取代的1-氨基丁-3-醇衍生物的制作方法
专利名称：取代的1-氨基丁-3-醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的1-氨基丁-3-醇衍生物，其生产方法，包含这些化合物的药物和取代的1-氨基丁-3-醇衍生物用于生产药物的用途。
环状GABA类似物加巴喷丁是经临床验证的镇癫痫剂。此外，加巴喷丁还具有其他有益的与医学有关的性能，尤其是作为镇痛剂。因此，和加巴喷丁结合位点具有亲合力的新结构类型是有价值的。关于上述的医学适应症，对性能例如止痛效果类似于加巴喷丁的物质存在进一步的需求。
慢性和非慢性疼痛状况的治疗在医学中是非常重要的。因此普遍需要高效的疼痛治疗。对于患者-定位和靶定的慢性和非慢性疼痛状况治疗是急需的，这种治疗被理解为包括成功的和满意的在患者方面的疼痛治疗，这种需求在应用止痛领域和关于伤害感受的基础研究中最近进行的大量科学研究中已经有描述。
普通的鸦片样物质例如吗啡在治疗严重的到非常严重的疼痛中是十分有效的。然而，其使用被已知的副作用限制，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘和产生耐药性。此外，它们在治疗神经病或者附随疼痛尤其是肿瘤病人中不太有效。
因此，本发明的目的是发现和加巴喷丁结合位点有亲合力的新的结构和/或相应的生理学活性，例如止痛。
因此，本发明提供通式I取代的1-氨基丁-3-醇衍生物， 其中R1和R2在每种情况下相互独立地选自支链或者直链、饱和或者不饱和、未被取代或者被一-或者多取代的C1-6-烷基，或者R1和R2一起形成(CH2)2-9环，其可以任选地被支链或者直链、饱和或者不饱和、未被取代或者被一-或者多取代的C1-8-烷基；或者未被取代或者被一-或者多取代的芳基取代，R3和R4各自独立选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-6-环烷基；未被取代或被一-或多取代的苯基、苄基或苯乙基，或基团R3和R4一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR22CH2CH2或(CH2)3-6，其中R22选自H；在各种情况下饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基或C3-10-环烷基；在各种情况下被一-或多取代的或未取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下被一-或多取代的或未取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-10-环烷基或杂芳基；R5选自饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和的C3-9环烷基；芳基、杂芳基、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的C3-10-环烷基或经饱和或不饱和C1-3烷基连接的杂芳基，其中所有芳基、杂芳基和环烷基各自独立可以是未取代的或各自独立地被选自下列的基团一-或多取代的F、Cl、Br、I、OR18、SR18、SO2R18、SO2OR18、CN、COOR18、NR19R20；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9-环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或者在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；其中R18选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9环烷基；未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；R19和R20各自独立选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；或R19和R20一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR21CH2CH2或(CH2)3-6，其中R21选自H、饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；R6选自H、在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；和R7选自卤素、CF3；支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-C9-环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基，所述衍生物任选以其外消旋体的形式、其纯的立体异构体的形式、尤其是对映体或非对映体形式，或以立体异构体的混合物形式、尤其是对映体或非对映体混合物形式以任意的混合比存在；以所示的形式或以其酸或其碱或以其盐，尤其是生理相容性盐或以其溶剂化物，尤其是水合物形式存在。
本发明的物质键接于加巴喷丁结合位点并且具有优异的止痛作用。
在本发明的上下文中，烷基和环烷基基团被理解为是饱和和不饱和的(但不是芳香族的)、支链、直链和可以是未取代的或者单或者多取代的环烃。就此而论，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-，C2-或C3-烷基，C1-4烷基表示C1-，C2-，C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-，C8-，C9-或C10-烷基和C1-18-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-，C8-，C9-，C10-，C11-，C12-，C13-，C14-，C15-，C16-，C17-或C18-烷基。此外，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基C3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基和C5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。关于环烷基，该术语还包括饱和环烷基，其中1或2个碳原子被杂原子，即S、N或O替代。然而，术语环烷基还尤其包括单或多、优选单不饱和环烷基，在环中没有杂原子，只要该环烷基不形成芳香族体系。烷基或环烷基基团优选是甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲丙基、2，2-二甲丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、以及adamantyl、CHF2、CF3或CH2OH以及吡唑啉酮、氧杂吡唑啉酮、[1，4]二氧六环或二氧戊环。
关于烷基和环烷基-除非明确地另外定义-在本发明的上下文中，术语取代的被理解为指至少一个(任选地也可以是几个)氢原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，和术语“多取代”或“取代”在多取代情况下被理解为指在不同的以及在相同原子上被相同或不同的取代基多次进行的取代，例如CF3中的在相同C原子上的三重取代或在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2中的于不同位置的三重取代。就此而论，尤其优选的取代基是F、Cl和OH。关于环烷基，氢原子也可以被OC1-3-烷基或C1-3-烷基替代(在每种情况下为单或多取代或未取代)，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3、甲氧基或乙氧基。
术语(CH2)3-6被理解为表示-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和术语(CH2)1-4被理解为表示-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，等等。
术语芳基被理解为指具有至少一个芳族环的环系，但是没有杂原子在还只有一个的环中。例子是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、tetralinyl或2，3-二氢化茚基、尤其是9H-芴基或蒽基基团，其可以是未取代的或单或多取代的。
术语杂芳基基团被理解为指具有至少一个不饱和环的杂环体系，其包含一个或多个杂原子，包括氮、氧和/或硫，并且其还可以是单或多取代的。可以提及的杂芳基的例子包括呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。
就此而论，与芳基和杂芳基有关的术语取代的被理解为-除非另外特别地定义-表示芳基或杂芳基被R23、OR23、卤素、优选F和/或Cl、CF3、CN、NO2、NR24R25、C1-6-烷基(饱和)、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷基或C2-6-亚烷基取代。
就此而论，基团R23表示H、C1-10-烷基、优选C1-6-烷基、芳基或杂芳基基团或者通过饱和或不饱和的C1-3-烷基或通过C1-3-亚烷基基团键接的芳基或杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身可以不被芳基或杂芳基基团取代，基团R24和R25，其是相同或不同的，表示H、C1-10-烷基、优选C1-6-烷基、芳基、杂芳基基团或者通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基或者通过C1-3-亚烷基基团键接的芳基或者杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身可以不被芳基或者杂芳基基团取代，或者基团R24和R25一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR26CH2CH2或者(CH2)3-6，和基团R26表示H、C1-10-烷基、优选C1-6-烷基、芳基或杂芳基基团或者通过饱和或不饱和的C1-3-烷基或通过C1-3-亚烷基基团键接的芳基或杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身可以不被芳基或杂芳基基团取代，术语盐被理解为指任何形式的本发明的活性组分，其中其采取离子形式或者带电的并且与平衡离子(阳离子或者阴离子)结合，并且存在于溶液中。该术语还被理解为包括所述活性组分与其他分子和离子的配合物、尤其是通过离子相互作用配合的配合物。尤其是，术语盐被理解为指具有阳离子或者碱的生理学可接受的盐和具有阴离子或者酸的生理学可接受的盐。
术语具有阳离子或者碱的生理学可接受的盐，在本发明的上下文中被理解为指至少一种本发明的化合物-通常为(去除质子化的)酸-作为阴离子与至少一种、优选无机的阳离子的盐，其是生理学可接受的，尤其当用于人和/或哺乳动物时。尤其优选的是碱金属和碱土金属的盐，但同样包括具有NH4+的盐，并且尤其是(单)或者(二)钠、(单)或者(二)钾、镁或者钙盐。
术语具有阴离子或者酸的生理学可接受的盐，在本发明的上下文中被理解为指至少一种本发明的化合物-通常为去除质子化的、例如在氮原子上-作为阳离子与至少一种阴离子的盐，其是生理学可接受的，尤其是当用于人和/或哺乳动物时。在本发明的上下文中，所述术语尤其被理解为表示和生理学可接受的酸形成的盐，即相应的活性组分与无机或者有机酸的盐，其是生理学可接受的，尤其当用于人和/或哺乳动物时。特定酸的生理学可接受的盐的例子是以下酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-dihydrolλ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖酸)、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或者4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、N-乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。氢氯化物盐是尤其优选的。
在本发明优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物中R6选自H或者杂芳基或者优选是通式II的基团 其中R9到R13在每种情况下相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3；支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基；未取代的或者单或者多取代的苯基；CN、COOR14、NO2或者其中R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O或者OCH2CH2O环，和R14选自支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基；在每种情况下未取代的或者单或者多取代的苯基、苄基、苯乙基或者噻吩基。
在本发明进一步、但尤其优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇中R1和R2一起形成(CH2)2-5环，其可以任选地被支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基取代；或者未取代的或者单或者多取代的苯基；但优选是未取代的。
在本发明另一优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物中R3和R4在每种情况下相互独立地选自支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基。优选两者均表示CH3；或者基团R3和R4一起形成环和表示CH2CH2NR22CH2CH2或者(CH2)3-6，和尤其是一起表示(CH2)4-5或者CH2CH2NR22CH2CH2，其中R22选自H或者饱和的、支链或者直链和未取代的C1-6-烷基；尤其是H或者CH3。
在本发明优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇中R5选自饱和或者不饱和的、支链或者直链、单或者多取代的或者未取代的C1-6-烷基；C5-6-环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻酚基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的苯基、通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的C5-6环烷基、或者通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基，其中所有芳基、杂芳基和环烷基基团可以在每种情况下相互独立地是未取代的或者单或者多取代的，优选R5选自苯基或者噻吩基，其是未取代的或者单或者多取代的，优选具有F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH；或者通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的苯基并且其是未取代的或者单或者多取代的，优选被F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH取代，尤其是R5选自苯基，其是未取代的或者单或者多取代的，优选被F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、SH、CH3、C2H5、C3H7和/或C4H9取代。
对于取代基R5，总体优选的是，如果R5选自直接键接的或者通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的芳基、杂芳基或者环烷基，那么这些基团是单或者多取代的或者未取代的优选被相互独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、OR18、SR18、COOR18、NH2；饱和或者不饱和的、支链或者直链、单或者多取代的或者未取代的C1-10-烷基；其中R18选自H；饱和或者不饱和的、支链或者直链、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基；特别是相互独立地选自以下的基团F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH。
在本发明进一步优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇中R7选自支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基；饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C5-7-环烷基、优选环己基；未取代的或者单或者多取代的苯基；通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的、在每种情况下未取代的或者单或者多取代的苯基，优选R7选自未取代的或者单或者多取代的苯基；通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的、在每种情况下未取代的或者单或者多取代的苯基。
在本发明另一优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇中如果R5和/或R7选自通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基结合的芳基、C3-9-环烷基或者杂芳基，那么通过所述芳基、杂芳基或者环烷基键接的所述C1-3-烷基选自-CH2-，-C2H4-，-C3H6-，-C≡C-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-，优选-CH2-，-C2H4-或-C≡C-。
在本发明另一优选的实施方案中，本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物选自以下化合物·2-苄基-1-(2，4-二氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇
·2-苄基-1-(3-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苄基)-环己醇·2-苄基-1-(2-氯-6-氟-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2-甲基-苄基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-二甲基氨基甲基环己醇·2-苄基-1-(2-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3，5-二氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3-氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-1-环己基甲基-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-对甲苯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-噻吩-2-基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-苯基乙炔基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-二环己基-1-醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-间甲苯基-环己醇·2-苄基-1-(4-叔丁基-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-乙烯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-邻甲苯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-环己醇·1，2-二苄基-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己醇
·2-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-环己基甲基-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(2，4-二氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基乙炔基环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-邻甲苯基-环己醇·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基苯基)-环己醇·1-(3，5-二氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基乙炔基环己醇·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-邻甲苯基-环己醇·1-(3-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苄基)-6-甲基-环己醇·1-(2-氯-6-氟-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(4-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-甲基-苄基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-环己醇
·1-(2-氯-3-氟-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(2-甲基-苄基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苄基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苄基)-6-甲基-环己醇·1-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(3，5-二氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-甲基氨基甲基-1-(3-氟-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-对甲苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-噻吩-2-基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-苯基乙炔基环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-苯乙基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-6-甲基-环己醇·1-(3-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-对甲苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1，6-二-(3-甲氧基-苯基)-环己醇
·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-噻吩-2-基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-苯乙基-环己醇·3-[3-二甲基氨基甲基-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-苯酚·3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-2-苯基-环己基)-苯酚·3-[2-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-羟基-环己基]-苯酚·3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-2-乙烯基环己基)苯酚·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-二环己基-2-醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-环己醇·3-(2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚·3-(2-叔丁基-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚其任选以其外消旋体的形式、其纯的立体异构体的形式，尤其是对映体或非对映体形式，或以立体异构体的混合物形式，尤其是对映体或非对映体形式混合物形式以任意的混合比存在；以所示的形式或以其酸或其碱或以其盐，尤其是生理相容性盐或以其溶剂化物，尤其是水合物，尤其是盐酸盐形式存在。
本发明的物质是毒理学无害的，因而它们适合于用作药物中的药物活性组分。因此，本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本发明的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物以及任选的适合的添加剂和/或辅助物质和/或任选的其他活性组分。
本发明的药物组合物包含，除了至少一种本发明的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物外，任选地适合的添加剂和/或辅助物质，即载体材料、填料、溶剂、稀释剂、染料和/或粘结剂，并且可以以注射溶液、液滴或者浆汁形式的液体剂型或者以颗粒、片剂、粒料、小块、胶囊、膏药形式的半固体剂型或者气雾剂给药。辅助物质等等的选择以及其使用的量取决于药物是否以以下形式给药口腔、经口、非肠道、静脉内、腹膜内、皮内、肌内注射、鼻内、向颊、直肠或者局部给药，例如皮肤、粘膜或者眼给药。对于口服，适合的是以下形式的制剂片剂、糖衣丸、胶囊、颗粒、滴剂、浆汁和糖浆，对于肠胃外、局部和吸入给药，适合的是溶液、悬浮液、易于复水的干制剂以及喷雾。本发明的1-氨基丁-3-醇衍生物以depot形式、溶解形式或者膏剂形式，任选地外加促进经皮渗透的试剂，是适合的经皮给药的制剂。口腔或者经皮制剂形式可以提供延缓释放的本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物。原则上，可以将本领域技术人员已知的其他活性组分加入到本发明的药物中。
给药到患者的活性组分量取决于患者的体重、给药类型、运用的医学适应症和状况的严重程度。通常给药0.005到1000mg/kg、优选0.05到5mg/kg的至少一种本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物。
在优选的药物形式中，包含的本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物以纯的非对映体和/或对映体存在、以外消旋物存在、或者以非等摩尔的或者等摩尔的非对映体和/或对映体的混合物存在。
加巴喷丁是已知的具有抗惊厥作用的镇癫痫剂。除此之外，加巴喷丁还用于各种其他医学症状，尤其是由医师指示的对于治疗偏头痛和双极紊乱以及热潮红(例如在后绝经期中)(M.Schrope，ModernDrug Discovery，2000年9月，第11页)。其中加巴喷丁具有治疗学潜力的其他医学症状已经在人类研究和临床实践中确定(J.S.Bryans，D.J.Wustrow；“具有中枢神经系统活性的3-取代的GABA同型物观察”，Med.Res.Rev.(1999)，149-177页)。加巴喷丁的作用详细列于这一评论文章中。例如，加巴喷丁在治疗慢性疼痛和行为障碍中是有效的。尤其列出了加巴喷丁的以下性质抗惊厥和镇癫痫作用、治疗慢性、神经性疼痛的用途，尤其是热痛觉过敏、机械异常性疼痛和冷诱导异常性疼痛。此外，加巴喷丁针对由神经损伤引发的神经病是有效的，并且在治疗神经性疼痛以及炎症性和手术后疼痛中尤其是成功的。加巴喷丁作为安定药、尤其作为抗焦虑药也是成功的。其他验证的运用症候包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)、反射交感性营养不良(RSD)、痉挛性麻痹、多动腿综合征、由多发性硬化所引起的症状和疼痛的治疗、获得性眼球震颤、帕金森氏症的症状治疗、疼痛糖尿病性神经病变和精神错乱，例如双极紊乱、情绪波动、狂躁行为。加巴喷丁还被成功地用于治疗红斑性肢痛病疼痛、脊髓灰质炎后疼痛、三叉神经痛和疱疹后神经痛(Bryans和Wustrow(1999)，等等)。加巴喷丁在神经变性症状中的一般功效得到了普遍认识并且还在上述的评论文章中通过给出的实施例得到证明。这类神经变性症状包括例如阿尔茨海默氏病、杭廷顿氏病、帕金森氏症和癫痫症。加巴喷丁在胃肠机能紊乱中的有效性也是已知的。
本发明的所有物质将加巴喷丁从其结合位点置换，其尚未用实验方法测定。然而，这意味着本发明的物质于相同结合位点结合并且通过后者起生理学作用，据推测与加巴喷丁具有相同的作用形式。相同作用也施加于相同的结合位点的这一假设通过止痛效果得到了证明。因此，本发明的化合物不仅将加巴喷丁从其结合位点置换，而且-像加巴喷丁一样-也具有明显的止痛效果。
因此，本发明也提供本发明的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物用于生产治疗疼痛、尤其是神经性、慢性或者急性疼痛药物的用途。
本发明的物质还可以用来治疗尤其与神经性疼痛有关的症状以及其他有关的内科适应症。本发明因此还提供本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物用于生产治疗偏头痛、痛觉过敏和异常性疼痛、尤其是热痛觉过敏、机械痛觉过敏和异常性疼痛和冷诱导异常性疼痛或者炎症性或者手术后疼痛药物的用途。
本发明的化合物还可以用于其他医学症状。因此，本发明还提供本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物用于制备治疗癫痫、热潮红、绝经后综合征、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、交感反射性营养不良(RSD)、痉挛性瘫痪、多动腿综合症、获得性眼球震颤；精神病学或神经病理学紊乱，例如双相性精神障碍、焦虑、惊恐发作、情绪波动、狂躁行为、抑郁、狂躁性抑郁行为、疼痛性糖尿病神经病变、由于多发性硬化或帕金森氏症引起的综合征和疼痛、神经变性疾病，例如阿耳茨海默氏病，杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏疾病和癫痫；胃肠道损伤；红斑性肢痛病或脊髓灰质炎后的疼痛、三叉神经或疱疹后的神经痛；或者作为抗惊厥药物、止痛药或抗焦虑药的药物的用途。
就此而论，优选的是使用的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物以纯的非对映体和/或对映体、以外消旋体混合物或以不等量或等量的非对映体和/或对映体混合物存在。
本发明还提供治疗需要医学上有关症状治疗的人或者非人类哺乳动物的方法，其通过给药治疗有效剂量的本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物或者本发明的药物来进行。本发明尤其涉及适合用于治疗以下疾病的方法疼痛、尤其是神经性、慢性或者急性疼痛；偏头痛、痛觉过敏和异常性疼痛、尤其热痛觉过敏、机械痛觉过敏和异常性疼痛和冷-诱导异常性疼痛、或者炎症性或者手术后疼痛、癫痫症、热潮红、绝经后症状、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、反射交感性营养不良(RSD)、痉挛性麻痹、多动腿综合征、获得眼球震颤；精神病学或者精神病理学紊乱例如双极紊乱、忧虑、恐慌发作、情绪波动、狂躁行为、抑郁、躁狂抑郁行为；痛苦糖尿病性神经病变、由于多发性硬化或者帕金森氏症的症状和疼痛、神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏症、帕金森氏症和癫痫症；红斑性肢痛病或者脊髓灰质炎后疼痛、三叉神经或者疱疹性后神经痛。
此外，本发明提供如在以下说明书和实施例中举例说明的生产本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物的方法。
本发明化合物的一般生产方法在文献中(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，Wiley，New York 1999和其中引用的文献)描述的反应以及本身已知的实验程序被用于所述合成。
通式I的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物可以通过这样一种方法制备，该方法的特征在于通式Ia的β-氨基酮(在下文中也称作曼尼希碱)，其中基团R1到R4、R6和R7具有上述通式I中的一种含义，对于其中R6≠H的化合物，该反应是尤其优选的， 与通式III的有机金属化合物反应R5-ZIII其中Z表示MgCl、MgBr、MgI或者Li和R5具有上述通式I的一种含义，以形成通式I的化合物。
β-氨基酮Ia与通式III的格利雅化合物的反应，其中Z表示MgCl、MgBr或者MgI，或者与通式III的有机锂化合物的反应，可以在脂族醚例如二乙醚和/或四氢呋喃中、于-70℃和+60℃之间的温度下进行。通式III的有机锂化合物，其中Z表示Cl、Br或者I，可以通过与例如正丁基锂/己烷溶液反应进行卤素锂交换制备。
通式Ia的β-氨基酮可以通过在文献中已知的方法制备(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie，E21b，1995，1925-1929页；M.Tramontini，L.Angiolini，Mannich Bases，Chemistry andUses，CRSPress，1994和其中引用的文献)。优选，通式Ia的β-氨基酮可以通过通式IV的烯胺，该反应对于其中R6≠H的化合物是尤其优选的， 与通式V的亚胺鎓(iminium)盐反应制备， 其中Y优选表示Cl-、AlCl4-、Br-或者I-。
其中R6对应于H的化合物可以与普通的在文献中已知的通过Eschnmoser盐或者BuLi的曼尼希反应方法相似的方式制备。
通式IV的烯胺通过在文献中已知的方法制备，该方法通过反应通式VI的酮 与仲胺、优选二甲胺、吡咯烷、哌啶或者吗啉(Acta Chem.Scand.卷38，1984，49-53页)进行。通式V的亚胺鎓盐通过在文献中已知的方法制备，该方法通过反应通式VII的aminals 与酰基氯、例如乙酰氯或者亚硫酰氯(Houben-Weyl-Methoden derOrganischen Chemie，E21b，1995，1925-1929页)来进行。
通式V的亚胺鎓盐不必分离，而是可以就地制备和与通式IV的烯胺反应以形成通式Ia的曼尼希碱(Angew.Chem.106，1994，2531-2533页)。由于烯胺-亚胺类似于酮-烯醇互变异构的互变异构，代替通式IV的烯胺，通式VIII的亚胺也可以使用 做为选择，通式VI的酮也可以直接地与通式V的亚胺鎓盐反应。
然而，通式Ia的曼尼希碱也可以直接地通过通式IV的烯胺与通式IX的芳香族或者杂芳族醛 和通式HNR3R4(X)的仲胺，也可以是相应的氢氯化物HNR3R4.HCl的形式，优选在三乙胺、三甲基氯硅烷和碘化钠存在下反应制备(Synlett1997，974-976页)。
通式Ia的曼尼希碱通过上述方法制备，并且取决于反应条件，优选具有通式IIa的相有关构型， 其中氨基基团与R2相反排列。通式IIa的化合物可以通过结晶，也可以通过其盐、例如氢氯化物的结晶或者通过色谱分离以非对映体-纯式制备。另一方面，通过通式X的仲胺与通式XI的enones的1，4-加成制备通式Ia的曼尼希碱 其从通式VI的酮与通式IX的芳香族或者杂芳族醛获得，具有较小的立构选择性(美国专利4,057,637)。该过程因此适合于制备其它可能的立体异构体。
如果手性胺被用来制备通式IV的烯胺或者通式VIII的亚胺，那么可以在随后曼尼希反应中制备对映体富集的每对映体纯的通式Ia的曼尼希碱(houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie，E21b，1995，1925-1929页)。
通式Ia的对映体纯的曼尼希碱也可以通过使用对映体纯的通式VI的酮(如果R6和R7不同)的氨甲基化制备，或者可以通过使用手性酸、优选酒石酸、酒石酸衍生物或者扁桃酸的非对映盐的结晶进行外消旋物拆分制备(J.Gawronski，K.Gawronska，Tartaric and Malic Acidsin Synthesis，Wiley，New York 1999和其中引用的文献)。
在氨甲基化反应中形成的非对映的曼尼希碱，可以或者通过柱色谱法分离或者通过其氢氯化物从有机溶剂例如2-丁酮或者丙酮中分步结晶以非对映体纯式的形式制备。
通式VI的酮或者是商购的或者通过在文献中已知的方法合成。
通式VI的酮，其中R7表示C1-6-烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或者烷基杂芳基，可以通过在文献中描述的方法通过通式XII酮的加成制备。 用于通过烯醇醚、烯醇化物或者enoxydialkylboranes的区域选择性(regioselective)α-加成的各种方法已有描述(例如I.Kuwajima等，G.gm.Chem.Soc.1982，104，1025；H.O.House，Modern Synthetic Reactions，第二版，Benjamin，Menlo Park，California，1972，J.K.Rasmussen，Synthesis 1977，91，E.-I.Negishi等，Tetrahedron Lett.1979，845)。通过反应顺序羰基化合物、腙衍生物、金属化、与卤化物反应和随后通过氧化水解进行裂解以形成α-取代的羰基化合物，enolisable酮的α-金属化腙作为烯醇化物同等物的使用已经由Enders等进行了详细描述(D.Enders，W.Bettray，Pure Appl.Chem.1996，569-58O，Recent Advancesin the Development of Highly Enantioselective SyntheticMethods和D.Enders，Asymmetric Synthesis卷3，J.D.Morrison(编辑)，Academic Press，Orlando，1984，275-339，Alkylation of ChiralHydrazones)。通式VI的对映体纯的酮也可以通过使用手性腙的方法制备(SAMP方法)。腙的金属化与碱例如锂二异丙基氨定量地进行，其中金属化腙与卤化物形成α-取代腙的随后反应同样具有高产率。作为与金属化腙反应的替代，metalloenamines也可以与卤化物反应(参见例如I.Paterson等，Tetrahedron1990，46，4663)。
通式VI的酮也可以通过相应的通式XIII的醇氧化制备，R1、R2和R7具有通式I中相同的含义 通式XIII的化合物可以从相应的通式XIVa和XIVb的烯烃，其中R1、R2和R7具有通式I中相同含义，通过硼氢化反应，优选使用9-硼双环[3.3.0]壬烷作为还原剂，然后通过氧化处理，优选使用在碱性pH范围内的过氧化氢进行制备(参见例如H.C.Brown等，J.Am.Chem.Soc.1977，99，3427)。 通式XIII的羟基衍生物也可以通过铜酸盐催化的相应的通式XV的环氧乙烷衍生物(环氧化物)借助于亲核的试剂、优选RT-Z(XVI)类型的格利雅化合物或者有机锂化合物开环制备(参见例如C.Huyn等，Tetrahedron Lett.1979，1503；J.K.Whitesell等，Chimia 1986，40，318)，其中Z具有在通式III中的相同意义和R7是C1-6-烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或者烷基杂芳基。XIII的对映体纯的醇也可以借助于酶催化的外消旋物拆分制备。 通式XIII的醇，其中R7表示卤素，可以例如借助于在酸存在下反应通式XV的环氧乙烷衍生物与卤化锂，转化成相应的通式XIII的醇，其中R7是卤素(J.S.Bagwa等，Tetrahedron Lett.1991，32，3021)。通式(X)的化合物，其中R7是溴，可以通过通式(XIVa，b)的烯烃与Nbromosuccinimide在水中反应制备(C.O.Guss，J.Am.Chem.Soc.1955，77，2549)。
通式I的取代的1-氨基丁-3-醇，其中R5表示酚基团，可以从甲氧基芳基衍生物通过选择性的醚裂解，例如使用在芳香族烃例如甲苯中的二异丁基铝于60和130℃之间的温度制备(Synthesis 1975，617；DBP 2409990，2409991和Chem.Abstr.84，59862(19974))。
此外，通式I的1-氨基丁-3-醇衍生物，其中R5表示酚基团，可以从相应的苄氧基亚芳基通过还原脱苄基作用获得。所述脱苄基作用优选在作为催化剂的负载在载体例如活性炭上的铂或者钯存在下、在氢存在下在溶剂例如乙酸或者C1-4-烷基醇中、于1到100巴的压力和20-100℃的温度下进行。
盐的形成通式I的化合物可以本身已知的方式用生理学可接受的酸转化为其盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-dihydrolλ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖酸)、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或者4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、N-乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。盐的形成优选在溶剂例如二乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮或者水中进行。对于氢氯化物的生产，在水溶液中的三甲基氯硅烷是更适合的。
其中R6不表示氢的化合物的合成这些化合物通过例如描述在文献中的方法制备，例如Risch等，Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie，E21b(1995)1925-1929；Angew.Chem.106(1994)2531-2533；Synlett(1997)974-976。
在下文中通过实施例更详细地描述本发明，然而本发明不限于所述实施例。
实施例以下实施例举例说明本发明的化合物以及其制备和使用这些化合物进行的有效性研究。
以下细节普遍适用使用的化学品和溶剂是可以从供应商得到的(Acros，Avocado，Aldrich，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI等等或者是合成的)。
分析通过ESI质谱法和/或HPLC和/或核磁共振法进行。
将溶于THF的曼尼希碱(400μl，0.5mol/l)加入预先充分加热的反应器，在惰性气体下冷却到-10℃。然后在搅拌的同时，加入2当量的制备的格利雅或者有机锂试剂(在THF或者二乙醚中0.5mol/l，800μl)。将反应混合物在室温下搅拌。在3小时之后，将反应混合物再冷却到-10℃和用氯化铵溶液水解。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物两次和通过于40℃在真空中蒸发进行浓缩。
记录ESI-MS以表征该氯化化合物。记录NMR波谱以表征残留的化合物。
实施例1-(3-氯苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-环己醇氢氯化物的合成 第一阶段2-(4-甲氧基苯基)-环己醇 该反应在作为保护气体的氮气下进行。在50ml干燥四氢呋喃中搅拌19.4g(0.8mol)的镁屑。滴加溶于300ml无水四氢呋喃的1-溴代-4-甲氧基苯100ml(150g，0.8mol)以致反应混合物沸腾。然后将反应混合物在回流下加热1小时后冷却到10℃。然后在这一温度下分批加入14.9g的碘化亚铜。将反应溶液搅拌1小时。然后滴加溶于160ml干燥四氢呋喃的81ml(78.6g，0.8mol)7-氧杂-二环[4.1.0]庚烷，加入的速率使强烈放热的反应的内部温度不超过25℃(用丙酮/干冰冷却)。在加入完成之后，在室温下搅拌反应混合物一夜。
将反应混合物水解，同时在冰浴中冷却，首先加入90ml水，接着滴加包括17g的氯化铵、50ml的浓盐酸和350ml水的混合物。在分相之后，用250ml二乙醚萃取水相3次。在每种情况下，用150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相两次。在通过200g硅胶过滤之后，在硫酸钠上干燥产品。在通过蒸馏去除溶剂之后，得到150g(理论量的89％)的浅黄色蜡状晶体，其在接下来的阶段中使用而不进一步提纯。
第二阶段2-(4-甲氧基苯基)-环己酮 将来自第一阶段的146g(0.71mol)2-(4-甲氧基苯基)-环己醇溶于600ml的二乙醚中。当剧烈搅拌和在冰浴中冷却的同时，滴加包括69.9g(0.23mol)重铬酸钠(二水合物)、355ml水和53.2ml浓硫酸的溶液，使得内部温度不超过10℃。在加入完成之后，在室温下搅拌反应混合物一夜。在分相之后，用200ml二乙醚萃取水相两次。合并的有机相用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次和在硫酸钠上干燥。在通过蒸馏除去溶剂之后，将剩余油蒸馏并收集128-134℃/0.05巴下的馏分。在从正己烷结晶之后，得到130g无色晶体，熔点为90℃(理论的90％)。
第三阶段2-二甲基氨基甲基-6-(4-甲氧基苯基)环己酮 将来自阶段2的200g(0.98mol)2-(4-甲氧基苯基)-环己酮和91g(1mol)二甲基铵乙烯氯化物在1000ml干燥乙腈中在室温下搅拌。在加入1ml乙酰氯之后，将反应混合物在室温下进一步搅拌3小时，形成无色透明溶液。然后向反应混合物滴加2000ml干燥乙醚，氢氯化物结晶出来。得到160g(理论的56％)的无色晶体。用二氯甲烷/氢氧化钠从该氢氯化物中除去碱，在干燥溶液之后，通过蒸馏除去二氯甲烷。
这是普遍有效的实施例，其举例说明使用在文献中已知的方法生产其中R6＝H的化合物。
第4阶段1-(3-氯苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(4-甲氧基苯基)环己醇氢氯化物该反应在作为保护气体的氮气下进行。在150ml干燥四氢呋喃中搅拌18.3g(0.75mol)的镁屑。滴加溶于500ml无水四氢呋喃的88ml(144g，0.75mol)1-溴代-3-氯苯以致反应混合物沸腾。然后将反应混合物在回流下搅拌1小时后冷却到10℃。接着，滴加来自阶段3的131g(0.5mol)2-二甲基-氨甲基-6-(4-甲氧基苯基)-环己酮，溶于400ml的干燥四氢呋喃中，加入速率使内部温度不超过20℃。在加入完成之后，在室温下搅拌反应混合物一夜。
通过加入1000ml的20％氯化铵溶液和同时在冰浴中冷却将反应混合物水解。在分相之后，用250ml二乙醚萃取水相3次。在每种情况下，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相两次。
在通过蒸馏除去溶剂之后，得到166g(理论的93％)的浅黄色油状粗制品。
将得到的粗制品加入用硅胶填装的8×60cm柱，并用比例为1∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脱。得到91.7g纯的碱(理论的52％)。将该碱在920ml的2-丁酮中吸收，并加入31.lml的三甲基氯硅烷和4.4ml水。在4-5℃下一夜后结晶出58.7(理论的31.4％)氢氯化物，熔点为243℃。
实施例列表
药理学研究为了验证选择的化合物的结合和亲合性，将加巴喷丁用于结合试验。本发明化合物的亲合性通过加巴喷丁从其结合位点的置换测定。如果选择的化合物能够将加巴喷丁从其结合位点置换，则可以预计它们具有可与加巴喷丁相比的药理学性质，例如作为控制疼痛或者癫痫症的试剂。在该试验中，本发明化合物具有优良的加巴喷丁抑制/置换。此外，在该生物化学试验中，研究的化合物具有对迄今未知的加巴喷丁结合位点的亲合性。
在小鼠扭动测试中的止痛研究该止痛效果研究在小鼠的苯基醌诱导扭动测试中进行(如I.C.Hendershot和J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.1959，125，237-240改性的)。体重为25-30g的雄性NMRI小鼠被用于该目的。在静脉内给药所述测试物质10分钟之后，对每种物质剂量10个动物的小组腹膜内给药0.3ml/小鼠的苯基醌水溶液(苯基苯并醌，来自Sigma，Deisenhofen；通过添加5％的乙醇和储存在45℃水浴中制备的0.02％水溶液)。将动物单独地放置在实验笼中。使用按钮计数器计数在给药苯基醌5-20分钟之后疼痛诱导伸张运动(所谓的扭动反应＝伴随后肢伸张的身体扭曲)的数量。只接收生理盐水的动物作为对照物。对于某些实施例测定了反应动物的数量
权利要求
1.通式I取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物 其中R1和R2在各种情况下各自独立选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-6-烷基，或R1和R2一起形成(CH2)2-9环，其可以任选地被支链或者直链、饱和或者不饱和、未被取代或者被一-或者多取代的C1-8-烷基；或者未被取代或者被一-或者多取代的芳基取代，R3和R4在各种情况下各自独立选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-6-环烷基；未被取代或被一-或多取代的苯基、苄基或苯乙基，或基团R3和R4一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR22CH2CH2或(CH2)3-6，其中R22选自H；在各种情况下饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基或C3-10-环烷基；在各种情况下被一-或多取代的或未取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下被一-或多取代的或未取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-10-环烷基或杂芳基；R5选自饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和的C3-9环烷基；芳基、杂芳基、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的C3-10-环烷基或经饱和或不饱和C1-3烷基连接的杂芳基，其中所有芳基、杂芳基和环烷基在各种情况下各自独立可以是未取代的或各自独立地被选自下列的基团一-或多取代的F、Cl、Br、I、OR18、SR18、SO2R18、SO2OR18、CN、COOR18、NR19R20；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9-环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或者在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；其中R18选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9环烷基；未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；R19和R20各自独立选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；或R19和R20一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR21CH2CH2或(CH2)3-6，其中R21选自H、饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；R6选自H、在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；和R7选自卤素、CF3；支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-C9-环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基，所述衍生物任选以其外消旋体的形式、其纯的立体异构体的形式、尤其是对映体或非对映体形式，或以立体异构体的混合物形式、尤其是对映体或非对映体混合物形式以任意的混合比存在；以所示的形式或以其酸或其碱或以其盐，尤其是生理相容性盐或以其溶剂化物，尤其是水合物形式存在。
2.按照权利要求1的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物，其特征在于，R6选自H或杂芳基或优选为式II的基团， 其中R9-R13在各种情况下各自独立选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3；支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基、未被取代或者被一-或多取代的苯基；CN、COOR14、NO2或者其中R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O-或OCH2CH2O-环，和R14选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的苯基、苄基、苯乙基或噻吩基。
3.按照权利要求1或2的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于R1和R2一起形成(CH2)2-5-环，其可任选被支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；或被未被取代或者被一-或多取代的苯基取代，但优选为未取代的。
4.按照权利要求1-3任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于R3和R4各自独立选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；优选二者都为甲基，或基团R3和R4一起形成环并表示CH2CH2NR22CH2CH2或(CH2)3-6，特别是一起或者表示(CH2)4-5或表示CH2GH2NR22CH2CH2，其中R22选自H或饱和的、支链或直链的未取代的C1-6-烷基；尤其是H或CH3。
5.按照权利要求1-4任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于R5选自饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；C5-6-环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的苯基、经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的C5-6环烷基或经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基，其中所有芳基、杂芳基和环烷基各自独立可以是未取代的或被一-或多取代的，优选R5选自未被取代或优选被F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH一-或多取代的苯基或噻吩基；或经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的未被取代或优选被F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH一-或多取代的苯基，特别是R5选自未被取代或优选被F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、SH、CH3、C2H5、C3H7和/或C4H9一-或多取代的苯基。
6.按照权利要求1-5-任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于R7选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C5-C7-环烷基，优选环己基；未被取代或者被一-或多取代的苯基；经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的、在各种情况下为未被取代或者被一-或多取代的苯基，优选R7选自未被取代或者被一-或多取代的苯基；经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的、在各种情况下为未被取代或者被一-或多取代的苯基。
7.按照权利要求1-6任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于当R5和/或R7选自经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基时，所述连接芳基、杂芳基或环烷基的C1-3-烷基选自-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C≡C-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-、优选-CH2-、-C2H4-或-C≡C-。
8.按照权利要求1-7任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于它们选自下列化合物·2-苄基-1-(2，4-二氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苄基)-环己醇·2-苄基-1-(2-氯-6-氟-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2-甲基-苄基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-二甲基氨基甲基环己醇·2-苄基-1-(2-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3，5-二氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3-氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-1-环己基甲基-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-对甲苯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-噻吩-2-基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-苯基乙炔基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-二环己基-1-醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-间甲苯基-环己醇·2-苄基-1-(4-叔丁基-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-乙烯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-邻甲苯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-环己醇·1，2-二苄基-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-环己基甲基-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(2，4-二氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基乙炔基环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-邻甲苯基-环己醇·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基苯基)-环己醇·1-(3，5-二氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基乙炔基环己醇·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-邻甲苯基-环己醇·1-(3-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苄基)-6-甲基-环己醇·1-(2-氯-6-氟-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(4-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-甲基-苄基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-环己醇·1-(2-氯-3-氟-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(2-甲基-苄基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苄基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苄基)-6-甲基-环己醇·1-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(3，5-二氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-对甲苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-噻吩-2-基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-苯基乙炔基环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-苯乙基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-6-甲基-环己醇·1-(3-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-对甲苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1，6-二-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-噻吩-2-基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-苯乙基-环己醇·3-[3-二甲基氨基甲基-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-苯酚·3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-2-苯基-环己基)-苯酚·3-[2-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-羟基-环己基]-苯酚·3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-2-乙烯基环己基)苯酚·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-二环己基-2-醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-环己醇·3-(2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚·3-(2-叔丁基-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚其任选以其外消旋体的形式、其纯的立体异构体的形式，尤其是对映体或非对映体形式，或以立体异构体的混合物形式，尤其是对映体或非对映体形式混合物形式以任意的混合比存在；以所示的形式或以其酸或其碱或以其盐，尤其是生理相容性盐或以其溶剂化物，尤其是水合物，尤其是盐酸盐形式存在。
9.药物组合物，含有至少一种权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物以及任选合适的添加剂和/或助剂和/或任选其它活性物质。
10.按照权利要求9的药物组合物，其特征在于所包含的权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物以纯的非对映体和/或对映体、以外消旋体混合物或以不等量或等量的非对映体和/或对映体混合物存在。
11.权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物用于制备治疗疼痛，特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物的用途。
12.权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物用于制备治疗偏头痛、痛觉过敏、异常性疼痛，特别是热痛觉过敏、机械性痛觉过敏和异常性疼痛以及冷产生的异常性疼痛，或炎性或手术后疼痛的药物的用途。
13.权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物用于制备治疗癫痫、热潮红、绝经后综合征、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、交感反射性营养不良(RSD)、痉挛性瘫痪、多动腿综合症、获得性眼球震颤；精神病学或神经病理学紊乱，例如双相性精神障碍、焦虑、惊恐发作、情绪波动、狂躁行为、抑郁、狂躁性抑郁行为、疼痛性糖尿病神经病变、由于多发性硬化或帕金森氏症引起的综合征和疼痛、神经变性疾病，例如阿耳茨海默氏病，杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏疾病和癫痫；胃肠道损伤；红斑性肢痛病或脊髓灰质炎后的疼痛、三叉神经或疱疹后的神经痛；或者作为抗惊厥药物、止痛药或抗焦虑药的药物的用途。
14.按照权利要求11-13的用途，其特征在于所用的权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物以纯的非对映体和/或对映体、以外消旋体混合物或以不等量或等量的非对映体和/或对映体混合物存在。
15.制备权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物的方法，其中通过式Ia的β-氨基酮与式III的金属有机化合物反应生成式I化合物， 其中基团R1-R4、R6和R7具有权利要求1中对于式I给出的含义，R5-ZIII其中Z表示MgCl、MgBr、MgI或Li和R5具有权利要求1中对于式I给出的含义。
全文摘要
本发明涉及取代的1－氨基丁－3－醇衍生物，其生产方法，包含该化合物的药物和取代的1－氨基丁－3－醇衍生物用于生产药物的用途。
文档编号A61P25/24GK1466567SQ01816606
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年9月29日
发明者H·布斯奇曼恩, H 布斯奇曼恩, C·莫尔, 侣, B·森德曼恩, ぜ止潘蛊, U·-P·贾古斯奇, 嫉, M·豪兰德, 群, B·奇兹赫 申请人:格吕伦塔尔有限公司
技术领域：
本发明涉及取代的1-氨基丁-3-醇衍生物，其生产方法，包含这些化合物的药物和取代的1-氨基丁-3-醇衍生物用于生产药物的用途。
环状GABA类似物加巴喷丁是经临床验证的镇癫痫剂。此外，加巴喷丁还具有其他有益的与医学有关的性能，尤其是作为镇痛剂。因此，和加巴喷丁结合位点具有亲合力的新结构类型是有价值的。关于上述的医学适应症，对性能例如止痛效果类似于加巴喷丁的物质存在进一步的需求。
慢性和非慢性疼痛状况的治疗在医学中是非常重要的。因此普遍需要高效的疼痛治疗。对于患者-定位和靶定的慢性和非慢性疼痛状况治疗是急需的，这种治疗被理解为包括成功的和满意的在患者方面的疼痛治疗，这种需求在应用止痛领域和关于伤害感受的基础研究中最近进行的大量科学研究中已经有描述。
普通的鸦片样物质例如吗啡在治疗严重的到非常严重的疼痛中是十分有效的。然而，其使用被已知的副作用限制，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘和产生耐药性。此外，它们在治疗神经病或者附随疼痛尤其是肿瘤病人中不太有效。
因此，本发明的目的是发现和加巴喷丁结合位点有亲合力的新的结构和/或相应的生理学活性，例如止痛。
因此，本发明提供通式I取代的1-氨基丁-3-醇衍生物， 其中R1和R2在每种情况下相互独立地选自支链或者直链、饱和或者不饱和、未被取代或者被一-或者多取代的C1-6-烷基，或者R1和R2一起形成(CH2)2-9环，其可以任选地被支链或者直链、饱和或者不饱和、未被取代或者被一-或者多取代的C1-8-烷基；或者未被取代或者被一-或者多取代的芳基取代，R3和R4各自独立选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-6-环烷基；未被取代或被一-或多取代的苯基、苄基或苯乙基，或基团R3和R4一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR22CH2CH2或(CH2)3-6，其中R22选自H；在各种情况下饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基或C3-10-环烷基；在各种情况下被一-或多取代的或未取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下被一-或多取代的或未取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-10-环烷基或杂芳基；R5选自饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和的C3-9环烷基；芳基、杂芳基、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的C3-10-环烷基或经饱和或不饱和C1-3烷基连接的杂芳基，其中所有芳基、杂芳基和环烷基各自独立可以是未取代的或各自独立地被选自下列的基团一-或多取代的F、Cl、Br、I、OR18、SR18、SO2R18、SO2OR18、CN、COOR18、NR19R20；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9-环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或者在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；其中R18选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9环烷基；未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；R19和R20各自独立选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；或R19和R20一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR21CH2CH2或(CH2)3-6，其中R21选自H、饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；R6选自H、在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；和R7选自卤素、CF3；支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-C9-环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基，所述衍生物任选以其外消旋体的形式、其纯的立体异构体的形式、尤其是对映体或非对映体形式，或以立体异构体的混合物形式、尤其是对映体或非对映体混合物形式以任意的混合比存在；以所示的形式或以其酸或其碱或以其盐，尤其是生理相容性盐或以其溶剂化物，尤其是水合物形式存在。
本发明的物质键接于加巴喷丁结合位点并且具有优异的止痛作用。
在本发明的上下文中，烷基和环烷基基团被理解为是饱和和不饱和的(但不是芳香族的)、支链、直链和可以是未取代的或者单或者多取代的环烃。就此而论，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-，C2-或C3-烷基，C1-4烷基表示C1-，C2-，C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-，C8-，C9-或C10-烷基和C1-18-烷基表示C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-，C8-，C9-，C10-，C11-，C12-，C13-，C14-，C15-，C16-，C17-或C18-烷基。此外，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基C3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基和C5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。关于环烷基，该术语还包括饱和环烷基，其中1或2个碳原子被杂原子，即S、N或O替代。然而，术语环烷基还尤其包括单或多、优选单不饱和环烷基，在环中没有杂原子，只要该环烷基不形成芳香族体系。烷基或环烷基基团优选是甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲丙基、2，2-二甲丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、以及adamantyl、CHF2、CF3或CH2OH以及吡唑啉酮、氧杂吡唑啉酮、[1，4]二氧六环或二氧戊环。
关于烷基和环烷基-除非明确地另外定义-在本发明的上下文中，术语取代的被理解为指至少一个(任选地也可以是几个)氢原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，和术语“多取代”或“取代”在多取代情况下被理解为指在不同的以及在相同原子上被相同或不同的取代基多次进行的取代，例如CF3中的在相同C原子上的三重取代或在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2中的于不同位置的三重取代。就此而论，尤其优选的取代基是F、Cl和OH。关于环烷基，氢原子也可以被OC1-3-烷基或C1-3-烷基替代(在每种情况下为单或多取代或未取代)，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3、甲氧基或乙氧基。
术语(CH2)3-6被理解为表示-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和术语(CH2)1-4被理解为表示-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，等等。
术语芳基被理解为指具有至少一个芳族环的环系，但是没有杂原子在还只有一个的环中。例子是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、tetralinyl或2，3-二氢化茚基、尤其是9H-芴基或蒽基基团，其可以是未取代的或单或多取代的。
术语杂芳基基团被理解为指具有至少一个不饱和环的杂环体系，其包含一个或多个杂原子，包括氮、氧和/或硫，并且其还可以是单或多取代的。可以提及的杂芳基的例子包括呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。
就此而论，与芳基和杂芳基有关的术语取代的被理解为-除非另外特别地定义-表示芳基或杂芳基被R23、OR23、卤素、优选F和/或Cl、CF3、CN、NO2、NR24R25、C1-6-烷基(饱和)、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷基或C2-6-亚烷基取代。
就此而论，基团R23表示H、C1-10-烷基、优选C1-6-烷基、芳基或杂芳基基团或者通过饱和或不饱和的C1-3-烷基或通过C1-3-亚烷基基团键接的芳基或杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身可以不被芳基或杂芳基基团取代，基团R24和R25，其是相同或不同的，表示H、C1-10-烷基、优选C1-6-烷基、芳基、杂芳基基团或者通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基或者通过C1-3-亚烷基基团键接的芳基或者杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身可以不被芳基或者杂芳基基团取代，或者基团R24和R25一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR26CH2CH2或者(CH2)3-6，和基团R26表示H、C1-10-烷基、优选C1-6-烷基、芳基或杂芳基基团或者通过饱和或不饱和的C1-3-烷基或通过C1-3-亚烷基基团键接的芳基或杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身可以不被芳基或杂芳基基团取代，术语盐被理解为指任何形式的本发明的活性组分，其中其采取离子形式或者带电的并且与平衡离子(阳离子或者阴离子)结合，并且存在于溶液中。该术语还被理解为包括所述活性组分与其他分子和离子的配合物、尤其是通过离子相互作用配合的配合物。尤其是，术语盐被理解为指具有阳离子或者碱的生理学可接受的盐和具有阴离子或者酸的生理学可接受的盐。
术语具有阳离子或者碱的生理学可接受的盐，在本发明的上下文中被理解为指至少一种本发明的化合物-通常为(去除质子化的)酸-作为阴离子与至少一种、优选无机的阳离子的盐，其是生理学可接受的，尤其当用于人和/或哺乳动物时。尤其优选的是碱金属和碱土金属的盐，但同样包括具有NH4+的盐，并且尤其是(单)或者(二)钠、(单)或者(二)钾、镁或者钙盐。
术语具有阴离子或者酸的生理学可接受的盐，在本发明的上下文中被理解为指至少一种本发明的化合物-通常为去除质子化的、例如在氮原子上-作为阳离子与至少一种阴离子的盐，其是生理学可接受的，尤其是当用于人和/或哺乳动物时。在本发明的上下文中，所述术语尤其被理解为表示和生理学可接受的酸形成的盐，即相应的活性组分与无机或者有机酸的盐，其是生理学可接受的，尤其当用于人和/或哺乳动物时。特定酸的生理学可接受的盐的例子是以下酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-dihydrolλ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖酸)、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或者4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、N-乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。氢氯化物盐是尤其优选的。
在本发明优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物中R6选自H或者杂芳基或者优选是通式II的基团 其中R9到R13在每种情况下相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3；支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基；未取代的或者单或者多取代的苯基；CN、COOR14、NO2或者其中R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O或者OCH2CH2O环，和R14选自支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基；在每种情况下未取代的或者单或者多取代的苯基、苄基、苯乙基或者噻吩基。
在本发明进一步、但尤其优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇中R1和R2一起形成(CH2)2-5环，其可以任选地被支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基取代；或者未取代的或者单或者多取代的苯基；但优选是未取代的。
在本发明另一优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物中R3和R4在每种情况下相互独立地选自支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基。优选两者均表示CH3；或者基团R3和R4一起形成环和表示CH2CH2NR22CH2CH2或者(CH2)3-6，和尤其是一起表示(CH2)4-5或者CH2CH2NR22CH2CH2，其中R22选自H或者饱和的、支链或者直链和未取代的C1-6-烷基；尤其是H或者CH3。
在本发明优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇中R5选自饱和或者不饱和的、支链或者直链、单或者多取代的或者未取代的C1-6-烷基；C5-6-环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻酚基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的苯基、通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的C5-6环烷基、或者通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基，其中所有芳基、杂芳基和环烷基基团可以在每种情况下相互独立地是未取代的或者单或者多取代的，优选R5选自苯基或者噻吩基，其是未取代的或者单或者多取代的，优选具有F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH；或者通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的苯基并且其是未取代的或者单或者多取代的，优选被F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH取代，尤其是R5选自苯基，其是未取代的或者单或者多取代的，优选被F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、SH、CH3、C2H5、C3H7和/或C4H9取代。
对于取代基R5，总体优选的是，如果R5选自直接键接的或者通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的芳基、杂芳基或者环烷基，那么这些基团是单或者多取代的或者未取代的优选被相互独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、OR18、SR18、COOR18、NH2；饱和或者不饱和的、支链或者直链、单或者多取代的或者未取代的C1-10-烷基；其中R18选自H；饱和或者不饱和的、支链或者直链、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基；特别是相互独立地选自以下的基团F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH。
在本发明进一步优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇中R7选自支链或者直链、饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C1-6-烷基；饱和或者不饱和的、未取代的或者单或者多取代的C5-7-环烷基、优选环己基；未取代的或者单或者多取代的苯基；通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的、在每种情况下未取代的或者单或者多取代的苯基，优选R7选自未取代的或者单或者多取代的苯基；通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基键接的、在每种情况下未取代的或者单或者多取代的苯基。
在本发明另一优选的实施方案中，在本发明通式I的取代的1-氨基丁-3-醇中如果R5和/或R7选自通过饱和或者不饱和的C1-3-烷基结合的芳基、C3-9-环烷基或者杂芳基，那么通过所述芳基、杂芳基或者环烷基键接的所述C1-3-烷基选自-CH2-，-C2H4-，-C3H6-，-C≡C-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-，优选-CH2-，-C2H4-或-C≡C-。
在本发明另一优选的实施方案中，本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物选自以下化合物·2-苄基-1-(2，4-二氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇
·2-苄基-1-(3-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苄基)-环己醇·2-苄基-1-(2-氯-6-氟-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2-甲基-苄基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-二甲基氨基甲基环己醇·2-苄基-1-(2-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3，5-二氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3-氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-1-环己基甲基-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-对甲苯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-噻吩-2-基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-苯基乙炔基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-二环己基-1-醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-间甲苯基-环己醇·2-苄基-1-(4-叔丁基-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-乙烯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-邻甲苯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-环己醇·1，2-二苄基-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己醇
·2-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-环己基甲基-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(2，4-二氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基乙炔基环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-邻甲苯基-环己醇·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基苯基)-环己醇·1-(3，5-二氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基乙炔基环己醇·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-邻甲苯基-环己醇·1-(3-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苄基)-6-甲基-环己醇·1-(2-氯-6-氟-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(4-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-甲基-苄基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-环己醇
·1-(2-氯-3-氟-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(2-甲基-苄基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苄基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苄基)-6-甲基-环己醇·1-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(3，5-二氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-甲基氨基甲基-1-(3-氟-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-对甲苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-噻吩-2-基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-苯基乙炔基环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-苯乙基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-6-甲基-环己醇·1-(3-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-对甲苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1，6-二-(3-甲氧基-苯基)-环己醇
·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-噻吩-2-基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-苯乙基-环己醇·3-[3-二甲基氨基甲基-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-苯酚·3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-2-苯基-环己基)-苯酚·3-[2-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-羟基-环己基]-苯酚·3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-2-乙烯基环己基)苯酚·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-二环己基-2-醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-环己醇·3-(2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚·3-(2-叔丁基-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚其任选以其外消旋体的形式、其纯的立体异构体的形式，尤其是对映体或非对映体形式，或以立体异构体的混合物形式，尤其是对映体或非对映体形式混合物形式以任意的混合比存在；以所示的形式或以其酸或其碱或以其盐，尤其是生理相容性盐或以其溶剂化物，尤其是水合物，尤其是盐酸盐形式存在。
本发明的物质是毒理学无害的，因而它们适合于用作药物中的药物活性组分。因此，本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本发明的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物以及任选的适合的添加剂和/或辅助物质和/或任选的其他活性组分。
本发明的药物组合物包含，除了至少一种本发明的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物外，任选地适合的添加剂和/或辅助物质，即载体材料、填料、溶剂、稀释剂、染料和/或粘结剂，并且可以以注射溶液、液滴或者浆汁形式的液体剂型或者以颗粒、片剂、粒料、小块、胶囊、膏药形式的半固体剂型或者气雾剂给药。辅助物质等等的选择以及其使用的量取决于药物是否以以下形式给药口腔、经口、非肠道、静脉内、腹膜内、皮内、肌内注射、鼻内、向颊、直肠或者局部给药，例如皮肤、粘膜或者眼给药。对于口服，适合的是以下形式的制剂片剂、糖衣丸、胶囊、颗粒、滴剂、浆汁和糖浆，对于肠胃外、局部和吸入给药，适合的是溶液、悬浮液、易于复水的干制剂以及喷雾。本发明的1-氨基丁-3-醇衍生物以depot形式、溶解形式或者膏剂形式，任选地外加促进经皮渗透的试剂，是适合的经皮给药的制剂。口腔或者经皮制剂形式可以提供延缓释放的本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物。原则上，可以将本领域技术人员已知的其他活性组分加入到本发明的药物中。
给药到患者的活性组分量取决于患者的体重、给药类型、运用的医学适应症和状况的严重程度。通常给药0.005到1000mg/kg、优选0.05到5mg/kg的至少一种本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物。
在优选的药物形式中，包含的本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物以纯的非对映体和/或对映体存在、以外消旋物存在、或者以非等摩尔的或者等摩尔的非对映体和/或对映体的混合物存在。
加巴喷丁是已知的具有抗惊厥作用的镇癫痫剂。除此之外，加巴喷丁还用于各种其他医学症状，尤其是由医师指示的对于治疗偏头痛和双极紊乱以及热潮红(例如在后绝经期中)(M.Schrope，ModernDrug Discovery，2000年9月，第11页)。其中加巴喷丁具有治疗学潜力的其他医学症状已经在人类研究和临床实践中确定(J.S.Bryans，D.J.Wustrow；“具有中枢神经系统活性的3-取代的GABA同型物观察”，Med.Res.Rev.(1999)，149-177页)。加巴喷丁的作用详细列于这一评论文章中。例如，加巴喷丁在治疗慢性疼痛和行为障碍中是有效的。尤其列出了加巴喷丁的以下性质抗惊厥和镇癫痫作用、治疗慢性、神经性疼痛的用途，尤其是热痛觉过敏、机械异常性疼痛和冷诱导异常性疼痛。此外，加巴喷丁针对由神经损伤引发的神经病是有效的，并且在治疗神经性疼痛以及炎症性和手术后疼痛中尤其是成功的。加巴喷丁作为安定药、尤其作为抗焦虑药也是成功的。其他验证的运用症候包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)、反射交感性营养不良(RSD)、痉挛性麻痹、多动腿综合征、由多发性硬化所引起的症状和疼痛的治疗、获得性眼球震颤、帕金森氏症的症状治疗、疼痛糖尿病性神经病变和精神错乱，例如双极紊乱、情绪波动、狂躁行为。加巴喷丁还被成功地用于治疗红斑性肢痛病疼痛、脊髓灰质炎后疼痛、三叉神经痛和疱疹后神经痛(Bryans和Wustrow(1999)，等等)。加巴喷丁在神经变性症状中的一般功效得到了普遍认识并且还在上述的评论文章中通过给出的实施例得到证明。这类神经变性症状包括例如阿尔茨海默氏病、杭廷顿氏病、帕金森氏症和癫痫症。加巴喷丁在胃肠机能紊乱中的有效性也是已知的。
本发明的所有物质将加巴喷丁从其结合位点置换，其尚未用实验方法测定。然而，这意味着本发明的物质于相同结合位点结合并且通过后者起生理学作用，据推测与加巴喷丁具有相同的作用形式。相同作用也施加于相同的结合位点的这一假设通过止痛效果得到了证明。因此，本发明的化合物不仅将加巴喷丁从其结合位点置换，而且-像加巴喷丁一样-也具有明显的止痛效果。
因此，本发明也提供本发明的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物用于生产治疗疼痛、尤其是神经性、慢性或者急性疼痛药物的用途。
本发明的物质还可以用来治疗尤其与神经性疼痛有关的症状以及其他有关的内科适应症。本发明因此还提供本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物用于生产治疗偏头痛、痛觉过敏和异常性疼痛、尤其是热痛觉过敏、机械痛觉过敏和异常性疼痛和冷诱导异常性疼痛或者炎症性或者手术后疼痛药物的用途。
本发明的化合物还可以用于其他医学症状。因此，本发明还提供本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物用于制备治疗癫痫、热潮红、绝经后综合征、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、交感反射性营养不良(RSD)、痉挛性瘫痪、多动腿综合症、获得性眼球震颤；精神病学或神经病理学紊乱，例如双相性精神障碍、焦虑、惊恐发作、情绪波动、狂躁行为、抑郁、狂躁性抑郁行为、疼痛性糖尿病神经病变、由于多发性硬化或帕金森氏症引起的综合征和疼痛、神经变性疾病，例如阿耳茨海默氏病，杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏疾病和癫痫；胃肠道损伤；红斑性肢痛病或脊髓灰质炎后的疼痛、三叉神经或疱疹后的神经痛；或者作为抗惊厥药物、止痛药或抗焦虑药的药物的用途。
就此而论，优选的是使用的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物以纯的非对映体和/或对映体、以外消旋体混合物或以不等量或等量的非对映体和/或对映体混合物存在。
本发明还提供治疗需要医学上有关症状治疗的人或者非人类哺乳动物的方法，其通过给药治疗有效剂量的本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物或者本发明的药物来进行。本发明尤其涉及适合用于治疗以下疾病的方法疼痛、尤其是神经性、慢性或者急性疼痛；偏头痛、痛觉过敏和异常性疼痛、尤其热痛觉过敏、机械痛觉过敏和异常性疼痛和冷-诱导异常性疼痛、或者炎症性或者手术后疼痛、癫痫症、热潮红、绝经后症状、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、反射交感性营养不良(RSD)、痉挛性麻痹、多动腿综合征、获得眼球震颤；精神病学或者精神病理学紊乱例如双极紊乱、忧虑、恐慌发作、情绪波动、狂躁行为、抑郁、躁狂抑郁行为；痛苦糖尿病性神经病变、由于多发性硬化或者帕金森氏症的症状和疼痛、神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏症、帕金森氏症和癫痫症；红斑性肢痛病或者脊髓灰质炎后疼痛、三叉神经或者疱疹性后神经痛。
此外，本发明提供如在以下说明书和实施例中举例说明的生产本发明取代的1-氨基丁-3-醇衍生物的方法。
本发明化合物的一般生产方法在文献中(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，Wiley，New York 1999和其中引用的文献)描述的反应以及本身已知的实验程序被用于所述合成。
通式I的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物可以通过这样一种方法制备，该方法的特征在于通式Ia的β-氨基酮(在下文中也称作曼尼希碱)，其中基团R1到R4、R6和R7具有上述通式I中的一种含义，对于其中R6≠H的化合物，该反应是尤其优选的， 与通式III的有机金属化合物反应R5-ZIII其中Z表示MgCl、MgBr、MgI或者Li和R5具有上述通式I的一种含义，以形成通式I的化合物。
β-氨基酮Ia与通式III的格利雅化合物的反应，其中Z表示MgCl、MgBr或者MgI，或者与通式III的有机锂化合物的反应，可以在脂族醚例如二乙醚和/或四氢呋喃中、于-70℃和+60℃之间的温度下进行。通式III的有机锂化合物，其中Z表示Cl、Br或者I，可以通过与例如正丁基锂/己烷溶液反应进行卤素锂交换制备。
通式Ia的β-氨基酮可以通过在文献中已知的方法制备(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie，E21b，1995，1925-1929页；M.Tramontini，L.Angiolini，Mannich Bases，Chemistry andUses，CRSPress，1994和其中引用的文献)。优选，通式Ia的β-氨基酮可以通过通式IV的烯胺，该反应对于其中R6≠H的化合物是尤其优选的， 与通式V的亚胺鎓(iminium)盐反应制备， 其中Y优选表示Cl-、AlCl4-、Br-或者I-。
其中R6对应于H的化合物可以与普通的在文献中已知的通过Eschnmoser盐或者BuLi的曼尼希反应方法相似的方式制备。
通式IV的烯胺通过在文献中已知的方法制备，该方法通过反应通式VI的酮 与仲胺、优选二甲胺、吡咯烷、哌啶或者吗啉(Acta Chem.Scand.卷38，1984，49-53页)进行。通式V的亚胺鎓盐通过在文献中已知的方法制备，该方法通过反应通式VII的aminals 与酰基氯、例如乙酰氯或者亚硫酰氯(Houben-Weyl-Methoden derOrganischen Chemie，E21b，1995，1925-1929页)来进行。
通式V的亚胺鎓盐不必分离，而是可以就地制备和与通式IV的烯胺反应以形成通式Ia的曼尼希碱(Angew.Chem.106，1994，2531-2533页)。由于烯胺-亚胺类似于酮-烯醇互变异构的互变异构，代替通式IV的烯胺，通式VIII的亚胺也可以使用 做为选择，通式VI的酮也可以直接地与通式V的亚胺鎓盐反应。
然而，通式Ia的曼尼希碱也可以直接地通过通式IV的烯胺与通式IX的芳香族或者杂芳族醛 和通式HNR3R4(X)的仲胺，也可以是相应的氢氯化物HNR3R4.HCl的形式，优选在三乙胺、三甲基氯硅烷和碘化钠存在下反应制备(Synlett1997，974-976页)。
通式Ia的曼尼希碱通过上述方法制备，并且取决于反应条件，优选具有通式IIa的相有关构型， 其中氨基基团与R2相反排列。通式IIa的化合物可以通过结晶，也可以通过其盐、例如氢氯化物的结晶或者通过色谱分离以非对映体-纯式制备。另一方面，通过通式X的仲胺与通式XI的enones的1，4-加成制备通式Ia的曼尼希碱 其从通式VI的酮与通式IX的芳香族或者杂芳族醛获得，具有较小的立构选择性(美国专利4,057,637)。该过程因此适合于制备其它可能的立体异构体。
如果手性胺被用来制备通式IV的烯胺或者通式VIII的亚胺，那么可以在随后曼尼希反应中制备对映体富集的每对映体纯的通式Ia的曼尼希碱(houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie，E21b，1995，1925-1929页)。
通式Ia的对映体纯的曼尼希碱也可以通过使用对映体纯的通式VI的酮(如果R6和R7不同)的氨甲基化制备，或者可以通过使用手性酸、优选酒石酸、酒石酸衍生物或者扁桃酸的非对映盐的结晶进行外消旋物拆分制备(J.Gawronski，K.Gawronska，Tartaric and Malic Acidsin Synthesis，Wiley，New York 1999和其中引用的文献)。
在氨甲基化反应中形成的非对映的曼尼希碱，可以或者通过柱色谱法分离或者通过其氢氯化物从有机溶剂例如2-丁酮或者丙酮中分步结晶以非对映体纯式的形式制备。
通式VI的酮或者是商购的或者通过在文献中已知的方法合成。
通式VI的酮，其中R7表示C1-6-烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或者烷基杂芳基，可以通过在文献中描述的方法通过通式XII酮的加成制备。 用于通过烯醇醚、烯醇化物或者enoxydialkylboranes的区域选择性(regioselective)α-加成的各种方法已有描述(例如I.Kuwajima等，G.gm.Chem.Soc.1982，104，1025；H.O.House，Modern Synthetic Reactions，第二版，Benjamin，Menlo Park，California，1972，J.K.Rasmussen，Synthesis 1977，91，E.-I.Negishi等，Tetrahedron Lett.1979，845)。通过反应顺序羰基化合物、腙衍生物、金属化、与卤化物反应和随后通过氧化水解进行裂解以形成α-取代的羰基化合物，enolisable酮的α-金属化腙作为烯醇化物同等物的使用已经由Enders等进行了详细描述(D.Enders，W.Bettray，Pure Appl.Chem.1996，569-58O，Recent Advancesin the Development of Highly Enantioselective SyntheticMethods和D.Enders，Asymmetric Synthesis卷3，J.D.Morrison(编辑)，Academic Press，Orlando，1984，275-339，Alkylation of ChiralHydrazones)。通式VI的对映体纯的酮也可以通过使用手性腙的方法制备(SAMP方法)。腙的金属化与碱例如锂二异丙基氨定量地进行，其中金属化腙与卤化物形成α-取代腙的随后反应同样具有高产率。作为与金属化腙反应的替代，metalloenamines也可以与卤化物反应(参见例如I.Paterson等，Tetrahedron1990，46，4663)。
通式VI的酮也可以通过相应的通式XIII的醇氧化制备，R1、R2和R7具有通式I中相同的含义 通式XIII的化合物可以从相应的通式XIVa和XIVb的烯烃，其中R1、R2和R7具有通式I中相同含义，通过硼氢化反应，优选使用9-硼双环[3.3.0]壬烷作为还原剂，然后通过氧化处理，优选使用在碱性pH范围内的过氧化氢进行制备(参见例如H.C.Brown等，J.Am.Chem.Soc.1977，99，3427)。 通式XIII的羟基衍生物也可以通过铜酸盐催化的相应的通式XV的环氧乙烷衍生物(环氧化物)借助于亲核的试剂、优选RT-Z(XVI)类型的格利雅化合物或者有机锂化合物开环制备(参见例如C.Huyn等，Tetrahedron Lett.1979，1503；J.K.Whitesell等，Chimia 1986，40，318)，其中Z具有在通式III中的相同意义和R7是C1-6-烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或者烷基杂芳基。XIII的对映体纯的醇也可以借助于酶催化的外消旋物拆分制备。 通式XIII的醇，其中R7表示卤素，可以例如借助于在酸存在下反应通式XV的环氧乙烷衍生物与卤化锂，转化成相应的通式XIII的醇，其中R7是卤素(J.S.Bagwa等，Tetrahedron Lett.1991，32，3021)。通式(X)的化合物，其中R7是溴，可以通过通式(XIVa，b)的烯烃与Nbromosuccinimide在水中反应制备(C.O.Guss，J.Am.Chem.Soc.1955，77，2549)。
通式I的取代的1-氨基丁-3-醇，其中R5表示酚基团，可以从甲氧基芳基衍生物通过选择性的醚裂解，例如使用在芳香族烃例如甲苯中的二异丁基铝于60和130℃之间的温度制备(Synthesis 1975，617；DBP 2409990，2409991和Chem.Abstr.84，59862(19974))。
此外，通式I的1-氨基丁-3-醇衍生物，其中R5表示酚基团，可以从相应的苄氧基亚芳基通过还原脱苄基作用获得。所述脱苄基作用优选在作为催化剂的负载在载体例如活性炭上的铂或者钯存在下、在氢存在下在溶剂例如乙酸或者C1-4-烷基醇中、于1到100巴的压力和20-100℃的温度下进行。
盐的形成通式I的化合物可以本身已知的方式用生理学可接受的酸转化为其盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-dihydrolλ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖酸)、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或者4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、N-乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。盐的形成优选在溶剂例如二乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮或者水中进行。对于氢氯化物的生产，在水溶液中的三甲基氯硅烷是更适合的。
其中R6不表示氢的化合物的合成这些化合物通过例如描述在文献中的方法制备，例如Risch等，Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie，E21b(1995)1925-1929；Angew.Chem.106(1994)2531-2533；Synlett(1997)974-976。
在下文中通过实施例更详细地描述本发明，然而本发明不限于所述实施例。
实施例以下实施例举例说明本发明的化合物以及其制备和使用这些化合物进行的有效性研究。
以下细节普遍适用使用的化学品和溶剂是可以从供应商得到的(Acros，Avocado，Aldrich，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI等等或者是合成的)。
分析通过ESI质谱法和/或HPLC和/或核磁共振法进行。
将溶于THF的曼尼希碱(400μl，0.5mol/l)加入预先充分加热的反应器，在惰性气体下冷却到-10℃。然后在搅拌的同时，加入2当量的制备的格利雅或者有机锂试剂(在THF或者二乙醚中0.5mol/l，800μl)。将反应混合物在室温下搅拌。在3小时之后，将反应混合物再冷却到-10℃和用氯化铵溶液水解。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物两次和通过于40℃在真空中蒸发进行浓缩。
记录ESI-MS以表征该氯化化合物。记录NMR波谱以表征残留的化合物。
实施例1-(3-氯苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-环己醇氢氯化物的合成 第一阶段2-(4-甲氧基苯基)-环己醇 该反应在作为保护气体的氮气下进行。在50ml干燥四氢呋喃中搅拌19.4g(0.8mol)的镁屑。滴加溶于300ml无水四氢呋喃的1-溴代-4-甲氧基苯100ml(150g，0.8mol)以致反应混合物沸腾。然后将反应混合物在回流下加热1小时后冷却到10℃。然后在这一温度下分批加入14.9g的碘化亚铜。将反应溶液搅拌1小时。然后滴加溶于160ml干燥四氢呋喃的81ml(78.6g，0.8mol)7-氧杂-二环[4.1.0]庚烷，加入的速率使强烈放热的反应的内部温度不超过25℃(用丙酮/干冰冷却)。在加入完成之后，在室温下搅拌反应混合物一夜。
将反应混合物水解，同时在冰浴中冷却，首先加入90ml水，接着滴加包括17g的氯化铵、50ml的浓盐酸和350ml水的混合物。在分相之后，用250ml二乙醚萃取水相3次。在每种情况下，用150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相两次。在通过200g硅胶过滤之后，在硫酸钠上干燥产品。在通过蒸馏去除溶剂之后，得到150g(理论量的89％)的浅黄色蜡状晶体，其在接下来的阶段中使用而不进一步提纯。
第二阶段2-(4-甲氧基苯基)-环己酮 将来自第一阶段的146g(0.71mol)2-(4-甲氧基苯基)-环己醇溶于600ml的二乙醚中。当剧烈搅拌和在冰浴中冷却的同时，滴加包括69.9g(0.23mol)重铬酸钠(二水合物)、355ml水和53.2ml浓硫酸的溶液，使得内部温度不超过10℃。在加入完成之后，在室温下搅拌反应混合物一夜。在分相之后，用200ml二乙醚萃取水相两次。合并的有机相用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次和在硫酸钠上干燥。在通过蒸馏除去溶剂之后，将剩余油蒸馏并收集128-134℃/0.05巴下的馏分。在从正己烷结晶之后，得到130g无色晶体，熔点为90℃(理论的90％)。
第三阶段2-二甲基氨基甲基-6-(4-甲氧基苯基)环己酮 将来自阶段2的200g(0.98mol)2-(4-甲氧基苯基)-环己酮和91g(1mol)二甲基铵乙烯氯化物在1000ml干燥乙腈中在室温下搅拌。在加入1ml乙酰氯之后，将反应混合物在室温下进一步搅拌3小时，形成无色透明溶液。然后向反应混合物滴加2000ml干燥乙醚，氢氯化物结晶出来。得到160g(理论的56％)的无色晶体。用二氯甲烷/氢氧化钠从该氢氯化物中除去碱，在干燥溶液之后，通过蒸馏除去二氯甲烷。
这是普遍有效的实施例，其举例说明使用在文献中已知的方法生产其中R6＝H的化合物。
第4阶段1-(3-氯苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(4-甲氧基苯基)环己醇氢氯化物该反应在作为保护气体的氮气下进行。在150ml干燥四氢呋喃中搅拌18.3g(0.75mol)的镁屑。滴加溶于500ml无水四氢呋喃的88ml(144g，0.75mol)1-溴代-3-氯苯以致反应混合物沸腾。然后将反应混合物在回流下搅拌1小时后冷却到10℃。接着，滴加来自阶段3的131g(0.5mol)2-二甲基-氨甲基-6-(4-甲氧基苯基)-环己酮，溶于400ml的干燥四氢呋喃中，加入速率使内部温度不超过20℃。在加入完成之后，在室温下搅拌反应混合物一夜。
通过加入1000ml的20％氯化铵溶液和同时在冰浴中冷却将反应混合物水解。在分相之后，用250ml二乙醚萃取水相3次。在每种情况下，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相两次。
在通过蒸馏除去溶剂之后，得到166g(理论的93％)的浅黄色油状粗制品。
将得到的粗制品加入用硅胶填装的8×60cm柱，并用比例为1∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脱。得到91.7g纯的碱(理论的52％)。将该碱在920ml的2-丁酮中吸收，并加入31.lml的三甲基氯硅烷和4.4ml水。在4-5℃下一夜后结晶出58.7(理论的31.4％)氢氯化物，熔点为243℃。
实施例列表
药理学研究为了验证选择的化合物的结合和亲合性，将加巴喷丁用于结合试验。本发明化合物的亲合性通过加巴喷丁从其结合位点的置换测定。如果选择的化合物能够将加巴喷丁从其结合位点置换，则可以预计它们具有可与加巴喷丁相比的药理学性质，例如作为控制疼痛或者癫痫症的试剂。在该试验中，本发明化合物具有优良的加巴喷丁抑制/置换。此外，在该生物化学试验中，研究的化合物具有对迄今未知的加巴喷丁结合位点的亲合性。
在小鼠扭动测试中的止痛研究该止痛效果研究在小鼠的苯基醌诱导扭动测试中进行(如I.C.Hendershot和J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.1959，125，237-240改性的)。体重为25-30g的雄性NMRI小鼠被用于该目的。在静脉内给药所述测试物质10分钟之后，对每种物质剂量10个动物的小组腹膜内给药0.3ml/小鼠的苯基醌水溶液(苯基苯并醌，来自Sigma，Deisenhofen；通过添加5％的乙醇和储存在45℃水浴中制备的0.02％水溶液)。将动物单独地放置在实验笼中。使用按钮计数器计数在给药苯基醌5-20分钟之后疼痛诱导伸张运动(所谓的扭动反应＝伴随后肢伸张的身体扭曲)的数量。只接收生理盐水的动物作为对照物。对于某些实施例测定了反应动物的数量
权利要求
1.通式I取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物 其中R1和R2在各种情况下各自独立选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-6-烷基，或R1和R2一起形成(CH2)2-9环，其可以任选地被支链或者直链、饱和或者不饱和、未被取代或者被一-或者多取代的C1-8-烷基；或者未被取代或者被一-或者多取代的芳基取代，R3和R4在各种情况下各自独立选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-6-环烷基；未被取代或被一-或多取代的苯基、苄基或苯乙基，或基团R3和R4一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR22CH2CH2或(CH2)3-6，其中R22选自H；在各种情况下饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基或C3-10-环烷基；在各种情况下被一-或多取代的或未取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下被一-或多取代的或未取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-10-环烷基或杂芳基；R5选自饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和的C3-9环烷基；芳基、杂芳基、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的C3-10-环烷基或经饱和或不饱和C1-3烷基连接的杂芳基，其中所有芳基、杂芳基和环烷基在各种情况下各自独立可以是未取代的或各自独立地被选自下列的基团一-或多取代的F、Cl、Br、I、OR18、SR18、SO2R18、SO2OR18、CN、COOR18、NR19R20；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9-环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或者在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；其中R18选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9环烷基；未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；R19和R20各自独立选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-9环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；或在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基；或R19和R20一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR21CH2CH2或(CH2)3-6，其中R21选自H、饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-10-烷基；R6选自H、在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；和R7选自卤素、CF3；支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C3-C9-环烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的芳基或杂芳基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的、经饱和或不饱和C1-3烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基，所述衍生物任选以其外消旋体的形式、其纯的立体异构体的形式、尤其是对映体或非对映体形式，或以立体异构体的混合物形式、尤其是对映体或非对映体混合物形式以任意的混合比存在；以所示的形式或以其酸或其碱或以其盐，尤其是生理相容性盐或以其溶剂化物，尤其是水合物形式存在。
2.按照权利要求1的取代的1-氨基丁-3-醇衍生物，其特征在于，R6选自H或杂芳基或优选为式II的基团， 其中R9-R13在各种情况下各自独立选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3；支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基、未被取代或者被一-或多取代的苯基；CN、COOR14、NO2或者其中R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O-或OCH2CH2O-环，和R14选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；在各种情况下未被取代或者被一-或多取代的苯基、苄基、苯乙基或噻吩基。
3.按照权利要求1或2的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于R1和R2一起形成(CH2)2-5-环，其可任选被支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；或被未被取代或者被一-或多取代的苯基取代，但优选为未取代的。
4.按照权利要求1-3任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于R3和R4各自独立选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；优选二者都为甲基，或基团R3和R4一起形成环并表示CH2CH2NR22CH2CH2或(CH2)3-6，特别是一起或者表示(CH2)4-5或表示CH2GH2NR22CH2CH2，其中R22选自H或饱和的、支链或直链的未取代的C1-6-烷基；尤其是H或CH3。
5.按照权利要求1-4任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于R5选自饱和或不饱和、支链或直链、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；C5-6-环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的苯基、经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的C5-6环烷基或经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基，其中所有芳基、杂芳基和环烷基各自独立可以是未取代的或被一-或多取代的，优选R5选自未被取代或优选被F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH一-或多取代的苯基或噻吩基；或经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的未被取代或优选被F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、C1-6-烷基、NH2和/或SH一-或多取代的苯基，特别是R5选自未被取代或优选被F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、SH、CH3、C2H5、C3H7和/或C4H9一-或多取代的苯基。
6.按照权利要求1-5-任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于R7选自支链或直链、饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C1-C6-烷基；饱和或不饱和、未被取代或者被一-或多取代的C5-C7-环烷基，优选环己基；未被取代或者被一-或多取代的苯基；经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的、在各种情况下为未被取代或者被一-或多取代的苯基，优选R7选自未被取代或者被一-或多取代的苯基；经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的、在各种情况下为未被取代或者被一-或多取代的苯基。
7.按照权利要求1-6任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于当R5和/或R7选自经饱和或不饱和的C1-3-烷基连接的芳基、C3-9-环烷基或杂芳基时，所述连接芳基、杂芳基或环烷基的C1-3-烷基选自-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C≡C-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-、优选-CH2-、-C2H4-或-C≡C-。
8.按照权利要求1-7任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物，其特征在于它们选自下列化合物·2-苄基-1-(2，4-二氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苄基)-环己醇·2-苄基-1-(2-氯-6-氟-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2-甲基-苄基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-二甲基氨基甲基环己醇·2-苄基-1-(2-氯-苄基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3，5-二氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(3-氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-1-环己基甲基-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-对甲苯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-噻吩-2-基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-苯基乙炔基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-二环己基-1-醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-间甲苯基-环己醇·2-苄基-1-(4-叔丁基-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-乙烯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-邻甲苯基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-环己醇·1，2-二苄基-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-1-(4-氯-苯基)-6-二甲基氨基甲基-环己醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-环己基甲基-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(2，4-二氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基乙炔基环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-邻甲苯基-环己醇·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基苯基)-环己醇·1-(3，5-二氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基乙炔基环己醇·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-邻甲苯基-环己醇·1-(3-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2，5-二甲基-苄基)-6-甲基-环己醇·1-(2-氯-6-氟-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(4-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-甲基-苄基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-环己醇·1-(2-氯-3-氟-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(2-甲基-苄基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苄基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苄基)-6-甲基-环己醇·1-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(3，5-二氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-对甲苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-噻吩-2-基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-苯基乙炔基环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-苯乙基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-6-甲基-环己醇·1-(3-氯-苄基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基-苯基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1-(4-氟-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-对甲苯基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-1，6-二-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-噻吩-2-基-环己醇·2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-1-苯乙基-环己醇·3-[3-二甲基氨基甲基-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-苯酚·3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-2-苯基-环己基)-苯酚·3-[2-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-羟基-环己基]-苯酚·3-(3-二甲基氨基甲基-2-羟基-2-乙烯基环己基)苯酚·1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-环己醇·3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-二环己基-2-醇·2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-环己醇·3-(2-苄基-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚·3-(2-叔丁基-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚其任选以其外消旋体的形式、其纯的立体异构体的形式，尤其是对映体或非对映体形式，或以立体异构体的混合物形式，尤其是对映体或非对映体形式混合物形式以任意的混合比存在；以所示的形式或以其酸或其碱或以其盐，尤其是生理相容性盐或以其溶剂化物，尤其是水合物，尤其是盐酸盐形式存在。
9.药物组合物，含有至少一种权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物以及任选合适的添加剂和/或助剂和/或任选其它活性物质。
10.按照权利要求9的药物组合物，其特征在于所包含的权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物以纯的非对映体和/或对映体、以外消旋体混合物或以不等量或等量的非对映体和/或对映体混合物存在。
11.权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物用于制备治疗疼痛，特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物的用途。
12.权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物用于制备治疗偏头痛、痛觉过敏、异常性疼痛，特别是热痛觉过敏、机械性痛觉过敏和异常性疼痛以及冷产生的异常性疼痛，或炎性或手术后疼痛的药物的用途。
13.权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物用于制备治疗癫痫、热潮红、绝经后综合征、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、交感反射性营养不良(RSD)、痉挛性瘫痪、多动腿综合症、获得性眼球震颤；精神病学或神经病理学紊乱，例如双相性精神障碍、焦虑、惊恐发作、情绪波动、狂躁行为、抑郁、狂躁性抑郁行为、疼痛性糖尿病神经病变、由于多发性硬化或帕金森氏症引起的综合征和疼痛、神经变性疾病，例如阿耳茨海默氏病，杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏疾病和癫痫；胃肠道损伤；红斑性肢痛病或脊髓灰质炎后的疼痛、三叉神经或疱疹后的神经痛；或者作为抗惊厥药物、止痛药或抗焦虑药的药物的用途。
14.按照权利要求11-13的用途，其特征在于所用的权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物以纯的非对映体和/或对映体、以外消旋体混合物或以不等量或等量的非对映体和/或对映体混合物存在。
15.制备权利要求1-8任一项的取代的1-氨基丁-3-醇-衍生物的方法，其中通过式Ia的β-氨基酮与式III的金属有机化合物反应生成式I化合物， 其中基团R1-R4、R6和R7具有权利要求1中对于式I给出的含义，R5-ZIII其中Z表示MgCl、MgBr、MgI或Li和R5具有权利要求1中对于式I给出的含义。
全文摘要
本发明涉及取代的1－氨基丁－3－醇衍生物，其生产方法，包含该化合物的药物和取代的1－氨基丁－3－醇衍生物用于生产药物的用途。
文档编号A61P25/24GK1466567SQ01816606
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年9月29日
发明者H·布斯奇曼恩, H 布斯奇曼恩, C·莫尔, 侣, B·森德曼恩, ぜ止潘蛊, U·-P·贾古斯奇, 嫉, M·豪兰德, 群, B·奇兹赫 申请人:格吕伦塔尔有限公司
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