用于清洁皮肤和治疗痤疮的组合物的制作方法
专利名称：用于清洁皮肤和治疗痤疮的组合物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及用于清洁皮肤和治疗痤疮的组合物。所述组合物含有水杨酸，含乙醇浓度低、物理稳定且使用后不会使皮肤感到干燥。
2.已有技术概述痤疮是由黑头、白头、丘疹、脓包、囊肿以及各种结节和疤痕引起的普通病症。痤疮通常在脸部和上臂背部出现。理论上讲痤疮至少部分是由细菌引起的，如丙酸菌属痤疮。出于这一原因，抗痤疮产品常含有能杀死或抑制细菌生长的活性成分。熟知过氧化苯甲酰和水杨酸可用作抗痤疮活性成分。
痤疮对于患者来说是很难看的而且常常引起困扰。出于这一原因以及良好的卫生习惯，许多人日常使用皮肤清洁产品和抗痤疮产品。皮肤清洁产品包括收敛剂、调色剂等。抗痤疮产品包括软膏、洗液等。收敛剂和调色剂配方有时包括抗痤疮活性成分。
已知皮肤清洁产品和抗痤疮产品含有水。水杨酸在水中溶解性差。因此，当需要将水杨酸配入清洁产品或抗痤疮产品时，使水杨酸保留在溶液中就成为一种挑战。所述制剂通常物理不稳定，即水杨酸会从溶液中析出。由于其水溶性差，水杨酸常和相当高量的乙醇一起配制，有助于溶解水杨酸。如本文所用的术语“相当高量的乙醇”是指以制剂的总重计，40-80重量％的乙醇。
水杨酸制剂中的乙醇也有助于使制剂在皮肤上能快速变干。由于乙醇的蒸发，所述制剂往往干燥得很快。但不幸的是，乙醇从皮肤蒸发往往使皮肤变得干燥。一般来说，人们喜欢在清洁之后使皮肤保持湿润。因此，要求皮肤清洁产品含有抗痤疮活性成分，但是使用之后不会使皮肤感到干燥。
人们已经做过尝试，以研制不含乙醇、但含有抗痤疮活性成分的清洁剂，但是这种制剂遇到几个问题。其一是由于水杨酸往往会从溶液中析出，很难制得稳定的制剂。另一问题是由于不含乙醇，制剂不能快速干燥。当不含乙醇的制剂完全变干时，皮肤上往往会有粘粘的感觉。
美国专利No.6,024,941公开了含有维生素A和至少一种用于维生素A的稳定剂的外用皮肤治疗组合物。合适的稳定剂包括水杨酸化合物和聚乙二醇。据说该组合物可用于治疗皮肤角质层炎和防止或治疗皮肤老化。其中并没有任何关于含有抗痤疮成分和低含量乙醇的物理稳定皮肤清洁组合物或者其优点的讲述和建议。
因此，一直以来均要求制得含有抗痤疮活性成分的皮肤清洁产品，该产品物理稳定且在使用之后不会使皮肤感到干燥或者粘粘的。
发明概述我们已经发现可以提供含有抗痤疮活性成分的皮肤清洁产品，该产品物理稳定且在使用之后不会使皮肤感到干燥或者粘粘的。本发明提供一种皮肤清洁组合物，该组合物含有约0.1-5重量％的至少一种抗痤疮活性成分、约1-25重量％的至少一种醇、约0.1-15重量％的至少一种增溶剂、以及水。
优选实施方式的详细说明本发明涉及物理稳定的皮肤清洁组合物，该组合物含有约0.1-5重量％的至少一种抗痤疮活性成分、约1-25重量％的至少一种醇、约0.1-15重量％的至少一种增溶剂以及水。在本发明内容中，术语“物理稳定”是指组合物在室温下透明且不会发生相分离或者形成沉淀。
本发明的皮肤清洁组合物含有至少一种抗痤疮活性成分。合适的抗痤疮活性成分包括但不限于水杨酸、硫磺、乳酸、乙醇酸、丙酮酸、尿素、间苯二酚、N-乙酰半胱氨酸、视黄酸、过氧化苯甲酰、八吡咯昔康(octopirox)、三氯生(triclosan)、壬二酸、苯氧乙醇、苯氧丙醇、类黄酮(flavinoids)、它们的衍生物以及它们的混合物。优选水杨酸和过氧化苯甲酰。最优选水杨酸。本发明组合物中抗痤疮活性成分的量以所述组合物的总重计约为0.1-5重量％，宜为0.5-2重量％。
在本发明的组合物中至少包含一种醇。所述醇可以选自乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇和它们的混合物。优选使用乙醇。在本发明组合物中醇的量足够高，使得在使用所述组合物进行清洁之后，组合物能很快变干并且不会使皮肤感到粘粘的，也不会太高以致使用之后使皮肤感到干燥。本发明组合物中醇的量以所述组合物的总重计约为1-25重量％，宜约为5-20重量％，更好为10-20重量％。
在本发明组合物中至少包含一种增溶剂，以稳定所述组合物使抗痤疮活性成分在正常储存条件下不会从溶液中析出。合适的增溶剂包括但不限于丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇(PEG)、聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、异十六烷基聚氧乙烯醚-15、异十六烷基聚氧乙烯醚-20(isoceteth-20)、异十六烷基聚氧乙烯醚-30(isoceteth-30)、山梨醇聚乙二醇醚-20(sorbeth-20)、山梨醇聚乙二醇醚-40(sorbeth-40)、PEG-40蓖麻油以及它们的混合物。
最优选的增溶剂是PEG。已经发现PEG中重复单元数会影响PEG作为抗痤疮活性成分用增溶剂的性能。若重复单元数太高或者太低，所述制剂将变得混浊，而且物理不稳定。通常，合适的PEG包括具有约20-75个乙二醇重复单元，宜为20、32、40、55、60和75，更好是20、32和40，最好是32个个乙二醇重复单元的PEG。本发明组合物中增溶剂的量以所述组合物的总重计约为0.1-15重量％，宜约为0.5-10重量％，更好约为1-5重量％。
本发明组合物中也包含水。所用水的量取决于制剂中所需组分和任何供选择的组分的量。一般来说，水的量以所述组合物的总重计约为60-99重量％，宜约为75-85重量％。
本发明皮肤清洁组合物中可任选地包含润湿剂、UV吸收剂、pH调节剂、润肤剂(skin soother)、软化剂(emollient)、防腐剂、调节剂和香料。
包含于本发明组合物中的软化剂由于其保留在皮肤表面或者角质层中起润湿剂作用的能力，可以降低脱皮并改善皮肤的外观。典型的软化剂包括脂肪酯、脂肪醇、矿物油、聚醚-硅氧烷共聚物等。合适软化剂的例子包括但不限于聚丙二醇(PPG)-15硬脂基醚、PPG-10十六烷基醚、PEG-10十八烷基醚(steareth-10)、PEG-8油基醚(oleth-8)、PPG-4十二烷基醚、维生素E乙酸酯、PEG-7甘油基椰油酸酯(cocoate)、羊毛脂以及它们的混合物。优选维生素E乙酸酯、PEG-7甘油基椰油酸酯以及它们的混合物。当使用时，软化剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-5重量％，宜约为0.1-2重量％，更好约为0.1-1重量％。
在本发明组合物中可以使用多元醇作为润湿剂。所述润湿剂有助于提高软化剂的效果，减少起鳞，促进除去形成的鳞皮并改善皮肤的感觉。合适的多元醇包括但不限于甘油、聚烷撑二醇、烷撑多醇以及它们的衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和它们的衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1，3-二丁二醇、1，2，6-己三醇(hexanetriol)、乙氧基化的甘油、丙氧基化的甘油和它们的混合物。优选使用甘油。当使用时，所述润湿剂的量以所述组合物的总重计约为0.1-5重量％，宜约为0.1-3重量％。
可以往本发明组合物中加入润肤剂。合适的润肤剂包括但不限于泛醇、红没药醇、尿囊素以及它们的混合物。当使用时，所述润肤剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-0.75重量％，宜约为0.01-0.1重量％。
可以往本发明组合物中加入调节剂。合适的调节剂包括但不限于聚二甲基硅氧烷丙基PG-内铵盐、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚季铵化合物(polyquaternium)-10以及它们的混合物。当使用时，所述调节剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-1重量％，宜约为0.01-0.5重量％。
也发现本发明组合物的pH对组合物物理稳定性有影响。通常，本发明组合物的pH约为3-4，宜为3.25-3.75，更好是约3.6。所述pH可以通过使用在化妆品方面合格的pH调节剂，例如但不限于柠檬酸钠。pH调节剂的用量取决于组合物的初始pH和需调节的组合物的体积。一般来说，pH调节剂的用量以所述组合物的总重计约为0.1-0.5重量％，宜约为0.2-0.4重量％。
可以往本发明组合物中加入UV吸收剂。合适的UV吸收剂包括但不限于二苯甲酮及其衍生物、肉桂酸及其衍生物、吡咯、咪唑等。当使用时，所述UV吸收剂的量以所述组合物的总重计约为0.001-0.01重量％。
植物性药材如芦荟萃取物、甘菊萃取物、百里香萃取物、迷迭香萃取物等也可以用于本发明的组合物。当使用时，所述植物性药材的量以所述组合物的总重计约为0.01-1重量％，宜约为0.01-0.1重量％。
感觉剂(sensate)如薄荷乳酸盐、薄荷醇、樟脑油、薄荷、桉树油、薄荷氧基丙二醇(menthoxypropanediol)等也可用于本发明的组合物。使用时，所述感觉剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-1重量％，宜约为0.05-0.5重量％。
通常往组合物中加入防腐剂来抑制微生物的生长。加入本发明组合物中合适的防腐剂包括苯甲酸和Quaternium-15(可从Dow Chemical Corporation ofMidland，Michigan以“Dowicil 200”购得)。优选苯甲酸。当使用时，所述防腐剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-1重量％，宜约为0.05-0.5重量％。
为了美学的目的，可以往本发明组合物中加入任何香料。合适的香料包括但不限于桉树油、合成樟脑油、薄荷油、丁香油、熏衣草、甘菊等。当使用时，香料的量以所述组合物的总重计约为0.05-0.5重量％，宜约为0.1-0.3重量％。
Φ(m×n,ω,λa,λc)≤m(mn-1)(mn-2)···(mn-λc)λaω(ω-1)(ω-2)···(ω-λc)---(7)]]>为便于进行一维和二维的码容量比较，假定一维OCDMA系统使用t个光正交码(n，ω，1)，t=n-1ω(ω-1).]]>如果将此t个光正交码(n，ω，1)用于我们的二维OCDMA系统，并且为了简化计算，令m＝n，构成二维光正交码(n×n，ω，1)，其码字数是n(n2-1)ω(ω-1)=n(n+1)n-1ω(ω-1)=n(n+1)t;---(8)]]>上式表明，利用相同的码字所构成的二维码的容量比一维码的容量提高n(n+1)倍。在λ＝1时、具有不同的码长和码重的光正交码容量如表2所示。
表2 部分最佳光正交码的容量
互相关均值是μ=ω22n2<ω22n;---(9)]]>
实施例1在本实施例中，分别制备油相和水相，然后混合。混合所述样品并储存在室温下。用眼睛监控样品。对于被认为有用的样品，所述制剂应透明且在室温下无沉淀析出。制备样品的步骤如下(所有的量以重量％计)通过混合维生素E乙酸酯、ArlamolE和Dow Corning 345 Fluid并均匀混合来制备所述油相。通过在玻璃烧杯中熔化PEG 1450、加入水杨酸并混合至溶解、加入乙醇并混合来制备水相。在单独的容器中，在搅拌下将CarbomerEX-518加入水中。然后将含有醇的溶液加入含有水的溶液中，并搅拌形成水相。然后将油相和水相混合并搅拌。制备以下样品
*PEG 1450＝含有32个个乙二醇重复单元且分子量为1450的聚乙二醇。
检测样品的物理稳定性。结果如下样品1-形成混浊乳液，超过3小时才出现相分离样品2-当油相和水相混合时析出水杨酸样品3-形成混浊乳液，3小时不到就出现相分离样品4-形成混浊乳液，3小时不到就出现相分离样品5-形成混浊乳液，pH调节时迅速出现相分离样品6-形成混浊乳液，5分钟内出现相分离样品7-形成混浊乳液，出现相分离实施例2按以下工艺制备以下制剂将水和甘油加入烧杯中并搅拌。熔化PEG 1450、加入水杨酸并混合至溶解来制备醇相。在搅拌下将醇加入这一溶液中。通过混合维生素E乙酸酯、维生素A棕榈酸脂、香料和ProcetylAWS或者Arlasolve200并混合来制备油相。然后将醇相加入水和甘油中并搅拌。然后所述油相加入水/醇相混合物中并搅拌。
*对样品#11，将一部分醇相加入油相中，然后混合各相。
检测样品的物理稳定性。结果如下样品8-不透明乳液样品9-不透明乳液样品10-透明乳液样品11-混浊、黄色油相，相分离样品10-在室温下物理稳定且透明实施例3加速老化研究根据季节和地理位置的不同，储存条件也各不相同。因此，在高温(夏季储存条件)和低温(冬季储存条件)下测试先导候选制剂。
以下制剂进行加速老化测试。对这些研究来说，在4℃、室温(25℃)、40℃和50℃下储存样品。此外，样品在-4℃下储存最少24小时，然后在室温下储存24小时并进行评价。这种冻结/解冻测试总共重复三次。通过眼睛检查样品。如果出现相分离、变混浊、形成沉淀或者变色则表明样品失败。
结果如下储存5天后，样品12在4℃和室温下透明，但是经一次冻结/解冻循环之后，在40℃下变混浊，在50℃下变得很混浊。样品13在4℃和室温下透明，但是经一次冻结/解冻循环之后，在40℃下变混浊，在50℃下变得很混浊。对所有的样品通过嗅觉来确定是否加速老化储存对香料有不利影响、在任一样品中均未发现任何香料气味上的差异。
实施例4
基本制剂如下将水和甘油加入烧杯中并搅拌，加入二苯甲酮并搅拌。制备熔化的PEG 1450、水杨酸、醇和苯甲酸的预混物，将所述预混物加入水混合物中并搅拌，用柠檬酸钠调节pH至3.5，然后加入染料。所述基本制剂含有以下成分(均以重量％计)10％乙醇、1％甘油、0.005％二苯甲酮-4、0.5％水杨酸、1％PEG-1450、80％水、0.1％苯甲酸、0.035％FD&C蓝#1(0.1％溶液)、0.015％FD&C黄#10(0.1％溶液)和0.35％柠檬酸钠。
然后通过混合薄荷乳酸酯和香料并加热直到薄荷乳酸酯熔化、加入增溶剂并搅拌、并将混合物加入基本制剂中并搅拌来制备样品。由所述基本制剂的子样品制备以下样品
样品17和18混浊。样品14、15、16和19透明，并储存进行加速老化研究。结果如下储存一天后，所有样品14、15、16和19在50℃和室温下透明。样品14和16经一次冻结/解冻循环后透明，样品15和19经一次冻结/解冻循环后混浊。
实施例5将水加入大烧杯中，加入甘油并搅拌，加入二苯甲酮并搅拌，加入柠檬酸钠并搅拌。通过熔化PEG-1450、加入增溶剂并加热至约40℃加入水杨酸并搅拌直到水杨酸溶解来制备水杨酸预混物。将所述混合物冷却至40℃，然后加入薄荷乳酸酯并搅拌直到溶解，加入维生素E乙酸酯并搅拌，加入苯甲酸并搅拌，加入醇并搅拌，加入香料并搅拌。然后将水杨酸预混物加入水溶液中并搅拌，然后加入染料并搅拌。
样品含有85.6％水、1％甘油、0.005％二苯甲酮-4、1％PEG-1450、0.5％水杨酸、10％乙醇、0.1％苯甲酸、0.35％柠檬酸钠、0.044％FD&C蓝#1(0.1％溶液)、0.0112％FD&C黄#10(0.1％溶液)、0.1％薄荷乳酸盐、0.2％香料、0.1％维生素E乙酸酯和0.9％Solubilisant LRI。所述制剂是一个相并透明。储存5周后，在4℃、25℃、40℃和50℃的样品保持透明。
实施例6-增溶剂的比较根据实施例4的步骤制备以下样品
*使用泛醇粉末来代替70％活性液体。
样品20、21和22透明，样品20和21储存进行加速老化研究。结果如下储存4.5周后，样品20在室温、4℃、40℃和50℃下透明。样品20和21经三次冻结/解冻循环后均透明。
样品23透明，因此对它进行加速老化研究。结果如下储存8周后，样品23在室温、4℃、40℃、50℃下且经过3次冻结/解冻循环之后仍透明。
样品24不透明，因此对它不进行加速老化研究。
实施例7-添加含二甲基硅氧烷化合物取样品22的子样品，测试它和含有二甲基硅氧烷的化合物的相容性。制备所述样品看看加入含有二甲基硅氧烷的化合物是否能改善制剂的清洁性能。
通过将含有硅氧烷的化合物加入子样品中并搅拌。制备如下样品
样品25混浊。样品27轻微朦胧状。样品26、28和29透明。将一些样品涂到人的手臂上。用这些样品清洁和用样品22清洁相比，没有感到什么差异。不对这些样品进行加速老化研究。之后通过实验确定在刚加入乙醇之后加入水杨酸预混物时，所述含有二甲基硅氧烷的化合物溶解得最好。
实施例8-调节薄荷乳酸酯和香料的含量制备一系列的样品来优化制剂中薄荷乳酸酯和香料的含量。通过制备Carbowax PEG-1450、Arlasolve200、水杨酸、维生素E乙酸酯、Cetiol HE、苯甲酸、Frescolat MR、乙醇和香料的预混物和水、甘油、Univul MS-40、柠檬酸钠、FD&C蓝#1(0.1％溶液)、FD&C黄#10(0.1％溶液)、Ritapan DL和Actiphyteof Aloe Vera的主料，然后将主料和预混物混合来制备所述样品。制备以下样品
在室温、4℃、40℃和50℃下储存样品并检查其气味。经过一定时间后，除了在50℃下以外，没有发现任何样品的气味出现改变，所有4个样品均具有轻微的醇味。经过三次冻结/解冻循环后，除了样品33以外，没有发现任何样品的气味出现改变，在经过两次和三次循环之后发现轻微的醇味。
实施例9-不同PEG和pH的影响制备以下样品以比较不同分子量PEG的影响。调节子样品的pH来确定pH对样品稳定性的影响。
样品35和36进行加速老化测试。使用柠檬酸钠调节样品35和36子样品的pH。对样品35来说，制备三个子样品其一pH为3.23、另一pH为3.62，再一pH为3.91；对样品36来说，制备两个子样品其一pH为3.63，另一pH为3.89。所述pH调节后的样品也进行加速老化测试。
储存5周之后，pH为3.23的样品35在室温下轻微混浊，但在4℃、40℃和50℃下透明。pH为3.62的样品35在室温、4℃、40℃和50℃下透明。pH为3.91的样品35在室温和50℃下透明，但在4℃和40℃下混浊/不透明。冻结/解冻研究的结果如下在pH为3.23时，第二次循环之后析出晶体，在pH为3.63时，三次循环之后样品保持透明，在pH为3.91时，每次循环之后样品均混浊/不透明。
储存5周之后，pH为3.63的样品36在室温、4℃、40℃和50℃下透明。pH为3.89的样品36在室温下混浊/不透明，在40℃出现朦胧状，在50℃下透明。pH为3.91的样品35在室温和50℃下透明，但在4℃和40℃下混浊/不透明。冻结/解冻研究的结果如下对pH3.63来说，三次循环之后样品保持透明，对pH3.89来说，第一和第二次循环时出现朦胧状，循环3之后出现混浊/不透明。
PEG的分子量和样品的pH对制剂物理稳定性有影响。
权利要求
1.皮肤清洁组合物，该组合物含有约0.1-5重量％的至少一种抗痤疮活性成分；约1-25重量％的至少一种醇；约0.1-15重量％的至少一种增溶剂；以及水。
2.权利要求1所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述抗痤疮剂选自水杨酸、硫磺、乳酸、乙醇酸、丙酮酸、尿素、间苯二酚、N-乙酰半胱氨酸、视黄酸、过氧化苯甲酰、八吡咯昔康、三氯生、壬二酸、苯氧乙醇、苯氧丙醇、类黄酮、它们的衍生物以及它们的混合物。
3.权利要求2所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述抗痤疮剂选自水杨酸、过氧化苯甲酰、它们的衍生物以及它们的混合物。
4.权利要求1所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述增溶剂选自丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇、聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、异十六烷基聚氧乙烯醚-15、异十六烷基聚氧乙烯醚-20、异十六烷基聚氧乙烯醚-30、山梨聚乙二醇醚-20、山梨聚乙二醇醚-40、PEG-40蓖麻油、聚丙二醇-5十六烷基聚氧乙烯醚-20以及它们的混合物。
5.权利要求4所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述增溶剂选自聚乙二醇、PEG-40蓖麻油、聚丙二醇-5十六烷基聚氧乙烯醚20以及它们的混合物。
6.权利要求5所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述增溶剂是含有约20-40个乙二醇重复单元的聚乙二醇。
7.权利要求6所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述聚乙二醇含有32个重复单元。
8.权利要求7所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述醇为乙醇。
9.权利要求8所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述抗痤疮剂为水杨酸。
10.权利要求8所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述抗痤疮剂的量约为0.5-2重量％
11.权利要求9所述的皮肤清洁组合物，其特征在于乙醇的量约为10-20重量％。
12.权利要求10所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述组合物还含有至少一种软化剂。
全文摘要
揭示一种皮肤清洁组合物，该组合物含有约0.1－5重量％的至少一种抗痤疮活性成分、约1－25重量％的至少一种醇、约0.1－15重量％的至少一种增溶剂和水。所述组合物稳定且能快速变干，但不会使皮肤感到干燥。
文档编号A61K8/34GK1630506SQ01816458
公开日2005年6月22日 申请日期2001年9月20日 优先权日2000年9月29日
发明者K·W·罗伯特森, V·F·多尔 申请人:强生消费者公司
背景技术：
1.发明领域本发明涉及用于清洁皮肤和治疗痤疮的组合物。所述组合物含有水杨酸，含乙醇浓度低、物理稳定且使用后不会使皮肤感到干燥。
2.已有技术概述痤疮是由黑头、白头、丘疹、脓包、囊肿以及各种结节和疤痕引起的普通病症。痤疮通常在脸部和上臂背部出现。理论上讲痤疮至少部分是由细菌引起的，如丙酸菌属痤疮。出于这一原因，抗痤疮产品常含有能杀死或抑制细菌生长的活性成分。熟知过氧化苯甲酰和水杨酸可用作抗痤疮活性成分。
痤疮对于患者来说是很难看的而且常常引起困扰。出于这一原因以及良好的卫生习惯，许多人日常使用皮肤清洁产品和抗痤疮产品。皮肤清洁产品包括收敛剂、调色剂等。抗痤疮产品包括软膏、洗液等。收敛剂和调色剂配方有时包括抗痤疮活性成分。
已知皮肤清洁产品和抗痤疮产品含有水。水杨酸在水中溶解性差。因此，当需要将水杨酸配入清洁产品或抗痤疮产品时，使水杨酸保留在溶液中就成为一种挑战。所述制剂通常物理不稳定，即水杨酸会从溶液中析出。由于其水溶性差，水杨酸常和相当高量的乙醇一起配制，有助于溶解水杨酸。如本文所用的术语“相当高量的乙醇”是指以制剂的总重计，40-80重量％的乙醇。
水杨酸制剂中的乙醇也有助于使制剂在皮肤上能快速变干。由于乙醇的蒸发，所述制剂往往干燥得很快。但不幸的是，乙醇从皮肤蒸发往往使皮肤变得干燥。一般来说，人们喜欢在清洁之后使皮肤保持湿润。因此，要求皮肤清洁产品含有抗痤疮活性成分，但是使用之后不会使皮肤感到干燥。
人们已经做过尝试，以研制不含乙醇、但含有抗痤疮活性成分的清洁剂，但是这种制剂遇到几个问题。其一是由于水杨酸往往会从溶液中析出，很难制得稳定的制剂。另一问题是由于不含乙醇，制剂不能快速干燥。当不含乙醇的制剂完全变干时，皮肤上往往会有粘粘的感觉。
美国专利No.6,024,941公开了含有维生素A和至少一种用于维生素A的稳定剂的外用皮肤治疗组合物。合适的稳定剂包括水杨酸化合物和聚乙二醇。据说该组合物可用于治疗皮肤角质层炎和防止或治疗皮肤老化。其中并没有任何关于含有抗痤疮成分和低含量乙醇的物理稳定皮肤清洁组合物或者其优点的讲述和建议。
因此，一直以来均要求制得含有抗痤疮活性成分的皮肤清洁产品，该产品物理稳定且在使用之后不会使皮肤感到干燥或者粘粘的。
发明概述我们已经发现可以提供含有抗痤疮活性成分的皮肤清洁产品，该产品物理稳定且在使用之后不会使皮肤感到干燥或者粘粘的。本发明提供一种皮肤清洁组合物，该组合物含有约0.1-5重量％的至少一种抗痤疮活性成分、约1-25重量％的至少一种醇、约0.1-15重量％的至少一种增溶剂、以及水。
优选实施方式的详细说明本发明涉及物理稳定的皮肤清洁组合物，该组合物含有约0.1-5重量％的至少一种抗痤疮活性成分、约1-25重量％的至少一种醇、约0.1-15重量％的至少一种增溶剂以及水。在本发明内容中，术语“物理稳定”是指组合物在室温下透明且不会发生相分离或者形成沉淀。
本发明的皮肤清洁组合物含有至少一种抗痤疮活性成分。合适的抗痤疮活性成分包括但不限于水杨酸、硫磺、乳酸、乙醇酸、丙酮酸、尿素、间苯二酚、N-乙酰半胱氨酸、视黄酸、过氧化苯甲酰、八吡咯昔康(octopirox)、三氯生(triclosan)、壬二酸、苯氧乙醇、苯氧丙醇、类黄酮(flavinoids)、它们的衍生物以及它们的混合物。优选水杨酸和过氧化苯甲酰。最优选水杨酸。本发明组合物中抗痤疮活性成分的量以所述组合物的总重计约为0.1-5重量％，宜为0.5-2重量％。
在本发明的组合物中至少包含一种醇。所述醇可以选自乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇和它们的混合物。优选使用乙醇。在本发明组合物中醇的量足够高，使得在使用所述组合物进行清洁之后，组合物能很快变干并且不会使皮肤感到粘粘的，也不会太高以致使用之后使皮肤感到干燥。本发明组合物中醇的量以所述组合物的总重计约为1-25重量％，宜约为5-20重量％，更好为10-20重量％。
在本发明组合物中至少包含一种增溶剂，以稳定所述组合物使抗痤疮活性成分在正常储存条件下不会从溶液中析出。合适的增溶剂包括但不限于丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇(PEG)、聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、异十六烷基聚氧乙烯醚-15、异十六烷基聚氧乙烯醚-20(isoceteth-20)、异十六烷基聚氧乙烯醚-30(isoceteth-30)、山梨醇聚乙二醇醚-20(sorbeth-20)、山梨醇聚乙二醇醚-40(sorbeth-40)、PEG-40蓖麻油以及它们的混合物。
最优选的增溶剂是PEG。已经发现PEG中重复单元数会影响PEG作为抗痤疮活性成分用增溶剂的性能。若重复单元数太高或者太低，所述制剂将变得混浊，而且物理不稳定。通常，合适的PEG包括具有约20-75个乙二醇重复单元，宜为20、32、40、55、60和75，更好是20、32和40，最好是32个个乙二醇重复单元的PEG。本发明组合物中增溶剂的量以所述组合物的总重计约为0.1-15重量％，宜约为0.5-10重量％，更好约为1-5重量％。
本发明组合物中也包含水。所用水的量取决于制剂中所需组分和任何供选择的组分的量。一般来说，水的量以所述组合物的总重计约为60-99重量％，宜约为75-85重量％。
本发明皮肤清洁组合物中可任选地包含润湿剂、UV吸收剂、pH调节剂、润肤剂(skin soother)、软化剂(emollient)、防腐剂、调节剂和香料。
包含于本发明组合物中的软化剂由于其保留在皮肤表面或者角质层中起润湿剂作用的能力，可以降低脱皮并改善皮肤的外观。典型的软化剂包括脂肪酯、脂肪醇、矿物油、聚醚-硅氧烷共聚物等。合适软化剂的例子包括但不限于聚丙二醇(PPG)-15硬脂基醚、PPG-10十六烷基醚、PEG-10十八烷基醚(steareth-10)、PEG-8油基醚(oleth-8)、PPG-4十二烷基醚、维生素E乙酸酯、PEG-7甘油基椰油酸酯(cocoate)、羊毛脂以及它们的混合物。优选维生素E乙酸酯、PEG-7甘油基椰油酸酯以及它们的混合物。当使用时，软化剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-5重量％，宜约为0.1-2重量％，更好约为0.1-1重量％。
在本发明组合物中可以使用多元醇作为润湿剂。所述润湿剂有助于提高软化剂的效果，减少起鳞，促进除去形成的鳞皮并改善皮肤的感觉。合适的多元醇包括但不限于甘油、聚烷撑二醇、烷撑多醇以及它们的衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和它们的衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1，3-二丁二醇、1，2，6-己三醇(hexanetriol)、乙氧基化的甘油、丙氧基化的甘油和它们的混合物。优选使用甘油。当使用时，所述润湿剂的量以所述组合物的总重计约为0.1-5重量％，宜约为0.1-3重量％。
可以往本发明组合物中加入润肤剂。合适的润肤剂包括但不限于泛醇、红没药醇、尿囊素以及它们的混合物。当使用时，所述润肤剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-0.75重量％，宜约为0.01-0.1重量％。
可以往本发明组合物中加入调节剂。合适的调节剂包括但不限于聚二甲基硅氧烷丙基PG-内铵盐、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚季铵化合物(polyquaternium)-10以及它们的混合物。当使用时，所述调节剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-1重量％，宜约为0.01-0.5重量％。
也发现本发明组合物的pH对组合物物理稳定性有影响。通常，本发明组合物的pH约为3-4，宜为3.25-3.75，更好是约3.6。所述pH可以通过使用在化妆品方面合格的pH调节剂，例如但不限于柠檬酸钠。pH调节剂的用量取决于组合物的初始pH和需调节的组合物的体积。一般来说，pH调节剂的用量以所述组合物的总重计约为0.1-0.5重量％，宜约为0.2-0.4重量％。
可以往本发明组合物中加入UV吸收剂。合适的UV吸收剂包括但不限于二苯甲酮及其衍生物、肉桂酸及其衍生物、吡咯、咪唑等。当使用时，所述UV吸收剂的量以所述组合物的总重计约为0.001-0.01重量％。
植物性药材如芦荟萃取物、甘菊萃取物、百里香萃取物、迷迭香萃取物等也可以用于本发明的组合物。当使用时，所述植物性药材的量以所述组合物的总重计约为0.01-1重量％，宜约为0.01-0.1重量％。
感觉剂(sensate)如薄荷乳酸盐、薄荷醇、樟脑油、薄荷、桉树油、薄荷氧基丙二醇(menthoxypropanediol)等也可用于本发明的组合物。使用时，所述感觉剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-1重量％，宜约为0.05-0.5重量％。
通常往组合物中加入防腐剂来抑制微生物的生长。加入本发明组合物中合适的防腐剂包括苯甲酸和Quaternium-15(可从Dow Chemical Corporation ofMidland，Michigan以“Dowicil 200”购得)。优选苯甲酸。当使用时，所述防腐剂的量以所述组合物的总重计约为0.01-1重量％，宜约为0.05-0.5重量％。
为了美学的目的，可以往本发明组合物中加入任何香料。合适的香料包括但不限于桉树油、合成樟脑油、薄荷油、丁香油、熏衣草、甘菊等。当使用时，香料的量以所述组合物的总重计约为0.05-0.5重量％，宜约为0.1-0.3重量％。
Φ(m×n,ω,λa,λc)≤m(mn-1)(mn-2)···(mn-λc)λaω(ω-1)(ω-2)···(ω-λc)---(7)]]>为便于进行一维和二维的码容量比较，假定一维OCDMA系统使用t个光正交码(n，ω，1)，t=n-1ω(ω-1).]]>如果将此t个光正交码(n，ω，1)用于我们的二维OCDMA系统，并且为了简化计算，令m＝n，构成二维光正交码(n×n，ω，1)，其码字数是n(n2-1)ω(ω-1)=n(n+1)n-1ω(ω-1)=n(n+1)t;---(8)]]>上式表明，利用相同的码字所构成的二维码的容量比一维码的容量提高n(n+1)倍。在λ＝1时、具有不同的码长和码重的光正交码容量如表2所示。
表2 部分最佳光正交码的容量
互相关均值是μ=ω22n2<ω22n;---(9)]]>
实施例1在本实施例中，分别制备油相和水相，然后混合。混合所述样品并储存在室温下。用眼睛监控样品。对于被认为有用的样品，所述制剂应透明且在室温下无沉淀析出。制备样品的步骤如下(所有的量以重量％计)通过混合维生素E乙酸酯、ArlamolE和Dow Corning 345 Fluid并均匀混合来制备所述油相。通过在玻璃烧杯中熔化PEG 1450、加入水杨酸并混合至溶解、加入乙醇并混合来制备水相。在单独的容器中，在搅拌下将CarbomerEX-518加入水中。然后将含有醇的溶液加入含有水的溶液中，并搅拌形成水相。然后将油相和水相混合并搅拌。制备以下样品
*PEG 1450＝含有32个个乙二醇重复单元且分子量为1450的聚乙二醇。
检测样品的物理稳定性。结果如下样品1-形成混浊乳液，超过3小时才出现相分离样品2-当油相和水相混合时析出水杨酸样品3-形成混浊乳液，3小时不到就出现相分离样品4-形成混浊乳液，3小时不到就出现相分离样品5-形成混浊乳液，pH调节时迅速出现相分离样品6-形成混浊乳液，5分钟内出现相分离样品7-形成混浊乳液，出现相分离实施例2按以下工艺制备以下制剂将水和甘油加入烧杯中并搅拌。熔化PEG 1450、加入水杨酸并混合至溶解来制备醇相。在搅拌下将醇加入这一溶液中。通过混合维生素E乙酸酯、维生素A棕榈酸脂、香料和ProcetylAWS或者Arlasolve200并混合来制备油相。然后将醇相加入水和甘油中并搅拌。然后所述油相加入水/醇相混合物中并搅拌。
*对样品#11，将一部分醇相加入油相中，然后混合各相。
检测样品的物理稳定性。结果如下样品8-不透明乳液样品9-不透明乳液样品10-透明乳液样品11-混浊、黄色油相，相分离样品10-在室温下物理稳定且透明实施例3加速老化研究根据季节和地理位置的不同，储存条件也各不相同。因此，在高温(夏季储存条件)和低温(冬季储存条件)下测试先导候选制剂。
以下制剂进行加速老化测试。对这些研究来说，在4℃、室温(25℃)、40℃和50℃下储存样品。此外，样品在-4℃下储存最少24小时，然后在室温下储存24小时并进行评价。这种冻结/解冻测试总共重复三次。通过眼睛检查样品。如果出现相分离、变混浊、形成沉淀或者变色则表明样品失败。
结果如下储存5天后，样品12在4℃和室温下透明，但是经一次冻结/解冻循环之后，在40℃下变混浊，在50℃下变得很混浊。样品13在4℃和室温下透明，但是经一次冻结/解冻循环之后，在40℃下变混浊，在50℃下变得很混浊。对所有的样品通过嗅觉来确定是否加速老化储存对香料有不利影响、在任一样品中均未发现任何香料气味上的差异。
实施例4
基本制剂如下将水和甘油加入烧杯中并搅拌，加入二苯甲酮并搅拌。制备熔化的PEG 1450、水杨酸、醇和苯甲酸的预混物，将所述预混物加入水混合物中并搅拌，用柠檬酸钠调节pH至3.5，然后加入染料。所述基本制剂含有以下成分(均以重量％计)10％乙醇、1％甘油、0.005％二苯甲酮-4、0.5％水杨酸、1％PEG-1450、80％水、0.1％苯甲酸、0.035％FD&C蓝#1(0.1％溶液)、0.015％FD&C黄#10(0.1％溶液)和0.35％柠檬酸钠。
然后通过混合薄荷乳酸酯和香料并加热直到薄荷乳酸酯熔化、加入增溶剂并搅拌、并将混合物加入基本制剂中并搅拌来制备样品。由所述基本制剂的子样品制备以下样品
样品17和18混浊。样品14、15、16和19透明，并储存进行加速老化研究。结果如下储存一天后，所有样品14、15、16和19在50℃和室温下透明。样品14和16经一次冻结/解冻循环后透明，样品15和19经一次冻结/解冻循环后混浊。
实施例5将水加入大烧杯中，加入甘油并搅拌，加入二苯甲酮并搅拌，加入柠檬酸钠并搅拌。通过熔化PEG-1450、加入增溶剂并加热至约40℃加入水杨酸并搅拌直到水杨酸溶解来制备水杨酸预混物。将所述混合物冷却至40℃，然后加入薄荷乳酸酯并搅拌直到溶解，加入维生素E乙酸酯并搅拌，加入苯甲酸并搅拌，加入醇并搅拌，加入香料并搅拌。然后将水杨酸预混物加入水溶液中并搅拌，然后加入染料并搅拌。
样品含有85.6％水、1％甘油、0.005％二苯甲酮-4、1％PEG-1450、0.5％水杨酸、10％乙醇、0.1％苯甲酸、0.35％柠檬酸钠、0.044％FD&C蓝#1(0.1％溶液)、0.0112％FD&C黄#10(0.1％溶液)、0.1％薄荷乳酸盐、0.2％香料、0.1％维生素E乙酸酯和0.9％Solubilisant LRI。所述制剂是一个相并透明。储存5周后，在4℃、25℃、40℃和50℃的样品保持透明。
实施例6-增溶剂的比较根据实施例4的步骤制备以下样品
*使用泛醇粉末来代替70％活性液体。
样品20、21和22透明，样品20和21储存进行加速老化研究。结果如下储存4.5周后，样品20在室温、4℃、40℃和50℃下透明。样品20和21经三次冻结/解冻循环后均透明。
样品23透明，因此对它进行加速老化研究。结果如下储存8周后，样品23在室温、4℃、40℃、50℃下且经过3次冻结/解冻循环之后仍透明。
样品24不透明，因此对它不进行加速老化研究。
实施例7-添加含二甲基硅氧烷化合物取样品22的子样品，测试它和含有二甲基硅氧烷的化合物的相容性。制备所述样品看看加入含有二甲基硅氧烷的化合物是否能改善制剂的清洁性能。
通过将含有硅氧烷的化合物加入子样品中并搅拌。制备如下样品
样品25混浊。样品27轻微朦胧状。样品26、28和29透明。将一些样品涂到人的手臂上。用这些样品清洁和用样品22清洁相比，没有感到什么差异。不对这些样品进行加速老化研究。之后通过实验确定在刚加入乙醇之后加入水杨酸预混物时，所述含有二甲基硅氧烷的化合物溶解得最好。
实施例8-调节薄荷乳酸酯和香料的含量制备一系列的样品来优化制剂中薄荷乳酸酯和香料的含量。通过制备Carbowax PEG-1450、Arlasolve200、水杨酸、维生素E乙酸酯、Cetiol HE、苯甲酸、Frescolat MR、乙醇和香料的预混物和水、甘油、Univul MS-40、柠檬酸钠、FD&C蓝#1(0.1％溶液)、FD&C黄#10(0.1％溶液)、Ritapan DL和Actiphyteof Aloe Vera的主料，然后将主料和预混物混合来制备所述样品。制备以下样品
在室温、4℃、40℃和50℃下储存样品并检查其气味。经过一定时间后，除了在50℃下以外，没有发现任何样品的气味出现改变，所有4个样品均具有轻微的醇味。经过三次冻结/解冻循环后，除了样品33以外，没有发现任何样品的气味出现改变，在经过两次和三次循环之后发现轻微的醇味。
实施例9-不同PEG和pH的影响制备以下样品以比较不同分子量PEG的影响。调节子样品的pH来确定pH对样品稳定性的影响。
样品35和36进行加速老化测试。使用柠檬酸钠调节样品35和36子样品的pH。对样品35来说，制备三个子样品其一pH为3.23、另一pH为3.62，再一pH为3.91；对样品36来说，制备两个子样品其一pH为3.63，另一pH为3.89。所述pH调节后的样品也进行加速老化测试。
储存5周之后，pH为3.23的样品35在室温下轻微混浊，但在4℃、40℃和50℃下透明。pH为3.62的样品35在室温、4℃、40℃和50℃下透明。pH为3.91的样品35在室温和50℃下透明，但在4℃和40℃下混浊/不透明。冻结/解冻研究的结果如下在pH为3.23时，第二次循环之后析出晶体，在pH为3.63时，三次循环之后样品保持透明，在pH为3.91时，每次循环之后样品均混浊/不透明。
储存5周之后，pH为3.63的样品36在室温、4℃、40℃和50℃下透明。pH为3.89的样品36在室温下混浊/不透明，在40℃出现朦胧状，在50℃下透明。pH为3.91的样品35在室温和50℃下透明，但在4℃和40℃下混浊/不透明。冻结/解冻研究的结果如下对pH3.63来说，三次循环之后样品保持透明，对pH3.89来说，第一和第二次循环时出现朦胧状，循环3之后出现混浊/不透明。
PEG的分子量和样品的pH对制剂物理稳定性有影响。
权利要求
1.皮肤清洁组合物，该组合物含有约0.1-5重量％的至少一种抗痤疮活性成分；约1-25重量％的至少一种醇；约0.1-15重量％的至少一种增溶剂；以及水。
2.权利要求1所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述抗痤疮剂选自水杨酸、硫磺、乳酸、乙醇酸、丙酮酸、尿素、间苯二酚、N-乙酰半胱氨酸、视黄酸、过氧化苯甲酰、八吡咯昔康、三氯生、壬二酸、苯氧乙醇、苯氧丙醇、类黄酮、它们的衍生物以及它们的混合物。
3.权利要求2所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述抗痤疮剂选自水杨酸、过氧化苯甲酰、它们的衍生物以及它们的混合物。
4.权利要求1所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述增溶剂选自丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇、聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、异十六烷基聚氧乙烯醚-15、异十六烷基聚氧乙烯醚-20、异十六烷基聚氧乙烯醚-30、山梨聚乙二醇醚-20、山梨聚乙二醇醚-40、PEG-40蓖麻油、聚丙二醇-5十六烷基聚氧乙烯醚-20以及它们的混合物。
5.权利要求4所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述增溶剂选自聚乙二醇、PEG-40蓖麻油、聚丙二醇-5十六烷基聚氧乙烯醚20以及它们的混合物。
6.权利要求5所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述增溶剂是含有约20-40个乙二醇重复单元的聚乙二醇。
7.权利要求6所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述聚乙二醇含有32个重复单元。
8.权利要求7所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述醇为乙醇。
9.权利要求8所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述抗痤疮剂为水杨酸。
10.权利要求8所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述抗痤疮剂的量约为0.5-2重量％
11.权利要求9所述的皮肤清洁组合物，其特征在于乙醇的量约为10-20重量％。
12.权利要求10所述的皮肤清洁组合物，其特征在于所述组合物还含有至少一种软化剂。
全文摘要
揭示一种皮肤清洁组合物，该组合物含有约0.1－5重量％的至少一种抗痤疮活性成分、约1－25重量％的至少一种醇、约0.1－15重量％的至少一种增溶剂和水。所述组合物稳定且能快速变干，但不会使皮肤感到干燥。
文档编号A61K8/34GK1630506SQ01816458
公开日2005年6月22日 申请日期2001年9月20日 优先权日2000年9月29日
发明者K·W·罗伯特森, V·F·多尔 申请人:强生消费者公司
最新回复(0)