一种治疗冠心病的药物及其制备方法
专利名称：一种治疗冠心病的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病的药物，具体地说是以中草药为原料制备的中成药， 本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
冠心病为多发病常见病，近年呈上升趋势。目前治疗冠心病的方法有药物治疗、介 入治疗和外科手术三种。介入或外科搭桥治疗缺点主要是血管内再狭窄。因此无论选择介 入或外科搭桥，药物治疗都是必要的补充，有的药物甚至要终身服用。虽然，西医在冠心病的诊治方面取得了长足的发展，但也存在着不少难以克服的 缺陷，而这些恰恰是中医药的优势所在。中医药物治疗具有稳定冠状动脉粥样硬化斑块和 促进血管新生的作用，减少介入后再狭窄，从而改善患者症状和预后。目前中成药治疗冠心 病多从活血化瘀、痰瘀同治角度立法，增加冠状动脉血流，改善心脏血流动力学，治疗心肌 缺血。例如活血化瘀类的心达康胶囊，行气活血类的复方丹参滴丸、速效救心丸、冠心丹参 滴丸，益气活血类的通心络胶囊、养心氏片及诺迪康胶囊等。但从改善心肌耗氧量，恢复内 皮细胞功能角度研究较少。同时现有技术中的大部分中药组合物的有组分较多，成分复杂， 具体作用机理不明，疗效不明确等缺点。针对目前治疗冠心病中存在的上述不足，本发明以 通补开泄法治疗冠心病，采用地方药、民族药组合，对冠心病的治疗疗效显著。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有改善心肌缺血缺氧症状，改善心电图，抗血小板 聚集、扩张血管，提高冠心病心绞痛患者的生存质量且组分少、疗效明确的冠心病治疗药 物。本发明的另一目的是提供该冠心病治疗药物的制备方法。本发明的解决方案是采用地方药、民族药的中药组合物形式，以通补开泄法治疗 冠心病，补心肺脾肾精元之气，补心肝之血，开泄水饮、痰浊、瘀血以通阳宣痹；即益气补虚， 和血通络，化痰散结。本发明药物是由下述重量配比的原料制备而成红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3。其中新塔花为新疆地产维吾尔医习用药材，收载于《新疆维吾尔自治区药品标准 (一九八七年版)》。主要产于中国新疆和俄罗斯的西伯利亚及中亚地区。其化学成份有挥 发油、黄酮类、维生素C等。民间习称“唇香草”、“小叶薄荷”、“苏则(维吾尔名)”等。红景天具有补气养血，活血化瘀和止血之功效。丹参具有活血祛瘀，通络止痛，宽 胸解郁，清心除烦之功。降香芳香走窜、温阳开闭、行气活血、开窍辟秽、止痛迅速。新塔花具 有强心利湿、理气化痰、芳香开泄、消炎散结之效。红景天为君，补肺脾肾精元之气；丹参为 臣，养血活血。二药相伍，气血互生，以补心肝之精血，且活血化瘀、补而不滞。新塔花与降 香相配，芳香开泄，通阳宣痹。新塔花佐红景天，益气化湿、豁痰泄浊，通补结合、滋而不腻。3降香佐使红景天等药，益气温阳、调理气血、寒温并用、开合有度。药物配伍具有润燥结合、 寒温并用、燥不伤津、润不助湿、寒不伤阳、温不助火的特点。本发明的药物可制备成颗粒剂或胶囊剂。本发明治疗冠心病的药物的颗粒剂的制备方法是(1)按如下重量配比取原料红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3 ；(2)红景天、丹参分别粉碎成8 12目粗粉，再分别以8 12倍量60% 95%乙 醇浸渍，缓缓渗漉完毕，得药渣和漉液，漉液回收乙醇并浓缩至稠膏备用；(3)降香、新塔花加8 12倍量水浸泡过夜，水蒸汽蒸馏1. 5 2. 5小时，收集挥 发油，挥发油另置；蒸馏后水溶液过滤，另置备用；(4)将红景天、丹参渗漉后的药渣加8 12倍量水煎煮0. 5 1. 5小时，过滤，药 渣再和降香、新塔花蒸馏后的药渣合并共同再加入8 12倍量水煎煮0. 5 1. 5小时，过 滤，合并两次滤液及蒸馏后的水溶液，浓缩至稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量达55%，静置， 过滤，沉淀用少量乙醇洗涤，合并乙醇液，回收乙醇，浓缩成稠膏，与红景天、丹参渗滤液的 浓缩稠膏合并，加入0. 4 0. 6倍的药学上可接受的辅料，拌勻，干燥，粉碎，制粒，将上述挥 发油加入少量乙醇溶解后，喷入颗粒中，拌勻，加盖闷透，干燥，制成颗粒剂，分装即可。本发明的治疗冠心病的药物的胶囊剂的制备方法是(1)按如下重量配比取原料红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3 ；(2)取红景天加7 11倍量乙醇回流提取三次，回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；(3)取丹参加10 14倍量乙醇回流提取二次，回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；(4)取降香、新塔花和红景天、丹参醇提后药渣加7 11倍量水提取二次，第一次 同时收集挥发油，第二次合并药液，滤过，滤液离心后，滤过，滤液浓缩至稠膏，与上述二种 稠膏合并，干燥，粉碎成细粉，加入微晶纤维素，制成颗粒；(5)取挥发油与β-环糊精以1 4 8的比例投料，加水研磨，干燥后，加入颗粒 中，加入1 %微粉硅胶，混勻，装入胶囊，制成胶囊剂。本发明与现有技术相比具有下述优点(1)、用药组分少；O)、选取了地产药材，将中药与地产药有机结合，研究中药、民族药复方中作用机 理；(3)、与公认中成药比较，疗效确切；0)、与目前上市的中成药治疗法则相比不同。目前中成药治疗冠心病多从活血化 瘀、痰瘀同治角度立法，增加冠状动脉血流，改善心脏血流动力学，治疗心肌缺血。但从改善 心肌耗氧量，恢复内皮细胞功能角度研究较少。本发明药物采用通补开泄法，“益气补虚、和 血通络、化痰散结”，可以改善心肌缺血缺氧症状，改善心电图，抗血小板聚集、扩张血管，提 高冠心病心绞痛患者的生存质量。以下通过药理、毒理、临床实验及疗效来进一步说明本发明的有益效果(一 )药效学研究1、本发明药物对麻醉犬血流动力学的影响
将实验犬分为五组。将临床人拟用量按不同种属动物间剂量转换因子转换成犬剂 量为本试验中剂量，取1/2中剂量为本试验低剂量，取2倍中剂量为本试验高剂量。阳性对 照品以临床人用量按体表面积转换成犬等效剂量为本试验剂量。结果表明，本发明药物能 增加麻醉犬冠脉血流量。2、本发明药物对冠脉结扎大鼠血浆NO、ET的影响参照文献，将大鼠随机分成6组，即NS组、假手术组、对照组、本发明药物大、中、小 剂量组，每组7-9只。结果表明，本发明药物可以扩张冠脉结扎大鼠冠脉，缩小心肌梗死范 围，显著降低ET水平，升高NO。3、本发明药物对大鼠心肌细胞线粒体AIPase及MVC、MVD的影响按文献方法制作动物模型。结果大、中小剂量组、对照组、模型组、假手术组均可 看到新生的微血管。假手术组微血管增生不明显，模型组、小剂量组可见少量微血管增生， 治疗组大剂量组可见较多增生的微血管。对照组、本发明该药物大、中、小剂量组MVC较假 手术组、模型组明显增多(P <0.05)；其中大中剂量组MVC和MVD增多最显著，与其余各组 比较，差异均有统计学意义(P <0.05)。说明本发明药物可以促进大鼠微血管增生。本发明药物对心肌线粒体AIPase的影响(〒± ^ )组别例数Ca2+-Mg2+ATPase ( μ molp/mgpro/h )Na--K+ATPase ( u mnl p/rngpro/h)假手术飢835. 23土3. 7828.29±4. 87模型组821. 34土3. 7423..05±3. 35对照组832. 34±4. 51 *22..82±3. 93小剂量纽730. 68±3. 85 *25.丨35±3. 93 *中剂量纪832. 66±3. 76 *24.,13土3.67大剂I组834. 48 + 3. 74^ * Δ26. 59 + 3. 45 * Δ与模型组相比*P < 0.05，**P < 0.01，与对照组比较Δ P < 0.05，ΔΔ P < 0. 01。4、本发明药物对大鼠心肌缺血时NO VEGF的影响对照组和本发明药物大、中、小剂量组与模型组比较，NO升高，差异有统计学意 义。对照组及本发明药物大、中、小剂量组与模型组比较，VEGF含量升高，差异有统计学意 义(P <0.01)，本发明药物大剂量组与对照组比较，VEGF含量升高，差异有统计学意义(P <0. 05)，似存在量、效关系。5、本发明药物可以改善缺血心肌超微结构和能量代谢，具有显著提高和恢复ATP 酶活性的作用，而且其作用明显优于对照组，并具有一定的量效关系。( 二)急性毒性试验研究经检疫合格的KM小鼠，在实验前禁食不禁水8小时，称取每只小鼠体重，选择体重 20 士 Ig小鼠40只，随机分为2组，连续观察14天，观察小鼠毒性反应情况，详细记录小鼠给 药后毒性症状出现、发展、消退和死亡的时间以及出现反应的动物数量；实验第7天、第14 天称取小鼠体重；观察期结束解剖受试小鼠，观察脏器病变情况，取肉眼观察有病变的脏器 做病理制片，光镜检查。
以本发明药物胶囊125. Og生药/kg灌胃给药，仅在给药后2小时内出现弓腰缩 背、倦缩成团，活动减少等毒性反应，2小时后即恢复正常，4小时后进行第二次给药，毒性 反应与第一次给药一致，只是反应更轻，连续观察14天，未见动物有其它毒性反应和死亡 情况发生。从结果可见，本发明药物胶囊灌胃小鼠后，对小鼠体重增长没有明显影响。病理解 剖所有实验小鼠，未见脏器有明显病理变化。在本次实验条件下，本发明药物胶囊浸膏粉灌胃小鼠，测得其急性毒性参数为最 大给药量，最大给药量=125. Og生药/kg。(三)长期毒性试验研究采用不固定给药浓度而固定给药(浸膏粉)体积的灌胃给药方法，10ml/kg. bw/ 次。大鼠观察检疫合格，适应性喂养1周后，连续给药6月。每天给药1次，每周给药 6天，周日停药。本发明药物胶囊(浸膏粉)毒性作用的主要靶点可能与阻止机体凝血机制有关， 反复给药后可能引起内源性凝血活酶APTT时间延长，但经停药后可以得到较快的纠正或 恢复在本试验条件下，普通级SD大鼠连续6月灌胃给予本发明药物胶囊(浸膏粉)6. 24g 生药/kg剂量对于大鼠的整体健康状况、生理生化功能和大体解剖器官组织形态均未见明 显严重不可逆异常变化；15. 6g生药/kg剂量组出现部分动物眼、鼻轻微出血等病理变化， 同时对雄性大鼠摄食量的影响，似乎比雌鼠更为敏感。总之，此次大鼠连续6月灌胃本发明 药物胶囊(浸膏粉)反复给药实验提示，该供试品基本安全剂量可暂定为6. 24g生药/kg。(四)本发明药物治疗冠心病的临床研究1、研究对象选取冠心病患者907例。2、临床疗效评定标准参照《中药新药治疗胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》的标准制定。心电图疗效评定标准显效心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”。有效S-T段降低，治疗后回升0.05mV以上，但未达到正常水平，在主要导联倒置T 波变浅(达25%以上者)，或T波由平坦变直立。无效心电图与治疗前相同。加重治疗后S-T段降低加重，T波加深，或T波由平坦变倒置。中医疗效判定疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)+治疗前积分X 100%显效N彡 70%;有效70%>N 彡 30% ；无效N<30%;加重临床症状、体征均有加重，证候积分< O。3、治疗方法根据随机、对照的原则，907例随机分为两组，本发明药物组438例，对照组469例。 治疗组选用本发明药物，四周为一疗程。本发明药物颗粒一日2次，每次9g。本发明药物胶 囊一日3次，每次2-4粒。6
对照组选用卫生部冠心病首选中成药，四周为一疗程。4、检测项目与检测方法采用黄嘌呤氧化酶法测定血清总超氧化物歧化酶(T-SOD)，采用二硫代二硝基苯 甲酸法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，采用硫代巴比酸(TBA)法测定丙二醛(MDA)，采 用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELLSA法)测定超敏CRP、MMP-2，采用双抗体夹心酶联免疫 吸附法(ELLSA法)测定血管内皮生长因子VEGF，采用硝酸还原酶法测定N0，用比色法测定 血清N0S。记录和对比治疗前后心电图的变化，测定应变率。5、统计学方法数据采用均数士标准差(χ ± S )表示，计数资料采用卡方检验，计量资料方差齐 时采用t检验，方差不齐时采用f检验。6、结果本发明药物可以改善冠心病患者临床症状及心电图，使冠心病心绞痛患者血清 T-S0D、GSH-Px升高，MDA、LD降低。有抗不稳定性心绞痛的炎症的作用，使患者hsCRP、MMP-2 明显下降，NO水平显著升高，ET水平显著降低。可以改善冠心病心绞痛患者的生活质量。治疗前后两组中医单项主要症状积分值的变化±S)
权利要求
1.一种治疗冠心病的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成红景 天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3。
2.根据权利要求1所述的治疗冠心病的药物，其特征在于所述的药物可制备成颗粒剂 或胶囊剂。
3.根据权利要求2所述的治疗冠心病的药物的制备方法，其特征是(1)按如下重量配比取原料红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3 ；(2)红景天、丹参分别粉碎成8 12目粗粉，再分别以8 12倍量60% 95%乙醇浸 渍，缓缓渗漉完毕，得药渣和漉液，漉液回收乙醇并浓缩至稠膏备用；(3)降香、新塔花加8 12倍量水浸泡过夜，水蒸汽蒸馏1.5 2. 5小时，收集挥发油， 挥发油另置；蒸馏后水溶液过滤，另置备用；(4)将红景天、丹参渗漉后的药渣加8 12倍量水煎煮0.5 1. 5小时，过滤，药渣再 和降香、新塔花蒸馏后的药渣合并共同再加入8 12倍量水煎煮0. 5 1. 5小时，过滤，合 并两次滤液及蒸馏后的水溶液，浓缩至稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量达55 %，静置，过滤， 沉淀用少量乙醇洗涤，合并乙醇液，回收乙醇，浓缩成稠膏，与红景天、丹参渗滤液的浓缩稠 膏合并，加入0. 4 0. 6倍的药学上可接受的辅料，拌勻，干燥，粉碎，制粒，将上述挥发油加 入少量乙醇溶解后，喷入颗粒中，拌勻，加盖闷透，干燥，制成颗粒剂，分装即可。
4.根据权利要求2所述的治疗冠心病的药物的制备方法，其特征是(1)按如下重量配比取原料红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3 ；(2)取红景天加7 11倍量乙醇回流提取三次，回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；(3)取丹参加10 14倍量乙醇回流提取二次，回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；(4)取降香、新塔花和红景天、丹参醇提后药渣加7 11倍量水提取二次，第一次同时 收集挥发油，第二次合并药液，滤过，滤液离心后，滤过，滤液浓缩至稠膏，与上述二种稠膏 合并，干燥，粉碎成细粉，加入微晶纤维素，制成颗粒；(5)取挥发油与β-环糊精以1 4 8的比例投料，加水研磨，干燥后，加入颗粒中， 加入微粉硅胶，混勻，装入胶囊，制成胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗冠心病的药物及其制备方法，它是由下述重量配比的原料制备而成红景天∶丹参∶新塔花∶降香＝3～6∶3～6∶2～4∶1～3，所述的药物可将各原料成分经提取处理后辅以其它辅料制备成颗粒剂或胶囊剂。本发明的治疗冠心病的药物组分少、疗效明确，具有改善心肌缺血缺氧症状，改善心电图，抗血小板聚集、扩张血管，提高冠心病心绞痛患者的生存质量的作用。
文档编号A61P9/10GK102048809SQ20091021006
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月4日 优先权日2009年11月4日
发明者安冬青 申请人:安冬青
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病的药物，具体地说是以中草药为原料制备的中成药， 本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
冠心病为多发病常见病，近年呈上升趋势。目前治疗冠心病的方法有药物治疗、介 入治疗和外科手术三种。介入或外科搭桥治疗缺点主要是血管内再狭窄。因此无论选择介 入或外科搭桥，药物治疗都是必要的补充，有的药物甚至要终身服用。虽然，西医在冠心病的诊治方面取得了长足的发展，但也存在着不少难以克服的 缺陷，而这些恰恰是中医药的优势所在。中医药物治疗具有稳定冠状动脉粥样硬化斑块和 促进血管新生的作用，减少介入后再狭窄，从而改善患者症状和预后。目前中成药治疗冠心 病多从活血化瘀、痰瘀同治角度立法，增加冠状动脉血流，改善心脏血流动力学，治疗心肌 缺血。例如活血化瘀类的心达康胶囊，行气活血类的复方丹参滴丸、速效救心丸、冠心丹参 滴丸，益气活血类的通心络胶囊、养心氏片及诺迪康胶囊等。但从改善心肌耗氧量，恢复内 皮细胞功能角度研究较少。同时现有技术中的大部分中药组合物的有组分较多，成分复杂， 具体作用机理不明，疗效不明确等缺点。针对目前治疗冠心病中存在的上述不足，本发明以 通补开泄法治疗冠心病，采用地方药、民族药组合，对冠心病的治疗疗效显著。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有改善心肌缺血缺氧症状，改善心电图，抗血小板 聚集、扩张血管，提高冠心病心绞痛患者的生存质量且组分少、疗效明确的冠心病治疗药 物。本发明的另一目的是提供该冠心病治疗药物的制备方法。本发明的解决方案是采用地方药、民族药的中药组合物形式，以通补开泄法治疗 冠心病，补心肺脾肾精元之气，补心肝之血，开泄水饮、痰浊、瘀血以通阳宣痹；即益气补虚， 和血通络，化痰散结。本发明药物是由下述重量配比的原料制备而成红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3。其中新塔花为新疆地产维吾尔医习用药材，收载于《新疆维吾尔自治区药品标准 (一九八七年版)》。主要产于中国新疆和俄罗斯的西伯利亚及中亚地区。其化学成份有挥 发油、黄酮类、维生素C等。民间习称“唇香草”、“小叶薄荷”、“苏则(维吾尔名)”等。红景天具有补气养血，活血化瘀和止血之功效。丹参具有活血祛瘀，通络止痛，宽 胸解郁，清心除烦之功。降香芳香走窜、温阳开闭、行气活血、开窍辟秽、止痛迅速。新塔花具 有强心利湿、理气化痰、芳香开泄、消炎散结之效。红景天为君，补肺脾肾精元之气；丹参为 臣，养血活血。二药相伍，气血互生，以补心肝之精血，且活血化瘀、补而不滞。新塔花与降 香相配，芳香开泄，通阳宣痹。新塔花佐红景天，益气化湿、豁痰泄浊，通补结合、滋而不腻。3降香佐使红景天等药，益气温阳、调理气血、寒温并用、开合有度。药物配伍具有润燥结合、 寒温并用、燥不伤津、润不助湿、寒不伤阳、温不助火的特点。本发明的药物可制备成颗粒剂或胶囊剂。本发明治疗冠心病的药物的颗粒剂的制备方法是(1)按如下重量配比取原料红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3 ；(2)红景天、丹参分别粉碎成8 12目粗粉，再分别以8 12倍量60% 95%乙 醇浸渍，缓缓渗漉完毕，得药渣和漉液，漉液回收乙醇并浓缩至稠膏备用；(3)降香、新塔花加8 12倍量水浸泡过夜，水蒸汽蒸馏1. 5 2. 5小时，收集挥 发油，挥发油另置；蒸馏后水溶液过滤，另置备用；(4)将红景天、丹参渗漉后的药渣加8 12倍量水煎煮0. 5 1. 5小时，过滤，药 渣再和降香、新塔花蒸馏后的药渣合并共同再加入8 12倍量水煎煮0. 5 1. 5小时，过 滤，合并两次滤液及蒸馏后的水溶液，浓缩至稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量达55%，静置， 过滤，沉淀用少量乙醇洗涤，合并乙醇液，回收乙醇，浓缩成稠膏，与红景天、丹参渗滤液的 浓缩稠膏合并，加入0. 4 0. 6倍的药学上可接受的辅料，拌勻，干燥，粉碎，制粒，将上述挥 发油加入少量乙醇溶解后，喷入颗粒中，拌勻，加盖闷透，干燥，制成颗粒剂，分装即可。本发明的治疗冠心病的药物的胶囊剂的制备方法是(1)按如下重量配比取原料红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3 ；(2)取红景天加7 11倍量乙醇回流提取三次，回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；(3)取丹参加10 14倍量乙醇回流提取二次，回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；(4)取降香、新塔花和红景天、丹参醇提后药渣加7 11倍量水提取二次，第一次 同时收集挥发油，第二次合并药液，滤过，滤液离心后，滤过，滤液浓缩至稠膏，与上述二种 稠膏合并，干燥，粉碎成细粉，加入微晶纤维素，制成颗粒；(5)取挥发油与β-环糊精以1 4 8的比例投料，加水研磨，干燥后，加入颗粒 中，加入1 %微粉硅胶，混勻，装入胶囊，制成胶囊剂。本发明与现有技术相比具有下述优点(1)、用药组分少；O)、选取了地产药材，将中药与地产药有机结合，研究中药、民族药复方中作用机 理；(3)、与公认中成药比较，疗效确切；0)、与目前上市的中成药治疗法则相比不同。目前中成药治疗冠心病多从活血化 瘀、痰瘀同治角度立法，增加冠状动脉血流，改善心脏血流动力学，治疗心肌缺血。但从改善 心肌耗氧量，恢复内皮细胞功能角度研究较少。本发明药物采用通补开泄法，“益气补虚、和 血通络、化痰散结”，可以改善心肌缺血缺氧症状，改善心电图，抗血小板聚集、扩张血管，提 高冠心病心绞痛患者的生存质量。以下通过药理、毒理、临床实验及疗效来进一步说明本发明的有益效果(一 )药效学研究1、本发明药物对麻醉犬血流动力学的影响
将实验犬分为五组。将临床人拟用量按不同种属动物间剂量转换因子转换成犬剂 量为本试验中剂量，取1/2中剂量为本试验低剂量，取2倍中剂量为本试验高剂量。阳性对 照品以临床人用量按体表面积转换成犬等效剂量为本试验剂量。结果表明，本发明药物能 增加麻醉犬冠脉血流量。2、本发明药物对冠脉结扎大鼠血浆NO、ET的影响参照文献，将大鼠随机分成6组，即NS组、假手术组、对照组、本发明药物大、中、小 剂量组，每组7-9只。结果表明，本发明药物可以扩张冠脉结扎大鼠冠脉，缩小心肌梗死范 围，显著降低ET水平，升高NO。3、本发明药物对大鼠心肌细胞线粒体AIPase及MVC、MVD的影响按文献方法制作动物模型。结果大、中小剂量组、对照组、模型组、假手术组均可 看到新生的微血管。假手术组微血管增生不明显，模型组、小剂量组可见少量微血管增生， 治疗组大剂量组可见较多增生的微血管。对照组、本发明该药物大、中、小剂量组MVC较假 手术组、模型组明显增多(P <0.05)；其中大中剂量组MVC和MVD增多最显著，与其余各组 比较，差异均有统计学意义(P <0.05)。说明本发明药物可以促进大鼠微血管增生。本发明药物对心肌线粒体AIPase的影响(〒± ^ )组别例数Ca2+-Mg2+ATPase ( μ molp/mgpro/h )Na--K+ATPase ( u mnl p/rngpro/h)假手术飢835. 23土3. 7828.29±4. 87模型组821. 34土3. 7423..05±3. 35对照组832. 34±4. 51 *22..82±3. 93小剂量纽730. 68±3. 85 *25.丨35±3. 93 *中剂量纪832. 66±3. 76 *24.,13土3.67大剂I组834. 48 + 3. 74^ * Δ26. 59 + 3. 45 * Δ与模型组相比*P < 0.05，**P < 0.01，与对照组比较Δ P < 0.05，ΔΔ P < 0. 01。4、本发明药物对大鼠心肌缺血时NO VEGF的影响对照组和本发明药物大、中、小剂量组与模型组比较，NO升高，差异有统计学意 义。对照组及本发明药物大、中、小剂量组与模型组比较，VEGF含量升高，差异有统计学意 义(P <0.01)，本发明药物大剂量组与对照组比较，VEGF含量升高，差异有统计学意义(P <0. 05)，似存在量、效关系。5、本发明药物可以改善缺血心肌超微结构和能量代谢，具有显著提高和恢复ATP 酶活性的作用，而且其作用明显优于对照组，并具有一定的量效关系。( 二)急性毒性试验研究经检疫合格的KM小鼠，在实验前禁食不禁水8小时，称取每只小鼠体重，选择体重 20 士 Ig小鼠40只，随机分为2组，连续观察14天，观察小鼠毒性反应情况，详细记录小鼠给 药后毒性症状出现、发展、消退和死亡的时间以及出现反应的动物数量；实验第7天、第14 天称取小鼠体重；观察期结束解剖受试小鼠，观察脏器病变情况，取肉眼观察有病变的脏器 做病理制片，光镜检查。
以本发明药物胶囊125. Og生药/kg灌胃给药，仅在给药后2小时内出现弓腰缩 背、倦缩成团，活动减少等毒性反应，2小时后即恢复正常，4小时后进行第二次给药，毒性 反应与第一次给药一致，只是反应更轻，连续观察14天，未见动物有其它毒性反应和死亡 情况发生。从结果可见，本发明药物胶囊灌胃小鼠后，对小鼠体重增长没有明显影响。病理解 剖所有实验小鼠，未见脏器有明显病理变化。在本次实验条件下，本发明药物胶囊浸膏粉灌胃小鼠，测得其急性毒性参数为最 大给药量，最大给药量=125. Og生药/kg。(三)长期毒性试验研究采用不固定给药浓度而固定给药(浸膏粉)体积的灌胃给药方法，10ml/kg. bw/ 次。大鼠观察检疫合格，适应性喂养1周后，连续给药6月。每天给药1次，每周给药 6天，周日停药。本发明药物胶囊(浸膏粉)毒性作用的主要靶点可能与阻止机体凝血机制有关， 反复给药后可能引起内源性凝血活酶APTT时间延长，但经停药后可以得到较快的纠正或 恢复在本试验条件下，普通级SD大鼠连续6月灌胃给予本发明药物胶囊(浸膏粉)6. 24g 生药/kg剂量对于大鼠的整体健康状况、生理生化功能和大体解剖器官组织形态均未见明 显严重不可逆异常变化；15. 6g生药/kg剂量组出现部分动物眼、鼻轻微出血等病理变化， 同时对雄性大鼠摄食量的影响，似乎比雌鼠更为敏感。总之，此次大鼠连续6月灌胃本发明 药物胶囊(浸膏粉)反复给药实验提示，该供试品基本安全剂量可暂定为6. 24g生药/kg。(四)本发明药物治疗冠心病的临床研究1、研究对象选取冠心病患者907例。2、临床疗效评定标准参照《中药新药治疗胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》的标准制定。心电图疗效评定标准显效心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”。有效S-T段降低，治疗后回升0.05mV以上，但未达到正常水平，在主要导联倒置T 波变浅(达25%以上者)，或T波由平坦变直立。无效心电图与治疗前相同。加重治疗后S-T段降低加重，T波加深，或T波由平坦变倒置。中医疗效判定疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)+治疗前积分X 100%显效N彡 70%;有效70%>N 彡 30% ；无效N<30%;加重临床症状、体征均有加重，证候积分< O。3、治疗方法根据随机、对照的原则，907例随机分为两组，本发明药物组438例，对照组469例。 治疗组选用本发明药物，四周为一疗程。本发明药物颗粒一日2次，每次9g。本发明药物胶 囊一日3次，每次2-4粒。6
对照组选用卫生部冠心病首选中成药，四周为一疗程。4、检测项目与检测方法采用黄嘌呤氧化酶法测定血清总超氧化物歧化酶(T-SOD)，采用二硫代二硝基苯 甲酸法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，采用硫代巴比酸(TBA)法测定丙二醛(MDA)，采 用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELLSA法)测定超敏CRP、MMP-2，采用双抗体夹心酶联免疫 吸附法(ELLSA法)测定血管内皮生长因子VEGF，采用硝酸还原酶法测定N0，用比色法测定 血清N0S。记录和对比治疗前后心电图的变化，测定应变率。5、统计学方法数据采用均数士标准差(χ ± S )表示，计数资料采用卡方检验，计量资料方差齐 时采用t检验，方差不齐时采用f检验。6、结果本发明药物可以改善冠心病患者临床症状及心电图，使冠心病心绞痛患者血清 T-S0D、GSH-Px升高，MDA、LD降低。有抗不稳定性心绞痛的炎症的作用，使患者hsCRP、MMP-2 明显下降，NO水平显著升高，ET水平显著降低。可以改善冠心病心绞痛患者的生活质量。治疗前后两组中医单项主要症状积分值的变化±S)
权利要求
1.一种治疗冠心病的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成红景 天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3。
2.根据权利要求1所述的治疗冠心病的药物，其特征在于所述的药物可制备成颗粒剂 或胶囊剂。
3.根据权利要求2所述的治疗冠心病的药物的制备方法，其特征是(1)按如下重量配比取原料红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3 ；(2)红景天、丹参分别粉碎成8 12目粗粉，再分别以8 12倍量60% 95%乙醇浸 渍，缓缓渗漉完毕，得药渣和漉液，漉液回收乙醇并浓缩至稠膏备用；(3)降香、新塔花加8 12倍量水浸泡过夜，水蒸汽蒸馏1.5 2. 5小时，收集挥发油， 挥发油另置；蒸馏后水溶液过滤，另置备用；(4)将红景天、丹参渗漉后的药渣加8 12倍量水煎煮0.5 1. 5小时，过滤，药渣再 和降香、新塔花蒸馏后的药渣合并共同再加入8 12倍量水煎煮0. 5 1. 5小时，过滤，合 并两次滤液及蒸馏后的水溶液，浓缩至稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量达55 %，静置，过滤， 沉淀用少量乙醇洗涤，合并乙醇液，回收乙醇，浓缩成稠膏，与红景天、丹参渗滤液的浓缩稠 膏合并，加入0. 4 0. 6倍的药学上可接受的辅料，拌勻，干燥，粉碎，制粒，将上述挥发油加 入少量乙醇溶解后，喷入颗粒中，拌勻，加盖闷透，干燥，制成颗粒剂，分装即可。
4.根据权利要求2所述的治疗冠心病的药物的制备方法，其特征是(1)按如下重量配比取原料红景天丹参新塔花降香=3 6 3 6 2 4 1 3 ；(2)取红景天加7 11倍量乙醇回流提取三次，回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；(3)取丹参加10 14倍量乙醇回流提取二次，回收乙醇，浓缩至稠膏，备用；(4)取降香、新塔花和红景天、丹参醇提后药渣加7 11倍量水提取二次，第一次同时 收集挥发油，第二次合并药液，滤过，滤液离心后，滤过，滤液浓缩至稠膏，与上述二种稠膏 合并，干燥，粉碎成细粉，加入微晶纤维素，制成颗粒；(5)取挥发油与β-环糊精以1 4 8的比例投料，加水研磨，干燥后，加入颗粒中， 加入微粉硅胶，混勻，装入胶囊，制成胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗冠心病的药物及其制备方法，它是由下述重量配比的原料制备而成红景天∶丹参∶新塔花∶降香＝3～6∶3～6∶2～4∶1～3，所述的药物可将各原料成分经提取处理后辅以其它辅料制备成颗粒剂或胶囊剂。本发明的治疗冠心病的药物组分少、疗效明确，具有改善心肌缺血缺氧症状，改善心电图，抗血小板聚集、扩张血管，提高冠心病心绞痛患者的生存质量的作用。
文档编号A61P9/10GK102048809SQ20091021006
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月4日 优先权日2009年11月4日
发明者安冬青 申请人:安冬青
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