一种高溶出度的爱普列特片及其制备方法
专利名称：一种高溶出度的爱普列特片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗良性前列腺增生的药物及制备方法，更 具体地说涉及一种高溶出度的爱普列特片及制备方法。
背景技术：
良性前列腺增生是常见于中老年男性的疾病，主要临床症状有尿频、尿急、尿痛、 排尿不尽，可继发感染，引起结石，进而使肾功能受损。其发病率随年龄的增加而升高，由于 生活水平不断提高，医疗卫生事业迅速发展，人类平均寿命逐年增长，故该病发病人数日趋 增多。良性前列腺增生病因学研究标明，前列腺增生与体内性激素代谢失衡有关，双氢睾酮 在组织中的积聚是良性前列腺增生的重要致病因素，因双氢睾酮是前列腺雄激素的活性形 式，它能促进前列腺分化、生长，形成增生变化，而前列腺内的睾酮在5α还原酶的作用下， 可转化为双氢睾酮，双氢睾酮与前列腺细胞内雄激素受体结合，促使前列腺增生。对大多数良性前列腺增生患者来说，服用药物是最为安全有效的治疗方法，爱普 列特，又称依立雄胺，化学名17 β (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄留-3，5 二烯-3-羧酸，是 一种新型5 α还原酶抑制剂，它通过与留体5 α还原酶和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸形 成三元复合物，抑制睾酮向双氢睾酮的转化，从而降低前列腺内双氢睾酮的含量，导致增生 的前列腺萎缩。临床应用显示，爱普列特在改善排尿症状、增加尿流率、减少残余尿量和缩 小前列腺体积等方面具有较好的疗效，不良反应发生率低，是一种理想的良性前列腺增生 治疗药物。目前爱普列特在临床使用的是其片剂，每片含爱普列特5mg，日服2次，每次1片。 爱普列特是强疏水物质，不溶于水(Ig爱普列特在10000ml水中不溶)，按常法制成的爱普 列特片，在接近人体胃液的介质中，即在以9ml盐酸用水稀释至1000ml的介质中，其溶出度 70%左右。众所周知，溶出度是片剂的一项重要质量指标，它和药物的生物利用度密切相 关，如能制备一种高溶出度的爱普列特片，对提高它的生物利用度，更好发挥药物疗效将具 有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高溶出度的爱普列特片，其包含组分爱普列特、羟丙 基β-环糊精和药用辅料。其中所述药用辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁本发明所述的高溶出度爱普列特片，其组分按重量份为爱普列特4. 8份、乳糖 33. 5-47. 9份、淀粉31. 9-46. 3份、微晶纤维素0. 48份、羧甲基纤维素钠0. 5份、羟丙基 β -环糊精14. 4-28. 8份、硬脂酸镁0. 02份。本发明的优选实施例中，组分按重量份为爱普列特4. 8份、乳糖33. 5份、淀粉 31. 9份、微晶纤维素0. 48份、羧甲基纤维素钠0. 5份、羟丙基β -环糊精28. 8份、硬脂酸镁 0. 02 份。
本发明还提供一种爱普列特羟丙基β -环糊精包合物的制备方法，其主要包含步 骤将羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇 溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β-环糊精水 溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，得爱普列特羟丙基β -环糊精包合物。其中，上述方法中的羟丙基β -环糊精水溶液可以将羟丙基β -环糊精溶解于2-8 倍量的水中制得。优选为将羟丙基环糊精溶解于5倍量的水中，制得羟丙基β-环糊 精水溶液。上述制得的羟丙基β -环糊精水溶液的温度为25-75°C，优选为50°C。其中，上述方法中可以将爱普列特溶于3-10倍量的95%乙醇溶液中，制得爱普列 特乙醇溶液。优选将爱普列特溶于6倍量的95%乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液。上述方法所述的研磨时间为30-70分钟，优选为50分钟。本发明还提供上述的高溶出度的爱普列特片的制备方法，其主要包含步骤a.将羟丙基β -环糊精溶解于水中，制得羟丙基β -环糊精水溶液，将爱普列特溶 于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β-环 糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，制得爱普列特羟丙基β-环糊 精包合物；b.将步骤a制得的爱普列特羟丙基β -环糊精包合物与乳药用辅料混合，过筛，制 粒、压片制得所述高溶出度爱普列特片。本发明所述的制备方法中，爱普列特为主药，乳糖为稀释剂，淀粉为稀释剂、崩解 剂，微晶纤维素为粘合剂，羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为潤滑剂，羟丙基环糊 精为助溶剂、稳定剂，是改善爱普列特片溶出度的重要成份。将上述物料过筛混勻，湿法制 粒，干燥，压片，在上述制备方法中加入羟丙基β环糊精，使爱普列特片的30分钟的溶出度 从 68. 2-72. 6%，平均 70. 4%,提高到 78. 8-82. 5%，平均 80. 6%0本发明的优选实施例中，将爱普列特和羟丙基β-环糊精分别溶于95%乙醇和 水，然后将爱普列特溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基β -环糊精溶液，加毕继续搅拌，胶体磨 研磨，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基β -环糊精包合物，再将爱普列特羟丙 基环糊精包合物和配方中其它物料过筛混勻，湿法制粒，干燥，压片。按羟丙基环 糊精配比14. 4%制得的爱普列特片，30分钟的溶出度88. 1-91.3%，平均89. 9%;按羟丙基 β -环糊精配比28. 8 %制得的爱普列特片，30分钟的溶出度94. 4-98. 3 %，平均96. 2 %。此 样品进行稳定性加速试验6个月，溶出度无变化。为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例， 作详细说明如下。
具体实施例方式国家药品标准中，爱普列特片溶出度测定的溶出溶出介质为0. OOlmol/LNaOH，本 发明采用接近人体胃液的介质，即以盐酸(9 — 1000)为溶出介质，于10、20、30分钟分别测定。具体方法如下取样品6片，以盐酸(9 — 1000)800ml为溶出介质，转速每分钟 100转，照中国药典2005年版二部附录)(C第一法操作，经10、20、30分钟时，分别取溶液10ml，过滤，并及时在操作容器中补充相同溶剂10ml，取续滤液，以紫外-可见分光光度法， 在波长处测定吸收度；另精密称定爱普列特对照品约30mg，置IOOml量瓶中，加乙醇 溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取2ml，置IOOml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇勻，同 法测定，计算每片的溶出量。实施例1处方(按重量份):
权利要求
1.一种高溶出度的爱普列特片，其特征在于，包含组分爱普列特、羟丙基β-环糊精 和药用辅料。
2.根据权利要求1所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，所述药用辅料包括乳 糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
3.根据权利要求2所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，各组分按重量份为爱 普列特4. 8份、乳糖33. 5-47. 9份、淀粉31. 9-46. 3份、微晶纤维素0. 48份、羧甲基纤维素 钠0. 5份、羟丙基β -环糊精14. 4-28. 8份、硬脂酸镁0. 02份。
4.根据权利要求3所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，爱普列特与羟丙基 β-环糊精形成爱普列特羟丙基β-环糊精包合物。
5.一种爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤将 羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液 中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β -环糊精水溶液 中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，得爱普列特羟丙基β -环糊精包合物。
6.根据权利要求5所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于， 所述羟丙基β -环糊精水溶液通过将羟丙基β -环糊精溶解于2-8倍量的水中得到。
7.根据权利要求5或6所述的爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征 在于，所述羟丙基β-环糊精水溶液的温度为25-75°C。
8.根据权利要求7所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于， 所述羟丙基β -环糊精水溶液的温度为50°C。
9.根据权利要求8所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于， 所述爱普列特乙醇溶液通过将爱普列特溶于3-10倍量的95%乙醇溶液中得到。
10.权利要求1所述的高溶出度的爱普列特片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤a.将羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙 醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β -环糊精 水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，制得爱普列特羟丙基β-环糊精包 合物；b.将步骤a制得的爱普列特羟丙基环糊精包合物与药用辅料混合，过筛，制粒、压 片制得所述高溶出度爱普列特片。
全文摘要
本发明提供了一种高溶出度的爱普列特片，其包含组分爱普列特、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基β-环糊精和硬脂酸镁，组分按重量份为爱普列特4.8份、乳糖33.5份、淀粉31.9份、微晶纤维素0.48份、羧甲基纤维素钠0.5份、羟丙基β-环糊精28.8份、硬脂酸镁0.02份。本发明还提供上述高溶出度的爱普列特片的制备方法。本发明所述的爱普列特片的溶出度明显提高。
文档编号A61P13/08GK102038658SQ20091021318
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月20日 优先权日2009年10月20日
发明者贺曾佑 申请人:江苏联环药业股份有限公司
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗良性前列腺增生的药物及制备方法，更 具体地说涉及一种高溶出度的爱普列特片及制备方法。
背景技术：
良性前列腺增生是常见于中老年男性的疾病，主要临床症状有尿频、尿急、尿痛、 排尿不尽，可继发感染，引起结石，进而使肾功能受损。其发病率随年龄的增加而升高，由于 生活水平不断提高，医疗卫生事业迅速发展，人类平均寿命逐年增长，故该病发病人数日趋 增多。良性前列腺增生病因学研究标明，前列腺增生与体内性激素代谢失衡有关，双氢睾酮 在组织中的积聚是良性前列腺增生的重要致病因素，因双氢睾酮是前列腺雄激素的活性形 式，它能促进前列腺分化、生长，形成增生变化，而前列腺内的睾酮在5α还原酶的作用下， 可转化为双氢睾酮，双氢睾酮与前列腺细胞内雄激素受体结合，促使前列腺增生。对大多数良性前列腺增生患者来说，服用药物是最为安全有效的治疗方法，爱普 列特，又称依立雄胺，化学名17 β (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄留-3，5 二烯-3-羧酸，是 一种新型5 α还原酶抑制剂，它通过与留体5 α还原酶和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸形 成三元复合物，抑制睾酮向双氢睾酮的转化，从而降低前列腺内双氢睾酮的含量，导致增生 的前列腺萎缩。临床应用显示，爱普列特在改善排尿症状、增加尿流率、减少残余尿量和缩 小前列腺体积等方面具有较好的疗效，不良反应发生率低，是一种理想的良性前列腺增生 治疗药物。目前爱普列特在临床使用的是其片剂，每片含爱普列特5mg，日服2次，每次1片。 爱普列特是强疏水物质，不溶于水(Ig爱普列特在10000ml水中不溶)，按常法制成的爱普 列特片，在接近人体胃液的介质中，即在以9ml盐酸用水稀释至1000ml的介质中，其溶出度 70%左右。众所周知，溶出度是片剂的一项重要质量指标，它和药物的生物利用度密切相 关，如能制备一种高溶出度的爱普列特片，对提高它的生物利用度，更好发挥药物疗效将具 有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高溶出度的爱普列特片，其包含组分爱普列特、羟丙 基β-环糊精和药用辅料。其中所述药用辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁本发明所述的高溶出度爱普列特片，其组分按重量份为爱普列特4. 8份、乳糖 33. 5-47. 9份、淀粉31. 9-46. 3份、微晶纤维素0. 48份、羧甲基纤维素钠0. 5份、羟丙基 β -环糊精14. 4-28. 8份、硬脂酸镁0. 02份。本发明的优选实施例中，组分按重量份为爱普列特4. 8份、乳糖33. 5份、淀粉 31. 9份、微晶纤维素0. 48份、羧甲基纤维素钠0. 5份、羟丙基β -环糊精28. 8份、硬脂酸镁 0. 02 份。
本发明还提供一种爱普列特羟丙基β -环糊精包合物的制备方法，其主要包含步 骤将羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇 溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β-环糊精水 溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，得爱普列特羟丙基β -环糊精包合物。其中，上述方法中的羟丙基β -环糊精水溶液可以将羟丙基β -环糊精溶解于2-8 倍量的水中制得。优选为将羟丙基环糊精溶解于5倍量的水中，制得羟丙基β-环糊 精水溶液。上述制得的羟丙基β -环糊精水溶液的温度为25-75°C，优选为50°C。其中，上述方法中可以将爱普列特溶于3-10倍量的95%乙醇溶液中，制得爱普列 特乙醇溶液。优选将爱普列特溶于6倍量的95%乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液。上述方法所述的研磨时间为30-70分钟，优选为50分钟。本发明还提供上述的高溶出度的爱普列特片的制备方法，其主要包含步骤a.将羟丙基β -环糊精溶解于水中，制得羟丙基β -环糊精水溶液，将爱普列特溶 于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β-环 糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，制得爱普列特羟丙基β-环糊 精包合物；b.将步骤a制得的爱普列特羟丙基β -环糊精包合物与乳药用辅料混合，过筛，制 粒、压片制得所述高溶出度爱普列特片。本发明所述的制备方法中，爱普列特为主药，乳糖为稀释剂，淀粉为稀释剂、崩解 剂，微晶纤维素为粘合剂，羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为潤滑剂，羟丙基环糊 精为助溶剂、稳定剂，是改善爱普列特片溶出度的重要成份。将上述物料过筛混勻，湿法制 粒，干燥，压片，在上述制备方法中加入羟丙基β环糊精，使爱普列特片的30分钟的溶出度 从 68. 2-72. 6%，平均 70. 4%,提高到 78. 8-82. 5%，平均 80. 6%0本发明的优选实施例中，将爱普列特和羟丙基β-环糊精分别溶于95%乙醇和 水，然后将爱普列特溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基β -环糊精溶液，加毕继续搅拌，胶体磨 研磨，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基β -环糊精包合物，再将爱普列特羟丙 基环糊精包合物和配方中其它物料过筛混勻，湿法制粒，干燥，压片。按羟丙基环 糊精配比14. 4%制得的爱普列特片，30分钟的溶出度88. 1-91.3%，平均89. 9%;按羟丙基 β -环糊精配比28. 8 %制得的爱普列特片，30分钟的溶出度94. 4-98. 3 %，平均96. 2 %。此 样品进行稳定性加速试验6个月，溶出度无变化。为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例， 作详细说明如下。
具体实施例方式国家药品标准中，爱普列特片溶出度测定的溶出溶出介质为0. OOlmol/LNaOH，本 发明采用接近人体胃液的介质，即以盐酸(9 — 1000)为溶出介质，于10、20、30分钟分别测定。具体方法如下取样品6片，以盐酸(9 — 1000)800ml为溶出介质，转速每分钟 100转，照中国药典2005年版二部附录)(C第一法操作，经10、20、30分钟时，分别取溶液10ml，过滤，并及时在操作容器中补充相同溶剂10ml，取续滤液，以紫外-可见分光光度法， 在波长处测定吸收度；另精密称定爱普列特对照品约30mg，置IOOml量瓶中，加乙醇 溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取2ml，置IOOml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇勻，同 法测定，计算每片的溶出量。实施例1处方(按重量份):
权利要求
1.一种高溶出度的爱普列特片，其特征在于，包含组分爱普列特、羟丙基β-环糊精 和药用辅料。
2.根据权利要求1所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，所述药用辅料包括乳 糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
3.根据权利要求2所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，各组分按重量份为爱 普列特4. 8份、乳糖33. 5-47. 9份、淀粉31. 9-46. 3份、微晶纤维素0. 48份、羧甲基纤维素 钠0. 5份、羟丙基β -环糊精14. 4-28. 8份、硬脂酸镁0. 02份。
4.根据权利要求3所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，爱普列特与羟丙基 β-环糊精形成爱普列特羟丙基β-环糊精包合物。
5.一种爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤将 羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液 中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β -环糊精水溶液 中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，得爱普列特羟丙基β -环糊精包合物。
6.根据权利要求5所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于， 所述羟丙基β -环糊精水溶液通过将羟丙基β -环糊精溶解于2-8倍量的水中得到。
7.根据权利要求5或6所述的爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征 在于，所述羟丙基β-环糊精水溶液的温度为25-75°C。
8.根据权利要求7所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于， 所述羟丙基β -环糊精水溶液的温度为50°C。
9.根据权利要求8所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于， 所述爱普列特乙醇溶液通过将爱普列特溶于3-10倍量的95%乙醇溶液中得到。
10.权利要求1所述的高溶出度的爱普列特片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤a.将羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙 醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β -环糊精 水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，制得爱普列特羟丙基β-环糊精包 合物；b.将步骤a制得的爱普列特羟丙基环糊精包合物与药用辅料混合，过筛，制粒、压 片制得所述高溶出度爱普列特片。
全文摘要
本发明提供了一种高溶出度的爱普列特片，其包含组分爱普列特、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基β-环糊精和硬脂酸镁，组分按重量份为爱普列特4.8份、乳糖33.5份、淀粉31.9份、微晶纤维素0.48份、羧甲基纤维素钠0.5份、羟丙基β-环糊精28.8份、硬脂酸镁0.02份。本发明还提供上述高溶出度的爱普列特片的制备方法。本发明所述的爱普列特片的溶出度明显提高。
文档编号A61P13/08GK102038658SQ20091021318
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月20日 优先权日2009年10月20日
发明者贺曾佑 申请人:江苏联环药业股份有限公司
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