热休克蛋白90抑制剂的制作方法
专利名称：热休克蛋白90抑制剂的制作方法
技术领域：
本文提供了热休克蛋白90抑制剂的化合物，包含此类化合物的药物组合物以及制备它们的方法。还提供了将它们用于治疗增生性疾病的方法。
背景技术：
热休克蛋白90(Heat shock protein 90，HSP90)是高度保守的细胞内分子伴侶，其调节客户蛋白(client protein)的后翻译折叠(Welch and Feramiscom J. Biol. Chem. 1982，257，14949-14959)。HSP90发挥其侣伴功能，以确保参与细胞生长、分化和存活的一系列蛋白的正确的构象、活化、细胞内定位和蛋白水解翻转(Maloney andfforkman， Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 3-24 ；以及 Whitesell andLindquist, Nature Reviews Cancer 2005，5，761-772)。对于许多致癌性客户蛋白的稳定和功能来说HSP90是必要的， 该客户蛋白包括ERBB2、BCR-ABL、AKT/I B、C-RAF、CDK4、PLK-1、MET、突变型 p53、HIF_l α、 类固醇激素受体(雌激素和雄激素)和端粒末端转移酶hTERT(Maloney and Workman, Expert Opin. Biol. Ther. 2002，2，3-24)。在肿瘤细胞中HSP90表达和活化通常被上调节。肿瘤细胞中的HSP90显示出以过度活化状态存在，具有升高的ATP酶活性，其与正常细胞中发现的大量潜伏型相比对HSP90 抑制作用高度敏感(Richter et al.，，Nat. Struct. Mol. Biol. 2007，14，90-94)。这表明， HSP90抑制剂可用于选择性靶向肿瘤细胞。此外，由于一些致癌性客户蛋白与恶性肿瘤的多种标志性特征例如脱调节的信号转导、细胞周期进展、细胞凋亡、无限增殖化、血管发生、侵袭和转移有关，HSP90的抑制作用对于提供对肿瘤细胞的有效的组合的阻断来说将是令人期待的(Hanahan and Weinberg, Cell 2000，100，57-70 ；以及Workman，Cancer Lett. 2004， 206，149-157)。已经显示HSP90的抑制作用引起客户蛋白通过泛激素-蛋白酶体途径降解，这导致多种癌蛋白的同时耗尽以及通过许多致癌性信号途径传播的信号组合性下调节(Connell et al. ,, Nature Cell Biology 2001,3,93-96 ；Demand et al. , Current Biology 2001,11,1569-1577 ；Maloney and Workman, ExpertOpin. Biol. Ther. 2002,2, 3-24 ；以及 Workman, Cancer Lett. 2004，206，149—157)。例如，小分子HSP90抑制剂17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allyam ino-17-demethoxygeldanamycin, 17-AAG)，其在 HSP90 的 NH2-末端区域结合 ATP 结合位点， 并且抑制其ATP酶活性，已显示出该小分子HSP90抑制剂在癌细胞系和人肿瘤移植物模型中有效抑制多种癌症(Kelland et al.，J. Natl. Cancer Inst. 1999，91，1940-1949 ；Solit et al. , Clin. Cancer Res. 2002，8，986-993 ;Jones et al.，Blood，2003，103，1855-1861 ; Price et al. , Cancer Res. 2005，65，4929-4938 ；以及 Banerji et al. , Clin. Cancer Res. 2005，11，7023-703 。HSP90的基本ATP酶活性的抑制会导致多种客户蛋白通过泛激素-蛋白酶体途径下调节，造成细胞周期停止和细胞凋亡(Schulte et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997,239,655-659 ；以及 Hostein etal. , Cancer Res. 2001,61, 4003-4009)。因此，需要有可用于有效治疗增生性疾病例如癌症的HSP90抑制剂。
发明内容
发明概述 本文提供了式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II的结构
3 权利要求1或2的化合物，其中R1是氢或CV6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。
4.权利要求3的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基或丙基。
5.权利要求1至4任一项的化合物，其中R2是杂芳基-CV6烷基，各自任选被一个或多个取代基Q取代。
6.权利要求5的化合物，其特征在于R2是6-元杂芳基-CV6烷基、5，6-稠合的双环杂芳基-Cp6烷基或5，6-稠合的双环杂芳基-Cp6烷基，各自任选被一个或多个取代基Q取代；或者R2是吡啶基甲基、吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)甲基或喹啉基-甲基，各自任选被一个或多个取代基Q取代。
7.权利要求1至6任一项的化合物，其中R5是卤素、Cp6烷基或C3_7环烷基，其中该烷基和环烷基各自任选被一个或多个取代基Q取代。
8.权利要求7的化合物，其中R5是氯、甲基或环丙基。
9.权利要求1的化合物，其选自
10. 一种药物组合物，其包含权利要求1至9任一项的化合物，和药学可接受的赋形剂或载体。
全文摘要
本文提供了热休克蛋白90抑制剂化合物，例如式I的化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及制备它们的方法。还提供了它们用于治疗增生性疾病的方法。
文档编号A61K31/4439GK102485720SQ20091021036
公开日2012年6月6日 申请日期2009年10月30日 优先权日2009年10月30日
发明者宋淳, 廖劲晖, 赵康, 赵昕 申请人:北京科美森医药研发有限公司
技术领域：
本文提供了热休克蛋白90抑制剂的化合物，包含此类化合物的药物组合物以及制备它们的方法。还提供了将它们用于治疗增生性疾病的方法。
背景技术：
热休克蛋白90(Heat shock protein 90，HSP90)是高度保守的细胞内分子伴侶，其调节客户蛋白(client protein)的后翻译折叠(Welch and Feramiscom J. Biol. Chem. 1982，257，14949-14959)。HSP90发挥其侣伴功能，以确保参与细胞生长、分化和存活的一系列蛋白的正确的构象、活化、细胞内定位和蛋白水解翻转(Maloney andfforkman， Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 3-24 ；以及 Whitesell andLindquist, Nature Reviews Cancer 2005，5，761-772)。对于许多致癌性客户蛋白的稳定和功能来说HSP90是必要的， 该客户蛋白包括ERBB2、BCR-ABL、AKT/I B、C-RAF、CDK4、PLK-1、MET、突变型 p53、HIF_l α、 类固醇激素受体(雌激素和雄激素)和端粒末端转移酶hTERT(Maloney and Workman, Expert Opin. Biol. Ther. 2002，2，3-24)。在肿瘤细胞中HSP90表达和活化通常被上调节。肿瘤细胞中的HSP90显示出以过度活化状态存在，具有升高的ATP酶活性，其与正常细胞中发现的大量潜伏型相比对HSP90 抑制作用高度敏感(Richter et al.，，Nat. Struct. Mol. Biol. 2007，14，90-94)。这表明， HSP90抑制剂可用于选择性靶向肿瘤细胞。此外，由于一些致癌性客户蛋白与恶性肿瘤的多种标志性特征例如脱调节的信号转导、细胞周期进展、细胞凋亡、无限增殖化、血管发生、侵袭和转移有关，HSP90的抑制作用对于提供对肿瘤细胞的有效的组合的阻断来说将是令人期待的(Hanahan and Weinberg, Cell 2000，100，57-70 ；以及Workman，Cancer Lett. 2004， 206，149-157)。已经显示HSP90的抑制作用引起客户蛋白通过泛激素-蛋白酶体途径降解，这导致多种癌蛋白的同时耗尽以及通过许多致癌性信号途径传播的信号组合性下调节(Connell et al. ,, Nature Cell Biology 2001,3,93-96 ；Demand et al. , Current Biology 2001,11,1569-1577 ；Maloney and Workman, ExpertOpin. Biol. Ther. 2002,2, 3-24 ；以及 Workman, Cancer Lett. 2004，206，149—157)。例如，小分子HSP90抑制剂17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allyam ino-17-demethoxygeldanamycin, 17-AAG)，其在 HSP90 的 NH2-末端区域结合 ATP 结合位点， 并且抑制其ATP酶活性，已显示出该小分子HSP90抑制剂在癌细胞系和人肿瘤移植物模型中有效抑制多种癌症(Kelland et al.，J. Natl. Cancer Inst. 1999，91，1940-1949 ；Solit et al. , Clin. Cancer Res. 2002，8，986-993 ;Jones et al.，Blood，2003，103，1855-1861 ; Price et al. , Cancer Res. 2005，65，4929-4938 ；以及 Banerji et al. , Clin. Cancer Res. 2005，11，7023-703 。HSP90的基本ATP酶活性的抑制会导致多种客户蛋白通过泛激素-蛋白酶体途径下调节，造成细胞周期停止和细胞凋亡(Schulte et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997,239,655-659 ；以及 Hostein etal. , Cancer Res. 2001,61, 4003-4009)。因此，需要有可用于有效治疗增生性疾病例如癌症的HSP90抑制剂。
发明内容
发明概述 本文提供了式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II的结构
3 权利要求1或2的化合物，其中R1是氢或CV6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。
4.权利要求3的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基或丙基。
5.权利要求1至4任一项的化合物，其中R2是杂芳基-CV6烷基，各自任选被一个或多个取代基Q取代。
6.权利要求5的化合物，其特征在于R2是6-元杂芳基-CV6烷基、5，6-稠合的双环杂芳基-Cp6烷基或5，6-稠合的双环杂芳基-Cp6烷基，各自任选被一个或多个取代基Q取代；或者R2是吡啶基甲基、吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)甲基或喹啉基-甲基，各自任选被一个或多个取代基Q取代。
7.权利要求1至6任一项的化合物，其中R5是卤素、Cp6烷基或C3_7环烷基，其中该烷基和环烷基各自任选被一个或多个取代基Q取代。
8.权利要求7的化合物，其中R5是氯、甲基或环丙基。
9.权利要求1的化合物，其选自
10. 一种药物组合物，其包含权利要求1至9任一项的化合物，和药学可接受的赋形剂或载体。
全文摘要
本文提供了热休克蛋白90抑制剂化合物，例如式I的化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及制备它们的方法。还提供了它们用于治疗增生性疾病的方法。
文档编号A61K31/4439GK102485720SQ20091021036
公开日2012年6月6日 申请日期2009年10月30日 优先权日2009年10月30日
发明者宋淳, 廖劲晖, 赵康, 赵昕 申请人:北京科美森医药研发有限公司
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