复方阿替卡因注射用冻干制剂及其制备方法

专利名称：：复方阿替卡因注射用冻干制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种口腔专用局部麻醉剂注射用复方阿替卡因及制备方法。
背景技术：
：复方阿替卡因是目前国内外市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。该产品的主要成分为盐酸阿替卡因4%，肾上腺素1:10万。阿替卡因与利多卡因同属酰胺类局部注射麻醉剂。复方阿替卡因注射液与国内目前临床上使用的其它局部麻醉药比较，本品的主要特点是(1)麻醉起效时间快(约2-3分钟)；(2)对组织浸润性强，不须阻滞麻醉(常规采用粘膜下局部浸润方法即可完成对上、下颌后牙行拔牙、牙体预备及牙髓治疗等手术过程)，这不仅简化了操作，提高了麻醉效果和可靠性，而且也避免了传导阻滞麻醉并发症的发生(如血肿、感染、神经损伤等)；(3)麻醉效能高，安全范围大(小剂量注射即可达到理想的麻醉效果，而本品的最大剂量可以达到7mg/kg)，麻醉持续时间适宜；(4)本品引起过敏的发生率较低，对心血管系统的影响也较小，毒副作用低。阿替卡因吸收后和血浆蛋白的结合率高达95%，且由于其结构中含有一个在血浆中易被脂肪酶水解的甲酯基，绝大部分很快被水解为无活性的阿替卡因酸而失去活性，阿替卡因酸的代谢物很快经肾脏排除，比利多卡因快4倍，因此即使在短时间内重复注射也是安全的，没有发生蓄积作用的危险。复方阿替卡因注射液中添加血管收縮剂肾上腺素，通过收縮血管，减少了注射部位的血流，从而使麻醉剂吸收到心血管系统的速度减慢，减少了麻醉剂毒性产生的可能；而麻醉剂在神经内或周围保留时间增长，则可延长麻醉剂在局部的麻醉时间；此外，血管收縮剂还减少了手术部位的出血，此点在手术过程很有意义。但是目前临床上复方阿替卡因注射用冻干制剂，存在产品稳定性差、有效期短的不足，特别需要注射用复方阿替卡因产品上市。
发明内容本发明的目的是提供一种含有盐酸阿替卡因注射用冻干制剂及制备方法，该制剂克服复方阿替卡因注射液产品稳定性差、有效期短、使用不方便的不足，具有生产周期短、产品质量好，使用方便等优点。为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种复方阿替卡因注射用冻干制剂，其主要由主药盐酸阿替卡因、肾上腺素和辅药抗氧剂、等渗及pH调节剂、填充剂制成。本发明的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其中所述填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇和低分子右旋糖酐中的一种或几种。本发明中加入适量的乳糖、甘露醇、山梨醇或低分子右旋糖酐中的一种或几种，有利于药物干燥、提高产品收率，以及提高产品的外观和溶解性，并减小装重差异。本发明的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其中所述等渗及pH调节剂包括氯化钠、氢氧化钠和盐酸中的一种或几种。本发明的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其中所述抗氧剂包括焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和抗坏血酸中的一种或几种。本发明的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其中主药盐酸阿替卡因用量为4重量％，盐酸阿替卡因与肾上腺素重量比为1:0.00025;盐酸阿替卡因与填充剂重量比为i:o.5-io，优选i:l-3;盐酸阿替卡因与抗氧剂重量比为i:0.0125。上述复方阿替卡因注射用冻干制剂的制备方法，将原料分别溶解于水中，溶解后混匀、脱色、过滤、分装、冻干。优选过程为将盐酸阿替卡因、肾上腺素、抗氧剂、等渗及PH调节剂、填充剂，分别溶解在注射用水中，调节pH至3-8，然后过滤，滤液分装，然后速冻，每分钟降低10-15度，直至溶液降温到-30至-50度，维持2-3小时，再加温至-20至-35度，进行升华干燥，封口。其中过滤优选采用微孔过滤。上述技术方案具有如下优点通过添加所述填充剂、等渗及pH调节剂和抗氧剂抑制了主药肾上腺素的分解，使本品冻干后保持良好的形态，避免出现萎縮、空洞、碎块等质量问题，使得制备的复方阿替卡因注射用冻干制剂产品稳定性良好，常温放置6个月以上，溶解使用时溶液澄清度高，有效含量保留98%以上，适合临床使用。具体实施例方式下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1:盐酸阿替卡因40g右旋糖酐40g肾上腺素10.Omg焦亚硫酸钠0.5g氯化钠1.6g氢氧化钠/稀盐酸适量加注射用水至1000mL工艺将上述原辅料溶解于注射用水中，调节pH至5-6，然后采用微孔过滤，滤液分装每瓶含盐酸阿替卡因63mg-73mg，然后速冻，每分钟降低10-15度，直至溶液降温到_30至-50度，维持2-3小时，再加温至-20至-35度，进行升华干燥，封口。实施例2:盐酸阿替卡因400g甘露醇1200g肾上腺素100mg焦亚硫酸钠5g氯化钠16g氢氧化钠/稀盐酸适量加注射用水至10000mL工艺将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干。实施例3:盐酸阿替卡因40g甘露醇60g肾上腺素10.Omg亚硫酸钠0.5g氯化钠1.6g氢氧化钠/稀盐酸适量加注射用水至lOOOmL工艺将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干。实施例4:盐酸阿替卡因400g乳糖100g甘露醇100g肾上腺素lOOmg焦亚硫酸钠5g氯化钠16g氢氧化钠/稀盐酸适量加注射用水至lOOOOmL工艺将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干。实施例5:盐酸阿替卡因40g右旋糖酐100g甘露醇100g肾上腺素10.Omg抗坏血酸0.5g氯化钠1.6g氢氧化钠/稀盐酸适量加注射用水至lOOOmL工艺将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干。试验例实施例2的产品稳定性结果加速试验将本品三批样品模拟市售包装(规格68mg)，置于40°C±2°C/RH75%±5%的恒温、恒湿箱内贮存六个月，第1、2、3、6个月取样检查，考察项目包括外观和溶液澄清度及颜色、水分、酸度、有关物质、含量等，结果见表1:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>长期试验将本品三批样品模拟市售包装(规格68mg)，在25°C±2°C/R朋0%±10%条件下放置，于第3、6月取样测定。考察项目包括外观和溶液澄清度及颜色、水分、酸度、有关物质、含量等。结果见表2:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上试验可以看出，采用本发明提供的原辅料和制备方法制备出的复方阿替卡因注射用冻干制剂产品稳定性良好，常温放置6个月以上，溶解使用时溶液澄清度高，有效含量保留98%以上，适合临床使用。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。权利要求一种复方阿替卡因注射用冻干制剂，其特征在于，其主要由主药盐酸阿替卡因、肾上腺素和辅药抗氧剂、等渗及pH调节剂、填充剂制成。2.如权利要求1所述的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其特征在于，所述填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇和右旋糖酐中的一种或几种。3.如权利要求1或2所述的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其特征在于，所述等渗及pH调节剂包括氯化钠、氢氧化钠和盐酸中的一种或几种。4.如权利要求l-3任一项所述的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其特征在于，所述抗氧剂包括焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和抗坏血酸中的一种或几种。5.如权利要求l-4任一项所述的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其特征在于，盐酸阿替卡因与肾上腺素重量比为1:0.00025。6.如权利要求l-5任一项所述的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其特征在于，盐酸阿替卡因与填充剂重量比为l:0.5-10。7.如权利要求6所述的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其特征在于，盐酸阿替卡因与填充剂重量比为l:1-3。8.如权利要求l-7任一项所述的复方阿替卡因注射用冻干制剂，其特征在于，盐酸阿替卡因与抗氧剂重量比为1:0.0125。9.权利要求l-8任一项所述的复方阿替卡因注射用冻干制剂的制备方法，其特征在于，将原料分别溶解于水中，溶解后混匀、脱色、过滤、分装、冻干。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将盐酸阿替卡因、肾上腺素、抗氧剂、等渗及pH调节剂、填充剂，分别溶解在注射用水中，调节pH至3-8，然后过滤，滤液分装，然后速冻，每分钟降低10-15度，直至溶液降温到-30至-50度，维持2-3小时，再加温至-20至-35度，进行升华干燥，封口。全文摘要本发明公开了一种复方阿替卡因注射用冻干制剂，其主要由主药盐酸阿替卡因、肾上腺素和辅药抗氧剂、等渗及pH调节剂、填充剂制成。本发明还提供了其制备方法。采用本发明提供的原辅料和制备方法制备出的复方阿替卡因注射用冻干制剂产品稳定性良好，常温放置6个月以上，溶解使用时溶液澄清度高，有效含量保留98％以上，适合临床使用。文档编号A61K31/381GK101695488SQ200910210670公开日2010年4月21日申请日期2009年11月5日优先权日2009年11月5日发明者汪洪湖申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司;