一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物的制作方法
专利名称：一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物。
背景技术：
浅表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈， 属于顽固性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头 癣等。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍、搔 抓后常因继发感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂。可接触传染的，易 复发。引起皮肤真菌感染的主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕 糠状鳞斑癣菌、子囊孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣 状毛癣菌等。目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑 制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替 萘芬等的外用乳膏或霜剂。丙烯胺类广谱抗真菌药也称为角鲨烯环氧化酶抑制剂，主要用于治疗体癣、股癣、 手癣、足癣或甲癣等。其作用机制为特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，此酶为麦角固醇合成的 关键酶，从而阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于膜内，导致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡， 杀灭皮肤癣菌，抑制念珠菌。角鲨烯环氧化酶抑制剂主要包括盐酸特比萘芬和盐酸布替萘 芬。盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯 积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而 麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。布替萘 芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药 对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，布替萘芬不抑制细胞色素P450 酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。但是由于盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬是通过杀死或抑制真菌从而在根本上治 疗局部皮肤真菌感染，这样必然会使得局部皮肤瘙痒、皮肤潮红或红肿等症状尤其是瘙痒 症状的缓解需要一段较长时间。所以当患者奇痒难忍时不能快速止痒，从而一定程度上影 响了患者的生活质量。另外，盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬单独外用容易引起常见的不良反应包括用药 部位轻度烧灼感、刺痛感、红斑及瘙痒等，但均不影响继续治疗。抗真菌药物之间的联合使用也已经有所报道。苗钢等在《皮肤性病学科合理用药 专家圆桌会纪要》(中国医院用药评价与分析，2004年4卷3期第131页)一文提到抗真菌 药物的应用原则之一是选择作用机制互补的抗真菌药物开展联合用药。其中所述的作用机 制互补是指不同抗真菌药物的作用机制互补，并提到了咪唑类和丙烯胺类联合用药。归成等在《1999-2001年上海市医院抗组胺药用药分析》(中国药房，2002年13卷49期第538-540页)一文中指出抗组胺药物应该避免与三唑类抗真菌药联合使用以避免带 来的心脏毒性增加。
发明内容
虽然角鲨烯环氧化酶抑制剂能够针对病因进行治疗，但是由于真菌感染引起的瘙 痒有时比较剧烈，患者难以忍受，单纯给予抗真菌药是从杀灭真菌进而抑制瘙痒症状，这样 导致抗真菌药物止痒的起始效果不很明显，而需要一个较长的过程，影响了患者的正常生活质量。为了解决这一问题，本发明提供了一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物。本 发明提供的外用药物组合物含有如下活性成分(1)角鲨烯环氧化酶抑制剂；和(2) 受体阻断药。其中角鲨烯环氧化酶抑制剂为特比萘芬、布替萘芬或它们的可药用盐，所述的H1 受体阻断药为西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、非索非那定或它们 的可药用盐。角鲨烯环氧化酶抑制剂是一种杀真菌剂，H1受体阻断药外用具有止痒、抗炎的活 性。本发明提供的外用药物组合物在治疗皮肤真菌感染相比单独使用角鲨烯环氧化酶抑制 剂抗真菌活性有所增强，止痒时间明显缩短，能够显著缓解或消除单独使用角鲨烯环氧化 酶抑制剂引起的皮肤烧灼感、刺痛或瘙痒感的副作用，并且在抗炎活性上具有协同性作用。优选地，上述外用药物组合物中所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬或 盐酸特比萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪或氯雷他定。进一步优选地，上述外用药物组合物中还含有酮康唑、氟康唑或硝酸米康唑；再进 一步优选地，外用药物组合物含有酮康唑，并且所述的酮康唑与上述角鲨烯环氧化酶抑制 剂重量比为0. 25 1 1 1。本发明对外用药物组合物中角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比进 行了优选。优选地，外用药物组合物中角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比 为10 1 0.5 1，进一步优选地，角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比 为4 1 1 1，再进一步优选地，角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比为 2 1 1 1。本发明还对外用药物组合物的制剂进行了优选。优选地，所述的外用药物组合物 为软膏剂、凝胶剂、脂质体、搽剂或喷雾剂。本发明还对上述外用药物组合物的软膏剂进行了优选。优选地，所述的外用药物 组合物的软膏剂含有溶剂、乳化剂和增稠剂，所述的溶剂为丙三醇和/或1，2-丙二醇，所述 的乳化剂选自三乙醇胺、硬酯酸、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫 酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或多种，所述的增稠剂选自液体石 蜡、白凡士林、十八醇中的一种或多种。进一步优选地上述外用药物组合物的软膏剂中的溶剂为丙三醇或1，2_丙二醇， 所述的乳化剂选自硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种 或两种。
再进一步优选地上述外用药物组合物的软膏剂还含有防腐剂，所述的防腐剂选自 苯扎溴铵、醋酸氯己定、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯和羟苯丙酯中的一种或两 种。再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵、醋酸氯己定或尼泊金乙酯。本发明还对上述外用药物组合物的软膏剂中的活性成分进行了优选。优选地，上 述外用药物组合物的软膏剂中的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，Hl受体阻断药为 氯雷他定。本发明还对外用药物组合物的搽剂进行了优选。优选地，所述的搽剂包含溶剂和 增稠剂，所述的溶剂含有乙醇和/或1，2-丙二醇，所述的增稠剂为羟丙甲纤维素或聚维酮。进一步优选地，外用药物组合物搽剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐 剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨 酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵，所述 的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。本发明对上述外用药物组合物的搽剂中的活性成分进行了优选。优选地，搽剂中 的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。本发明对外用药物组合物的喷雾剂进行了优选。优选地，所述喷雾剂的溶剂包含 乙醇和/或1，2-丙二醇。进一步优选地，所述的喷雾剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎 溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚 山梨酯-20中的一种或多种。再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇 和聚山梨酯-80中的两种或三种。再进一步优选地，所述的透皮促进剂为尿素、丙三醇和聚 山梨酯-80。本发明对上述外用药物组物喷雾剂中的活性成分进行了优选。优选地，外用药物 组合物中所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。基于本发明提供的药物组合物，本发明进行了药效学研究，主要考察该药物组合 物的抗真菌、抗炎和止痒活性。具体地，首先本发明通过实施例50含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏(盐 酸布替萘芬和氯雷他定的重量比为1 1)杀菌、抗炎、止痒活性研究，证实了本发明提供 的药物组合物与布替萘芬、氯雷他定单药相比具有杀菌活性强，止痒时间短，协同抗炎的作用。本发明通过实施例51复方搽剂和复方喷雾剂的杀菌、抗炎、止痒活性研究，证实 了本发明提供的药物组合物与布替萘芬、盐酸西替利嗪单药相比具有杀菌活性强，止痒时 间短，协同抗炎的作用。实施例52、实施例53和实施例M分别考察的是含有盐酸布替萘芬和氯雷他定不 同重量比的复方乳膏以及本发明提供的含有其它活性成分的复方乳膏对足癣患者的疗效 观察，结果表明，复方乳膏在治疗足癣方面具有有效率高、止痒时间短的特点，在各复方乳 膏中尤其数盐酸布替萘芬和氯雷他定重量比为11的复方乳膏治疗足癣方面效果最好。
实施例55考察了复方搽剂、复方乳膏剂、复方软膏剂、复方喷雾剂在对石膏样毛 癣菌所致豚鼠体癣的影响。结果表明与模型组相比，各复方组在石膏样毛癣菌所致豚鼠体 癣的真菌转阴率方面具有显著性差异，这表明各复方组对诸如石膏样毛癣菌等皮肤浅表真 菌引起的感染具有很好的治疗作用。通过以上优选的药效学实施例证实了本发明提供的药物组合物在治疗皮肤浅表 真菌感染方面具有杀灭真菌、止痒迅速、协同抗炎的作用。对于本领域的普通技术人员来 说，以下简单的替换均是显而易见的且包括在本发明之中。1)用含有不同重量比的盐酸布替萘芬和氯雷他定乳膏剂(盐酸布替萘芬和氯雷 他定的重量比为0.5 1或4 1)替换含有等重量比(1 1)的盐酸布替萘芬和氯雷他 定乳膏剂重复实施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之 中；2)用含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的脂质体、凝胶剂、软膏剂(盐酸布替萘芬和 氯雷他定的重量比为10 1-0.5 1)替换含有盐酸布替萘芬和氯雷他定乳膏剂(重量比 为1 1)重复实施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之 中；3)因为盐酸特比萘芬与盐酸布替萘芬同为角鲨烯环氧化酶抑制剂，所以用盐酸特 比萘芬替换盐酸布替萘芬或上述1)或幻中涉及到盐酸布替萘芬的任一情况之一者重复实 施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中；4)因为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、特非那定与氯 雷他定均为H1受体阻断药，所以用盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那 定或特非那定替换氯雷他定或上述1)、幻或幻涉及的氯雷他定的任一情况之一者重复实 施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中。5)在上述1)、2)、；3)和4)所述的等价变化后分别重复本发明药效学实施例部分所 取得的有利于本发明的所有药效学数据都是显而易见的且包括在本发明之中。实施例52、实施例53、实施例M分别考察的是含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方 乳膏以及本发明提供的其它复方乳膏对足癣患者的疗效观察，对于本领域普通技术人员来 说，以下的简单替换是显而易见的且包括在本发明之中。1)本发明提供的组合物的其它外用制剂替换含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方 乳膏重复实施例52、53、M对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明 之中；2)由于体癣、股癣或手癣与足癣都是皮肤浅表真菌感染引起的皮肤真菌病，所以 用临床适应症体癣、手癣或股癣替换足癣，在使用含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方乳膏 以及1)中所述的本发明提供的复方制剂治疗体癣、手癣或股癣对于本领域的普通技术人 员来说是显而易见的且包括在本发明之中。3)在上述1)和2、所述的等价变化后分别重复本发明药效学实施例部分所取得的 有利于本发明的所有药效学数据都是显而易见的且包括在本发明之中。本发明使用复方治疗皮肤浅表真菌感染足癣时还意外的发现，与盐酸布替萘芬乳 膏组相比，皮肤灼烧感和刺痛感明显减轻。总之，本发明提供的药物组合物在治疗浅表皮肤真菌感染方面与角鲨烯环氧化酶抑制剂相比具有如下优势(1)、止痒时间显著缩短；(2)、抗炎和止痒活性具有协同作用；(3)、可以缓解角鲨烯环氧化酶抑制剂单独使用时引起的皮肤烧灼感、刺痛或瘙痒等。以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。
具体实施例方式以下实施例均为优选实施例，本发明的应用范围不仅限于下列实施例。由于已经 根据以下优选实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显 而易见的且包括在本发明的范围之内。第一部分本发明药物组合物制剂部分(一 )复方凝胶剂实施例1凝胶剂盐酸布替萘芬 硝酸米康唑氯雷他定 1，2-丙二醇 丙三醇 卡波普940 聚山梨酯-80 氢氧化钠 羟苯乙酯 蒸馏水加至IOg 2. 5g 2. 5g IOOg 50g IOg 2g 4g IgIOOOg制备工艺将盐酸布替萘芬、硝酸米康唑和氯雷他定溶于1，2_丙二醇中，然后加 入适量的蒸馏水和丙三醇，然后将卡波普940与聚山梨酯-80及300ml蒸馏水中混勻，氢氧 化钠溶于IOOml蒸馏水后加入上液搅勻，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅勻，即得透 明凝胶。实施例2凝胶剂盐酸布替萘芬IOg
权利要求
1.一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物，其特征在于它含有如下活性成分(1)角鲨烯环氧化酶抑制剂；和(2) 受体阻断药，所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为特比萘芬、布替萘芬或它们的可药用盐，所述的H1受 体阻断药为西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、非索非那定或它们的 可药用盐。
2.如权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为 盐酸布替萘芬或盐酸特比萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪或氯雷他定。
3.如权利要求2所述的外用药物组合物，其特征在于它还含有如下活性成分酮康唑、 硝酸米康唑或氟康唑。
4.如权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于所述的活性成分为酮康唑，酮康 唑与角鲨烯环氧化酶抑制剂的重量比为0.25 1 1 1。
5.如权利要求1-4任一所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑 制剂与H1受体阻断药的重量比为10 1 0.5 1。
6.如权利要求5所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂与 H1受体阻断药的重量比为4 1 1 1。
7.如权利要求6所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂与 H1受体阻断药的重量比为2 1 1 1。
8.如权利要求1-4任一所述的外用药物组合物，其特征在于所述的外用药物组合物为 软膏剂、凝胶剂、脂质体、搽剂或喷雾剂。
9.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的软膏剂含有溶剂、乳化剂 和增稠剂，所述的溶剂为丙三醇和/或1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自三乙醇胺、硬酯酸、 硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚 山梨酯-80中的一种或多种，所述的增稠剂选自液体石蜡、白凡士林、十八醇中的一种或多 种。
10.如权利要求9所述的外用药物组合物，其特征在于所述的溶剂为丙三醇或1，2_丙 二醇，所述的乳化剂选自硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的 一种或两种。
11.如权利要求9所述的外用药物组合物，其特征在于所述的软膏剂还含有防腐剂，所 述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯和羟苯丙 酯中的一种或两种。
12.如权利要求11所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵、醋 酸氯己定或尼泊金乙酯。
13.如权利要求9-12所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制 剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为氯雷他定。
14.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的搽剂包含溶剂和增稠剂， 所述的溶剂含有乙醇和/或1，2_丙二醇，所述的增稠剂为羟丙甲纤维素或聚维酮。
15.如权利要求14所述的外用药物组合物，其特征在于所述的搽剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、 聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。
16.如权利要求15所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵，所 述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。
17.如权利要求14-16所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑 制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。
18.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的喷雾剂的溶剂包含乙醇 和/或1，2-丙二醇。
19.如权利要求18所述的外用药物组合物，其特征在于所述的喷雾剂还含有防腐剂 和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三 醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。
20.如权利要求19所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵，所 述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80中的两种或三种。
21.如权利要求18-20所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑 制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。
全文摘要
为克服角鲨烯环氧化酶抑制剂在治疗真菌感染时止痒效果不明显的缺陷，本发明提供了一种含角鲨烯环氧化酶抑制剂和H1受体阻断药的外用药物组合物，该药物组合物具有杀灭真菌、协同抗炎、协同止痒的特点，能够显著改善浅表皮肤真菌感染症状。
文档编号A61P17/00GK102048731SQ20091021135
公开日2011年5月11日 申请日期2009年10月31日 优先权日2009年10月31日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物。
背景技术：
浅表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈， 属于顽固性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头 癣等。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍、搔 抓后常因继发感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂。可接触传染的，易 复发。引起皮肤真菌感染的主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕 糠状鳞斑癣菌、子囊孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣 状毛癣菌等。目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑 制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替 萘芬等的外用乳膏或霜剂。丙烯胺类广谱抗真菌药也称为角鲨烯环氧化酶抑制剂，主要用于治疗体癣、股癣、 手癣、足癣或甲癣等。其作用机制为特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，此酶为麦角固醇合成的 关键酶，从而阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于膜内，导致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡， 杀灭皮肤癣菌，抑制念珠菌。角鲨烯环氧化酶抑制剂主要包括盐酸特比萘芬和盐酸布替萘 芬。盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯 积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而 麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。布替萘 芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药 对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，布替萘芬不抑制细胞色素P450 酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。但是由于盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬是通过杀死或抑制真菌从而在根本上治 疗局部皮肤真菌感染，这样必然会使得局部皮肤瘙痒、皮肤潮红或红肿等症状尤其是瘙痒 症状的缓解需要一段较长时间。所以当患者奇痒难忍时不能快速止痒，从而一定程度上影 响了患者的生活质量。另外，盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬单独外用容易引起常见的不良反应包括用药 部位轻度烧灼感、刺痛感、红斑及瘙痒等，但均不影响继续治疗。抗真菌药物之间的联合使用也已经有所报道。苗钢等在《皮肤性病学科合理用药 专家圆桌会纪要》(中国医院用药评价与分析，2004年4卷3期第131页)一文提到抗真菌 药物的应用原则之一是选择作用机制互补的抗真菌药物开展联合用药。其中所述的作用机 制互补是指不同抗真菌药物的作用机制互补，并提到了咪唑类和丙烯胺类联合用药。归成等在《1999-2001年上海市医院抗组胺药用药分析》(中国药房，2002年13卷49期第538-540页)一文中指出抗组胺药物应该避免与三唑类抗真菌药联合使用以避免带 来的心脏毒性增加。
发明内容
虽然角鲨烯环氧化酶抑制剂能够针对病因进行治疗，但是由于真菌感染引起的瘙 痒有时比较剧烈，患者难以忍受，单纯给予抗真菌药是从杀灭真菌进而抑制瘙痒症状，这样 导致抗真菌药物止痒的起始效果不很明显，而需要一个较长的过程，影响了患者的正常生活质量。为了解决这一问题，本发明提供了一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物。本 发明提供的外用药物组合物含有如下活性成分(1)角鲨烯环氧化酶抑制剂；和(2) 受体阻断药。其中角鲨烯环氧化酶抑制剂为特比萘芬、布替萘芬或它们的可药用盐，所述的H1 受体阻断药为西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、非索非那定或它们 的可药用盐。角鲨烯环氧化酶抑制剂是一种杀真菌剂，H1受体阻断药外用具有止痒、抗炎的活 性。本发明提供的外用药物组合物在治疗皮肤真菌感染相比单独使用角鲨烯环氧化酶抑制 剂抗真菌活性有所增强，止痒时间明显缩短，能够显著缓解或消除单独使用角鲨烯环氧化 酶抑制剂引起的皮肤烧灼感、刺痛或瘙痒感的副作用，并且在抗炎活性上具有协同性作用。优选地，上述外用药物组合物中所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬或 盐酸特比萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪或氯雷他定。进一步优选地，上述外用药物组合物中还含有酮康唑、氟康唑或硝酸米康唑；再进 一步优选地，外用药物组合物含有酮康唑，并且所述的酮康唑与上述角鲨烯环氧化酶抑制 剂重量比为0. 25 1 1 1。本发明对外用药物组合物中角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比进 行了优选。优选地，外用药物组合物中角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比 为10 1 0.5 1，进一步优选地，角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比 为4 1 1 1，再进一步优选地，角鲨烯环氧化酶抑制剂与H1受体阻断药的重量比为 2 1 1 1。本发明还对外用药物组合物的制剂进行了优选。优选地，所述的外用药物组合物 为软膏剂、凝胶剂、脂质体、搽剂或喷雾剂。本发明还对上述外用药物组合物的软膏剂进行了优选。优选地，所述的外用药物 组合物的软膏剂含有溶剂、乳化剂和增稠剂，所述的溶剂为丙三醇和/或1，2-丙二醇，所述 的乳化剂选自三乙醇胺、硬酯酸、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫 酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或多种，所述的增稠剂选自液体石 蜡、白凡士林、十八醇中的一种或多种。进一步优选地上述外用药物组合物的软膏剂中的溶剂为丙三醇或1，2_丙二醇， 所述的乳化剂选自硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一种 或两种。
再进一步优选地上述外用药物组合物的软膏剂还含有防腐剂，所述的防腐剂选自 苯扎溴铵、醋酸氯己定、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯和羟苯丙酯中的一种或两 种。再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵、醋酸氯己定或尼泊金乙酯。本发明还对上述外用药物组合物的软膏剂中的活性成分进行了优选。优选地，上 述外用药物组合物的软膏剂中的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，Hl受体阻断药为 氯雷他定。本发明还对外用药物组合物的搽剂进行了优选。优选地，所述的搽剂包含溶剂和 增稠剂，所述的溶剂含有乙醇和/或1，2-丙二醇，所述的增稠剂为羟丙甲纤维素或聚维酮。进一步优选地，外用药物组合物搽剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐 剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨 酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵，所述 的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。本发明对上述外用药物组合物的搽剂中的活性成分进行了优选。优选地，搽剂中 的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。本发明对外用药物组合物的喷雾剂进行了优选。优选地，所述喷雾剂的溶剂包含 乙醇和/或1，2-丙二醇。进一步优选地，所述的喷雾剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎 溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚 山梨酯-20中的一种或多种。再进一步优选地，所述的防腐剂为苯扎溴铵，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇 和聚山梨酯-80中的两种或三种。再进一步优选地，所述的透皮促进剂为尿素、丙三醇和聚 山梨酯-80。本发明对上述外用药物组物喷雾剂中的活性成分进行了优选。优选地，外用药物 组合物中所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。基于本发明提供的药物组合物，本发明进行了药效学研究，主要考察该药物组合 物的抗真菌、抗炎和止痒活性。具体地，首先本发明通过实施例50含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的复方乳膏(盐 酸布替萘芬和氯雷他定的重量比为1 1)杀菌、抗炎、止痒活性研究，证实了本发明提供 的药物组合物与布替萘芬、氯雷他定单药相比具有杀菌活性强，止痒时间短，协同抗炎的作用。本发明通过实施例51复方搽剂和复方喷雾剂的杀菌、抗炎、止痒活性研究，证实 了本发明提供的药物组合物与布替萘芬、盐酸西替利嗪单药相比具有杀菌活性强，止痒时 间短，协同抗炎的作用。实施例52、实施例53和实施例M分别考察的是含有盐酸布替萘芬和氯雷他定不 同重量比的复方乳膏以及本发明提供的含有其它活性成分的复方乳膏对足癣患者的疗效 观察，结果表明，复方乳膏在治疗足癣方面具有有效率高、止痒时间短的特点，在各复方乳 膏中尤其数盐酸布替萘芬和氯雷他定重量比为11的复方乳膏治疗足癣方面效果最好。
实施例55考察了复方搽剂、复方乳膏剂、复方软膏剂、复方喷雾剂在对石膏样毛 癣菌所致豚鼠体癣的影响。结果表明与模型组相比，各复方组在石膏样毛癣菌所致豚鼠体 癣的真菌转阴率方面具有显著性差异，这表明各复方组对诸如石膏样毛癣菌等皮肤浅表真 菌引起的感染具有很好的治疗作用。通过以上优选的药效学实施例证实了本发明提供的药物组合物在治疗皮肤浅表 真菌感染方面具有杀灭真菌、止痒迅速、协同抗炎的作用。对于本领域的普通技术人员来 说，以下简单的替换均是显而易见的且包括在本发明之中。1)用含有不同重量比的盐酸布替萘芬和氯雷他定乳膏剂(盐酸布替萘芬和氯雷 他定的重量比为0.5 1或4 1)替换含有等重量比(1 1)的盐酸布替萘芬和氯雷他 定乳膏剂重复实施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之 中；2)用含有盐酸布替萘芬和氯雷他定的脂质体、凝胶剂、软膏剂(盐酸布替萘芬和 氯雷他定的重量比为10 1-0.5 1)替换含有盐酸布替萘芬和氯雷他定乳膏剂(重量比 为1 1)重复实施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之 中；3)因为盐酸特比萘芬与盐酸布替萘芬同为角鲨烯环氧化酶抑制剂，所以用盐酸特 比萘芬替换盐酸布替萘芬或上述1)或幻中涉及到盐酸布替萘芬的任一情况之一者重复实 施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中；4)因为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、特非那定与氯 雷他定均为H1受体阻断药，所以用盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那 定或特非那定替换氯雷他定或上述1)、幻或幻涉及的氯雷他定的任一情况之一者重复实 施例50，对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明之中。5)在上述1)、2)、；3)和4)所述的等价变化后分别重复本发明药效学实施例部分所 取得的有利于本发明的所有药效学数据都是显而易见的且包括在本发明之中。实施例52、实施例53、实施例M分别考察的是含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方 乳膏以及本发明提供的其它复方乳膏对足癣患者的疗效观察，对于本领域普通技术人员来 说，以下的简单替换是显而易见的且包括在本发明之中。1)本发明提供的组合物的其它外用制剂替换含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方 乳膏重复实施例52、53、M对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的且包括在本发明 之中；2)由于体癣、股癣或手癣与足癣都是皮肤浅表真菌感染引起的皮肤真菌病，所以 用临床适应症体癣、手癣或股癣替换足癣，在使用含有盐酸布替萘芬和氯雷他定复方乳膏 以及1)中所述的本发明提供的复方制剂治疗体癣、手癣或股癣对于本领域的普通技术人 员来说是显而易见的且包括在本发明之中。3)在上述1)和2、所述的等价变化后分别重复本发明药效学实施例部分所取得的 有利于本发明的所有药效学数据都是显而易见的且包括在本发明之中。本发明使用复方治疗皮肤浅表真菌感染足癣时还意外的发现，与盐酸布替萘芬乳 膏组相比，皮肤灼烧感和刺痛感明显减轻。总之，本发明提供的药物组合物在治疗浅表皮肤真菌感染方面与角鲨烯环氧化酶抑制剂相比具有如下优势(1)、止痒时间显著缩短；(2)、抗炎和止痒活性具有协同作用；(3)、可以缓解角鲨烯环氧化酶抑制剂单独使用时引起的皮肤烧灼感、刺痛或瘙痒等。以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。
具体实施例方式以下实施例均为优选实施例，本发明的应用范围不仅限于下列实施例。由于已经 根据以下优选实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显 而易见的且包括在本发明的范围之内。第一部分本发明药物组合物制剂部分(一 )复方凝胶剂实施例1凝胶剂盐酸布替萘芬 硝酸米康唑氯雷他定 1，2-丙二醇 丙三醇 卡波普940 聚山梨酯-80 氢氧化钠 羟苯乙酯 蒸馏水加至IOg 2. 5g 2. 5g IOOg 50g IOg 2g 4g IgIOOOg制备工艺将盐酸布替萘芬、硝酸米康唑和氯雷他定溶于1，2_丙二醇中，然后加 入适量的蒸馏水和丙三醇，然后将卡波普940与聚山梨酯-80及300ml蒸馏水中混勻，氢氧 化钠溶于IOOml蒸馏水后加入上液搅勻，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅勻，即得透 明凝胶。实施例2凝胶剂盐酸布替萘芬IOg
权利要求
1.一种治疗皮肤真菌感染的外用药物组合物，其特征在于它含有如下活性成分(1)角鲨烯环氧化酶抑制剂；和(2) 受体阻断药，所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为特比萘芬、布替萘芬或它们的可药用盐，所述的H1受 体阻断药为西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、非索非那定或它们的 可药用盐。
2.如权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂为 盐酸布替萘芬或盐酸特比萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪或氯雷他定。
3.如权利要求2所述的外用药物组合物，其特征在于它还含有如下活性成分酮康唑、 硝酸米康唑或氟康唑。
4.如权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于所述的活性成分为酮康唑，酮康 唑与角鲨烯环氧化酶抑制剂的重量比为0.25 1 1 1。
5.如权利要求1-4任一所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑 制剂与H1受体阻断药的重量比为10 1 0.5 1。
6.如权利要求5所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂与 H1受体阻断药的重量比为4 1 1 1。
7.如权利要求6所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂与 H1受体阻断药的重量比为2 1 1 1。
8.如权利要求1-4任一所述的外用药物组合物，其特征在于所述的外用药物组合物为 软膏剂、凝胶剂、脂质体、搽剂或喷雾剂。
9.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的软膏剂含有溶剂、乳化剂 和增稠剂，所述的溶剂为丙三醇和/或1，2-丙二醇，所述的乳化剂选自三乙醇胺、硬酯酸、 硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂和聚 山梨酯-80中的一种或多种，所述的增稠剂选自液体石蜡、白凡士林、十八醇中的一种或多 种。
10.如权利要求9所述的外用药物组合物，其特征在于所述的溶剂为丙三醇或1，2_丙 二醇，所述的乳化剂选自硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的 一种或两种。
11.如权利要求9所述的外用药物组合物，其特征在于所述的软膏剂还含有防腐剂，所 述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、枸橼酸、羟苯甲酯和羟苯丙 酯中的一种或两种。
12.如权利要求11所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵、醋 酸氯己定或尼泊金乙酯。
13.如权利要求9-12所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑制 剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为氯雷他定。
14.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的搽剂包含溶剂和增稠剂， 所述的溶剂含有乙醇和/或1，2_丙二醇，所述的增稠剂为羟丙甲纤维素或聚维酮。
15.如权利要求14所述的外用药物组合物，其特征在于所述的搽剂还含有防腐剂和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇、 聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。
16.如权利要求15所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵，所 述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。
17.如权利要求14-16所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑 制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。
18.如权利要求8所述的外用药物组合物，其特征在于所述的喷雾剂的溶剂包含乙醇 和/或1，2-丙二醇。
19.如权利要求18所述的外用药物组合物，其特征在于所述的喷雾剂还含有防腐剂 和透皮促进剂，所述的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定，所述的透皮促进剂选自尿素、丙三 醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一种或多种。
20.如权利要求19所述的外用药物组合物，其特征在于所述的防腐剂为苯扎溴铵，所 述的透皮促进剂选自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80中的两种或三种。
21.如权利要求18-20所述的外用药物组合物，其特征在于所述的角鲨烯环氧化酶抑 制剂为盐酸布替萘芬，所述的H1受体阻断药为盐酸西替利嗪或盐酸左西替利嗪。
全文摘要
为克服角鲨烯环氧化酶抑制剂在治疗真菌感染时止痒效果不明显的缺陷，本发明提供了一种含角鲨烯环氧化酶抑制剂和H1受体阻断药的外用药物组合物，该药物组合物具有杀灭真菌、协同抗炎、协同止痒的特点，能够显著改善浅表皮肤真菌感染症状。
文档编号A61P17/00GK102048731SQ20091021135
公开日2011年5月11日 申请日期2009年10月31日 优先权日2009年10月31日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
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