一类喹喏酮羧酸衍生物及其用途的制作方法
专利名称：一类喹喏酮羧酸衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和化学治疗学领域，具体涉及喹喏酮类化合物的合成及其在 制备治疗感染性疾病药物中的应用。喹喏酮是一类重要的全合成抗生素，由于其优良的药效学、药代学性质，优异的 抗菌性能和较少的副作用而使其在临床中广泛应用。但是随着喹喏酮类抗生素的广泛应 用，出现大量的耐喹喏酮药物菌株，包括多药耐药菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA)，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌O3RSP),耐万古霉素 的肠球菌(VRE)等(Mitscher，L. A.等，Chem. Rev. 2005，105，559)等。尽管喹喏酮类抗生素的临床应用中副作用少，但还是有因为发生了严重药物不良 反应而撤出了市场的现象。例如，司帕沙星和格帕沙星就是有临床上叫做“QT间隙延长” 的不良反应，导致病人心率不齐，而撤出了市场(Patmore，L.等，Eur. J. Pharmacol. 2000, 406,449)。最近，Murphy，S. Τ.等人的研究结果发现喹喏酮类药物的“QT间隙延长”副作 用主要受到两个因素的影响，一是喹喏酮母核的脂溶性，另外是C7位氮杂环上取代基的碱 性。他们发现喹喏酮的母核脂溶性越强，C7位氮杂环上取代基的碱性越强，越容易导致这 种副作用(Murphy, S. Τ.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，2150)。为了寻找疗效好而不产生这类副作用的新型喹喏酮药物，我们采用了脂溶性较差 的母核萘啶酸，设计了两组非碱性取代的吡咯衍生物和哌啶衍生物作为C7位的取代基，以 开发更安全、具有广谱抗菌活性和优良药代动力学性质的新喹喏酮抗生素。从而避免了一 些抗菌效果优异的喹喏酮出现这一不良副反应。
发明内容
本发明的目的之一是提供具有抗菌活性的新型喹喏酮类化合物及其盐类。本发明的另一个目的是提供所述喹喏酮类化合物及其盐类在制备抗菌药物中的应用。本发明化合物分子结构如下列通式(I)所示
权利要求
1.一类通式如下的喹喏酮化合物及其药学可接受的盐
2.权利要求1所述的喹喏酮化合物，其特征在于选自下列化合物之一 1-环丙基-6-氟-7- ((2S, 4R) -4"羟基-2-(甲氧羰基)吡咯_1_) _4_羰基-1，4- 二 氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- ((2S, 4R) -4-羟基_2_ (羟甲基)吡咯_1_) -4-羰基-1，4- 二氢-1， 8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-((2S, 4R) -4-羟基-2-((S)-1-羟乙基)吡咯 _1_) _4_ 羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；其中 X 为 S，SO，SO2 或 NCOOC(CH3) 通式(Ic)基团如下图所示1-环丙基-6-氟-7-((2S, 4R) -4-羟基-2-((R)-1-羟乙基)吡咯 _1_) ~4~ 羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-7-((3R，4R)-3，4- 二羟基吡咯 +)-6-氟-4-羰基-1,4- 二氢-1,8-萘 啶-3-羧酸；7-(5-(叔丁氧羰基)-2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-)-1-环丙基-6-氟-4-羰 基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (2-硫-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-5-)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1， 8-萘啶-3-羧酸；7- (2- (S)-亚砜-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-5-)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1，4- 二 氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (2- (R)-亚砜-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-5-) -I-环丙基-6-氟-4-羰基-1，4- 二 氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (2-砜-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-5-)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1， 8-萘啶-3-羧酸；(S)-I-环丙基-6-氟-7- O-(羟甲基)吡咯-1-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；(S)-I-环丙基-6-氟-4-羰基-7-(2-((4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-)甲基)吡 咯-1-)-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；(S)-I-环丙基-6-氟-7-Q-G4-(羟甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)甲基)吡 咯-1-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-( QS，4S)-2-(甲氧羰基)-4-(4-苯基-1!1-1，2，3-三氮唑-1-)吡 咯-1-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- ((2S, 4S) -4- (4-(羟甲基)-IH-1,2,3-三氮唑 _1_) -2-(甲氧羰 基)吡咯-I-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-4-羰基-7- (4- (4-苯基-IH-1,2,3-三氮唑 _1_)哌啶 _1_) -1，4- 二 氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- (4- (4-(羟甲基)-IH-1,2,3-三氮唑_1_)哌啶_1_) -4-羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (4- (4-(胺甲基)-IH-1,2,3-三氮唑_1_)哌啶_1_)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(444-(甲氧羰基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-)哌啶_1_)_4_羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (4- (4-胺甲酰基-IH-1，2，3-三氮唑_1_)哌啶_1_)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(4- -甲酰基-1H-1，2，3-三氮唑-1-)哌啶-1-)-4-羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(444-(1-羟乙基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-)哌啶_1_)_4_羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- (4- (4-(1-羟丙基)-IH-1，2，3-三氮唑_1_)哌啶_1_) -4-羰基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(444-((羟亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-)哌啶-1-)-4-羰 基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(444-((甲氧亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)哌 啶-1-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-744-(4-((乙氧亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)哌 啶-1-) -6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7-(4-(4-((烯丙氧亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)哌啶-1-)-1-环丙 基-6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-4-羰基-7- (4- (4-((炔丙氧亚胺-2-)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑_1_) 哌啶-1-)-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7-(4-(4-((苄氧亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)哌啶-1-)-1-环丙 基-6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸。
3.权利要求1或2所述的喹喏酮衍生物药学上可接受的盐。
4.权利要求3所述的喹喏酮衍生物药学上可接受的盐，其特征为所述的喹喏酮衍生物 与无机碱或有机碱形成的盐。
5.权利要求4所述的喹喏酮衍生物药学上可接受的盐，其特征在于所述的有机碱或无 机碱选自如下之一氨水，胍，Ci_8烷基取代胍，脒，CV8烷基取代脒，赖氨酸，精氨酸，组氨酸寸。
6.权利要求1至2所述的喹喏酮衍生物在制备抗菌药物中的应用。
7.权利要求3所述的喹喏酮衍生物的药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
8.权利要求4所述的喹喏酮衍生物的药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
9.权利要求5所述的喹喏酮衍生物的药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类C7位基于吡咯烷衍生物和哌啶衍生物取代的喹喏酮羧酸类化合物，该类化合物经多种菌株进行活性测定，证明对多种菌株具有活性，可用于革兰氏阴、阳性菌而引起感染疾病的治疗。
文档编号A61K31/547GK102101859SQ20091021390
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者单文俊, 黄小光, 黎星术 申请人:中山大学
技术领域：
本发明涉及药物化学和化学治疗学领域，具体涉及喹喏酮类化合物的合成及其在 制备治疗感染性疾病药物中的应用。喹喏酮是一类重要的全合成抗生素，由于其优良的药效学、药代学性质，优异的 抗菌性能和较少的副作用而使其在临床中广泛应用。但是随着喹喏酮类抗生素的广泛应 用，出现大量的耐喹喏酮药物菌株，包括多药耐药菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA)，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌O3RSP),耐万古霉素 的肠球菌(VRE)等(Mitscher，L. A.等，Chem. Rev. 2005，105，559)等。尽管喹喏酮类抗生素的临床应用中副作用少，但还是有因为发生了严重药物不良 反应而撤出了市场的现象。例如，司帕沙星和格帕沙星就是有临床上叫做“QT间隙延长” 的不良反应，导致病人心率不齐，而撤出了市场(Patmore，L.等，Eur. J. Pharmacol. 2000, 406,449)。最近，Murphy，S. Τ.等人的研究结果发现喹喏酮类药物的“QT间隙延长”副作 用主要受到两个因素的影响，一是喹喏酮母核的脂溶性，另外是C7位氮杂环上取代基的碱 性。他们发现喹喏酮的母核脂溶性越强，C7位氮杂环上取代基的碱性越强，越容易导致这 种副作用(Murphy, S. Τ.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，2150)。为了寻找疗效好而不产生这类副作用的新型喹喏酮药物，我们采用了脂溶性较差 的母核萘啶酸，设计了两组非碱性取代的吡咯衍生物和哌啶衍生物作为C7位的取代基，以 开发更安全、具有广谱抗菌活性和优良药代动力学性质的新喹喏酮抗生素。从而避免了一 些抗菌效果优异的喹喏酮出现这一不良副反应。
发明内容
本发明的目的之一是提供具有抗菌活性的新型喹喏酮类化合物及其盐类。本发明的另一个目的是提供所述喹喏酮类化合物及其盐类在制备抗菌药物中的应用。本发明化合物分子结构如下列通式(I)所示
权利要求
1.一类通式如下的喹喏酮化合物及其药学可接受的盐
2.权利要求1所述的喹喏酮化合物，其特征在于选自下列化合物之一 1-环丙基-6-氟-7- ((2S, 4R) -4"羟基-2-(甲氧羰基)吡咯_1_) _4_羰基-1，4- 二 氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- ((2S, 4R) -4-羟基_2_ (羟甲基)吡咯_1_) -4-羰基-1，4- 二氢-1， 8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-((2S, 4R) -4-羟基-2-((S)-1-羟乙基)吡咯 _1_) _4_ 羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；其中 X 为 S，SO，SO2 或 NCOOC(CH3) 通式(Ic)基团如下图所示1-环丙基-6-氟-7-((2S, 4R) -4-羟基-2-((R)-1-羟乙基)吡咯 _1_) ~4~ 羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-7-((3R，4R)-3，4- 二羟基吡咯 +)-6-氟-4-羰基-1,4- 二氢-1,8-萘 啶-3-羧酸；7-(5-(叔丁氧羰基)-2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-)-1-环丙基-6-氟-4-羰 基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (2-硫-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-5-)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1， 8-萘啶-3-羧酸；7- (2- (S)-亚砜-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-5-)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1，4- 二 氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (2- (R)-亚砜-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-5-) -I-环丙基-6-氟-4-羰基-1，4- 二 氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (2-砜-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-5-)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1， 8-萘啶-3-羧酸；(S)-I-环丙基-6-氟-7- O-(羟甲基)吡咯-1-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；(S)-I-环丙基-6-氟-4-羰基-7-(2-((4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-)甲基)吡 咯-1-)-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；(S)-I-环丙基-6-氟-7-Q-G4-(羟甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)甲基)吡 咯-1-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-( QS，4S)-2-(甲氧羰基)-4-(4-苯基-1!1-1，2，3-三氮唑-1-)吡 咯-1-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- ((2S, 4S) -4- (4-(羟甲基)-IH-1,2,3-三氮唑 _1_) -2-(甲氧羰 基)吡咯-I-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-4-羰基-7- (4- (4-苯基-IH-1,2,3-三氮唑 _1_)哌啶 _1_) -1，4- 二 氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- (4- (4-(羟甲基)-IH-1,2,3-三氮唑_1_)哌啶_1_) -4-羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (4- (4-(胺甲基)-IH-1,2,3-三氮唑_1_)哌啶_1_)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(444-(甲氧羰基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-)哌啶_1_)_4_羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7- (4- (4-胺甲酰基-IH-1，2，3-三氮唑_1_)哌啶_1_)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(4- -甲酰基-1H-1，2，3-三氮唑-1-)哌啶-1-)-4-羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(444-(1-羟乙基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-)哌啶_1_)_4_羰基-1， 4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7- (4- (4-(1-羟丙基)-IH-1，2，3-三氮唑_1_)哌啶_1_) -4-羰基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(444-((羟亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-)哌啶-1-)-4-羰 基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-7-(444-((甲氧亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)哌 啶-1-) -4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-744-(4-((乙氧亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)哌 啶-1-) -6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7-(4-(4-((烯丙氧亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)哌啶-1-)-1-环丙 基-6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；1-环丙基-6-氟-4-羰基-7- (4- (4-((炔丙氧亚胺-2-)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑_1_) 哌啶-1-)-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸；7-(4-(4-((苄氧亚胺)甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑_1_)哌啶-1-)-1-环丙 基-6-氟-4-羰基-1，4- 二氢-1，8-萘啶-3-羧酸。
3.权利要求1或2所述的喹喏酮衍生物药学上可接受的盐。
4.权利要求3所述的喹喏酮衍生物药学上可接受的盐，其特征为所述的喹喏酮衍生物 与无机碱或有机碱形成的盐。
5.权利要求4所述的喹喏酮衍生物药学上可接受的盐，其特征在于所述的有机碱或无 机碱选自如下之一氨水，胍，Ci_8烷基取代胍，脒，CV8烷基取代脒，赖氨酸，精氨酸，组氨酸寸。
6.权利要求1至2所述的喹喏酮衍生物在制备抗菌药物中的应用。
7.权利要求3所述的喹喏酮衍生物的药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
8.权利要求4所述的喹喏酮衍生物的药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
9.权利要求5所述的喹喏酮衍生物的药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类C7位基于吡咯烷衍生物和哌啶衍生物取代的喹喏酮羧酸类化合物，该类化合物经多种菌株进行活性测定，证明对多种菌株具有活性，可用于革兰氏阴、阳性菌而引起感染疾病的治疗。
文档编号A61K31/547GK102101859SQ20091021390
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者单文俊, 黄小光, 黎星术 申请人:中山大学
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