作为α-1肾上腺素能拮抗剂的喹唑啉衍生物的制作方法
专利名称：作为α-1肾上腺素能拮抗剂的喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物 或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐或溶剂化物，其中R1为氢或(C1-6)-烷基；R2为(C1-6)-烷基，未取代的杂环基或杂芳基或芳基，或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的杂环基或杂芳基或芳基；R′和R″各自独立地为(C1-6)-烷基；A为氢、-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5；R3在每一情况下独立地为未取代的(C1-6)-烷基或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基；或芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5连同它们连接的碳原子合在一起形成任选地掺入1或2个选自N、S或O的杂原子的5-至7-元环；R6为氢、低级烷基或氰基；和n为从0到2(包含0和2)的整数，并且m为从0到3(包含0和3)的整数，其中m+n等于或大于2；
已经令人惊讶地发现式I化合物是α-1肾上腺素能受体拮抗剂，尤其是α-1B肾上腺素能受体拮抗剂。
α-1肾上腺素能受体为G-蛋白偶联的跨膜受体，其通过结合儿荼酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素介导交感神经系统的多种作用。目前，已知存在α-1肾上腺素能受体的几种亚型，其基因已被克隆的有α-1A(以前被称为α-1C)、α-1B和α-1D。另一亚型，α-1L肾上腺素能受体亚型的存在也已经被提出；然而，α-1L肾上腺素能受体亚型的基因还没有被克隆。尽管这些亚型在药理学上可区分，但现有的亚型选择性化合物仅仅具有中等特异性，并可与多于一种的α-1肾上腺素能受体亚型相互作用(参见Giardina，D.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1996，39，4602-4607)。因此，非选择性α-1肾上腺素能受体拮抗剂的治疗用途必须谨慎监控，因为这些拮抗剂可引起严重的不良副作用诸如体位性低血压、镇静或抑郁、胃肠运动加强与腹泻、射精无力、鼻塞、运动不能等等。
可以证明与特定α-1肾上腺素能受体亚型更加选择性地相互作用的化合物可以在临床上用于为与不正常的受体亚型活性有关的状况和疾病提供更具选择性的治疗。例如，希望得到能够在不影响血压或不引起体位性低血压的情况下选择性地改善伤害感受和/或神经性疼痛的α-1肾上腺素能受体拮抗剂。
选择性的α-1B肾上腺素能受体拮抗剂也可以用于治疗CNS病症，所述CNS病症包括但不限于焦虑、睡眠障碍和精神分裂症(参见，例如Bakshi等人，神经系统科学(Neuroscience)1999，92，113-121；Carasso等人，神经药理学(Neuropharmacol.)1998，37，401-404和Acosta-Martinez等人，国际神经化学(Neurochem.Int.)1999，35，383-391)。最近，非选择性的α-1肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪也已用于改善患有创伤后压力症老兵的战斗创伤恶梦(参见，例如Raskind等人，临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)2000，61(2)，129-133)。
因为它们能够选择性地拮抗α-1B肾上腺素能受体，因此本发明的化合物没有非选择性α-1肾上腺素能受体拮抗剂(如哌唑嗪、特拉唑嗪和氯氮平)的那些不良作用。
下述文献中描述了用作α-1B肾上腺素能受体拮抗剂的化合物或涉及通式I化合物的化合物。PCT申请公开号WO 00/55143(Coffen等)提到了作为α-1B肾上腺素能受体拮抗剂的一些噁唑酮衍生物。PCT申请公开号WO 97/11698(转让给Merck)公开了用于治疗高血压的某些选择性α-1B肾上腺素能受体拮抗剂。
PCT申请公开号WO 97/23462(转让给Pfizer)提到了在治疗良性前列腺肥大中有用的某些喹啉和喹唑啉化合物。Raskind等人在临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)2000，61(2)，129-133中提到了哌唑嗪在改善患有创伤后压力症老兵的战斗创伤恶梦中的用途。Brooks等人在西方药理学会进展(Proc.West.Pharmacol.Soc.)1999，42，67-69中描述了氯氮平和其它安定药物与人α-1肾上腺素能受体亚型的相互作用。Acosta-Martinez等人在国际神经化学(Neurochem.Int.)1999，35，383-391中报道了α-1B肾上腺素能受体在雌性大鼠的与压力和神经内分泌功能相关的脑区中的定位。Bakshi等人在Neuroscience 1999，92，113-121中提到了介导感觉运动门控缺陷的α-1肾上腺素能受体，这些缺陷被认为可以引起感觉泛滥、认知分裂和注意力缺乏，所有这些都是精神分裂症和药物诱发精神病的共同特征。Carasso等人在Neuropharmacol.1998，37，401-404中描述了α-1肾上腺素能受体在某些抗精神病药的心理治疗作用中的功能。
Giardina等人在药物化学杂志(J.Med.Chem.)1996，39，4602-4607中公开了环唑嗪对映体的合成以及它们作为α-1B拮抗剂的活性。Patane等人在药物化学杂志(J.Med.Chem.)1998，41，1205-1208中提到了作为强力的和选择性的α-1B拮抗剂的L-765314。
Xie等人在神经系统科学学会摘要(Soc.for Neuroscience Abstract)1998，24，2089中描述了在脊神经损伤之后某些α-1B肾上腺素能受体mRNA在大鼠DRG中的表达，而且Lee等人在神经生理学杂志(J.Neurophysiol.)1999，81，2226-2233中描述了介导疼痛行为的肾上腺素敏感性的某些受体亚型。
在整个上下文中，所引用的所有出版物、专利和专利申请均在此全文引入作为的参考。
本发明涉及具有通式I的喹唑啉衍生物及其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物和可药用盐或溶剂化物。本发明还涉及药物组合物，其含有治疗有效量的至少一种式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，所述药物组合物中混有至少一种合适的载体。在优选的实施方案中，该药物组合物适于向患有可以通过用α-1肾上腺素能受体拮抗剂(或者，更优选的，α-1B肾上腺素能受体拮抗剂)治疗而减轻的疾病的患者进行给药。
另一方面，本发明涉及通式I化合物在控制或治疗可以通过用α-1肾上腺素能受体拮抗剂(或者，更优选的，α-1B肾上腺素能受体拮抗剂)治疗而减轻的疾病中的用途。在优选的实施方案中，所述疾病包括泌尿道疾病，诸如失禁、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、遗尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎，或先天性膀胱过敏，或性功能障碍。在另一个优选的实施方案中，疾病为疼痛，诸如炎性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或复合性局部疼痛综合症。在另一优选实施方案中，疾病包括中枢神经系统病症，诸如精神病、妄想症、精神分裂症、注意力缺乏、孤独症、强迫性或强制性障碍、厌食、贪食、创伤后压力症、睡眠障碍、双极性障碍、痉挛症、抑郁、躁狂、季节性情绪障碍或焦虑症。
在另一个实施方案中，本发明还涉及将式II的化合物 其中L是离去基团，与通式III的化合物反应
生成通式I化合物的方法， 其中R′、R″、R1、R2、m、n和A如文中所定义。
在另一个实施方案中，本发明还涉及将式IV化合物 与通式A-L的化合物(其中L为离去基团)反应生成通式I化合物的方法， 其中R′、R″、R1、R2、m、n和A如文中所定义。
除非另外指明，本申请(包括说明书和权利要求书)中所使用的下述术语具有以下给出的定义。需要指出的是，在说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式″a″、″an″以及″the″均包括复数，除非在上下文中另有清楚的规定。
若无另外说明，″(C1-6)-烷基″(″低级烷基″)是指具有1至6(包括1和6)个碳原子的一价直链、支链或环状饱和烃基。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基、环丙基甲基等等。
若无另外说明，″(C1-6)-亚烷基″(″低级亚烷基″)是指具有1至6(包括1和6)个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。低级亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等等。
″烷氧基″是指-O-R基团，其中R为文中所定义的(C1-6)-烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等等。
若无另外说明，″芳基″是指含有一个单环，或一个或多个稠环(其含有至少一个为芳香性的环)的一价芳烃基，其可以任选地被一个或多个，优选1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基。或者，芳基环的两个相邻的原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-5-基、6-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢化茚基、2，4-二甲基-苯基、2-氰基-苯基等等。
″芳基烷基″(或″芳烷基″)是指R′R″-基团，其中R′为文中所定义的芳基，并且R″为文中所定义的(C1-6)-亚烷基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、3-苯丙基等等。
若无另外说明，″环烷基″是指含有一个或多个环的一价饱和碳环基，其可任选地被一个或多个(优选1或2个)取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环庚基等等。
″环烷基烷基″是指R′R″-基团，其中R′为文中所定义的环烷基，并且R″为文中所定义的(C1-6)-亚烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基、环戊基乙基等等。
若无另外说明，″杂芳基″是指含有一个或多个环(优选1至3个环)、每环含4至8个原子并且在环中掺有1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价芳香环基，其可以任选地被一个或多个，优选1或2个取代基取代，所述彼此独立地选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基等等。
″杂芳基烷基″(或″杂芳烷基″)是指式R′R″-的基团，其中R′为文中所定义的杂芳基，并且R″为文中所定义的(C1-6)-亚烷基。杂芳烷基的实例包括但不限于2-吡啶基甲基、3-呋喃基乙基、2-噻吩基烷基等等。
若无另外说明，″杂环基″是指由一个或多个环(优选1至2个环)组成的一价饱和环状基团，其中每个环含3至8个原子；该环状基团中掺有1、2或3个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，并且该环状基团可以任选地被一个或多个，优选1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、氧基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基等等。
″杂环烷基″(或″杂环基烷基″)是指式R′R″的基团，其中R′为文中所定义的杂环基，并且R″为文中所定义的(C1-6)-亚烷基。杂环烷基的实例包括但不限于1-哌嗪基甲基、2-吗啉基甲基等等。
″卤素″是指氟、溴、氯和/或碘基。
″卤代烷基″是指在任意位置被一个或多个文中所定义的卤原子取代的文中所定义的(C1-6)-烷基。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等等。
″羟基烷基″是指被一个或多个羟基取代的如文中所定义的(C1-6)-烷基。羟基烷基的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基等等。
″烷基氨基″是指-NR′R″基团，其中R′为文中所定义的(C1-6)-烷基，并且R″为氢或文中所定义的低级烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲氨基、(1-甲基丙基)-氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、N，N-羟乙基-乙基-氨基、N，N-甲氧基乙基-乙基氨基等等。
″烷基羰基″(″酰基″)是指RC(O)-基团，其中R为文中所定义的取代或未取代的(C1-6)-烷基。烷基羰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基，正丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、异丙酰基等等。
″酰氧基″是指R-C(O)O-基团，其中R为文中所定义的(C1-6)-烷基。酰氧基的实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基等等。
″烷氧羰基″或″烷基酯″是指-C(O)-O-R基团，其中R为文中所定义的(C1-6)-烷基。烷氧羰基的实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、仲丁氧羰基、异丙基-氧羰基等等。
″氨基羰基″是指-C(O)-NR′R″基团，其中R′和R″各自独立地为氢或文中所定义的低级烷基。烷基氨基羰基的实例包括但不限于甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
″烷氧羰基氨基″是指-NC(O)-OR′，其中R′为文中所定义的低级烷基。烷氧羰基氨基的实例包括但不限于叔丁氧羰基氨基、甲氧羰基氨基等。
″任选地被取代″是指基团可被一个或多个，优选1或2个彼此独立地选自特定类群的取代基取代或不被取代。例如任选地被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基是指苯基可以在任意位置被一个或多个，优选1或2个彼此独立地选自低级烷基、烷氧基、卤素或氰基的取代基取代或不被取代。
″离去基团″是指具有合成有机化学中通常相关的含义的基团，即可被亲核试剂替代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基-或芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基以及噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、取代或未取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等等。
″保护基″在合成化学中，通常与其相关的含义是指可以选择性的封闭多功能化合物中的一个活性位点以使化学反应选择性地在其它未保护的活性位点进行的基团。保护基团的实例见于T.W.Greene等人，有机化学中的保护基团(Protecting Groups in Organic Chemistry)(J.Wiley，第二版，1991)和Harrison等人，有机合成方法概要(Compendium of SyntheticOrganic Methods)，1-8卷(J.Wiley及Sons 1971-1996)。
″氨基-保护基团″所指的保护基团是指在合成过程中用于保护氮原子以防止其发生不需要的反应的有机基团，所述基团包括但不限于苄基、苄氧羰基(CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基，因其相对容易除去(例如当为BOC时通过弱酸例如溶于乙酸乙酯的三氟乙酸或盐酸除去；或当为CBZ时，通过催化氢化反应除去)。
″脱保护″是指在选择性反应完成后除去保护基的过程。某些保护基团比其它保护基团更优选，因为它们可以方便且相对容易地除去。
″惰性有机溶剂″或″惰性溶剂″是指在描述的反应条件以及与其相连的反应条件下为惰性的溶剂。包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧杂环乙烷、吡啶等等。若无相反指示，本发明反应中使用的溶剂均为惰性溶剂。
″异构体″是指具有相同分子式但在性质上或它们的原子间联结次序上或它们的原子在空间排列上不同的化合物。在原子的空间排列上不同的异构体称为″立体异构体″。彼此间不互为镜像的立体异构体称为″非对映异构体″，为不可重叠的镜像的立体异构体称为″对映体″，或有时称为光学异构体。联结4个不同取代基的碳原子称为″手性中心″。
″手性化合物″是指具有至少一个手性中心的化合物。其具有两个相反手性的对映体形式，并且可以作为单独的对映体或作为对映体的混合物而存在。含有等量的具有相反手性的单独对映体形式的混合物称为″外消旋混合物″。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n为手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，其称为″非对映异构体混合物″。当手性中心存在时，立体异构体可以通过手性中心的绝对构型(R或S)表示。绝对构型指的是与手性中心相连的取代基在空间上的排列。与所涉及的手性中心相连的取代基的排序按照Cahn，Ingold和Prelog的排序规则(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，化学会志(J.Chem.Soc.)(伦敦)1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，化学教育杂志(J.Chem.Educ.)1964，41，116)进行。
″阻转异构体″指的是那些因大的取代基围绕中心键的旋转受阻而导致旋转受阻的异构体。
″基本上纯的″是指与其它可能的构型相比，存在至少约80摩尔百分比，更优选至少约90摩尔百分比，并且更优选至少约95摩尔百分比的目的对映体或立体异构体。
″可药用的″是指可用于制备安全、无毒的药物组合物，其在生物学或其它方面均没有不利之处，包括那些可用于兽医及人类的药物组合物。
化合物的″可药用盐″是指如文中所定义的可药用的盐，其具有母体化合物的所需药理学活性。这种盐包括(1)由无机酸或有机酸所形成的酸加成盐。所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，所述有机酸是例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替或者与有机或无机碱相互作用而形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由盐酸和2，2，2-三氟乙酸形成的盐。应当理解，所有提及的可药用盐包括所述酸加成盐的如文中所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
″结晶形式″(或多晶型物)是指晶体结构，其中化合物可以以不同的晶体组装排列来结晶，所有的晶体结构具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X-射线衍射谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、结晶外形、光学和电特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其它因素可以造成一种结晶形式占优势。
″溶剂化物″是指含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固体状态时具有捕获固定摩尔比溶剂分子的倾向，因此形成了溶剂化物。如果溶剂是水，所形成的溶剂化物为水合物，如果溶剂是乙醇，所形成的溶剂化物为乙醇化物。
″前药″是指化合物的药理学无活性形式，其在服用后被个体在体内(例如通过生物流体或酶)代谢为化合物的药理学活性形式以产生需要的药理学作用。前药可以在吸收前、吸收中、吸收后或在特定位点进行代谢。尽管许多化合物主要在肝脏中代谢，但几乎所有其它的组织和器官(尤其是肺)都能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可被用于例如改善生物利用度、通过例如掩蔽或减少诸如苦味或胃肠刺激性等令人不快的特征提高个体的可接受性、为了例如静脉内使用而改变溶解性、提供延长或持续的释放或递送、改善药剂配制的简单程度或提供化合物的位点特异递送。本文中提及的化合物包括化合物的前药形式。前药的描述见于Richard B.Silverman所著的《药物设计和药物作用的有机化学(The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action)》，Academic Press，圣地亚哥，1992，第8章″前药和药物递送系统(Prodrugs and Drug deliverySystems)″352-401页；H.Bundgaard编辑的《前药设计(Design ofProdrugs)》，Elsevier Science，阿姆斯特丹，1985；E.B.Roche编辑的《通过前药及其类似物设计生物制药学(Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs)》，美国药学会(AmericanPharmaceutical Association)，华盛顿，1977以及R.L.Juliano编辑的《药物递送系统(Drug Delivery Systems)》，牛津大学出版社(Oxford Univ.Press)，牛津，1980。
″个体″是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物纲的任何一员，其包括但不限于人、非人灵长类诸如黑猩猩以及其它猿和猴类；农场动物诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜诸如兔、狗和猫；试验动物包括啮齿动物诸如大鼠、小鼠和豚鼠等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、爬行动物等等。
″治疗有效量″指的是当为治疗疾病而对个体给药时，足以实现对这种疾病的治疗的化合物的量。″治疗有效量″取决于所用的化合物、以及所治疗的疾病、所治疗疾病的严重性、个体的年龄和相关健康状况、给药途径和方式、主治医生或兽医从业者的判断以及其它因素。
文中使用的″药理学作用″包括在个体中产生的可以达到预期治疗目的的作用。在一个优选的实施方案中，药理学作用是指所治疗个体的主要适应症被预防、减轻或减少。例如，药理学作用可以是导致所治疗个体的主要适应症的预防、减轻或减少的作用。在另一优选实施方案中，药理学作用是指所治疗个体的主要适应症的病症或症状被预防、减轻或减少。例如，药理学作用可以是导致所治疗受试者的主要适应症被预防或减少的作用。
″病症″是指任何疾病、状态、症状或指征。
″治疗″病症包括(1)预防病症，即在暴露于病症或有患病倾向、但还没有经历或表现出该病症的症状的个体中，使病症的临床症状不发展。
(2)抑制病症，即阻止病症或其临床症状的发展，或者(3)减轻病症，即使得病症或其临床症状暂时性或持久的消退。
文中使用的″特异性α-1肾上腺素能受体″是指肾上腺素能受体类别中的一个独特成员，其可以选自人α-1A(以前称为α-1C)、α-1B、α-1D和α-1L肾上腺素能受体。可以从其中衍生或分离出α1-肾上腺素能受体亚型多肽、编码α-1肾上腺素能受体亚型的基因和/或表达一种或多种α-1肾上腺素能受体亚型的细胞、组织和器官的优选的物种包括人、牛、大鼠、小鼠、猪等等。更优选的物种为人。
″α-1B肾上腺素能受体″或″α-1B肾上腺素能受体″是指在多种组织、最显著的是在肝脏、心脏和大脑皮层中表达的特异性的α1-肾上腺素能受体。α-1B肾上腺素能受体也存在于脊髓区，所述脊髓区接受源于脑桥排尿中心的交感神经元的输入。
″拮抗剂″是指减小或阻止另一分子或受体位点的作用的分子例如化合物、药物、酶抑制剂或激素。
″创伤″是指任何伤口或伤害。创伤可产生例如急性和/或慢性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。
″疼痛″是指由特定神经末梢的刺激导致的程度不同的局部不适、痛苦或剧痛的感觉。疼痛有多种类型，其包括但不限于闪痛、幻痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、复合性局部疼痛、神经痛、神经病等等。(Dorland氏图解医学词典(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary)，第28版，W.B.Saunders公司，费城，宾夕法尼亚)。治疗疼痛的目标是减少被治疗个体所感知的疼痛严重度。
可与″泌尿道症状″互换使用的″泌尿道不适″或″尿路病″是指泌尿道的病理性改变。泌尿道不适的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进，尿路出口阻塞、尿频、遗尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺疼、膀胱炎、特发性膀胱过敏等等。
″膀胱活动过度″或″逼肌活动过强″包括但不限于在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态、逼肌反射亢进(神经原性膀胱)、逼肌不稳定等的改变。
″出口梗阻″包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、低流速、难以开始排尿、尿急、耻骨弓上疼痛等。
″出口机能不全″包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌功能不足或混合型失禁、压迫性失禁等。
″骨盆过敏″包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
″中枢神经系统(CNS)相关病症″或″CNS病症″是指CNS(如脑和脊髓)中的神经学和/或精神病学变化，其表现为一系列的症状。CNS病症的实例包括但不限于脑血管缺陷、精神病(包括妄想症和精神分裂症)、注意力缺乏和孤独症、双极性障碍、焦虑症(包括预想(如在外科手术、牙科手术等之前)焦虑)、强迫性/强制性障碍、创伤后压力症、饮食病症(包括厌食和易饿)、睡眠障碍、痉挛性病症(包括癫痫和停止服用成瘾物质后痉挛)、认知病症(包括帕金森病和痴呆)、抑郁、躁狂、季节性情绪紊乱(SAD)、停止使用成瘾性物质如鸦片制剂、苯并二氮品、烟碱、醇、可卡因和其它滥用物质引起的抽搐和焦虑以及不当体温调节。
本发明化合物的命名和编号方式图示如下 通常，本申请中使用的命名规则基于AutonomTM4.0版，它是一种生成IUPAC系统命名规则的Beilstein协会计算机系统。
例如，其中R1为CH3、R2为苯基、m为2、n为2并且A为COR3(其中R3为(CH2)3OH)的式I化合物的命名为1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基哌啶-1-基)-4-羟基-丁-1-酮。
类似地，其中R1为CH3、R2为苯基、m为2、n为2并且A为COR3(其中R3为呋喃基)的式I化合物的命名为1-{4-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-4-苯基-哌啶-1-基}-1-呋喃-2-基-甲酮。
其中R1为CH3、R2为苯基、m为2、n为2并且A为SO2R3(其中R3为异丙基)的式I化合物的命名为6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1′-(丙-2-磺酰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]二吡啶基-4′-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺。
另外，其中R1为CH3、R2为苯基、m为2、n为2并且A为CH2R3(其中R3为苄基)的式I化合物的命名为1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-苯基-乙酮。
上文所列的本发明化合物中，优选某些式I化合物，或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物。
R1为氢或(C1-6)-烷基；优选R1为(C1-6)-烷基；并且更优选R1为甲基。
R2为(C1-6)-烷基、未取代的杂环基、杂芳基或芳基，或者被低级烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的杂环基、杂芳基或芳基；更优选地，R2为未取代芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的芳基；并且更优选R2为任选地被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基所取代的苯基。
R′和R″各自独立地为(C1-6)-烷基；更优选R′和R″各自独立地为甲基。
A优选地为氢、-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5；更优选A为-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5；甚至更优选地A为-C(O)R3或-SO2R3。
R3在每一情况下独立地为(C1-6)-烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基，或者芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基，或杂环基烷基；更优选地R3为(C1-6)-烷基或环烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基；并且更优选R3在每一情况下独立地为(C1-6)-烷基或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。
R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5连同与它们相连的碳一起形成5-至7-元环，其任选地掺有1或2个选自N、S或O的环杂原子。
R6为氢、低级烷基或氰基。
n为0到2(包含0和2)的整数并且m为0到3(包含1和3)的整数，条件是m+n等于或大于2；更优选n为2并且m为2。
优选的式I化合物为那些其中R2为未取代芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的芳基的化合物。
更优选的式I化合物为那些其中R1为(C1-6)-烷基的化合物。甚至更优选地为那些其中R1为甲基的化合物。
尤其优选的式I化合物为其中R1为甲基并且R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基的化合物。
在更优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3。更优选地，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3，其中R3为未取代芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，或被(C1-6)-烷基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代或被两个相连的取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，上述两个相连的取代基连同它们相连的碳合在一起形成5-至6-元的环结构，环中掺有1或2个选自N或O的杂原子。
下列化合物为这些化合物的实例1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡咯烷-2-基-甲酮；或1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-苯基-甲酮。
在另一优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3。更优选地，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3，其中R3为(C1-6)-烷基或环烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基。
这些化合物的实例有1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌淀-1-基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮；(S)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；(R)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；N2-(1-环丙磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；或1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮。
尤其优选的是如下式I化合物，其中R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3，其中R3为未取代的(C1-6)-烷基，或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。
在另一优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-SO2R3。在优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-SO2R3，其中R3为未取代芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，或者被(C1-6)-烷基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代或被两个相连的取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，上述两个相连的取代基连同与它们相连的碳合在一起形成5-至6-元环结构，环状掺有1或2个选自N或O的杂原子。还优选如下的式I化合物，其中R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基、A为-SO2R3并且R3为未取代的(C1-6)-烷基或环烷基或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基，或更优选地，R3为未取代的(C1-6)-烷基或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。这种化合物的实例为6，7-二甲氧基-N-甲基-N-[4-苯基-1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺。
在另一个更优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-(CH2)0-1R3。这种化合物的实例为N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺。
在另一优选实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)NR4R5。这种化合物的实例为4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-羧酸吡啶-3-基酰胺。
更优选的式I化合物为那些其中R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-SO2NR4R5的化合物。这种化合物的实例为4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺。
也优选如下的式I化合物，其中R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5。这种化合物的实例如下N2-[1-(2-环丙基-1-亚氨-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；或4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-4-苯基-哌啶-1-甲脒。
本发明其它优选的化合物包括本发明化合物的可药用盐，其中优选的可药用盐为由盐酸或三氟乙酸形成的盐。
尤其优选的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物的示例包括1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[4-苯基-1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮；(S)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；(R)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡咯烷-2-基-甲酮；N2-(1-环丙磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-苯基-甲酮；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺；N2-[1-(2-环丙基-1-亚氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二酰胺；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-4-苯基-哌啶-1-甲脒；或N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺。
本发明化合物可以利用下面显示和描述的合成反应方案中所示的方法制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂通常可从供应商如Aldrich化学公司(Aldrich Chemical Co.)得到，或者可以用本领域技术人员公知的方法按照文献中提出的程序制备，参见例如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；Rodd′sChemistry of Carbon Compound，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷及其增刊，以及Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷。下述合成反应方案仅仅是合成本发明化合物方法的示例，并且对于参阅本申请内容的本领域技术人员而言，可以对这些合成反应方案进行并提出多种修改。
如果需要，合成反应方案中的原料和中间产物可以利用常规技术进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等等。这些材料可以利用常规手段(包括物理常数和光谱数据)来鉴定。
若无相反指定，本文所述的反应优选在大气压力、约-20℃至回流温度下进行，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)例如约20℃下进行。
通常，式I化合物按照反应方案A中描述的方法制备。
反应方案A反应方案A描述了制备式I化合物的方法，其中A、R1、R2、R′和R″如上文所述。
式I化合物可以通过如下方法制备将化合物2(可按照DeGraw等人，J.Med.Chem.1967，10，174描述的方法制备)的游离氨基与其中X是离去基团如卤素、优选氯的式I化合物在惰性溶剂例如低级链烷醇、DMSO或DMF中、任选地在碱如碳酸钠、碳酸钾、二异丙基乙基胺、三丁胺或三乙胺的存在下进行反应生成化合物3。化合物3的苄基可以通过本领域技术人员公知的方法除去以生成游离的氨基碱4。脱苄基化可通过例如氢化来进行。氢化在甲酸铵的存在下，并且在适当的溶剂(一般为醇，优选甲醇)中，优选在约20℃至约100℃，且更优选在回流下，利用合适的催化剂(例如10％的钯/碳(Pd/C)、氢氧化钯、乙酸钯等等，优选10％Pd/C)进行。或者，苄基可以通过在1至50psi(优选约15psi)氢气环境下，在约20℃至约100℃、优选在约20℃至60℃下，利用催化剂处理被保护的化合物而除去。其中A不为苄基或氢的式I化合物可以由化合物4制得，并可以通过本领域技术人员公知的步骤利用适当的试剂将仲氮原子官能化以形成式I的酰胺、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺、胍、硫酰胺和脒。
实施例1至13给出了式I化合物的制备示例。
本发明化合物为α-1肾上腺素能受体拮抗剂。α-1肾上腺素能受体介导平滑肌组织的收缩状态，并且其存在于人的前列腺、膀胱颈和尿道中。交感神经活性产生血管平滑肌的收缩，其导致血压升高。α-1肾上腺素能受体刺激也产生肝糖分解、心肌细胞生长和肥大以及尿道与膀胱颈平滑肌的收缩，后者导致尿流出阻力的增加。因此，α-1肾上腺素能拮抗剂可用于治疗与尿道相关的障碍或症状，诸如由良性前列腺肥大(BPH)引起的尿阻塞。(参见美国专利5,859,014；Lepor，H.，The Prostate Supplement，1990，3，75-84和国际出开号WO 95/25726)。
试验证据支持α-1肾上腺素能受体拮抗剂在治疗前列腺肥大中的治疗作用。(参见例如Lepor，H.，The Prostate Supplement，1990，3，75-84)。尿道阻塞可以由前列腺肥大和尿道的过度前列腺收缩而发生。这反过来导致尿流速的减慢以及尿急和尿频的增加。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗可通过调节(优选通过阻断α-1肾上腺素能受体)而改善的疾病，诸如减轻或缓和泌尿道疾病如骨盆过敏(包括间质(细胞)膀胱炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合症、感染性膀胱炎、前列腺痛等等)，膀胱活动过度、尿频、遗尿、尿急、逼尿肌反射亢进，尿路出口阻塞、前列腺炎、急迫性尿失禁、尿道炎、特发性膀胱过敏等等。本发明化合物也可用于治疗男性勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在更优选的实施方案中，本发明化合物可用于治疗可以通过阻断α-1B肾上腺素能受体而改善的病症。α-1B肾上腺素能受体存在于肝脏、心脏和大脑皮层中，并且被认为参与介导血管收缩和血压反应。
此外，α-1B肾上腺素能受体也存在于脊髓区，所述脊髓区接受源于脑桥排尿中心的交感神经元的输入并且被认为参与调节膀胱的功能。选择性地阻断α-1B肾上腺素能受体可以实现对下述疾病的对症治疗骨盆过敏(包括间质(细胞)膀胱炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合症、感染性膀胱炎、前列腺痛等等)、尿道炎、膀胱活动过度(表现为急迫性尿失禁)、逼尿肌反射亢进、尿路出口阻塞(由良性前列腺肥大和前列腺炎引发)以及其它特发性膀胱过敏症。
此外，α-1B肾上腺素能受体拮抗剂可用作止痛/抗痛觉过敏的治疗用于治疗疼痛，包括下述症状急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛(包括热和机械性痛觉过敏以及热和机械性异常性疼痛)、复杂性局部疼痛综合症(包括反射交感神经营养不良、灼痛和交感神经性的持续疼痛)。(参见PCT申请公开号WO 00/55143，其全文引入本文作为参考)。
此外，α-1B肾上腺素能受体拮抗剂可用于治疗CNS病症，包括但不限于一般的焦虑症、极度恐慌症、睡眠障碍、创伤后压力症和精神分裂症。
以上以及其它治疗用途记载于例如Goodman & Gilman′s，治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第九版，McGraw-Hill，New York，1996，26章，601-616以及Coleman，R.A.，药理学评论(Pharmacological Reviews)1994，46，205-229。
本发明化合物的药理学通过本领域公认的方法确定。在实施例21中描述了在放射性配体结合和功能试验中确定测试化合物在α-1肾上腺素能受体亚型上的亲合性的体外技术。
本发明化合物对血压的作用可以通过任一本领域已知的方法评价。这些方法的实例有大鼠活体血压试验(Rat In Vivo Blood Pressure Assay)，大鼠活体倾斜反应试验(the Rat in Vivo Tilt-Response Assay)和狗活体血压和尿道内压试验。在实施例22中描述了用于测量测试化合物在血压正常大鼠中降低血压作用的体内试验。
本发明化合物的止痛活性可以通过任一本领域已知的方法评价。这些方法的实例有甩尾法(D′Amour等人，J.Pharmacol.Exp.and Ther.1941，72，74-79)、大鼠浸尾试验模型、角叉菜胶诱导的爪痛觉过敏模型、福尔马林行为反应模型(Dubuisson等人，疼痛(Pain)1977，4，161-174)、VonFrey细丝测试(Von Frey Filament Test，Kim等人，疼痛(Pain)1992，50，355-363)、慢性结扎模型、辐射热模型以及冷异常性疼痛模型(ColdAllodynia Model，Gogas等人，Analgesia，1997，3，111-118)。在实施例23中描述了用于测量测试化合物对患有神经病的大鼠对辐射热疼痛反应的影响的体内试验。
α-1肾上腺素能受体拮抗剂引起体位性低血压的可能性可以通过例如清醒大鼠的血液抽出模型来评价。在实施例24中描述了用于测量测试化合物对清醒大鼠体位性低血压的影响的活体试验。
优选的本发明化合物通常显示出对α1B-亚型受体的选择性(相对于α-1A和α-1D亚型受体而言)。表I显示本发明的具体化合物对α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素受体的[3H]哌唑嗪结合数据。
表I
本发明化合物可减少BPH患者中的阻塞性和刺激性症状。另外，它们可用于治疗疼痛或CNS病症。和那些与使用非亚型选择性药物相关的方法相比，本发明化合物对α-1A和α-1D肾上腺素能受体的拮抗作用的减少有望引起减少的或较小的副作用。
本发明包括药物组合物，所述药物组合物含有至少一种本发明的化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物和其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体，并且任选地含有其它治疗和/或预防成分。
本发明化合物一般以治疗有效量通过对于起类似用途的物质来说是可接受的任何给药方式施用。合适的剂量范围一般是1-500mg/日、优选1-100mg/日、最优选1-30mg/日，其取决于多种因素例如所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和一般健康状况、给药途径和形式、给药所针对的适应征以及临床医师的喜好和经验。治疗这类疾病领域的技术人员不用过多实验并依据个人知识和本申请的公开内容即能够确定出对于给定疾病本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物一般作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适于经口(包括口腔和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或非胃肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或呈适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式一般是使用适宜的日剂量给药方案(可依据疾病程度来调节)的口服给药。
可将本发明化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可由常规组分以常用比例组成，并可含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可含有与欲采用的日剂量相称的任意适宜有效量的活性成分。药物组合物可作为经口使用的固体制剂例如片剂或填充胶囊、半固体制剂、散剂、缓释制剂或液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊使用；或以栓剂的形式用于直肠和阴道给药；或者呈非胃肠道给药用无菌注射液的形式。每片含有约一(1)毫克活性成分或更广泛地说0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂型。
本发明化合物可配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种起稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。在散剂中，载体一般是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。在片剂中，一般将活性成分与具有所需粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需形状和大小。散剂和片剂优选包含约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、椰子油等。术语“制剂”包括具有作为载体的包封材料的活性成分的制剂，以提供其中含或不含载体的活性成分被与其有关的载体所包围的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体剂型。
适于口服给药的其它剂型包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解在水中，并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。水混悬液可通过将细分散的活性成分与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散在水中来制得。液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除了活性成分以外，可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
本发明化合物可配制成非胃肠道给药(例如通过注射如快速浓注或连续输注来给药)的形式，并且可以以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注剂或加入了防腐剂的多剂量容器的单位剂型提供。组合物可呈诸如在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以呈通过无菌分离出无菌固体或通过冷冻干燥由溶液获得的粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌不含热原的水配制。
本发明化合物可配制成对表皮局部给药的膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。膏剂和霜剂可例如用水或油基质，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水或油基质配制，并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔局部给药的助剂包括锭剂，其在矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含有活性成分；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可配制成栓剂。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化，并通过例如搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模子中，冷却并固化。
本发明化合物可配制成用于阴道给药的形式。适宜的剂型是含有活性成分以及本领域公知的适宜载体的阴道栓、止血垫、霜剂、凝胶剂、贴剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规手段例如滴管、吸移管或喷雾器将溶液或混悬液直接施加到鼻腔中。制剂可以以单剂量剂型或多剂量剂型的形式提供。对于属于后一情况的滴管或吸移管，这可通过给患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来实现。对于喷雾，这可通过计量雾化泵来实现。
可配制本发明化合物以通过气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小数量级的粒径。这样的粒径可通过本领域已知的手段例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的抛射剂例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体的加压包装中提供。方便起见，气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。可通过计量阀门来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉，例如化合物在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型的形式例如在明胶胶囊或药筒或者压泡包装中提供，粉末可通过吸入器从其中给药。
如需要，可用适于缓释或控释给药活性成分的肠溶包衣来制备制剂。例如，本发明化合物可配制成透皮或皮下给药装置。当需要化合物的缓释或者当患者对治疗方案的依从性十分重要时，这些给药系统是有利的。在透皮给药系统中的化合物经常附着在皮肤粘合性固体载体上。还可以将化合物与渗透增强剂例如Azone(1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮)混合。缓释给药系统通过手术或注射的方法皮下插到真皮层内。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物组合物优选呈单位剂型。在这样的剂型中，制剂被进一步分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，包装中含有不连续数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是呈包装形式的适当数目的任意这些剂型。
其它合适的药物载体及其制剂描述在Remington，The Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin编写，Mack PublishingCompany，19版，Easton，Pennsylvania。实施例13-19中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例下述制备和实施例用于使本领域技术人员更清楚地理解和实践本发明。它们仅仅为例证和代表本发明，而不应被认为限制本发明的范围。
实施例1N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺10 将2-氯-6，7-二甲基-喹唑啉-4-基胺1(X＝Cl)(900mg)、(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺2a(R1＝CH3和R2＝苯基)(440mg)和碳酸钾(250mg)在1-丁醇(20ml)中的混合物回流18小时。将冷却的反应混合物过滤，然后蒸发滤液，并将残余物在水和二氯甲烷中分配。将有机相在碳酸钾中干燥、过滤并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱进行纯化，得到1.3g油状的N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺10，MS485(M+)。
同样地，按照上述程序，但是用其它具有通式2的适当化合物代替(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺2a，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为苄基)N2-(1-苄基-4-吗啉-4-基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺23，MS507([M+H]+)；N2-(1′-苄基-[1，4′]二哌啶基-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺24，MS504([M+H]+)；N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4-二胺25，MS483(M+)；N2-[1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺26，MS527(M+)；N2-(1′-苄基-2′，3′，5′，6′-四氢-1H-[3，4′]联吡啶-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺27，MS499([M+H]+)；N2-[1-苄基-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺28，MS516([M+H]+)；N2-[1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺29，MS528([M+H]+)；N2-(1′-苄基-2′，3′，5′，6′-四氢-1H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺30，MS499([M+H]+)；N2-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺31，MS436([M+H]+)；或N2-(1-苄基-4-噻吩-2-基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺32，MS504([M+H]+)。
实施例26，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11 向N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺10(1.3g)和甲酸铵(2.2g)在24ml甲醇和6ml水的溶液中加入10％Pd-C(250mg)。在回流条件下搅拌2小时后，将反应混合物冷却并通过Celite过滤。将滤液浓缩成小体积，用碳酸钾碱化滤液并用二氯甲烷提取。提取物在碳酸钾中干燥、过滤并蒸发。将残余物进行硅胶得到800mg白色粉末状6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，MS407(M+)。
同样地，按照实施例2中所述的程序，但是用适当的通式3化合物代替N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺10，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为氢)6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺33，MS393(M+)；N2-[1，4′]二哌啶基-4′-基甲基-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺34，MS415(M+)；6，7-二甲氧基-N2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺35，MS437(M+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-吗啉-4-基-哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺36，MS417([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(2′，3′，5′，6′-四氢-1H-[3，4′]联吡啶-4′-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺37，MS409([M+H]+)；
N2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺38，MS426([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺39，MS438([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(2′，3′，5′，6′-四氢-1H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺40，MS409([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-噻吩-2-基-哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺41，MS414([M+H]+)；或6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-甲基-哌啶-4-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺42，MS346([M+H]+)。
实施例31-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮12 将6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(125mg)、乙酸乙酯(10ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml)的混合物剧烈搅拌的同时通过注射器缓慢地加入40μl环丙基羰酰氯。30分钟后将反应混合物经常规处理得到1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮12，MS476([M+H]+)，将所述粗品碱转变成白色粉末状的盐酸盐形式(120mg)。
同样地，按照实施例3所述的程序，但是利用适当的羰酰氯代替环丙基羰酰氯，任选地以实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并用其它本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(O)R3)1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-呋喃-2-基-甲酮43，MS501(M+)；1-{4-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-4-苯基-哌啶-1-基}-1-呋喃-2-基-甲酮44，MS488([M+H]+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-[1，4′]二哌啶基-1′-基)-1-呋喃-2-基-甲酮45，MS508(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-1-呋喃-2-基-甲酮46，MS511([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1基)-2-苯基-乙酮47，MS526([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮48，MS478([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮49，MS450([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-酮50，MS464([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮51，MS478([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮52，MS492([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡啶-3-基-甲酮53，MS513([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基-苯基)-甲酮54，MS542([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸二乙酰胺55，MS507([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-苯基-甲酮56，MS512([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基-1-(4-氯-苯基)-甲酮57，MS546([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-噻吩-2-基-甲酮58，MS518([M+H]+)；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮59，MS496([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮60，MS416([M+H]+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-丙-1-酮61，MS464(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-1-呋喃-2-基-甲酮62，MS502(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-2-甲基-丙-1-酮63，MS478(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-乙酮64，MS450(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-丁-1-酮65，MS478(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮66，MS492(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-1-苯基-甲酮67，MS512(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-环丙基-乙酮68，MS490([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环戊基-甲酮69，MS504([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丁基-甲酮70，MS490([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮71，MS476([M+H]+)；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮72，MS507(M+)；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮73，MS508([M+H]+)；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-甲酮74，MS506([M+H]+)；或1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-噻吩-2-基-哌啶-1-基)-丁-1-酮75，MS507(M+)。
实施例46，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[4-苯基-1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺13 向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(250mg)的20ml二氯甲烷(含有250μl三乙胺)溶液中边搅拌边滴加70μl的异丙基磺酰氯在7ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物进行处理并将粗产物进行快速色谱。将得到的6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[4-苯基-1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺13，MS514([M+H]+)转变为盐酸盐，将该盐酸盐在乙醇/乙醚中结晶得到300mg浅黄晶体。
同样地，按照实施例4中所述的程序，但是用其它适当的磺酰氯代替异丙基磺酰氯，任选地以实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为S(O)2R3)N2-(1-甲磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺76，MS514([M+H]+)；N2-(1-乙磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺77，MS500([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[4-苯基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺78，MS514([M+H]+)；N2-(1′-甲磺酰基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺79，MS486([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1′-(丙-1-磺酰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺80，MS514([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1′-(丙-2-磺酰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺81，MS514([M+H+]；N2-(1′-乙磺酰基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺82，MS500([M+H]+)；或N2-(1-环丙磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺83，MS512([M+H]+)。
实施例51-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮14
向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(210mg)、四氢-2-呋喃甲酸(70mg)和三乙胺(180μl)的二氯甲烷溶液中加入BOP试剂(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)(250mg)。将混合物在室温下搅拌20小时，蒸发至干并在乙酸乙酯和水之间进行分配。用碳酸氢钠、盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。粗产物通过快速色谱进行纯化得到1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮14，MS506([M+H]+)，并将其转变为盐酸盐180mg，白色晶体。
同样地，按照实施例5中所述的程序，但是用其它适当的酸代替四氢2-呋喃甲酸，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(O)R3)乙酸2-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯84，MS536([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-乙酮85，MS480([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吗啉-4-基甲酮86，MS521([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮87，MS494([M+H]+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-1-吡啶-3-基-甲酮88，MS513(M+)；3-氨基-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-酮89，MS478(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮90，MS479([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮91，MS494([M+H]+)；
2-氨基-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮92，MS465([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮93，MS532([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮94，MS520([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡啶-2-基-甲酮95，MS513([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡咯烷-2-基-甲酮96，MS505([M+H]+)；2-氨基-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-苯基-丙-1-酮97，MS555([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-4-羟基-丁-1-酮98，MS494([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮99，MS505(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1，3-二酮100，MS528(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-甲基-丁-1-酮101，MS491(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-羟基-乙酮102，MS465(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(S)-四氢-呋喃-2-基-甲酮103，MS505(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮104，MS505(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(R)-吡咯烷-2-基-甲酮105，MS504(M+)；
1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮106，MS504(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丙-1-酮107，MS480([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-3-甲基-丁-1-酮108，MS507(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-2，2-二甲基-丙-1-酮109，MS507(M+)；3-氨基-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-甲基-丁-1-酮110，MS507([M+H]+)；[3-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯111，MS607([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-甲酮112，MS504([M+H]+)；(S)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮113，MS504([M+H]+)；或(R)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮114，MS494([M+H]+)。
实施例64-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺15
向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(340mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中边搅拌边缓慢滴加3-吡啶基异氰酸酯在甲苯中的稀溶液。通过TLC监控反应的进程。在反应完成后，再加入碳酸钠的水溶液并将混合物用二氯甲烷提取。将提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱得到4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺15，MS528([M+H]+)。用溶于甲醇/乙酸乙酯中的HCl处理得到242mg盐酸盐。
同样地，按照实施例6中所述的程序，但是用其它适当的异氰酸酯代替3-吡啶基异氰酸酯，任选地用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(O)NR4R5)4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺115；MS479([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸甲基酰胺116，MS465([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺117，MS507([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸苯基酰胺118，MS527([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸丁基酰胺119，MS507([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-吗啉-4-基-哌啶-1-甲酸苯基酰胺120，MS536([M+H]+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸苯基酰胺121，MS528([M+H]+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸丙基酰胺122，MS493(M+)；
4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酰胺123，MS507(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸异丙基酰胺124，MS493(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸乙酰胺125，MS479(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸丁基酰胺126，MS507(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸苯基酰胺127，MS527(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺128，MS545(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺129 MS546([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸吡啶-2-基酰胺130，MS528([M+H]+)；或1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮131，MS534([M+H]+)。
实施例7N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺16
向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(250mg)和1，4-苯并二氧杂环己烷-6-甲醛(105mg)的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液中一次性加入三乙酰氧基氢硼化钠(140mg)。将混合物在室温下搅拌2天。向混合物中加入NaOH水溶液(1N，5ml)并连续搅拌1小时。产物用二氯甲烷萃取分离并通过快速色谱进行纯化，得到N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺16，MS556([M+H]+)。用溶于甲醇/乙酸乙酯中的HCl处理产物得到320mg二盐酸盐。
同样地，按照实施例7所述的程序，但是用其它适当的甲醛代替1，4-苯并二氧杂环己烷-6-甲醛，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-(CH2)0-1R3)1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-2-基)-甲酮132；MS570([M+H]+)；N2-[1-(2，5-二甲基-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺133，MS526([M+H]+)；N2-[1-(2，4-二甲基-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺134，MS526([M+H]+)；N2-[1-(3-氯-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺135，MS533([M+H]+)；N2-[1-(3，5-二甲氧基-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺136，MS558([M+H]+)；N2-[1-(2-氯-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺137，MS533([M+H]+)；N2-(1-环己基甲基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺138，MS504([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-[1-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺139，MS528([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1-(2-甲基-苄基)-4-苯基-哌啶-4基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺140，MS512([M+H]+)；2-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯基氰141，MS523([M+H]+)；N2-[1-(2-乙氧-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺142，MS542([M+H]+)；N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-5-基甲基)-4-苯基-哌啶-4基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺143，MS556([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1-(6-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺144，MS556([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-吡啶-2-基-乙酮145，MS527([M+H]+)；N2-(1-环丙基甲基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺146，MS462([M+H]+)；N2-(1-丁基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺147，MS464([M+H]+)；或N2-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺148；MS488([M+H]+)。
实施例8N2-[1-(1-亚氨基-丁基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺17
向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(129.8mg)中加入CuCl(31.8mg)、丁腈(84μl)和乙醇(1.0ml)。将此混合物在90℃加热板上加热1天。补加CuCl(31.8mg)和丁腈(84μl)并将反应物再加热1天。将反应物进行硅胶色谱得到N2-[1-(1-亚氨基-丁基)-4-苯基-哌啶-4基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺17，其经1H-NMR和MS477([M+H]+)证实。可利用制备HPLC将该物质进一步纯化以得到相应的三氟乙酸盐。
同样地，按照实施例8所述的程序，但是用其它适当的腈类化合物代替丁腈，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(NR6)R3)N2-[1-(2-环丙基-1-亚氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺149，MS489([M+H]+)；或N2-[1-(1-环丁基-1-亚氨基-甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺150，MS489([M+H]+)。
实施例94-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(3，4-二氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒18 向1-(3，4-二氯苯基)-2-硫脲(66.3mg，0.30mmol)中依次加入DMF(600μl)、三乙胺(84μl)，最后加入HgCl2在DMF中的溶液(0.50M，600μl)。将得到的溶液的一部分(250μl)立即加至含有6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11的小瓶中，并将混合物在55℃的加热板上加热过夜。冷却后加入Celite和硅胶，用CH2C12∶MeOH∶NH4OH(80∶20∶5)将混合物通过硅胶过滤。蒸除溶剂后，利用制备HPLC进一步纯化产物得到4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(3，4-二氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒18的相应的三氟乙酸盐，MS595([M+H]+)。
同样地，按照实施例9所述的程序，但是用其它适当的硫脲代替1-(3，4-二氯苯基)-2-硫脲，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其A为-C(NR6)NR4R5)4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-N-甲基-N-氰基-1-甲脒151，MS525(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸乙基酰胺152，MS479([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲脒153，MS563(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-4-苯基-哌啶-1-甲脒154，MS577(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-乙基-4-苯基-哌啶-1-甲脒155，MS477(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-N-二苯基-哌啶-1-甲脒156，MS525(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-氟-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒157，MS657(M+)；N2-[1-(1-亚氨基-1-吗啉-4-基-甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺158，MS633(M+)；N2-[1-(1-亚氨基-1-吡咯烷-1-基-甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺159，MS504([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(2-乙基-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒160，MS554([M+H]+)；或4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(3-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒161，MS561([M+H]+)。
实施例104-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺19 将6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(350mg)、二甲基氨磺酰氯(140μl)和三乙胺(240μl)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将产物进行硅胶色谱得到4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺19，MS515([M+H]+)。
同样地，按照实施例10所述的程序，但是用其它适当的氨磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯，任选地用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-SO2NR4R5)4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-磺酸二甲基酰胺162，MS515([M+H]+)。
实施例114-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸乙酯20
将6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺11(375mg)、氯甲酸乙酯和三乙胺(250μl)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将产物进行硅胶色谱得到4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸乙酯20，MS479(M+)。
同样地，按照实施例11所述的程序，但是用其它适当的氯甲酸酯代替氯甲酸乙酯，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(O)OR3)4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸乙酯163，MS480([M+H]+)。
实施例12N2-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺21 向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(174mg)和2-氯咪唑啉硫酸氢盐(108mg)的乙腈(7.5ml)溶液中加入三乙胺(180μl)。将混合物在55℃下搅拌20小时。向混合物中加入水(20ml)并用二氯甲烷提取产物。将产物N2-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺21以二盐酸盐的形式分离(MS476([M+H]+))，将其在乙醇/丙酮中结晶。
实施例136，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基甲基-喹唑啉-2，4-二胺22 将6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(250mg)和2-氯吡啶在N-甲基吡咯烷酮(5ml)中的溶液在氮气氛下在130℃下搅拌48小时。将冷却的反应混合物用水稀释并用氯仿提取。将产物进行硅胶色谱得到6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺22，MS485([M+H]+)。
同样地，按照实施例13所述的程序，但用其它适当的氯吡啶代替2-氯吡啶，任选地用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为杂芳基)4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸酰胺164，MS528([M+H]+)或4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-甲酸二甲基酰胺165，MS556([M+H]+)。
实施例14用于口服的组合物
将所有成分混合并将其分装到胶囊中(每粒含有约100mg)；一粒胶囊中的药物量大约为一整天的剂量。
实施例15用于口服的组合物
将各组分混合并用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
实施例16用于口服的组合物
将各组分混合以形成用于口服给药的混悬液。
实施例17用于非胃肠道给药的制剂(IV)
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。用余下的注射用水补足该溶液的重量，经由0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
实施例18栓剂
将各组分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后倒入含有2.5g总重量的模具中。
实施例19局部给药制剂
将除水以外的所有组分混合，并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下于约60℃加入足量水以将各组分乳化，然后加入适量水至约100g。
实施例20鼻喷雾制剂制备了几种含有约0.025-0.5％活性化合物的含水混悬液作为鼻喷雾制剂。所述制剂可任选地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵(一般每喷雾一次递送约50-100微升制剂)来给药。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
实施例21[3H]哌唑嗪结合(α-1肾上腺素能受体)试验使转染α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素能受体的CHO-K1细胞(利用Chang等，FEBS Letter 1998，422，279-283中描述的方法制备)在37℃、7％CO2、T-162组织培养瓶中生长至汇合，所用培养基为Ham′s F-12培养基，其中添加了10％胎牛血清、geneticin(150μg/ml)和链霉素/青霉素(30μg/ml/30μg/ml)。细胞通过用含有30μl EDTA的磷酸缓冲盐溶液(PBS)在37℃下孵育5-10分钟而获得。细胞经离心(500×g，5分钟)沉淀，使沉淀的细胞在10倍体积(w/v)的50mM Tris、1mM EDTA(匀浆缓冲液，4℃时pH7.4)中匀浆(Polytron匀浆器)。匀浆液于45,000×g下离心20分钟。然后将沉积物在50mM Tris缓冲液(4℃时pH7.4)中重悬，等分、冻结并在-80℃下储存备用。
将上述细胞的膜在室温下解冻并在37℃下将其在测试缓冲液(50mMTris缓冲液，pH4)中稀释30分钟。然后利用Packard Filtermate Harvester将膜在聚乙烯亚胺处理过的GF/B过滤型微孔板(unifilter)中过滤，并用冰冷的50mM Tris-HCl、1mM EDTA缓冲液洗涤(3×3秒洗涤)。向滤板加入闪烁合剂，并且利用液体发光分光光度计测定结合的放射性配体。
对每一试验而言，均测定了总的结合(在无任何测试化合物或参照化合物存在的情况下)和非特异性结合(10μM酚妥拉明)。对于每一测试样品，用Kaleidagraph(Synergy Software)或其它适宜的软件通过迭代非线性曲线拟合技术测定了对结合产生50％抑制时的浓度(IC50)和Hill斜率(nH)。如果放射性配体的KD是已知的，就可以按照Cheng和Prusoff的方法(Cheng，Y-C.和Prusoff，W.H.，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)1973，22，3099-3108)确定每个配体的抑制解离常数(Ki)。
按照实施例21的过程测试了式I化合物，发现所述化合物为选择性的α-1B肾上腺素能受体拮抗剂。
实施例22大鼠活体血压测定将血压正常的大鼠(0.25至0.45kg)禁食18小时并用乙醚麻醉。将右股静脉分离并插入用于将测试物快速浓注给药的充满液体的聚乙烯导管。将右股动脉分离并插入充满液体的聚乙烯导管，并将导管与用于监测平均动脉血压(MAP)的外部压力传感器相连。
插管后，按照Blue等人(英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)(会议增刊)1997，120，107页)中描述的方法，用血管紧张素受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂和α-2肾上腺素能受体拮抗剂(通过静脉途径)对大鼠进行预处理。
将大鼠放置在固定夹套上并使其从麻醉中恢复。稳定30分钟后，通过静脉途径施用测试化合物或载体并在给药后连续监控血压至少4小时。
按照实施例22的过程测试了式I化合物，发现所述化合物在产生血压降低作用方面弱于哌唑嗪。
实施例23辐射热模型通常，CCI大鼠在至少术后10天后用于测试热痛觉过敏。测试设备包括可升温(80-82°F)的玻璃平台。所有测试组均含有8只大鼠，所述大鼠至少在测试前15分钟被分别限制在位于平台玻璃面上的倒转的塑料笼子中。位于玻璃下面的辐射热源指向每只大鼠后爪的脚底。连续加热直至大鼠的爪缩回(缩回潜伏期)或耗时达20秒。此试验也可应用至手术假腿。在每只爪上进行2至4次试验，其间隔至少5分钟交替进行。这些值的平均值代表缩回潜伏期。
按照实施例23的过程测试了式I化合物，测试出在辐射热模型试验中所述化合物具有显著的作用。
实施例24清醒大鼠中的血液抽取模型在体位改变过程中(例如在站起时，由于下肢血流的汇集导致返回心脏的静脉血减少)血压的短期维持严重依赖于α1-肾上腺素能受体介导的交感神经血管收缩。因为已知非亚型选择性α1-肾上腺素能受体拮抗剂与体位性低血压的明显发生相关，所以这一模型(其中用血液抽出模仿静脉血汇集)已经用于评价α-1肾上腺素能受体拮抗剂引起这种副作用的可能性。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(360-540g)用甲氧氟烷麻醉。在其后腿做腹股沟皮肤切口。分离左右股动脉和左股静脉，并插入分别用于测量血压、抽出血液和施用化合物的充满液体的PE-50导管。用9mm的自动夹合拢切割位点。然后将动物放置在Bollman笼中，利用遮蔽胶带保护它们的尾部。
动物从麻醉中苏醒后再经过1小时的稳定期。然后将4ml血液抽进肝素化注射器，并记录对血压和心率的影响。5至7分钟后将血液重新注射回大鼠体内。经过另外1个小时的稳定期，静脉施用测试化合物或载体。
施用载体或测试化合物10分钟后重复血液抽取过程。在实验中利用Gould多导记录仪(MK200A型)和Buxco数据采集计算机系统连续监测血压和心率。比较施用测试化合物前后将血液抽出后血压的变化。
按照实施例24的过程测试了式I化合物对体位性低血压的影响。
虽然已通过本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应当理解，在不偏离本发明的实质和范围的条件下，可以进行多种改变并替换多个等同物。另外，在本发明实质和范围内，可以进行许多修改以适应特定情况、材料、物质的组合、过程、加工步骤。所有这些修改都包括在所附权利要求的范围之内。
权利要求
1.通式的I化合物 或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物，其中R1为氢或(C1-6)-烷基；R2为(C1-6)-烷基、未取代的杂环基或杂芳基或芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的杂环基或杂芳基或芳基；R＇和R＂各自独立地为(C1-6)-烷基；A为氢、-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5；R3在每一情况下独立地为未取代的(C1-6)-烷基或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基；或芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5连同它们连接的碳原子合在一起形成任选地掺入1或2个选自N、S或O的杂原子的5-至7-元环；R6为氢、低级烷基或氰基；且n为从0到2并且包含0和2的整数，m为从0到3并且包含0和3的整数，其中m+n等于或大于2。
2.权利要求1所述的化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物，其中R1为氢或(C1-6)-烷基；R2为(C1-6)-烷基、未取代的杂环基或杂芳基或芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的杂环基或杂芳基或芳基；R＇和R＂各自独立地为(C1-6)-烷基；A为氢、-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5或-C(NR6)NR4R5；R3在每一情况下独立地为未取代的(C1-6)-烷基或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基；或芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5连同它们连接的碳原子合在一起形成任选地掺入1或2个选自N、S或O的杂原子的5-至7-元环；R6为氢、低级烷基或氰基；且n为从0到2并且包含0和2的整数，并且m为从0到3并且包含0和3的整数，其中m+n等于或大于2；
3.权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的芳基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R1为(C1-6)-烷基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基，且R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基。
6.权利要求5所述的化合物，其中A为-C(O)R3。
7.权利要求6所述的化合物，其中R3为未取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，或被(C1-6)-烷基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基或两个相邻的取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，其中所述两个相邻的取代基连同与它们相连的碳合在一起形成掺有1或2个选自N或O的杂原子的5-至6-元环结构。
8.权利要求7所述的化合物，所述化合物选自1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡咯烷-2-基-甲酮；或1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}4-苯基-哌啶-1-基)-1-苯基-甲酮。
9.权利要求6所述的化合物，其中R3为(C1-6)-烷基或环烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R3为未取代的(C1-6)-烷基或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。
11.权利要求9所述的化合物，所述化合物选自1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮；(S)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；(R)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；N2-(1-环丙烷磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；或1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮。
12.权利要求5所述的化合物，其中A为-SO2R3。
13.权利要求12所述的化合物，其中R3为未取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，或被(C1-6)-烷基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基或两个相邻的取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，其中所述两个相邻的取代基连同与它们相连的碳合在一起形成掺有1或2个选自N或O的杂原子的5-至6-元环结构。
14.权利要求12所述的化合物，其中R3为未取代的(C1-6)-烷基或环烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R3为(C1-6)-烷基或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。
16.权利要求15所述的化合物，所述化合物为6，7-二甲氧基-N-甲基-N-[4-苯基-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺。
17.权利要求5所述的化合物，其中A为-(CH2)0-1R3。
18.权利要求17所述的化合物，所述化合物为N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺。
19.权利要求5所述的化合物，其中A为-C(O)NR4R5。
20.权利要求19所述的化合物，所述化合物为4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺。
21.权利要求5所述的化合物，其中A为-SO2NR4R5。
22.权利要求21所述的化合物，所述化合物为4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺。
23.权利要求5所述的化合物，其中A为-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5。
24.权利要求23所述的化合物，所述化合物选自N2-[1-(2-环丙基-1-亚氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；或4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-4-苯基-哌啶-1-甲脒。
25.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至24中任何一项所述的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物以及一种或多种可药用的无毒载体。
26.权利要求25所述的药物组合物，其用于控制或预防可通过用α-1肾上腺素受体拮抗剂治疗而减轻的疾病。
27.权利要求1至24中任何一项所述的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物用于控制或预防疾病。
28.权利要求1至24中任何一项所述的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物在制备用于控制或预防可通过用α-1B肾上腺素受体拮抗剂治疗而减轻的疾病的药物中的用途。
29.权利要求1至24中任何一项所述的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物在制备用于控制或预防泌尿道疾病、性功能障碍、疼痛或中枢神经系统病症的药物中的用途。
30.制备权利要求1至24中任何一项所述的化合物的方法，该方法包括，将式II化合物 其中L是离去基团，与通式III的化合物反应 生成通式I的化合物， 其中R＇、R＂、R1、R2、m、n和A如权利要求1中所定义。
31.制备权利要求1至24中任何一项所述的化合物的方法，该方法包括，将式IV化合物 与通式A-L的化合物反应，其中L为离去基团生成通式I的化合物， 其中R＇、R＂、R1、R2、m、n和A如权利要求1中所定义。
32.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通常为α－1B肾上腺素能受体拮抗剂的化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐或溶剂化物，该化合物如通式(I)所示，其中R
文档编号A61P25/00GK1545510SQ01816595
公开日2004年11月10日 申请日期2001年8月23日 优先权日2000年8月31日
发明者C·K·贝克尔, C·R·梅尔维尔, J·R·普菲斯特, X·张, C K 贝克尔, 普菲斯特, 梅尔维尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物 或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐或溶剂化物，其中R1为氢或(C1-6)-烷基；R2为(C1-6)-烷基，未取代的杂环基或杂芳基或芳基，或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的杂环基或杂芳基或芳基；R′和R″各自独立地为(C1-6)-烷基；A为氢、-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5；R3在每一情况下独立地为未取代的(C1-6)-烷基或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基；或芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5连同它们连接的碳原子合在一起形成任选地掺入1或2个选自N、S或O的杂原子的5-至7-元环；R6为氢、低级烷基或氰基；和n为从0到2(包含0和2)的整数，并且m为从0到3(包含0和3)的整数，其中m+n等于或大于2；
已经令人惊讶地发现式I化合物是α-1肾上腺素能受体拮抗剂，尤其是α-1B肾上腺素能受体拮抗剂。
α-1肾上腺素能受体为G-蛋白偶联的跨膜受体，其通过结合儿荼酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素介导交感神经系统的多种作用。目前，已知存在α-1肾上腺素能受体的几种亚型，其基因已被克隆的有α-1A(以前被称为α-1C)、α-1B和α-1D。另一亚型，α-1L肾上腺素能受体亚型的存在也已经被提出；然而，α-1L肾上腺素能受体亚型的基因还没有被克隆。尽管这些亚型在药理学上可区分，但现有的亚型选择性化合物仅仅具有中等特异性，并可与多于一种的α-1肾上腺素能受体亚型相互作用(参见Giardina，D.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1996，39，4602-4607)。因此，非选择性α-1肾上腺素能受体拮抗剂的治疗用途必须谨慎监控，因为这些拮抗剂可引起严重的不良副作用诸如体位性低血压、镇静或抑郁、胃肠运动加强与腹泻、射精无力、鼻塞、运动不能等等。
可以证明与特定α-1肾上腺素能受体亚型更加选择性地相互作用的化合物可以在临床上用于为与不正常的受体亚型活性有关的状况和疾病提供更具选择性的治疗。例如，希望得到能够在不影响血压或不引起体位性低血压的情况下选择性地改善伤害感受和/或神经性疼痛的α-1肾上腺素能受体拮抗剂。
选择性的α-1B肾上腺素能受体拮抗剂也可以用于治疗CNS病症，所述CNS病症包括但不限于焦虑、睡眠障碍和精神分裂症(参见，例如Bakshi等人，神经系统科学(Neuroscience)1999，92，113-121；Carasso等人，神经药理学(Neuropharmacol.)1998，37，401-404和Acosta-Martinez等人，国际神经化学(Neurochem.Int.)1999，35，383-391)。最近，非选择性的α-1肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪也已用于改善患有创伤后压力症老兵的战斗创伤恶梦(参见，例如Raskind等人，临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)2000，61(2)，129-133)。
因为它们能够选择性地拮抗α-1B肾上腺素能受体，因此本发明的化合物没有非选择性α-1肾上腺素能受体拮抗剂(如哌唑嗪、特拉唑嗪和氯氮平)的那些不良作用。
下述文献中描述了用作α-1B肾上腺素能受体拮抗剂的化合物或涉及通式I化合物的化合物。PCT申请公开号WO 00/55143(Coffen等)提到了作为α-1B肾上腺素能受体拮抗剂的一些噁唑酮衍生物。PCT申请公开号WO 97/11698(转让给Merck)公开了用于治疗高血压的某些选择性α-1B肾上腺素能受体拮抗剂。
PCT申请公开号WO 97/23462(转让给Pfizer)提到了在治疗良性前列腺肥大中有用的某些喹啉和喹唑啉化合物。Raskind等人在临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)2000，61(2)，129-133中提到了哌唑嗪在改善患有创伤后压力症老兵的战斗创伤恶梦中的用途。Brooks等人在西方药理学会进展(Proc.West.Pharmacol.Soc.)1999，42，67-69中描述了氯氮平和其它安定药物与人α-1肾上腺素能受体亚型的相互作用。Acosta-Martinez等人在国际神经化学(Neurochem.Int.)1999，35，383-391中报道了α-1B肾上腺素能受体在雌性大鼠的与压力和神经内分泌功能相关的脑区中的定位。Bakshi等人在Neuroscience 1999，92，113-121中提到了介导感觉运动门控缺陷的α-1肾上腺素能受体，这些缺陷被认为可以引起感觉泛滥、认知分裂和注意力缺乏，所有这些都是精神分裂症和药物诱发精神病的共同特征。Carasso等人在Neuropharmacol.1998，37，401-404中描述了α-1肾上腺素能受体在某些抗精神病药的心理治疗作用中的功能。
Giardina等人在药物化学杂志(J.Med.Chem.)1996，39，4602-4607中公开了环唑嗪对映体的合成以及它们作为α-1B拮抗剂的活性。Patane等人在药物化学杂志(J.Med.Chem.)1998，41，1205-1208中提到了作为强力的和选择性的α-1B拮抗剂的L-765314。
Xie等人在神经系统科学学会摘要(Soc.for Neuroscience Abstract)1998，24，2089中描述了在脊神经损伤之后某些α-1B肾上腺素能受体mRNA在大鼠DRG中的表达，而且Lee等人在神经生理学杂志(J.Neurophysiol.)1999，81，2226-2233中描述了介导疼痛行为的肾上腺素敏感性的某些受体亚型。
在整个上下文中，所引用的所有出版物、专利和专利申请均在此全文引入作为的参考。
本发明涉及具有通式I的喹唑啉衍生物及其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物和可药用盐或溶剂化物。本发明还涉及药物组合物，其含有治疗有效量的至少一种式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，所述药物组合物中混有至少一种合适的载体。在优选的实施方案中，该药物组合物适于向患有可以通过用α-1肾上腺素能受体拮抗剂(或者，更优选的，α-1B肾上腺素能受体拮抗剂)治疗而减轻的疾病的患者进行给药。
另一方面，本发明涉及通式I化合物在控制或治疗可以通过用α-1肾上腺素能受体拮抗剂(或者，更优选的，α-1B肾上腺素能受体拮抗剂)治疗而减轻的疾病中的用途。在优选的实施方案中，所述疾病包括泌尿道疾病，诸如失禁、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、遗尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎，或先天性膀胱过敏，或性功能障碍。在另一个优选的实施方案中，疾病为疼痛，诸如炎性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或复合性局部疼痛综合症。在另一优选实施方案中，疾病包括中枢神经系统病症，诸如精神病、妄想症、精神分裂症、注意力缺乏、孤独症、强迫性或强制性障碍、厌食、贪食、创伤后压力症、睡眠障碍、双极性障碍、痉挛症、抑郁、躁狂、季节性情绪障碍或焦虑症。
在另一个实施方案中，本发明还涉及将式II的化合物 其中L是离去基团，与通式III的化合物反应
生成通式I化合物的方法， 其中R′、R″、R1、R2、m、n和A如文中所定义。
在另一个实施方案中，本发明还涉及将式IV化合物 与通式A-L的化合物(其中L为离去基团)反应生成通式I化合物的方法， 其中R′、R″、R1、R2、m、n和A如文中所定义。
除非另外指明，本申请(包括说明书和权利要求书)中所使用的下述术语具有以下给出的定义。需要指出的是，在说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式″a″、″an″以及″the″均包括复数，除非在上下文中另有清楚的规定。
若无另外说明，″(C1-6)-烷基″(″低级烷基″)是指具有1至6(包括1和6)个碳原子的一价直链、支链或环状饱和烃基。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基、环丙基甲基等等。
若无另外说明，″(C1-6)-亚烷基″(″低级亚烷基″)是指具有1至6(包括1和6)个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。低级亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等等。
″烷氧基″是指-O-R基团，其中R为文中所定义的(C1-6)-烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等等。
若无另外说明，″芳基″是指含有一个单环，或一个或多个稠环(其含有至少一个为芳香性的环)的一价芳烃基，其可以任选地被一个或多个，优选1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基。或者，芳基环的两个相邻的原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-5-基、6-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢化茚基、2，4-二甲基-苯基、2-氰基-苯基等等。
″芳基烷基″(或″芳烷基″)是指R′R″-基团，其中R′为文中所定义的芳基，并且R″为文中所定义的(C1-6)-亚烷基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、3-苯丙基等等。
若无另外说明，″环烷基″是指含有一个或多个环的一价饱和碳环基，其可任选地被一个或多个(优选1或2个)取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环庚基等等。
″环烷基烷基″是指R′R″-基团，其中R′为文中所定义的环烷基，并且R″为文中所定义的(C1-6)-亚烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基、环戊基乙基等等。
若无另外说明，″杂芳基″是指含有一个或多个环(优选1至3个环)、每环含4至8个原子并且在环中掺有1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价芳香环基，其可以任选地被一个或多个，优选1或2个取代基取代，所述彼此独立地选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基等等。
″杂芳基烷基″(或″杂芳烷基″)是指式R′R″-的基团，其中R′为文中所定义的杂芳基，并且R″为文中所定义的(C1-6)-亚烷基。杂芳烷基的实例包括但不限于2-吡啶基甲基、3-呋喃基乙基、2-噻吩基烷基等等。
若无另外说明，″杂环基″是指由一个或多个环(优选1至2个环)组成的一价饱和环状基团，其中每个环含3至8个原子；该环状基团中掺有1、2或3个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，并且该环状基团可以任选地被一个或多个，优选1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、氧基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基等等。
″杂环烷基″(或″杂环基烷基″)是指式R′R″的基团，其中R′为文中所定义的杂环基，并且R″为文中所定义的(C1-6)-亚烷基。杂环烷基的实例包括但不限于1-哌嗪基甲基、2-吗啉基甲基等等。
″卤素″是指氟、溴、氯和/或碘基。
″卤代烷基″是指在任意位置被一个或多个文中所定义的卤原子取代的文中所定义的(C1-6)-烷基。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等等。
″羟基烷基″是指被一个或多个羟基取代的如文中所定义的(C1-6)-烷基。羟基烷基的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基等等。
″烷基氨基″是指-NR′R″基团，其中R′为文中所定义的(C1-6)-烷基，并且R″为氢或文中所定义的低级烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲氨基、(1-甲基丙基)-氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、N，N-羟乙基-乙基-氨基、N，N-甲氧基乙基-乙基氨基等等。
″烷基羰基″(″酰基″)是指RC(O)-基团，其中R为文中所定义的取代或未取代的(C1-6)-烷基。烷基羰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基，正丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、异丙酰基等等。
″酰氧基″是指R-C(O)O-基团，其中R为文中所定义的(C1-6)-烷基。酰氧基的实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基等等。
″烷氧羰基″或″烷基酯″是指-C(O)-O-R基团，其中R为文中所定义的(C1-6)-烷基。烷氧羰基的实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、仲丁氧羰基、异丙基-氧羰基等等。
″氨基羰基″是指-C(O)-NR′R″基团，其中R′和R″各自独立地为氢或文中所定义的低级烷基。烷基氨基羰基的实例包括但不限于甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
″烷氧羰基氨基″是指-NC(O)-OR′，其中R′为文中所定义的低级烷基。烷氧羰基氨基的实例包括但不限于叔丁氧羰基氨基、甲氧羰基氨基等。
″任选地被取代″是指基团可被一个或多个，优选1或2个彼此独立地选自特定类群的取代基取代或不被取代。例如任选地被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基是指苯基可以在任意位置被一个或多个，优选1或2个彼此独立地选自低级烷基、烷氧基、卤素或氰基的取代基取代或不被取代。
″离去基团″是指具有合成有机化学中通常相关的含义的基团，即可被亲核试剂替代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基-或芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基以及噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、取代或未取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等等。
″保护基″在合成化学中，通常与其相关的含义是指可以选择性的封闭多功能化合物中的一个活性位点以使化学反应选择性地在其它未保护的活性位点进行的基团。保护基团的实例见于T.W.Greene等人，有机化学中的保护基团(Protecting Groups in Organic Chemistry)(J.Wiley，第二版，1991)和Harrison等人，有机合成方法概要(Compendium of SyntheticOrganic Methods)，1-8卷(J.Wiley及Sons 1971-1996)。
″氨基-保护基团″所指的保护基团是指在合成过程中用于保护氮原子以防止其发生不需要的反应的有机基团，所述基团包括但不限于苄基、苄氧羰基(CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基，因其相对容易除去(例如当为BOC时通过弱酸例如溶于乙酸乙酯的三氟乙酸或盐酸除去；或当为CBZ时，通过催化氢化反应除去)。
″脱保护″是指在选择性反应完成后除去保护基的过程。某些保护基团比其它保护基团更优选，因为它们可以方便且相对容易地除去。
″惰性有机溶剂″或″惰性溶剂″是指在描述的反应条件以及与其相连的反应条件下为惰性的溶剂。包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧杂环乙烷、吡啶等等。若无相反指示，本发明反应中使用的溶剂均为惰性溶剂。
″异构体″是指具有相同分子式但在性质上或它们的原子间联结次序上或它们的原子在空间排列上不同的化合物。在原子的空间排列上不同的异构体称为″立体异构体″。彼此间不互为镜像的立体异构体称为″非对映异构体″，为不可重叠的镜像的立体异构体称为″对映体″，或有时称为光学异构体。联结4个不同取代基的碳原子称为″手性中心″。
″手性化合物″是指具有至少一个手性中心的化合物。其具有两个相反手性的对映体形式，并且可以作为单独的对映体或作为对映体的混合物而存在。含有等量的具有相反手性的单独对映体形式的混合物称为″外消旋混合物″。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n为手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，其称为″非对映异构体混合物″。当手性中心存在时，立体异构体可以通过手性中心的绝对构型(R或S)表示。绝对构型指的是与手性中心相连的取代基在空间上的排列。与所涉及的手性中心相连的取代基的排序按照Cahn，Ingold和Prelog的排序规则(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，化学会志(J.Chem.Soc.)(伦敦)1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，化学教育杂志(J.Chem.Educ.)1964，41，116)进行。
″阻转异构体″指的是那些因大的取代基围绕中心键的旋转受阻而导致旋转受阻的异构体。
″基本上纯的″是指与其它可能的构型相比，存在至少约80摩尔百分比，更优选至少约90摩尔百分比，并且更优选至少约95摩尔百分比的目的对映体或立体异构体。
″可药用的″是指可用于制备安全、无毒的药物组合物，其在生物学或其它方面均没有不利之处，包括那些可用于兽医及人类的药物组合物。
化合物的″可药用盐″是指如文中所定义的可药用的盐，其具有母体化合物的所需药理学活性。这种盐包括(1)由无机酸或有机酸所形成的酸加成盐。所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，所述有机酸是例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替或者与有机或无机碱相互作用而形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由盐酸和2，2，2-三氟乙酸形成的盐。应当理解，所有提及的可药用盐包括所述酸加成盐的如文中所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
″结晶形式″(或多晶型物)是指晶体结构，其中化合物可以以不同的晶体组装排列来结晶，所有的晶体结构具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X-射线衍射谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、结晶外形、光学和电特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其它因素可以造成一种结晶形式占优势。
″溶剂化物″是指含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固体状态时具有捕获固定摩尔比溶剂分子的倾向，因此形成了溶剂化物。如果溶剂是水，所形成的溶剂化物为水合物，如果溶剂是乙醇，所形成的溶剂化物为乙醇化物。
″前药″是指化合物的药理学无活性形式，其在服用后被个体在体内(例如通过生物流体或酶)代谢为化合物的药理学活性形式以产生需要的药理学作用。前药可以在吸收前、吸收中、吸收后或在特定位点进行代谢。尽管许多化合物主要在肝脏中代谢，但几乎所有其它的组织和器官(尤其是肺)都能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可被用于例如改善生物利用度、通过例如掩蔽或减少诸如苦味或胃肠刺激性等令人不快的特征提高个体的可接受性、为了例如静脉内使用而改变溶解性、提供延长或持续的释放或递送、改善药剂配制的简单程度或提供化合物的位点特异递送。本文中提及的化合物包括化合物的前药形式。前药的描述见于Richard B.Silverman所著的《药物设计和药物作用的有机化学(The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action)》，Academic Press，圣地亚哥，1992，第8章″前药和药物递送系统(Prodrugs and Drug deliverySystems)″352-401页；H.Bundgaard编辑的《前药设计(Design ofProdrugs)》，Elsevier Science，阿姆斯特丹，1985；E.B.Roche编辑的《通过前药及其类似物设计生物制药学(Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs)》，美国药学会(AmericanPharmaceutical Association)，华盛顿，1977以及R.L.Juliano编辑的《药物递送系统(Drug Delivery Systems)》，牛津大学出版社(Oxford Univ.Press)，牛津，1980。
″个体″是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物纲的任何一员，其包括但不限于人、非人灵长类诸如黑猩猩以及其它猿和猴类；农场动物诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜诸如兔、狗和猫；试验动物包括啮齿动物诸如大鼠、小鼠和豚鼠等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、爬行动物等等。
″治疗有效量″指的是当为治疗疾病而对个体给药时，足以实现对这种疾病的治疗的化合物的量。″治疗有效量″取决于所用的化合物、以及所治疗的疾病、所治疗疾病的严重性、个体的年龄和相关健康状况、给药途径和方式、主治医生或兽医从业者的判断以及其它因素。
文中使用的″药理学作用″包括在个体中产生的可以达到预期治疗目的的作用。在一个优选的实施方案中，药理学作用是指所治疗个体的主要适应症被预防、减轻或减少。例如，药理学作用可以是导致所治疗个体的主要适应症的预防、减轻或减少的作用。在另一优选实施方案中，药理学作用是指所治疗个体的主要适应症的病症或症状被预防、减轻或减少。例如，药理学作用可以是导致所治疗受试者的主要适应症被预防或减少的作用。
″病症″是指任何疾病、状态、症状或指征。
″治疗″病症包括(1)预防病症，即在暴露于病症或有患病倾向、但还没有经历或表现出该病症的症状的个体中，使病症的临床症状不发展。
(2)抑制病症，即阻止病症或其临床症状的发展，或者(3)减轻病症，即使得病症或其临床症状暂时性或持久的消退。
文中使用的″特异性α-1肾上腺素能受体″是指肾上腺素能受体类别中的一个独特成员，其可以选自人α-1A(以前称为α-1C)、α-1B、α-1D和α-1L肾上腺素能受体。可以从其中衍生或分离出α1-肾上腺素能受体亚型多肽、编码α-1肾上腺素能受体亚型的基因和/或表达一种或多种α-1肾上腺素能受体亚型的细胞、组织和器官的优选的物种包括人、牛、大鼠、小鼠、猪等等。更优选的物种为人。
″α-1B肾上腺素能受体″或″α-1B肾上腺素能受体″是指在多种组织、最显著的是在肝脏、心脏和大脑皮层中表达的特异性的α1-肾上腺素能受体。α-1B肾上腺素能受体也存在于脊髓区，所述脊髓区接受源于脑桥排尿中心的交感神经元的输入。
″拮抗剂″是指减小或阻止另一分子或受体位点的作用的分子例如化合物、药物、酶抑制剂或激素。
″创伤″是指任何伤口或伤害。创伤可产生例如急性和/或慢性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。
″疼痛″是指由特定神经末梢的刺激导致的程度不同的局部不适、痛苦或剧痛的感觉。疼痛有多种类型，其包括但不限于闪痛、幻痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、复合性局部疼痛、神经痛、神经病等等。(Dorland氏图解医学词典(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary)，第28版，W.B.Saunders公司，费城，宾夕法尼亚)。治疗疼痛的目标是减少被治疗个体所感知的疼痛严重度。
可与″泌尿道症状″互换使用的″泌尿道不适″或″尿路病″是指泌尿道的病理性改变。泌尿道不适的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进，尿路出口阻塞、尿频、遗尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺疼、膀胱炎、特发性膀胱过敏等等。
″膀胱活动过度″或″逼肌活动过强″包括但不限于在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态、逼肌反射亢进(神经原性膀胱)、逼肌不稳定等的改变。
″出口梗阻″包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、低流速、难以开始排尿、尿急、耻骨弓上疼痛等。
″出口机能不全″包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌功能不足或混合型失禁、压迫性失禁等。
″骨盆过敏″包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
″中枢神经系统(CNS)相关病症″或″CNS病症″是指CNS(如脑和脊髓)中的神经学和/或精神病学变化，其表现为一系列的症状。CNS病症的实例包括但不限于脑血管缺陷、精神病(包括妄想症和精神分裂症)、注意力缺乏和孤独症、双极性障碍、焦虑症(包括预想(如在外科手术、牙科手术等之前)焦虑)、强迫性/强制性障碍、创伤后压力症、饮食病症(包括厌食和易饿)、睡眠障碍、痉挛性病症(包括癫痫和停止服用成瘾物质后痉挛)、认知病症(包括帕金森病和痴呆)、抑郁、躁狂、季节性情绪紊乱(SAD)、停止使用成瘾性物质如鸦片制剂、苯并二氮品、烟碱、醇、可卡因和其它滥用物质引起的抽搐和焦虑以及不当体温调节。
本发明化合物的命名和编号方式图示如下 通常，本申请中使用的命名规则基于AutonomTM4.0版，它是一种生成IUPAC系统命名规则的Beilstein协会计算机系统。
例如，其中R1为CH3、R2为苯基、m为2、n为2并且A为COR3(其中R3为(CH2)3OH)的式I化合物的命名为1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基哌啶-1-基)-4-羟基-丁-1-酮。
类似地，其中R1为CH3、R2为苯基、m为2、n为2并且A为COR3(其中R3为呋喃基)的式I化合物的命名为1-{4-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-4-苯基-哌啶-1-基}-1-呋喃-2-基-甲酮。
其中R1为CH3、R2为苯基、m为2、n为2并且A为SO2R3(其中R3为异丙基)的式I化合物的命名为6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1′-(丙-2-磺酰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]二吡啶基-4′-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺。
另外，其中R1为CH3、R2为苯基、m为2、n为2并且A为CH2R3(其中R3为苄基)的式I化合物的命名为1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-苯基-乙酮。
上文所列的本发明化合物中，优选某些式I化合物，或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物。
R1为氢或(C1-6)-烷基；优选R1为(C1-6)-烷基；并且更优选R1为甲基。
R2为(C1-6)-烷基、未取代的杂环基、杂芳基或芳基，或者被低级烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的杂环基、杂芳基或芳基；更优选地，R2为未取代芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的芳基；并且更优选R2为任选地被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基所取代的苯基。
R′和R″各自独立地为(C1-6)-烷基；更优选R′和R″各自独立地为甲基。
A优选地为氢、-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5；更优选A为-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5；甚至更优选地A为-C(O)R3或-SO2R3。
R3在每一情况下独立地为(C1-6)-烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基，或者芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基，或杂环基烷基；更优选地R3为(C1-6)-烷基或环烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基；并且更优选R3在每一情况下独立地为(C1-6)-烷基或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。
R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5连同与它们相连的碳一起形成5-至7-元环，其任选地掺有1或2个选自N、S或O的环杂原子。
R6为氢、低级烷基或氰基。
n为0到2(包含0和2)的整数并且m为0到3(包含1和3)的整数，条件是m+n等于或大于2；更优选n为2并且m为2。
优选的式I化合物为那些其中R2为未取代芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的芳基的化合物。
更优选的式I化合物为那些其中R1为(C1-6)-烷基的化合物。甚至更优选地为那些其中R1为甲基的化合物。
尤其优选的式I化合物为其中R1为甲基并且R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基的化合物。
在更优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3。更优选地，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3，其中R3为未取代芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，或被(C1-6)-烷基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代或被两个相连的取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，上述两个相连的取代基连同它们相连的碳合在一起形成5-至6-元的环结构，环中掺有1或2个选自N或O的杂原子。
下列化合物为这些化合物的实例1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡咯烷-2-基-甲酮；或1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-苯基-甲酮。
在另一优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3。更优选地，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3，其中R3为(C1-6)-烷基或环烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基。
这些化合物的实例有1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌淀-1-基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮；(S)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；(R)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；N2-(1-环丙磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；或1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮。
尤其优选的是如下式I化合物，其中R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)R3，其中R3为未取代的(C1-6)-烷基，或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。
在另一优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-SO2R3。在优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-SO2R3，其中R3为未取代芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，或者被(C1-6)-烷基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代或被两个相连的取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，上述两个相连的取代基连同与它们相连的碳合在一起形成5-至6-元环结构，环状掺有1或2个选自N或O的杂原子。还优选如下的式I化合物，其中R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基、A为-SO2R3并且R3为未取代的(C1-6)-烷基或环烷基或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基，或更优选地，R3为未取代的(C1-6)-烷基或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。这种化合物的实例为6，7-二甲氧基-N-甲基-N-[4-苯基-1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺。
在另一个更优选的实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-(CH2)0-1R3。这种化合物的实例为N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺。
在另一优选实施方案中，R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(O)NR4R5。这种化合物的实例为4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-羧酸吡啶-3-基酰胺。
更优选的式I化合物为那些其中R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-SO2NR4R5的化合物。这种化合物的实例为4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺。
也优选如下的式I化合物，其中R1为甲基，R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基，并且A为-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5。这种化合物的实例如下N2-[1-(2-环丙基-1-亚氨-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；或4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-4-苯基-哌啶-1-甲脒。
本发明其它优选的化合物包括本发明化合物的可药用盐，其中优选的可药用盐为由盐酸或三氟乙酸形成的盐。
尤其优选的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物的示例包括1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[4-苯基-1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮；(S)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；(R)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡咯烷-2-基-甲酮；N2-(1-环丙磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-苯基-甲酮；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺；N2-[1-(2-环丙基-1-亚氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二酰胺；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-4-苯基-哌啶-1-甲脒；或N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺。
本发明化合物可以利用下面显示和描述的合成反应方案中所示的方法制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂通常可从供应商如Aldrich化学公司(Aldrich Chemical Co.)得到，或者可以用本领域技术人员公知的方法按照文献中提出的程序制备，参见例如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；Rodd′sChemistry of Carbon Compound，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷及其增刊，以及Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷。下述合成反应方案仅仅是合成本发明化合物方法的示例，并且对于参阅本申请内容的本领域技术人员而言，可以对这些合成反应方案进行并提出多种修改。
如果需要，合成反应方案中的原料和中间产物可以利用常规技术进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等等。这些材料可以利用常规手段(包括物理常数和光谱数据)来鉴定。
若无相反指定，本文所述的反应优选在大气压力、约-20℃至回流温度下进行，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)例如约20℃下进行。
通常，式I化合物按照反应方案A中描述的方法制备。
反应方案A反应方案A描述了制备式I化合物的方法，其中A、R1、R2、R′和R″如上文所述。
式I化合物可以通过如下方法制备将化合物2(可按照DeGraw等人，J.Med.Chem.1967，10，174描述的方法制备)的游离氨基与其中X是离去基团如卤素、优选氯的式I化合物在惰性溶剂例如低级链烷醇、DMSO或DMF中、任选地在碱如碳酸钠、碳酸钾、二异丙基乙基胺、三丁胺或三乙胺的存在下进行反应生成化合物3。化合物3的苄基可以通过本领域技术人员公知的方法除去以生成游离的氨基碱4。脱苄基化可通过例如氢化来进行。氢化在甲酸铵的存在下，并且在适当的溶剂(一般为醇，优选甲醇)中，优选在约20℃至约100℃，且更优选在回流下，利用合适的催化剂(例如10％的钯/碳(Pd/C)、氢氧化钯、乙酸钯等等，优选10％Pd/C)进行。或者，苄基可以通过在1至50psi(优选约15psi)氢气环境下，在约20℃至约100℃、优选在约20℃至60℃下，利用催化剂处理被保护的化合物而除去。其中A不为苄基或氢的式I化合物可以由化合物4制得，并可以通过本领域技术人员公知的步骤利用适当的试剂将仲氮原子官能化以形成式I的酰胺、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺、胍、硫酰胺和脒。
实施例1至13给出了式I化合物的制备示例。
本发明化合物为α-1肾上腺素能受体拮抗剂。α-1肾上腺素能受体介导平滑肌组织的收缩状态，并且其存在于人的前列腺、膀胱颈和尿道中。交感神经活性产生血管平滑肌的收缩，其导致血压升高。α-1肾上腺素能受体刺激也产生肝糖分解、心肌细胞生长和肥大以及尿道与膀胱颈平滑肌的收缩，后者导致尿流出阻力的增加。因此，α-1肾上腺素能拮抗剂可用于治疗与尿道相关的障碍或症状，诸如由良性前列腺肥大(BPH)引起的尿阻塞。(参见美国专利5,859,014；Lepor，H.，The Prostate Supplement，1990，3，75-84和国际出开号WO 95/25726)。
试验证据支持α-1肾上腺素能受体拮抗剂在治疗前列腺肥大中的治疗作用。(参见例如Lepor，H.，The Prostate Supplement，1990，3，75-84)。尿道阻塞可以由前列腺肥大和尿道的过度前列腺收缩而发生。这反过来导致尿流速的减慢以及尿急和尿频的增加。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗可通过调节(优选通过阻断α-1肾上腺素能受体)而改善的疾病，诸如减轻或缓和泌尿道疾病如骨盆过敏(包括间质(细胞)膀胱炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合症、感染性膀胱炎、前列腺痛等等)，膀胱活动过度、尿频、遗尿、尿急、逼尿肌反射亢进，尿路出口阻塞、前列腺炎、急迫性尿失禁、尿道炎、特发性膀胱过敏等等。本发明化合物也可用于治疗男性勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在更优选的实施方案中，本发明化合物可用于治疗可以通过阻断α-1B肾上腺素能受体而改善的病症。α-1B肾上腺素能受体存在于肝脏、心脏和大脑皮层中，并且被认为参与介导血管收缩和血压反应。
此外，α-1B肾上腺素能受体也存在于脊髓区，所述脊髓区接受源于脑桥排尿中心的交感神经元的输入并且被认为参与调节膀胱的功能。选择性地阻断α-1B肾上腺素能受体可以实现对下述疾病的对症治疗骨盆过敏(包括间质(细胞)膀胱炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合症、感染性膀胱炎、前列腺痛等等)、尿道炎、膀胱活动过度(表现为急迫性尿失禁)、逼尿肌反射亢进、尿路出口阻塞(由良性前列腺肥大和前列腺炎引发)以及其它特发性膀胱过敏症。
此外，α-1B肾上腺素能受体拮抗剂可用作止痛/抗痛觉过敏的治疗用于治疗疼痛，包括下述症状急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛(包括热和机械性痛觉过敏以及热和机械性异常性疼痛)、复杂性局部疼痛综合症(包括反射交感神经营养不良、灼痛和交感神经性的持续疼痛)。(参见PCT申请公开号WO 00/55143，其全文引入本文作为参考)。
此外，α-1B肾上腺素能受体拮抗剂可用于治疗CNS病症，包括但不限于一般的焦虑症、极度恐慌症、睡眠障碍、创伤后压力症和精神分裂症。
以上以及其它治疗用途记载于例如Goodman & Gilman′s，治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第九版，McGraw-Hill，New York，1996，26章，601-616以及Coleman，R.A.，药理学评论(Pharmacological Reviews)1994，46，205-229。
本发明化合物的药理学通过本领域公认的方法确定。在实施例21中描述了在放射性配体结合和功能试验中确定测试化合物在α-1肾上腺素能受体亚型上的亲合性的体外技术。
本发明化合物对血压的作用可以通过任一本领域已知的方法评价。这些方法的实例有大鼠活体血压试验(Rat In Vivo Blood Pressure Assay)，大鼠活体倾斜反应试验(the Rat in Vivo Tilt-Response Assay)和狗活体血压和尿道内压试验。在实施例22中描述了用于测量测试化合物在血压正常大鼠中降低血压作用的体内试验。
本发明化合物的止痛活性可以通过任一本领域已知的方法评价。这些方法的实例有甩尾法(D′Amour等人，J.Pharmacol.Exp.and Ther.1941，72，74-79)、大鼠浸尾试验模型、角叉菜胶诱导的爪痛觉过敏模型、福尔马林行为反应模型(Dubuisson等人，疼痛(Pain)1977，4，161-174)、VonFrey细丝测试(Von Frey Filament Test，Kim等人，疼痛(Pain)1992，50，355-363)、慢性结扎模型、辐射热模型以及冷异常性疼痛模型(ColdAllodynia Model，Gogas等人，Analgesia，1997，3，111-118)。在实施例23中描述了用于测量测试化合物对患有神经病的大鼠对辐射热疼痛反应的影响的体内试验。
α-1肾上腺素能受体拮抗剂引起体位性低血压的可能性可以通过例如清醒大鼠的血液抽出模型来评价。在实施例24中描述了用于测量测试化合物对清醒大鼠体位性低血压的影响的活体试验。
优选的本发明化合物通常显示出对α1B-亚型受体的选择性(相对于α-1A和α-1D亚型受体而言)。表I显示本发明的具体化合物对α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素受体的[3H]哌唑嗪结合数据。
表I
本发明化合物可减少BPH患者中的阻塞性和刺激性症状。另外，它们可用于治疗疼痛或CNS病症。和那些与使用非亚型选择性药物相关的方法相比，本发明化合物对α-1A和α-1D肾上腺素能受体的拮抗作用的减少有望引起减少的或较小的副作用。
本发明包括药物组合物，所述药物组合物含有至少一种本发明的化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物和其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体，并且任选地含有其它治疗和/或预防成分。
本发明化合物一般以治疗有效量通过对于起类似用途的物质来说是可接受的任何给药方式施用。合适的剂量范围一般是1-500mg/日、优选1-100mg/日、最优选1-30mg/日，其取决于多种因素例如所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和一般健康状况、给药途径和形式、给药所针对的适应征以及临床医师的喜好和经验。治疗这类疾病领域的技术人员不用过多实验并依据个人知识和本申请的公开内容即能够确定出对于给定疾病本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物一般作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适于经口(包括口腔和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或非胃肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或呈适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式一般是使用适宜的日剂量给药方案(可依据疾病程度来调节)的口服给药。
可将本发明化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可由常规组分以常用比例组成，并可含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可含有与欲采用的日剂量相称的任意适宜有效量的活性成分。药物组合物可作为经口使用的固体制剂例如片剂或填充胶囊、半固体制剂、散剂、缓释制剂或液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊使用；或以栓剂的形式用于直肠和阴道给药；或者呈非胃肠道给药用无菌注射液的形式。每片含有约一(1)毫克活性成分或更广泛地说0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂型。
本发明化合物可配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种起稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。在散剂中，载体一般是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。在片剂中，一般将活性成分与具有所需粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需形状和大小。散剂和片剂优选包含约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、椰子油等。术语“制剂”包括具有作为载体的包封材料的活性成分的制剂，以提供其中含或不含载体的活性成分被与其有关的载体所包围的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体剂型。
适于口服给药的其它剂型包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解在水中，并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。水混悬液可通过将细分散的活性成分与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散在水中来制得。液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除了活性成分以外，可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
本发明化合物可配制成非胃肠道给药(例如通过注射如快速浓注或连续输注来给药)的形式，并且可以以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注剂或加入了防腐剂的多剂量容器的单位剂型提供。组合物可呈诸如在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以呈通过无菌分离出无菌固体或通过冷冻干燥由溶液获得的粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌不含热原的水配制。
本发明化合物可配制成对表皮局部给药的膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。膏剂和霜剂可例如用水或油基质，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水或油基质配制，并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔局部给药的助剂包括锭剂，其在矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含有活性成分；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可配制成栓剂。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化，并通过例如搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模子中，冷却并固化。
本发明化合物可配制成用于阴道给药的形式。适宜的剂型是含有活性成分以及本领域公知的适宜载体的阴道栓、止血垫、霜剂、凝胶剂、贴剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规手段例如滴管、吸移管或喷雾器将溶液或混悬液直接施加到鼻腔中。制剂可以以单剂量剂型或多剂量剂型的形式提供。对于属于后一情况的滴管或吸移管，这可通过给患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来实现。对于喷雾，这可通过计量雾化泵来实现。
可配制本发明化合物以通过气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小数量级的粒径。这样的粒径可通过本领域已知的手段例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的抛射剂例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体的加压包装中提供。方便起见，气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。可通过计量阀门来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉，例如化合物在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型的形式例如在明胶胶囊或药筒或者压泡包装中提供，粉末可通过吸入器从其中给药。
如需要，可用适于缓释或控释给药活性成分的肠溶包衣来制备制剂。例如，本发明化合物可配制成透皮或皮下给药装置。当需要化合物的缓释或者当患者对治疗方案的依从性十分重要时，这些给药系统是有利的。在透皮给药系统中的化合物经常附着在皮肤粘合性固体载体上。还可以将化合物与渗透增强剂例如Azone(1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮)混合。缓释给药系统通过手术或注射的方法皮下插到真皮层内。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物组合物优选呈单位剂型。在这样的剂型中，制剂被进一步分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，包装中含有不连续数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是呈包装形式的适当数目的任意这些剂型。
其它合适的药物载体及其制剂描述在Remington，The Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin编写，Mack PublishingCompany，19版，Easton，Pennsylvania。实施例13-19中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例下述制备和实施例用于使本领域技术人员更清楚地理解和实践本发明。它们仅仅为例证和代表本发明，而不应被认为限制本发明的范围。
实施例1N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺10 将2-氯-6，7-二甲基-喹唑啉-4-基胺1(X＝Cl)(900mg)、(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺2a(R1＝CH3和R2＝苯基)(440mg)和碳酸钾(250mg)在1-丁醇(20ml)中的混合物回流18小时。将冷却的反应混合物过滤，然后蒸发滤液，并将残余物在水和二氯甲烷中分配。将有机相在碳酸钾中干燥、过滤并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱进行纯化，得到1.3g油状的N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺10，MS485(M+)。
同样地，按照上述程序，但是用其它具有通式2的适当化合物代替(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺2a，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为苄基)N2-(1-苄基-4-吗啉-4-基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺23，MS507([M+H]+)；N2-(1′-苄基-[1，4′]二哌啶基-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺24，MS504([M+H]+)；N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4-二胺25，MS483(M+)；N2-[1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺26，MS527(M+)；N2-(1′-苄基-2′，3′，5′，6′-四氢-1H-[3，4′]联吡啶-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺27，MS499([M+H]+)；N2-[1-苄基-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺28，MS516([M+H]+)；N2-[1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺29，MS528([M+H]+)；N2-(1′-苄基-2′，3′，5′，6′-四氢-1H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺30，MS499([M+H]+)；N2-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺31，MS436([M+H]+)；或N2-(1-苄基-4-噻吩-2-基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺32，MS504([M+H]+)。
实施例26，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11 向N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺10(1.3g)和甲酸铵(2.2g)在24ml甲醇和6ml水的溶液中加入10％Pd-C(250mg)。在回流条件下搅拌2小时后，将反应混合物冷却并通过Celite过滤。将滤液浓缩成小体积，用碳酸钾碱化滤液并用二氯甲烷提取。提取物在碳酸钾中干燥、过滤并蒸发。将残余物进行硅胶得到800mg白色粉末状6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，MS407(M+)。
同样地，按照实施例2中所述的程序，但是用适当的通式3化合物代替N2-(1-苄基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺10，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为氢)6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺33，MS393(M+)；N2-[1，4′]二哌啶基-4′-基甲基-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺34，MS415(M+)；6，7-二甲氧基-N2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺35，MS437(M+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-吗啉-4-基-哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺36，MS417([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(2′，3′，5′，6′-四氢-1H-[3，4′]联吡啶-4′-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺37，MS409([M+H]+)；
N2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺38，MS426([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺39，MS438([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(2′，3′，5′，6′-四氢-1H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺40，MS409([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-噻吩-2-基-哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺41，MS414([M+H]+)；或6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-甲基-哌啶-4-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺42，MS346([M+H]+)。
实施例31-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮12 将6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(125mg)、乙酸乙酯(10ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml)的混合物剧烈搅拌的同时通过注射器缓慢地加入40μl环丙基羰酰氯。30分钟后将反应混合物经常规处理得到1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮12，MS476([M+H]+)，将所述粗品碱转变成白色粉末状的盐酸盐形式(120mg)。
同样地，按照实施例3所述的程序，但是利用适当的羰酰氯代替环丙基羰酰氯，任选地以实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并用其它本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(O)R3)1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-呋喃-2-基-甲酮43，MS501(M+)；1-{4-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-4-苯基-哌啶-1-基}-1-呋喃-2-基-甲酮44，MS488([M+H]+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-[1，4′]二哌啶基-1′-基)-1-呋喃-2-基-甲酮45，MS508(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-1-呋喃-2-基-甲酮46，MS511([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1基)-2-苯基-乙酮47，MS526([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮48，MS478([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮49，MS450([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-酮50，MS464([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮51，MS478([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮52，MS492([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡啶-3-基-甲酮53，MS513([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基-苯基)-甲酮54，MS542([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸二乙酰胺55，MS507([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-苯基-甲酮56，MS512([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基-1-(4-氯-苯基)-甲酮57，MS546([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-噻吩-2-基-甲酮58，MS518([M+H]+)；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮59，MS496([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-甲基-哌啶-1-基)-丁-1-酮60，MS416([M+H]+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-丙-1-酮61，MS464(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-1-呋喃-2-基-甲酮62，MS502(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-2-甲基-丙-1-酮63，MS478(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-乙酮64，MS450(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-丁-1-酮65，MS478(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮66，MS492(M+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-1-苯基-甲酮67，MS512(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-环丙基-乙酮68，MS490([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环戊基-甲酮69，MS504([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丁基-甲酮70，MS490([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮71，MS476([M+H]+)；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮72，MS507(M+)；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮73，MS508([M+H]+)；1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-甲酮74，MS506([M+H]+)；或1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-噻吩-2-基-哌啶-1-基)-丁-1-酮75，MS507(M+)。
实施例46，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[4-苯基-1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺13 向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(250mg)的20ml二氯甲烷(含有250μl三乙胺)溶液中边搅拌边滴加70μl的异丙基磺酰氯在7ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物进行处理并将粗产物进行快速色谱。将得到的6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[4-苯基-1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺13，MS514([M+H]+)转变为盐酸盐，将该盐酸盐在乙醇/乙醚中结晶得到300mg浅黄晶体。
同样地，按照实施例4中所述的程序，但是用其它适当的磺酰氯代替异丙基磺酰氯，任选地以实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为S(O)2R3)N2-(1-甲磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺76，MS514([M+H]+)；N2-(1-乙磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺77，MS500([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[4-苯基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺78，MS514([M+H]+)；N2-(1′-甲磺酰基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺79，MS486([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1′-(丙-1-磺酰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺80，MS514([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1′-(丙-2-磺酰基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺81，MS514([M+H+]；N2-(1′-乙磺酰基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶-4′-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺82，MS500([M+H]+)；或N2-(1-环丙磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺83，MS512([M+H]+)。
实施例51-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮14
向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(210mg)、四氢-2-呋喃甲酸(70mg)和三乙胺(180μl)的二氯甲烷溶液中加入BOP试剂(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)(250mg)。将混合物在室温下搅拌20小时，蒸发至干并在乙酸乙酯和水之间进行分配。用碳酸氢钠、盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。粗产物通过快速色谱进行纯化得到1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮14，MS506([M+H]+)，并将其转变为盐酸盐180mg，白色晶体。
同样地，按照实施例5中所述的程序，但是用其它适当的酸代替四氢2-呋喃甲酸，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(O)R3)乙酸2-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯84，MS536([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-乙酮85，MS480([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吗啉-4-基甲酮86，MS521([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮87，MS494([M+H]+)；1-(4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-1-吡啶-3-基-甲酮88，MS513(M+)；3-氨基-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-酮89，MS478(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮90，MS479([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮91，MS494([M+H]+)；
2-氨基-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮92，MS465([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮93，MS532([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮94，MS520([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡啶-2-基-甲酮95，MS513([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡咯烷-2-基-甲酮96，MS505([M+H]+)；2-氨基-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-苯基-丙-1-酮97，MS555([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-4-羟基-丁-1-酮98，MS494([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮99，MS505(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1，3-二酮100，MS528(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-甲基-丁-1-酮101，MS491(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-羟基-乙酮102，MS465(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(S)-四氢-呋喃-2-基-甲酮103，MS505(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮104，MS505(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(R)-吡咯烷-2-基-甲酮105，MS504(M+)；
1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮106，MS504(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丙-1-酮107，MS480([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-3-甲基-丁-1-酮108，MS507(M+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-2，2-二甲基-丙-1-酮109，MS507(M+)；3-氨基-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-甲基-丁-1-酮110，MS507([M+H]+)；[3-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯111，MS607([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-甲酮112，MS504([M+H]+)；(S)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮113，MS504([M+H]+)；或(R)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮114，MS494([M+H]+)。
实施例64-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺15
向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(340mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中边搅拌边缓慢滴加3-吡啶基异氰酸酯在甲苯中的稀溶液。通过TLC监控反应的进程。在反应完成后，再加入碳酸钠的水溶液并将混合物用二氯甲烷提取。将提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶色谱得到4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺15，MS528([M+H]+)。用溶于甲醇/乙酸乙酯中的HCl处理得到242mg盐酸盐。
同样地，按照实施例6中所述的程序，但是用其它适当的异氰酸酯代替3-吡啶基异氰酸酯，任选地用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(O)NR4R5)4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺115；MS479([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸甲基酰胺116，MS465([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺117，MS507([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸苯基酰胺118，MS527([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸丁基酰胺119，MS507([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-吗啉-4-基-哌啶-1-甲酸苯基酰胺120，MS536([M+H]+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸苯基酰胺121，MS528([M+H]+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸丙基酰胺122，MS493(M+)；
4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酰胺123，MS507(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸异丙基酰胺124，MS493(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸乙酰胺125，MS479(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸丁基酰胺126，MS507(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸苯基酰胺127，MS527(M+)；4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺128，MS545(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺129 MS546([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸吡啶-2-基酰胺130，MS528([M+H]+)；或1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮131，MS534([M+H]+)。
实施例7N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺16
向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(250mg)和1，4-苯并二氧杂环己烷-6-甲醛(105mg)的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液中一次性加入三乙酰氧基氢硼化钠(140mg)。将混合物在室温下搅拌2天。向混合物中加入NaOH水溶液(1N，5ml)并连续搅拌1小时。产物用二氯甲烷萃取分离并通过快速色谱进行纯化，得到N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺16，MS556([M+H]+)。用溶于甲醇/乙酸乙酯中的HCl处理产物得到320mg二盐酸盐。
同样地，按照实施例7所述的程序，但是用其它适当的甲醛代替1，4-苯并二氧杂环己烷-6-甲醛，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-(CH2)0-1R3)1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-2-基)-甲酮132；MS570([M+H]+)；N2-[1-(2，5-二甲基-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺133，MS526([M+H]+)；N2-[1-(2，4-二甲基-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺134，MS526([M+H]+)；N2-[1-(3-氯-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺135，MS533([M+H]+)；N2-[1-(3，5-二甲氧基-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺136，MS558([M+H]+)；N2-[1-(2-氯-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺137，MS533([M+H]+)；N2-(1-环己基甲基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺138，MS504([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-[1-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺139，MS528([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1-(2-甲基-苄基)-4-苯基-哌啶-4基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺140，MS512([M+H]+)；2-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯基氰141，MS523([M+H]+)；N2-[1-(2-乙氧-苄基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺142，MS542([M+H]+)；N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-5-基甲基)-4-苯基-哌啶-4基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺143，MS556([M+H]+)；6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-[1-(6-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺144，MS556([M+H]+)；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-吡啶-2-基-乙酮145，MS527([M+H]+)；N2-(1-环丙基甲基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺146，MS462([M+H]+)；N2-(1-丁基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺147，MS464([M+H]+)；或N2-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺148；MS488([M+H]+)。
实施例8N2-[1-(1-亚氨基-丁基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺17
向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(129.8mg)中加入CuCl(31.8mg)、丁腈(84μl)和乙醇(1.0ml)。将此混合物在90℃加热板上加热1天。补加CuCl(31.8mg)和丁腈(84μl)并将反应物再加热1天。将反应物进行硅胶色谱得到N2-[1-(1-亚氨基-丁基)-4-苯基-哌啶-4基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺17，其经1H-NMR和MS477([M+H]+)证实。可利用制备HPLC将该物质进一步纯化以得到相应的三氟乙酸盐。
同样地，按照实施例8所述的程序，但是用其它适当的腈类化合物代替丁腈，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(NR6)R3)N2-[1-(2-环丙基-1-亚氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺149，MS489([M+H]+)；或N2-[1-(1-环丁基-1-亚氨基-甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺150，MS489([M+H]+)。
实施例94-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(3，4-二氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒18 向1-(3，4-二氯苯基)-2-硫脲(66.3mg，0.30mmol)中依次加入DMF(600μl)、三乙胺(84μl)，最后加入HgCl2在DMF中的溶液(0.50M，600μl)。将得到的溶液的一部分(250μl)立即加至含有6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11的小瓶中，并将混合物在55℃的加热板上加热过夜。冷却后加入Celite和硅胶，用CH2C12∶MeOH∶NH4OH(80∶20∶5)将混合物通过硅胶过滤。蒸除溶剂后，利用制备HPLC进一步纯化产物得到4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(3，4-二氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒18的相应的三氟乙酸盐，MS595([M+H]+)。
同样地，按照实施例9所述的程序，但是用其它适当的硫脲代替1-(3，4-二氯苯基)-2-硫脲，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其A为-C(NR6)NR4R5)4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-N-甲基-N-氰基-1-甲脒151，MS525(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸乙基酰胺152，MS479([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲脒153，MS563(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-4-苯基-哌啶-1-甲脒154，MS577(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-乙基-4-苯基-哌啶-1-甲脒155，MS477(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-N-二苯基-哌啶-1-甲脒156，MS525(M+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-氟-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒157，MS657(M+)；N2-[1-(1-亚氨基-1-吗啉-4-基-甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺158，MS633(M+)；N2-[1-(1-亚氨基-1-吡咯烷-1-基-甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺159，MS504([M+H]+)；4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(2-乙基-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒160，MS554([M+H]+)；或4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(3-氯-苯基)-4-苯基-哌啶-1-甲脒161，MS561([M+H]+)。
实施例104-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺19 将6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(350mg)、二甲基氨磺酰氯(140μl)和三乙胺(240μl)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将产物进行硅胶色谱得到4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺19，MS515([M+H]+)。
同样地，按照实施例10所述的程序，但是用其它适当的氨磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯，任选地用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-SO2NR4R5)4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-磺酸二甲基酰胺162，MS515([M+H]+)。
实施例114-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸乙酯20
将6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺11(375mg)、氯甲酸乙酯和三乙胺(250μl)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将产物进行硅胶色谱得到4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸乙酯20，MS479(M+)。
同样地，按照实施例11所述的程序，但是用其它适当的氯甲酸酯代替氯甲酸乙酯，任选地利用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为-C(O)OR3)4′-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸乙酯163，MS480([M+H]+)。
实施例12N2-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺21 向6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(174mg)和2-氯咪唑啉硫酸氢盐(108mg)的乙腈(7.5ml)溶液中加入三乙胺(180μl)。将混合物在55℃下搅拌20小时。向混合物中加入水(20ml)并用二氯甲烷提取产物。将产物N2-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺21以二盐酸盐的形式分离(MS476([M+H]+))，将其在乙醇/丙酮中结晶。
实施例136，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基甲基-喹唑啉-2，4-二胺22 将6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11(250mg)和2-氯吡啶在N-甲基吡咯烷酮(5ml)中的溶液在氮气氛下在130℃下搅拌48小时。将冷却的反应混合物用水稀释并用氯仿提取。将产物进行硅胶色谱得到6，7-二甲氧基-N2-甲基-N2-(4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺22，MS485([M+H]+)。
同样地，按照实施例13所述的程序，但用其它适当的氯吡啶代替2-氯吡啶，任选地用实施例2中的喹唑啉化合物代替6，7-二甲氧基-N2-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺11，并利用本领域技术人员已知的修改，制备另外的通式I化合物(其中A为杂芳基)4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸酰胺164，MS528([M+H]+)或4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-甲酸二甲基酰胺165，MS556([M+H]+)。
实施例14用于口服的组合物
将所有成分混合并将其分装到胶囊中(每粒含有约100mg)；一粒胶囊中的药物量大约为一整天的剂量。
实施例15用于口服的组合物
将各组分混合并用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
实施例16用于口服的组合物
将各组分混合以形成用于口服给药的混悬液。
实施例17用于非胃肠道给药的制剂(IV)
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。用余下的注射用水补足该溶液的重量，经由0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
实施例18栓剂
将各组分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后倒入含有2.5g总重量的模具中。
实施例19局部给药制剂
将除水以外的所有组分混合，并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下于约60℃加入足量水以将各组分乳化，然后加入适量水至约100g。
实施例20鼻喷雾制剂制备了几种含有约0.025-0.5％活性化合物的含水混悬液作为鼻喷雾制剂。所述制剂可任选地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵(一般每喷雾一次递送约50-100微升制剂)来给药。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
实施例21[3H]哌唑嗪结合(α-1肾上腺素能受体)试验使转染α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素能受体的CHO-K1细胞(利用Chang等，FEBS Letter 1998，422，279-283中描述的方法制备)在37℃、7％CO2、T-162组织培养瓶中生长至汇合，所用培养基为Ham′s F-12培养基，其中添加了10％胎牛血清、geneticin(150μg/ml)和链霉素/青霉素(30μg/ml/30μg/ml)。细胞通过用含有30μl EDTA的磷酸缓冲盐溶液(PBS)在37℃下孵育5-10分钟而获得。细胞经离心(500×g，5分钟)沉淀，使沉淀的细胞在10倍体积(w/v)的50mM Tris、1mM EDTA(匀浆缓冲液，4℃时pH7.4)中匀浆(Polytron匀浆器)。匀浆液于45,000×g下离心20分钟。然后将沉积物在50mM Tris缓冲液(4℃时pH7.4)中重悬，等分、冻结并在-80℃下储存备用。
将上述细胞的膜在室温下解冻并在37℃下将其在测试缓冲液(50mMTris缓冲液，pH4)中稀释30分钟。然后利用Packard Filtermate Harvester将膜在聚乙烯亚胺处理过的GF/B过滤型微孔板(unifilter)中过滤，并用冰冷的50mM Tris-HCl、1mM EDTA缓冲液洗涤(3×3秒洗涤)。向滤板加入闪烁合剂，并且利用液体发光分光光度计测定结合的放射性配体。
对每一试验而言，均测定了总的结合(在无任何测试化合物或参照化合物存在的情况下)和非特异性结合(10μM酚妥拉明)。对于每一测试样品，用Kaleidagraph(Synergy Software)或其它适宜的软件通过迭代非线性曲线拟合技术测定了对结合产生50％抑制时的浓度(IC50)和Hill斜率(nH)。如果放射性配体的KD是已知的，就可以按照Cheng和Prusoff的方法(Cheng，Y-C.和Prusoff，W.H.，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)1973，22，3099-3108)确定每个配体的抑制解离常数(Ki)。
按照实施例21的过程测试了式I化合物，发现所述化合物为选择性的α-1B肾上腺素能受体拮抗剂。
实施例22大鼠活体血压测定将血压正常的大鼠(0.25至0.45kg)禁食18小时并用乙醚麻醉。将右股静脉分离并插入用于将测试物快速浓注给药的充满液体的聚乙烯导管。将右股动脉分离并插入充满液体的聚乙烯导管，并将导管与用于监测平均动脉血压(MAP)的外部压力传感器相连。
插管后，按照Blue等人(英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)(会议增刊)1997，120，107页)中描述的方法，用血管紧张素受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂和α-2肾上腺素能受体拮抗剂(通过静脉途径)对大鼠进行预处理。
将大鼠放置在固定夹套上并使其从麻醉中恢复。稳定30分钟后，通过静脉途径施用测试化合物或载体并在给药后连续监控血压至少4小时。
按照实施例22的过程测试了式I化合物，发现所述化合物在产生血压降低作用方面弱于哌唑嗪。
实施例23辐射热模型通常，CCI大鼠在至少术后10天后用于测试热痛觉过敏。测试设备包括可升温(80-82°F)的玻璃平台。所有测试组均含有8只大鼠，所述大鼠至少在测试前15分钟被分别限制在位于平台玻璃面上的倒转的塑料笼子中。位于玻璃下面的辐射热源指向每只大鼠后爪的脚底。连续加热直至大鼠的爪缩回(缩回潜伏期)或耗时达20秒。此试验也可应用至手术假腿。在每只爪上进行2至4次试验，其间隔至少5分钟交替进行。这些值的平均值代表缩回潜伏期。
按照实施例23的过程测试了式I化合物，测试出在辐射热模型试验中所述化合物具有显著的作用。
实施例24清醒大鼠中的血液抽取模型在体位改变过程中(例如在站起时，由于下肢血流的汇集导致返回心脏的静脉血减少)血压的短期维持严重依赖于α1-肾上腺素能受体介导的交感神经血管收缩。因为已知非亚型选择性α1-肾上腺素能受体拮抗剂与体位性低血压的明显发生相关，所以这一模型(其中用血液抽出模仿静脉血汇集)已经用于评价α-1肾上腺素能受体拮抗剂引起这种副作用的可能性。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(360-540g)用甲氧氟烷麻醉。在其后腿做腹股沟皮肤切口。分离左右股动脉和左股静脉，并插入分别用于测量血压、抽出血液和施用化合物的充满液体的PE-50导管。用9mm的自动夹合拢切割位点。然后将动物放置在Bollman笼中，利用遮蔽胶带保护它们的尾部。
动物从麻醉中苏醒后再经过1小时的稳定期。然后将4ml血液抽进肝素化注射器，并记录对血压和心率的影响。5至7分钟后将血液重新注射回大鼠体内。经过另外1个小时的稳定期，静脉施用测试化合物或载体。
施用载体或测试化合物10分钟后重复血液抽取过程。在实验中利用Gould多导记录仪(MK200A型)和Buxco数据采集计算机系统连续监测血压和心率。比较施用测试化合物前后将血液抽出后血压的变化。
按照实施例24的过程测试了式I化合物对体位性低血压的影响。
虽然已通过本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应当理解，在不偏离本发明的实质和范围的条件下，可以进行多种改变并替换多个等同物。另外，在本发明实质和范围内，可以进行许多修改以适应特定情况、材料、物质的组合、过程、加工步骤。所有这些修改都包括在所附权利要求的范围之内。
权利要求
1.通式的I化合物 或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物，其中R1为氢或(C1-6)-烷基；R2为(C1-6)-烷基、未取代的杂环基或杂芳基或芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的杂环基或杂芳基或芳基；R＇和R＂各自独立地为(C1-6)-烷基；A为氢、-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5；R3在每一情况下独立地为未取代的(C1-6)-烷基或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基；或芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5连同它们连接的碳原子合在一起形成任选地掺入1或2个选自N、S或O的杂原子的5-至7-元环；R6为氢、低级烷基或氰基；且n为从0到2并且包含0和2的整数，m为从0到3并且包含0和3的整数，其中m+n等于或大于2。
2.权利要求1所述的化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物，其中R1为氢或(C1-6)-烷基；R2为(C1-6)-烷基、未取代的杂环基或杂芳基或芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的杂环基或杂芳基或芳基；R＇和R＂各自独立地为(C1-6)-烷基；A为氢、-(CH2)0-1R3、-C(O)R3、-SO2R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5或-C(NR6)NR4R5；R3在每一情况下独立地为未取代的(C1-6)-烷基或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基；或芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5连同它们连接的碳原子合在一起形成任选地掺入1或2个选自N、S或O的杂原子的5-至7-元环；R6为氢、低级烷基或氰基；且n为从0到2并且包含0和2的整数，并且m为从0到3并且包含0和3的整数，其中m+n等于或大于2；
3.权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的芳基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的芳基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R1为(C1-6)-烷基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基，且R2为未取代的苯基或被(C1-6)-烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基。
6.权利要求5所述的化合物，其中A为-C(O)R3。
7.权利要求6所述的化合物，其中R3为未取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，或被(C1-6)-烷基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基或两个相邻的取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，其中所述两个相邻的取代基连同与它们相连的碳合在一起形成掺有1或2个选自N或O的杂原子的5-至6-元环结构。
8.权利要求7所述的化合物，所述化合物选自1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-吡咯烷-2-基-甲酮；或1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}4-苯基-哌啶-1-基)-1-苯基-甲酮。
9.权利要求6所述的化合物，其中R3为(C1-6)-烷基或环烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R3为未取代的(C1-6)-烷基或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。
11.权利要求9所述的化合物，所述化合物选自1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-1-环丙基-甲酮；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮；(S)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；(R)-1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3-羟基-丁-1-酮；N2-(1-环丙烷磺酰基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；1-(4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1-酮；或1-[4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮。
12.权利要求5所述的化合物，其中A为-SO2R3。
13.权利要求12所述的化合物，其中R3为未取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，或被(C1-6)-烷基、卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基或两个相邻的取代基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，其中所述两个相邻的取代基连同与它们相连的碳合在一起形成掺有1或2个选自N或O的杂原子的5-至6-元环结构。
14.权利要求12所述的化合物，其中R3为未取代的(C1-6)-烷基或环烷基，或被卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、硝基或氰基取代的(C1-6)-烷基或环烷基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R3为(C1-6)-烷基或被氟、羟基或烷氧基取代的(C1-6)-烷基。
16.权利要求15所述的化合物，所述化合物为6，7-二甲氧基-N-甲基-N-[4-苯基-1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺。
17.权利要求5所述的化合物，其中A为-(CH2)0-1R3。
18.权利要求17所述的化合物，所述化合物为N2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺。
19.权利要求5所述的化合物，其中A为-C(O)NR4R5。
20.权利要求19所述的化合物，所述化合物为4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酰胺。
21.权利要求5所述的化合物，其中A为-SO2NR4R5。
22.权利要求21所述的化合物，所述化合物为4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺。
23.权利要求5所述的化合物，其中A为-C(NR6)R3或-C(NR6)NR4R5。
24.权利要求23所述的化合物，所述化合物选自N2-[1-(2-环丙基-1-亚氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基甲基]-6，7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；或4-{[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-4-苯基-哌啶-1-甲脒。
25.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至24中任何一项所述的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物以及一种或多种可药用的无毒载体。
26.权利要求25所述的药物组合物，其用于控制或预防可通过用α-1肾上腺素受体拮抗剂治疗而减轻的疾病。
27.权利要求1至24中任何一项所述的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物用于控制或预防疾病。
28.权利要求1至24中任何一项所述的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物在制备用于控制或预防可通过用α-1B肾上腺素受体拮抗剂治疗而减轻的疾病的药物中的用途。
29.权利要求1至24中任何一项所述的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物在制备用于控制或预防泌尿道疾病、性功能障碍、疼痛或中枢神经系统病症的药物中的用途。
30.制备权利要求1至24中任何一项所述的化合物的方法，该方法包括，将式II化合物 其中L是离去基团，与通式III的化合物反应 生成通式I的化合物， 其中R＇、R＂、R1、R2、m、n和A如权利要求1中所定义。
31.制备权利要求1至24中任何一项所述的化合物的方法，该方法包括，将式IV化合物 与通式A-L的化合物反应，其中L为离去基团生成通式I的化合物， 其中R＇、R＂、R1、R2、m、n和A如权利要求1中所定义。
32.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通常为α－1B肾上腺素能受体拮抗剂的化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其可药用盐或溶剂化物，该化合物如通式(I)所示，其中R
文档编号A61P25/00GK1545510SQ01816595
公开日2004年11月10日 申请日期2001年8月23日 优先权日2000年8月31日
发明者C·K·贝克尔, C·R·梅尔维尔, J·R·普菲斯特, X·张, C K 贝克尔, 普菲斯特, 梅尔维尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司
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