精氨酸在制备用于预防和治疗与静脉内施用药物相关的副作用的药物中的用途的制作方法
专利名称：精氨酸在制备用于预防和治疗与静脉内施用药物相关的副作用的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及精氨酸、更特别地是其可注射制剂在预防和治疗与静脉内施用某些药物相关的副作用中的用途。
已知在治疗中，通过静脉内途径施用几种药物可以、至少可能地在外渗时引起注射部位处的血管损伤和周围组织处的溃疡性损伤。血管内给药期间，通过静脉内途径注射溶液的液体溢出，一般是血液溢出，或者从血管周组织周围中血管或淋巴管两者的混合物的溢出观察到外渗。
在几种情况下可能发生外渗现象，例如偶尔地由于在静脉内施用药物期间针管在静脉内部错位，结果含有药物的溶液进入血管周组织周围时漏出。
或者，在静脉太小的情况下也有可能发生外渗，例如与给药速度有关和/或与注射液的体积有关，或者已经受到以前给药的损伤或外伤损伤。
通过静脉内途径施用某些药物的外渗能够导致特别疼痛和扩大的溃疡，在某些情况下要求手术去除有关组织。
文献广泛报道过与静脉内施用药物相关的外渗现象，在化学治疗方法中使用的细胞毒素抗肿瘤药物的情况下特别明显。参见，例如，Proc.Annu.Meet.Am.Soc.Clin.Oncol.13A1627，1994；肿瘤学研讨会，27(3)347-61，2000，Jun；药物安全性，12(4)245-255，1995年4月；Nuritinga护理法电子期刊ISSN 1440-1541 http//www.healthsci.utas.edu.au/nursing/nuritinga/vol2/sto ios.html)。
除了上述化学治疗药物之外，或者是合成来源或者是天然来源，通过静脉内途径施用的其它类别的药物可以产生这种类型的伤害作用，如果外渗之后到达并且接触血管周组织。我们提到，例如，具有抗生素、抗真菌还有镇静剂活性的药物。更一般地，外渗之后可能引起溃疡损伤的化合物包括抗肿瘤药物，例如，微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物。另外，使用其它药物，例如抗病毒剂或血管抑制剂和苯丙二氮杂也可能产生上述副作用。在这方面，通过外渗可以引起溃疡损伤的特定化合物的例子包括，例如，安吖啶，长春新碱，长春碱，维诺利宾，长春碱酰胺，吉西他滨，依托泊苷，达卡巴嗪，链脲霉素，柔红霉素，去甲氧柔红霉素，表阿霉素，阿霉素，阿可塞林(alkycyclin)(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，普卡霉素，青霉素，万古霉素，氯霉素，博莱霉素，丝裂霉素，放线菌素D，帕尼特西(paclitaxel)，多西特西(docetaxel)，Sugen SU-5416，Sugen SU-6668，两性霉素B，顺铂，卡铂，异环磷酰胺；氟尿嘧啶，氮芥(mechlorethamin)，氮芥(mustine)，卡莫司汀，雌莫司汀，伊立替康，托泊替堪，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺。
从临床角度看，对于预防和治疗这些损害/溃疡没有联合疗法具有一定的疗效，所述损害/溃疡在最严重和不给予适当治疗情况下，能进展为有关组织的坏死。不过本领域已知降低外渗之后表现出损伤作用的最常见药物中的局部毒性的一些可能的疗法。参见，例如，在蒽环类药或丝裂霉素外渗情况下局部施用二甲亚砜[肿瘤学研讨会，27(3)347-61，2000年6月]，在生物碱情况下局部注射透明质酸酶[Proc.Annu.Meet.Am.Chem.Soc.Clin.Oncol.，13A1627，1994]，或者在氮芥情况下局部注射硫代硫酸钠[药物安全性，12(4)245-255，1995年4月]。
根据已经报道过的，在其中上述疗法不像是产生期望的作用的最不利的情况下，整形手术的恢复是进行干预的唯一可能性。
为了将与静脉内施用能够、至少有可能引起外渗溃疡损伤的治疗药物相关的不期望作用减小到最小，特效配方是本领域公知的。可参见例如与常规制剂相比较具有改进的耐受性曲线的脂质体蒽环类药[受控释放杂志(Journal of Controlled Release)，53(1-3)275-9，1998年4月30日]以及环糊精在制备用于非肠道途径制剂中的用途(US 5,804,568，Supergen Inc)。
不管怎样，已知在脂质体中制成胶囊以及用不同活性成分的环糊精的包涵物/联合物一般可能导致治疗性物质本身药物动力学曲线显著变化。
现在我们出人意料地发现精氨酸(The Merck Index，XII Ed.No.817)在预防和治疗由于与一些药物的静脉内施用相关的外渗现象的副作用中特别有效。
申请人本人的国际专利申请WO 01/19372中也报道过碱性氨基酸、更特别是精氨酸在制备雌莫司汀的静脉内用制剂中的用途。
根据这里报道的，精氨酸起作用抵抗可能的血栓静脉炎，已知血栓静脉炎在静脉内施用雌莫司汀时在注射部位处发生。
因此，本发明的一个目的是精氨酸及其药学可接受盐用于制备预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用的药物的用途。
根据本发明的优选实施方案，就精氨酸来说，意指其旋光性形式L-精氨酸的基本氨基酸，任选地是用于非肠道给药的药学可接受盐的形式。
药学可接受盐包括与有机酸或无机酸例如盐酸，谷氨酸和天冬氨酸的酸加成盐。优选地，本发明涉及精氨酸或精氨酸盐酸盐的用途。
关于表征精氨酸和其药学可接受盐的安全性和耐受性曲线，由于其容易获得并且有多用途，本发明在静脉内施用几种药物的治疗中特别有益。
根据本发明的优选实施方案，精氨酸在预防和治疗与静脉内施用具有抗肿瘤活性的药物相关的血管周损伤中特别有益，所述具有抗肿瘤活性的药物是例如微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗病毒剂，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物。
在这方面中，特别优选的是精氨酸在抗肿瘤治疗中的用途，所述抗肿瘤治疗包括静脉内施用蒽环类药和衍生物，例如阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，紫杉烷类(taxanes)，例如帕尼特西和多西特西；雌莫司汀磷酸盐；Sugen SU-5416和Sugen SU-6668；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物联合使用。
根据本发明的主题，精氨酸能够与通过静脉内途径注射的药物同时或依次施用。
在第一种情况下，精氨酸可以作为制剂本身的成分而存在。
作为一个例子，根据要使用的药物的类型，精氨酸可以与活性成分组合存在，以精氨酸盐的形式存在，或者作为附加成分与任何其它非肠道使用的药学赋形剂一起使用。
能够预防静脉内途径施用时雌莫司汀磷酸盐可能的外渗之后的溃疡现象的制剂的典型例子是如实施例中报道的含有雌莫司汀磷酸盐作为精氨酸盐的制剂。
或者，如上所述，精氨酸可以作为附加成分存在于含有要静脉内注射的活性成分的溶液中。在这种情况下，例如在包括静脉内施用雌莫司汀磷酸盐的治疗中，药学可接受盐可以构成活性成分，例如与N-甲基葡糖胺形成的盐，另外已知为葡甲胺。
除了上文指出的和表征精氨酸的安全性曲线之外，精氨酸还可以作为盐存在于要注射的制剂中、可以与活性成分组合、也可以作为附加成分。
在制备这种制剂中，每当量活性成分需要一当量以上的精氨酸这一点对于本领域技术人员是清楚的。
如上所述，对于静脉内使用的包括除雌莫司汀磷酸盐之外的活性成分的制剂和外渗之后能引起溃疡现象的任何情况要有类似的考虑。
如上所述，也可以和活性成分分开施用精氨酸，例如，一旦发现外渗现象，则根据文献中对于含有要局部使用的硫代硫酸盐或透明质酸的溶液所描述的进行操作。
在这样一种情况下，通过在先前静脉内施用药物而损伤的区域的近侧局部注射，可以施用任选地与其它药学可接受赋形剂混合的生理可注射精氨酸溶液。
在要静脉内施用药物必需的临床前研究中，在血管本身之外部分偶然施用药物的情况下，对所有的局部反应都有评价。
例如根据下面描述的实验模型进行的这样一项研究使得可以评价静脉内途径施用的药物一旦外渗的刺激/组织学-损伤能力。一般情况下，即使在反复的毒理学研究中对注射部位的临床和组织学检查会给出药物局部耐受性的指征，不管怎样优选进行ad hoc研究。
在这方面，对动物模型获得的所有的结果对于理解在临床应用中可能的偶然外渗是否可能在给药位点导致上述不便是有用的。为了模拟可能的临床情形，通常考虑的模型是在兔子耳朵处静脉旁给药(缘带静脉)。
作为例子，在血管周位点注射要测试的有限量化合物(0.3-0.5ml)；至少在一周内仔细检查注射部位。
为了以最正确和可能的客观方式评价注射部位的可能变化，使用″评分″体系。
主要注意出现红斑、炎性水肿和可能的焦痂、溃疡或结硬皮损伤表象。一般情况下，每个动物自身是对照物，其对侧耳朵接受赋形剂，赋形剂是不含有活性成分的相同溶液。
要测试的化合物的最高浓度是临床实践想要的最大浓度。
通常，杀死两只动物一只在急性期，施用药物之后(48-72小时)，另一只稍后，至少在给药之后1星期。
因此在注射的所有部位进行组织学检查。
如上所述，精氨酸可以存在于要注射的制剂中，预防和治疗外渗损伤，或者与一种或多种活性成分组合和/或与一种或多种活性成分联合，或者，本身加常规生理学赋形剂。
根据静脉内施用的药学形式的制备中使用的常规技术制备所述制剂，并且还可以含有非肠道使用的其它药学可接受赋形剂，例如膨胀剂(例如乳糖或甘露糖醇)、pH缓冲剂、抗氧化剂、保鲜剂、张力调节剂等。
下面的实施例旨在更好地详细说明本发明而不是限制本发明。
实施例1雌莫司汀磷酸盐与精氨酸的盐的制备在烧杯中称量300mg的雌莫司汀磷酸盐，并且在磁子搅拌下分散在5ml水中。然后在搅拌下向活性成分的分散水溶液中加入101mg的精氨酸碱，几分钟之后，得到澄清溶液。
然后用水将这样制备的溶液稀释至最终体积最多10ml，这样达到雌莫司汀磷酸盐是30mg/ml，精氨酸是10.1mg/ml(摩尔比分别是1∶1)的最终浓度。对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例2与精氨酸混合的雌莫司汀磷酸盐与精氨酸的盐的制备在烧杯中称量300mg的雌莫司汀磷酸盐，并且在磁子搅拌下分散在5ml水中。然后在搅拌下向活性成分的分散水溶液加入202mg的精氨酸碱，几分钟之后，得到澄清溶液。通过加入盐酸，将得到的溶液的碱性pH调节至大约7.5的生理值。
然后用水将这样制备的溶液稀释至最终体积最多10ml，这样达到雌莫司汀磷酸盐是30mg/ml，精氨酸是20.2mg/ml(摩尔比分别是1∶2)的最终浓度。对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例3与精氨酸混合的雌莫司汀磷酸盐与N-甲基-葡糖胺的盐的制备在烧杯中称量300mg的雌莫司汀磷酸盐，并且在磁子搅拌下分散在5ml水中。然后在搅拌下向活性成分的分散水溶液加入120.8mg的N-甲基-葡糖胺，几分钟之后，得到澄清溶液。然后在搅拌下，通过使用精氨酸碱和精氨酸盐酸盐的适当混合物，向制备的溶液加入相应于202mg的精氨酸，这样将最终pH尽可能保持接近生理pH值(大约7.5)。然后用水将这样制备的溶液稀释至最终体积最多10ml，这样达到雌莫司汀磷酸盐是30mg/ml，精氨酸是20.2mg/ml(摩尔比分别是1∶2)的最终浓度。对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例4还通过将每小瓶含有300mg活性成分的市售Estracyts的冻干制剂溶解制备了上面实施例中描述的制剂。
通过使用10ml含有20.2mg/ml精氨酸的溶液进行制剂的重新配制，以达到雌莫司汀磷酸盐是30mg/ml，精氨酸是20.2mg/ml(摩尔比分别是1∶2)的最终浓度。
通过在水中溶解适量精氨酸碱和盐酸盐制备用来溶解商品化亲液胶体的精氨酸溶液，这样获得20.2mg/ml的最终浓度和尽可能接近生理值的pH值(大约7.5)。
实施例5以1∶1摩尔比含有阿霉素和精氨酸的制剂的制备在20ml烧瓶中称量40mg的阿霉素盐酸盐和12mg精氨酸。然后在磁子搅拌下将混合物溶解于15ml的生理溶液(NaCl 0.9％w/v)。然后向这样获得的溶液加入盐酸溶液达到最多pH＝3。然后用上述生理溶液将这样制备的溶液稀释至多达20ml最终体积，这样达到阿霉素是2mg/ml并且精氨酸是0.6mg/ml(摩尔比分别是1∶1)的最终浓度。
对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例6以1∶2摩尔比含有阿霉素和精氨酸的制剂的制备类似于实施例5所述并且使用2倍量的精氨酸进行操作，即对于每40mg阿霉素盐酸盐使用24mg精氨酸，制备以1∶2摩尔比含有阿霉素和精氨酸的溶液。
对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例7静脉内使用的以1∶1摩尔比含有Sugen SU 5416和精氨酸的制剂的制备为了获得0.45％ w/v氯化钠溶液，在20ml刻度烧瓶中用10ml水稀释10ml NaCl(0.9％ w/v)水溶液。
然后将39.79mg精氨酸盐酸盐溶解于通过简单地用手摇动而获得的溶液中。
然后使用这样制备的溶剂溶液来稀释具有下面成分的化合物Sugen SU 5416的溶液
将一份含有活性成分的配方与两份含有精氨酸的溶剂相混合进行稀释，这样获得以1∶1摩尔比含有Sugen SU 5416和精氨酸的溶液。
对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例8静脉内途径使用的以1∶2摩尔比含有Sugen SU 5416和精氨酸的制剂的制备类似于实施例7所述进行操作，但是使用79.58mg精氨酸盐酸盐，获得以1∶2摩尔比含有Sugen SU 5416和精氨酸的溶液。
对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
权利要求
1.精氨酸及其药学可接受盐在制备预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述精氨酸是精氨酸碱或盐酸盐的形式。
3.根据权利要求1的用途，其中所述通过静脉内途径施用的药物是抗肿瘤药物。
4.根据权利要求3的用途，其中所述抗肿瘤药物选自微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗病毒剂，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物，或者单独使用或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
5.根据权利要求3的用途，其中所述抗肿瘤药物选自阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，帕尼特西，多西特西，雌莫司汀磷酸盐，Sugen SU-5416和SugenSU-6668及其药学可接受盐；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
6.根据权利要求5的用途，其中所述抗肿瘤药物是雌莫司汀磷酸盐，阿霉素或Sugen SU-5416及其药学可接受盐。
7.静脉内施用的含有抗肿瘤药物和精氨酸的组合物在制备预防和治疗与所述抗肿瘤药物外渗相关的副作用的抗肿瘤药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述抗肿瘤药物选自阿霉素，Sugen SU-5416，雌莫司汀磷酸盐及其药学可接受盐。
9.根据权利要求7的用途，其中精氨酸是精氨酸碱的形式或者作为其药学可接受盐。
10.根据权利要求7的用途，其中所述抗肿瘤药物是精氨酸盐的形式。
11.一种在抗肿瘤治疗中使用的产品或试剂盒，其包括i)抗肿瘤药物的静脉内用制剂；和ii)精氨酸或者其药学可接受盐的非肠道用制剂；用于预防和治疗与所述抗肿瘤药物外渗相关的副作用。
12.一种预防和治疗与静脉内途径施用抗肿瘤药物外渗相关的副作用的方法，包括对需要的哺乳动物施用所述抗肿瘤药物和精氨酸。
13.权利要求12的方法，其中精氨酸是精氨酸碱的形式或者作为其药学可接受盐。
14.权利要求12的方法，其中所述抗肿瘤药物选自微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗病毒剂，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物，或者单独使用或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
15.权利要求14的方法，其中所述抗肿瘤药物选自阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，帕尼特西，多西特西，雌莫司汀磷酸盐，Sugen SU-5416和SugenSU-6668，及其药学可接受盐；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
16.权利要求15的方法，其中所述抗肿瘤药物是雌莫司汀磷酸盐，阿霉素或Sugen SU-5416及其药学可接受盐。
17.权利要求12的方法，其中所述抗肿瘤药物是精氨酸盐的形式。
18.权利要求12的方法，其中所述需要治疗的哺乳动物是人。
19.一种静脉内使用的制剂，含有精氨酸或者其药学可接受盐和一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物选自阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，帕尼特西，多西特西，雌莫司汀磷酸盐，Sugen SU-5416和Sugen SU-6668及其药学可接受盐；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
全文摘要
本发明涉及精氨酸、更特别地含有精氨酸的静脉内可注射制剂在预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用中的用途。
文档编号A61K31/565GK1466458SQ01816516
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月7日 优先权日2000年9月12日
发明者L·穆格特, A·玛逖尼, G·布兹, P·克勒博, L 穆格特, 涯, 詹 申请人:法玛西雅意大利公司
技术领域：
本发明涉及精氨酸、更特别地是其可注射制剂在预防和治疗与静脉内施用某些药物相关的副作用中的用途。
已知在治疗中，通过静脉内途径施用几种药物可以、至少可能地在外渗时引起注射部位处的血管损伤和周围组织处的溃疡性损伤。血管内给药期间，通过静脉内途径注射溶液的液体溢出，一般是血液溢出，或者从血管周组织周围中血管或淋巴管两者的混合物的溢出观察到外渗。
在几种情况下可能发生外渗现象，例如偶尔地由于在静脉内施用药物期间针管在静脉内部错位，结果含有药物的溶液进入血管周组织周围时漏出。
或者，在静脉太小的情况下也有可能发生外渗，例如与给药速度有关和/或与注射液的体积有关，或者已经受到以前给药的损伤或外伤损伤。
通过静脉内途径施用某些药物的外渗能够导致特别疼痛和扩大的溃疡，在某些情况下要求手术去除有关组织。
文献广泛报道过与静脉内施用药物相关的外渗现象，在化学治疗方法中使用的细胞毒素抗肿瘤药物的情况下特别明显。参见，例如，Proc.Annu.Meet.Am.Soc.Clin.Oncol.13A1627，1994；肿瘤学研讨会，27(3)347-61，2000，Jun；药物安全性，12(4)245-255，1995年4月；Nuritinga护理法电子期刊ISSN 1440-1541 http//www.healthsci.utas.edu.au/nursing/nuritinga/vol2/sto ios.html)。
除了上述化学治疗药物之外，或者是合成来源或者是天然来源，通过静脉内途径施用的其它类别的药物可以产生这种类型的伤害作用，如果外渗之后到达并且接触血管周组织。我们提到，例如，具有抗生素、抗真菌还有镇静剂活性的药物。更一般地，外渗之后可能引起溃疡损伤的化合物包括抗肿瘤药物，例如，微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物。另外，使用其它药物，例如抗病毒剂或血管抑制剂和苯丙二氮杂也可能产生上述副作用。在这方面，通过外渗可以引起溃疡损伤的特定化合物的例子包括，例如，安吖啶，长春新碱，长春碱，维诺利宾，长春碱酰胺，吉西他滨，依托泊苷，达卡巴嗪，链脲霉素，柔红霉素，去甲氧柔红霉素，表阿霉素，阿霉素，阿可塞林(alkycyclin)(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，普卡霉素，青霉素，万古霉素，氯霉素，博莱霉素，丝裂霉素，放线菌素D，帕尼特西(paclitaxel)，多西特西(docetaxel)，Sugen SU-5416，Sugen SU-6668，两性霉素B，顺铂，卡铂，异环磷酰胺；氟尿嘧啶，氮芥(mechlorethamin)，氮芥(mustine)，卡莫司汀，雌莫司汀，伊立替康，托泊替堪，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺。
从临床角度看，对于预防和治疗这些损害/溃疡没有联合疗法具有一定的疗效，所述损害/溃疡在最严重和不给予适当治疗情况下，能进展为有关组织的坏死。不过本领域已知降低外渗之后表现出损伤作用的最常见药物中的局部毒性的一些可能的疗法。参见，例如，在蒽环类药或丝裂霉素外渗情况下局部施用二甲亚砜[肿瘤学研讨会，27(3)347-61，2000年6月]，在生物碱情况下局部注射透明质酸酶[Proc.Annu.Meet.Am.Chem.Soc.Clin.Oncol.，13A1627，1994]，或者在氮芥情况下局部注射硫代硫酸钠[药物安全性，12(4)245-255，1995年4月]。
根据已经报道过的，在其中上述疗法不像是产生期望的作用的最不利的情况下，整形手术的恢复是进行干预的唯一可能性。
为了将与静脉内施用能够、至少有可能引起外渗溃疡损伤的治疗药物相关的不期望作用减小到最小，特效配方是本领域公知的。可参见例如与常规制剂相比较具有改进的耐受性曲线的脂质体蒽环类药[受控释放杂志(Journal of Controlled Release)，53(1-3)275-9，1998年4月30日]以及环糊精在制备用于非肠道途径制剂中的用途(US 5,804,568，Supergen Inc)。
不管怎样，已知在脂质体中制成胶囊以及用不同活性成分的环糊精的包涵物/联合物一般可能导致治疗性物质本身药物动力学曲线显著变化。
现在我们出人意料地发现精氨酸(The Merck Index，XII Ed.No.817)在预防和治疗由于与一些药物的静脉内施用相关的外渗现象的副作用中特别有效。
申请人本人的国际专利申请WO 01/19372中也报道过碱性氨基酸、更特别是精氨酸在制备雌莫司汀的静脉内用制剂中的用途。
根据这里报道的，精氨酸起作用抵抗可能的血栓静脉炎，已知血栓静脉炎在静脉内施用雌莫司汀时在注射部位处发生。
因此，本发明的一个目的是精氨酸及其药学可接受盐用于制备预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用的药物的用途。
根据本发明的优选实施方案，就精氨酸来说，意指其旋光性形式L-精氨酸的基本氨基酸，任选地是用于非肠道给药的药学可接受盐的形式。
药学可接受盐包括与有机酸或无机酸例如盐酸，谷氨酸和天冬氨酸的酸加成盐。优选地，本发明涉及精氨酸或精氨酸盐酸盐的用途。
关于表征精氨酸和其药学可接受盐的安全性和耐受性曲线，由于其容易获得并且有多用途，本发明在静脉内施用几种药物的治疗中特别有益。
根据本发明的优选实施方案，精氨酸在预防和治疗与静脉内施用具有抗肿瘤活性的药物相关的血管周损伤中特别有益，所述具有抗肿瘤活性的药物是例如微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗病毒剂，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物。
在这方面中，特别优选的是精氨酸在抗肿瘤治疗中的用途，所述抗肿瘤治疗包括静脉内施用蒽环类药和衍生物，例如阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，紫杉烷类(taxanes)，例如帕尼特西和多西特西；雌莫司汀磷酸盐；Sugen SU-5416和Sugen SU-6668；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物联合使用。
根据本发明的主题，精氨酸能够与通过静脉内途径注射的药物同时或依次施用。
在第一种情况下，精氨酸可以作为制剂本身的成分而存在。
作为一个例子，根据要使用的药物的类型，精氨酸可以与活性成分组合存在，以精氨酸盐的形式存在，或者作为附加成分与任何其它非肠道使用的药学赋形剂一起使用。
能够预防静脉内途径施用时雌莫司汀磷酸盐可能的外渗之后的溃疡现象的制剂的典型例子是如实施例中报道的含有雌莫司汀磷酸盐作为精氨酸盐的制剂。
或者，如上所述，精氨酸可以作为附加成分存在于含有要静脉内注射的活性成分的溶液中。在这种情况下，例如在包括静脉内施用雌莫司汀磷酸盐的治疗中，药学可接受盐可以构成活性成分，例如与N-甲基葡糖胺形成的盐，另外已知为葡甲胺。
除了上文指出的和表征精氨酸的安全性曲线之外，精氨酸还可以作为盐存在于要注射的制剂中、可以与活性成分组合、也可以作为附加成分。
在制备这种制剂中，每当量活性成分需要一当量以上的精氨酸这一点对于本领域技术人员是清楚的。
如上所述，对于静脉内使用的包括除雌莫司汀磷酸盐之外的活性成分的制剂和外渗之后能引起溃疡现象的任何情况要有类似的考虑。
如上所述，也可以和活性成分分开施用精氨酸，例如，一旦发现外渗现象，则根据文献中对于含有要局部使用的硫代硫酸盐或透明质酸的溶液所描述的进行操作。
在这样一种情况下，通过在先前静脉内施用药物而损伤的区域的近侧局部注射，可以施用任选地与其它药学可接受赋形剂混合的生理可注射精氨酸溶液。
在要静脉内施用药物必需的临床前研究中，在血管本身之外部分偶然施用药物的情况下，对所有的局部反应都有评价。
例如根据下面描述的实验模型进行的这样一项研究使得可以评价静脉内途径施用的药物一旦外渗的刺激/组织学-损伤能力。一般情况下，即使在反复的毒理学研究中对注射部位的临床和组织学检查会给出药物局部耐受性的指征，不管怎样优选进行ad hoc研究。
在这方面，对动物模型获得的所有的结果对于理解在临床应用中可能的偶然外渗是否可能在给药位点导致上述不便是有用的。为了模拟可能的临床情形，通常考虑的模型是在兔子耳朵处静脉旁给药(缘带静脉)。
作为例子，在血管周位点注射要测试的有限量化合物(0.3-0.5ml)；至少在一周内仔细检查注射部位。
为了以最正确和可能的客观方式评价注射部位的可能变化，使用″评分″体系。
主要注意出现红斑、炎性水肿和可能的焦痂、溃疡或结硬皮损伤表象。一般情况下，每个动物自身是对照物，其对侧耳朵接受赋形剂，赋形剂是不含有活性成分的相同溶液。
要测试的化合物的最高浓度是临床实践想要的最大浓度。
通常，杀死两只动物一只在急性期，施用药物之后(48-72小时)，另一只稍后，至少在给药之后1星期。
因此在注射的所有部位进行组织学检查。
如上所述，精氨酸可以存在于要注射的制剂中，预防和治疗外渗损伤，或者与一种或多种活性成分组合和/或与一种或多种活性成分联合，或者，本身加常规生理学赋形剂。
根据静脉内施用的药学形式的制备中使用的常规技术制备所述制剂，并且还可以含有非肠道使用的其它药学可接受赋形剂，例如膨胀剂(例如乳糖或甘露糖醇)、pH缓冲剂、抗氧化剂、保鲜剂、张力调节剂等。
下面的实施例旨在更好地详细说明本发明而不是限制本发明。
实施例1雌莫司汀磷酸盐与精氨酸的盐的制备在烧杯中称量300mg的雌莫司汀磷酸盐，并且在磁子搅拌下分散在5ml水中。然后在搅拌下向活性成分的分散水溶液中加入101mg的精氨酸碱，几分钟之后，得到澄清溶液。
然后用水将这样制备的溶液稀释至最终体积最多10ml，这样达到雌莫司汀磷酸盐是30mg/ml，精氨酸是10.1mg/ml(摩尔比分别是1∶1)的最终浓度。对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例2与精氨酸混合的雌莫司汀磷酸盐与精氨酸的盐的制备在烧杯中称量300mg的雌莫司汀磷酸盐，并且在磁子搅拌下分散在5ml水中。然后在搅拌下向活性成分的分散水溶液加入202mg的精氨酸碱，几分钟之后，得到澄清溶液。通过加入盐酸，将得到的溶液的碱性pH调节至大约7.5的生理值。
然后用水将这样制备的溶液稀释至最终体积最多10ml，这样达到雌莫司汀磷酸盐是30mg/ml，精氨酸是20.2mg/ml(摩尔比分别是1∶2)的最终浓度。对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例3与精氨酸混合的雌莫司汀磷酸盐与N-甲基-葡糖胺的盐的制备在烧杯中称量300mg的雌莫司汀磷酸盐，并且在磁子搅拌下分散在5ml水中。然后在搅拌下向活性成分的分散水溶液加入120.8mg的N-甲基-葡糖胺，几分钟之后，得到澄清溶液。然后在搅拌下，通过使用精氨酸碱和精氨酸盐酸盐的适当混合物，向制备的溶液加入相应于202mg的精氨酸，这样将最终pH尽可能保持接近生理pH值(大约7.5)。然后用水将这样制备的溶液稀释至最终体积最多10ml，这样达到雌莫司汀磷酸盐是30mg/ml，精氨酸是20.2mg/ml(摩尔比分别是1∶2)的最终浓度。对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例4还通过将每小瓶含有300mg活性成分的市售Estracyts的冻干制剂溶解制备了上面实施例中描述的制剂。
通过使用10ml含有20.2mg/ml精氨酸的溶液进行制剂的重新配制，以达到雌莫司汀磷酸盐是30mg/ml，精氨酸是20.2mg/ml(摩尔比分别是1∶2)的最终浓度。
通过在水中溶解适量精氨酸碱和盐酸盐制备用来溶解商品化亲液胶体的精氨酸溶液，这样获得20.2mg/ml的最终浓度和尽可能接近生理值的pH值(大约7.5)。
实施例5以1∶1摩尔比含有阿霉素和精氨酸的制剂的制备在20ml烧瓶中称量40mg的阿霉素盐酸盐和12mg精氨酸。然后在磁子搅拌下将混合物溶解于15ml的生理溶液(NaCl 0.9％w/v)。然后向这样获得的溶液加入盐酸溶液达到最多pH＝3。然后用上述生理溶液将这样制备的溶液稀释至多达20ml最终体积，这样达到阿霉素是2mg/ml并且精氨酸是0.6mg/ml(摩尔比分别是1∶1)的最终浓度。
对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例6以1∶2摩尔比含有阿霉素和精氨酸的制剂的制备类似于实施例5所述并且使用2倍量的精氨酸进行操作，即对于每40mg阿霉素盐酸盐使用24mg精氨酸，制备以1∶2摩尔比含有阿霉素和精氨酸的溶液。
对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例7静脉内使用的以1∶1摩尔比含有Sugen SU 5416和精氨酸的制剂的制备为了获得0.45％ w/v氯化钠溶液，在20ml刻度烧瓶中用10ml水稀释10ml NaCl(0.9％ w/v)水溶液。
然后将39.79mg精氨酸盐酸盐溶解于通过简单地用手摇动而获得的溶液中。
然后使用这样制备的溶剂溶液来稀释具有下面成分的化合物Sugen SU 5416的溶液
将一份含有活性成分的配方与两份含有精氨酸的溶剂相混合进行稀释，这样获得以1∶1摩尔比含有Sugen SU 5416和精氨酸的溶液。
对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
实施例8静脉内途径使用的以1∶2摩尔比含有Sugen SU 5416和精氨酸的制剂的制备类似于实施例7所述进行操作，但是使用79.58mg精氨酸盐酸盐，获得以1∶2摩尔比含有Sugen SU 5416和精氨酸的溶液。
对经过滤适当灭菌的如上所述制备的溶液测试外渗后动物的局部耐受性。
权利要求
1.精氨酸及其药学可接受盐在制备预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述精氨酸是精氨酸碱或盐酸盐的形式。
3.根据权利要求1的用途，其中所述通过静脉内途径施用的药物是抗肿瘤药物。
4.根据权利要求3的用途，其中所述抗肿瘤药物选自微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗病毒剂，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物，或者单独使用或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
5.根据权利要求3的用途，其中所述抗肿瘤药物选自阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，帕尼特西，多西特西，雌莫司汀磷酸盐，Sugen SU-5416和SugenSU-6668及其药学可接受盐；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
6.根据权利要求5的用途，其中所述抗肿瘤药物是雌莫司汀磷酸盐，阿霉素或Sugen SU-5416及其药学可接受盐。
7.静脉内施用的含有抗肿瘤药物和精氨酸的组合物在制备预防和治疗与所述抗肿瘤药物外渗相关的副作用的抗肿瘤药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述抗肿瘤药物选自阿霉素，Sugen SU-5416，雌莫司汀磷酸盐及其药学可接受盐。
9.根据权利要求7的用途，其中精氨酸是精氨酸碱的形式或者作为其药学可接受盐。
10.根据权利要求7的用途，其中所述抗肿瘤药物是精氨酸盐的形式。
11.一种在抗肿瘤治疗中使用的产品或试剂盒，其包括i)抗肿瘤药物的静脉内用制剂；和ii)精氨酸或者其药学可接受盐的非肠道用制剂；用于预防和治疗与所述抗肿瘤药物外渗相关的副作用。
12.一种预防和治疗与静脉内途径施用抗肿瘤药物外渗相关的副作用的方法，包括对需要的哺乳动物施用所述抗肿瘤药物和精氨酸。
13.权利要求12的方法，其中精氨酸是精氨酸碱的形式或者作为其药学可接受盐。
14.权利要求12的方法，其中所述抗肿瘤药物选自微管蛋白拮抗剂，烷基化试剂，抗生素，抗病毒剂，抗代谢物，拓扑异构酶抑制剂，血管生成抑制剂和铂衍生物，或者单独使用或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
15.权利要求14的方法，其中所述抗肿瘤药物选自阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，帕尼特西，多西特西，雌莫司汀磷酸盐，Sugen SU-5416和SugenSU-6668，及其药学可接受盐；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
16.权利要求15的方法，其中所述抗肿瘤药物是雌莫司汀磷酸盐，阿霉素或Sugen SU-5416及其药学可接受盐。
17.权利要求12的方法，其中所述抗肿瘤药物是精氨酸盐的形式。
18.权利要求12的方法，其中所述需要治疗的哺乳动物是人。
19.一种静脉内使用的制剂，含有精氨酸或者其药学可接受盐和一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物选自阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，柔红霉素，阿可塞林(4-去甲氧基-3’-去氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基-柔红霉素；内部代码PNU 159548)，帕尼特西，多西特西，雌莫司汀磷酸盐，Sugen SU-5416和Sugen SU-6668及其药学可接受盐；或者以单一药物使用，或者与其它常规化学治疗药物组合或联合使用。
全文摘要
本发明涉及精氨酸、更特别地含有精氨酸的静脉内可注射制剂在预防和治疗与静脉内途径施用药物的外渗相关的副作用中的用途。
文档编号A61K31/565GK1466458SQ01816516
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月7日 优先权日2000年9月12日
发明者L·穆格特, A·玛逖尼, G·布兹, P·克勒博, L 穆格特, 涯, 詹 申请人:法玛西雅意大利公司
最新回复(0)