氮杂双环化合物,它们的制备方法以及它们作为药物的应用,特别地作为抗菌剂的应用的制作方法

专利名称：氮杂双环化合物,它们的制备方法以及它们作为药物的应用,特别地作为抗菌剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的杂环化合物，它们的制备方法以及它们作为药物的应用，特别地作为抗菌剂的应用。
在《有机化学杂志》(J.Org，Chem.)，第37卷，第5期，1972年，第697-699页中具体地描述了实验式C10H18N2O双环衍生物的制备方法。
在《有机化学杂志》，第45卷，第26期，1980年，第5325-5326页中具体地描述了实验式C6H9NO2和C7H11NO2双环衍生物的制备方法。
在《化学综述》(Chemical Reviews)杂志，1983，第83卷，第5期，第549-555页中特别描述了实验式C10H18N2O和C7H12N2O双环衍生物的制备方法。
在《Angew.Chem.Int.》杂志，2000，39，第3期，第625-628页特别描述了实验式C12H12N2O化合物的制备方法。
在这些文献中没有描述这些化合物在治疗领域中的任何特别的应用。
本发明的目的是满足下式(I)的化合物 式中R1代表氢原子、基团COOH，CN，COOR，CONR6，R7，(CH2)n’R5或 R选自任选地用吡啶基或氨基甲酰基取代的有1-6个碳原子的烷基，含有总共3-9个碳原子的-CH2-链烯基，含有6-10个碳原子的芳基或含有7-11个碳原子的芳烷基，芳基或芳烷基环任选地被OH、NH2、NO2基，含有1-6个碳原子的烷基，含有1-6个碳原子的烷氧基取代或被一个或多个卤素原子取代，R6和R7相同或不同，它们选自氢原子、含有1-6个碳原子的烷基、含有6-10个碳原子的芳基和含有7-11个碳原子的芳烷基，它们任选地被氨基甲酰基、脲基或二甲基氨基取代，和被吡啶基取代的含有1-6个碳原子的烷基，n′等于1或2，R5选自COOH、CN、OH、NH2、CO-NR6R7、COOR、OR、OCOH、OCOR、OCOOR、OCONHR、OCONH2、NHR、NHCOH、NHCOR、NHSO2R、NH-COOR、NH-CO-NHR或NHCONH2基，R、R6和R7如前面所定义；R2代表氢原子或(CH2)n′1R5基团，n′1等于0、1或2，而R5如前面所定义；R3代表氢原子或含有1-6个碳原子的烷基；A代表在两个带R1和R2的碳之间的键或 基，R4代表氢原子或(CH2)n′1R5基团，n′1和R5如前面所定义，虚线代表与一个或另一个带R1和R2取代基的碳的任选键；n等于1或2；X代表通过碳原子与氮原子连接的-C(O)-B-二价基团，B代表通过氧原子与羰基连接的-O-(CH2)n′-二价基团、通过氮原子与羰基连接的-NR8-(CH2)n″-或-NR8-O-基团，n″等于0或1，R8选自氢原子，OH、R、OR、Y、OY、Y1、OY1、Y2、OY2、Y3、OCH2CH2SOmR、OSiRaRbRc和SiRaRbRc，Ra、Rb和Rc各自代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含有6-10个碳原子的芳基，R如前面所定义，m等于0、1或2，Y选自COH、COR、COOR、CONH2、CONHR、CONHOH、CONHSO2R、CH2COOH、CH2COOR、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH2四唑、保护的CH2四唑、CH2SO3H、CH2SO2R、CH2PO(OR)2、CH2PO(OR)(OH)、CH2PO(R)(OH)和CH2PO(OH)2基，Y1选自SO2R、SO2NHCOH、SO2NHCOR、SO2NHCOOR、SO2NHCONHR、SO2NHCONH2和SO3H基，Y2选自PO(OH)2、PO(OR)2、PO(OH)(OR)和PO(OH)(R)基，
Y3选自四唑、用R基取代的四唑、方形基团(squarate)、NH或NR四唑、用R基取代的NH或NR四唑，NHSO2R和NRSO2R，R如前面所定义的；其条件是，n等于1，A代表 基，式中R4代表氢原子和-或者X代表-C(O)-O-(CH2)n″-基团，式中n″等于0或1，-或者X代表-CO-NR8-(CH2)n″-基团，式中n″等于1，R8是异丙基，-或者X代表-CO-NR8-(CH2)n″-基团，式中n″等于0，R8是氢或苯基，而R1、R2和R3三者不能同时代表氢原子。
本发明还有一个目的是可以用无机或有机的碱或酸得到的这些化合物的盐，以及如果必要可能呈某些化合物形式的内盐。
在式(I)化合物中含有的非对称碳原子可以彼此各自具有R、S或RS构型，因此，本发明还有一个目的是式(I)化合物呈纯对映体或纯非对映异构体形式，或呈对映体混合物形式，特别是外消旋物形式，或呈非对映体混合物形式。
由这种方法得出，R1、R2、R4取代基各自和X可以处于相对于固定它们的环的顺位和/或反位，并且本发明的目的是呈顺式异构体或反式异构体或混合物形式的式(I)化合物。
关于含有1-6个碳原子的烷基，应当理解是甲基、乙基、丙基、异丙基以及直链或支链丁基，戊基或己基。
关于含有3-9个碳原子的-CH2-链烯基，应当理解是例如烯丙基，或丁烯基、戊烯基或己烯基。
关于含有6-10个碳原子的芳基，应当理解是苯基或萘基。
关于含有7-11个碳原子的芳烷基，应当理解是苄基、苯乙基或甲基萘基。
关于含有1-6碳原子的烷氧基，特别地应当理解是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
关于卤素原子，应当理解是氟、氯、溴或碘。
关于方形基团(squarate)，应当理解是下式基 在式(I)产品与酸的盐中，其中可以列举与无机酸生成的盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸，或与有机酸生成的盐，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸(glyoxylique)、天冬氨酸、链烷磺酸，例如甲烷和乙烷磺酸、芳基磺酸，例如苯和对甲苯磺酸。
在式(I)产品与碱的盐中，其中可以列举与无机碱生成的盐，例如像钠、钾、锂、钙、镁或铵的氢氧化物，或与有机碱生成的盐，例如像甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺，或鏻盐，例如烷基-鏻鎓、芳基-鏻鎓、烷基-芳基-鏻鎓、链烯基-芳基-鏻盐，或季铵盐，例如四-正-丁基-铵。
在式(I)化合物中，本发明的目的特别地是n等于1的化合物以及A代表如前面定义的 基团，特别地在这些化合物中，选自R4代表氢原子的那些化合物。
在式(I)化合物中，本发明的目的特别地是X代表-CO-B二价基基团，其中B代表如前面定义的-NR8-(CH2)n″-基团，更特别地在这些化合物中，其中R8是Y1或OY1基团的那些化合物，Y1如前面所定义。
在式(I)化合物中，本发明的目的非常特别地是其名称如下的化合物反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，
反-7-氧代-N-(2-氨基2-氧代乙基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯。
本发明另一个目的还是式(I)化合物的制备方法。
这种方法的特征在于，该方法包括a)如果必要，在一种碱存在下，下式(II)化合物与羰基化剂进行反应的步骤 式中R′1代表氢原子或基团CN，；保护的COOH，COOR′，(CH2)n′R′5，CONR6，R7或 n′，R6和R7具有前面的意义，R′和R′5分别具有上述R和R5的定义，其中任选存在的反应性官能团被保护；R′2代表氢原子或(CH2)n1′R′5基团，n′1和R′5如前面所定义；R3如前面所定义；A′代表两个带R′1和R′2的碳原子之间的键或 基团，R′4代表氢原子或(CH2)n′1R′5基团，n′1和R′5如前面所定义；虚线代表与带取代基R′1和R′2的一个碳原子或另一个碳原子的任选键；n如前面所定义；HZ代表HO-(CH2)n″-、HNR′8-(CH2)n″-或HNR′8-O-基团，n″如前面所定义，R′8代表氢原子、保护的OH基团、R′、OR′、Y′或OY′基团，Y′选自COH、COR′、COOR′、CONH2、CONHR′、保护的CONHOH、CONHSO2R′、保护的CH2COOH、CH2COOR′、保护的CH2CONHOH、CH2CONHCN、用R′取代的CH2四唑、CH2SO2R′、CH2PO(OR′)2、保护的CH2SO3、保护的CH2PO(OR′)OH、保护的CH2PO(R′)OH、保护的CH2PO(OH)2，Y′1或OY′1基，Y′1选自SO2R′、SO2NHCOH、SO2NHCOR′、SO2NHCOOR′、SO2NHCONH2、SO2NHCONHR′和保护的SO3H、Y′2或OY′2基，Y′2代表保护的PO(OH)2、保护的PO(OH)(OR′)、保护的PO(OH)R′或PO(OR′)2基团，或Y′3基，Y′3选自保护的四唑基，用R′基取代的四唑基，保护的NH或NR′四唑基，用R′基取代的NH或NR′四唑基，NHSO2R′和NR′SO2R′基，R′如前面所定义的；为了得到下式中间化合物 式中R′1、R′2、R3、A′和n具有与上述同样的意义，X1是氢原子和X2代表-Z-CO-X3基团，X3代表羰基化剂残基，或者X2是-ZH基团和X1代表CO-X3基团，X3如前面所定义的；b)在碱存在下使前面得到的中间产物环化的步骤；以及其特征在于c)如果必要，先进行步骤a)和/或步骤b)接着按照适当顺序进行一个或多个下述反应-保护反应性官能团，-反应性官能团去保护，-酯化反应，-皂化反应，-硫酸盐化作用，-磷酸盐化作用，-酰胺化作用，-酰基化作用，-磺酰基化作用，
-烷基化作用，-引入双键，-生成脲基团，-引入四唑基团，-羧酸还原，-酰胺脱水成腈，-盐化作用，-离子交换，-非对映异构体的拆分或分离，-硫化物氧化成亚砜和/或砜。
作为羰基化剂，可以使用反应物，例如光气、双光气、三光气，氯甲酸芳基酯，例如氯甲酸苯酯或对-硝基苯酯，氯甲酸芳烷基酯，例如氯甲酸苄酯，氯甲酸烷基酯或链烯基酯，例如氯甲酸甲酯或烯丙酯，二碳酸烷基酯，例如二碳酸叔丁酯，羰基-二咪唑和它们的混合物。
这种反应优选地在碱存在下或碱混合物存在下进行，这些碱中和生成的酸。这种碱特别是胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶。然而，使用式II原料作为碱也可以操作。这时使用过量的这种原料。这在实验部分作了说明。
如果必要，使用呈酸的盐形式的式II化合物，例如盐酸盐或三氟醋酸盐。
作为步骤b)中的碱，还可以使用胺、或碱金属或碱土金属氢化物，醇化物，氨化物(amidure)或碳酸盐。
这些胺例如可以选自如下作为氢化物，特别地可以使用氢化钠或氢化钾。
作为碱金属醇化物，优选地使用叔丁醇钾。
作为碱金属酰胺，特别可以使用双(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
作为碳酸盐，特别可以使用碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸氢钾。
如果必要，可以得到呈在羰基化反应时产生的与酸生成的盐形式的式III中间产物，特别地呈盐酸盐形式的式III中间产物。然后在环化反应中使用呈这种形式的式III中间产物。
如果必要，无须分离式III中间产物便可进行这种环化反应。
在步骤c)提到的这些反应一般是本技术领域的技术人员熟知的经典反应。
如必要，适合保护的反应性官能团是羧酸、胺、酰胺、羟基和羟基胺官能团。
特别地以烷基酯、烯丙基酯、苄酯、二苯甲酯或对-硝基苄酯形式保护酸官能团。
采用皂化反应、酸解、氢解或借助可溶的钯O配合物分裂进行去保护反应。
在下面实验部分提供了这些保护和去保护反应实例。
特别地，以苄基衍生物形式，以氨基甲酸酯形式，特别地烯丙酯、苄酯、苯酯或叔丁酯形式，或以甲硅烷基衍生物形式，例如叔丁基二甲基、三甲基、三苯基或二苯基叔丁基-甲硅烷基衍生物的形式保护胺和酰胺。
根据保护基团的种类，在液氨中用钠或锂，采用氢解或借助可溶的钯O配合物，通过酸的作用或通过四丁基氟化铵的作用进行去保护。
在下面实验部分提供了这些实例。
特别地，以苄酯或烯丙酯形式保护羟基胺。
采用氢解或借助可溶的钯O配合物分裂醚。
在下面实验部分进行说明。
通常地以醚、酯或碳酸盐形式保护醇。这些醚可以是烷基或烷氧基烷基醚，优选地甲基醚或甲氧基乙氧基甲基醚，芳基醚或优选地芳烷基醚，例如苄基醚，或甲硅烷基醚，例如前面列举的甲硅烷基衍生物。这些酯可以是本技术领域的技术人员已知的任何可分裂的酯，优选地醋酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯或对-硝基苯甲酸酯。碳酸酯例如可以是碳酸甲酯、叔丁酯、烯丙酯、苄酯或对-硝基苄酯。
采用本技术领域的技术人员已知的方法，特别地皂化反应、氢解、通过可溶的钯O配合物分裂、在酸性介质中水解，或对于甲硅烷基衍生物，采用叔丁基氟化铵处理进行去保护。
在下面实验部分提供这些实例。
在吡啶中使用生成的盐，例如吡啶盐，通过SO3-胺配合物的作用，例如SO3-吡啶或SO3-二甲基甲酰胺，然后例如可以用其它胺盐，季铵盐或碱金属盐进行交换，进行硫酸盐化反应。在下面实验部分提供这些实例。
例如通过氯磷酸酯，例如氯磷酸二甲酯、二苄酯或二苯酯进行磷酸盐化反应。
借助活化剂，例如氯甲酸烷基酯或EDCI，通过氨或合适胺或它们与酸的盐的作用进行酰胺化反应。在下面实验部分提供这些实例。
通过卤化物或适当的羧酸酐或适当的磺酰基卤的分别作用，用羟基脲进行酰基化或磺酰基化反应。在下面实验部分提供多个实例。
特别地通过游离羧基或酯化羧基与烷基卤或取代烷基卤的羟基衍生物的作用进行烷基化反应。在下面实验部分进行这些说明。
根据本技术领域的技术人员已知的方法，通过硒的卤化衍生物的作用，然后氧化作用任选最后加入双键，这种双键这时优选地位于带R4和R1的碳原子之间。在下面实验部分列出了实例。
优选地，适当的异氰酸酯与游离NH作用可生成涉及取代基R8的脲基团。在下面实验部分列出了实例。
通过保护的或取代的四唑卤化衍生物，优选地氟化衍生物的作用可加入四唑基团。可采用氢解进行去保护。
通过硼烷的作用，或通过中间的混合酸酐通过碱金属硼氢化物的作用，可将酸还原成醇。混合酸酐例如可借助氯甲酸烷基酯制得。在下面实验部分提供了这种说明。
在羰基化和环化的反应条件下可将酰胺脱水变成腈。
提供过酸的作用，例如间氯过苯甲酸或过对苯二甲酸或任何其它本技术领域的技术人员已知的反应物，可将硫化物氧化成亚砜和/或砜。
如果必要，往这种化合物添加一种在可溶相中的酸可以用酸进行盐化作用。用碱进行盐化作用可能涉及含有酸官能团，特别是羧基的化合物，或者含有磺氧基官能团或由磷酸衍生的官能团的化合物，或含有具有酸特性的杂环的化合物。在第一种情况下，加入适当的碱，例如前面列举的碱。在第二种情况下，SO3-吡啶配合物作用时可直接得到吡啶鎓盐，由这种吡啶鎓盐得到其它的盐。在任一种情况下，还可以采用树脂的离子交换进行操作。在下面实验部分提供了盐化作用实例。
根据本技术领域的技术人员已知的技术，特别是色谱法，可以分离对映异构体与非对映异构体。
另外，通过前面描述的方法，采用在开始使用式(II)化合物的方法当然可以得到式(I)化合物，式(II)化合物中R′1、A′、R′2、R3和HZ具有可直接(无须转化)得到人们希望制备的化合物的这些值。如果必要，含有如前面提到反应性官能团的具有这些值的化合物这时应进行保护，在环化步骤b结束后或在合成中任何其它合适的时刻进行去保护。这时保护和去保护都如前面描述的那样进行。
在下面实验部分提供了这样一些方法。
通式(I)的产品对革兰氏细菌(+)具有非常好的抗菌活性，例如葡萄球菌属。它们对格兰氏细菌(+)，特别地对大肠菌类的效率是特别显著的。
这些性质使得所述的产品以及在药学上可接受的与酸和碱的盐变得很适合作为药物，用于治疗由敏感病菌感染的疾病，特别是葡萄球菌感染的疾病，例如葡萄球菌性败血病、面部或皮肤的恶性(maligne)葡萄球菌感染、脓皮病、感染性和化脓性创伤、炭疽、蜂窝织炎、丹毒、早期的或流行性感冒后的急性葡萄球菌感染，支气管肺炎、肺化脓。
这种产品作为药物还可以用于治疗大肠杆菌病和及相关的感染，用于变形杆菌属(proteus)感染、克氏杆菌属(klebsiella)感染和沙门氏菌属(salmonella)感染，以及由革兰氏细菌(-)引起的其它感染。
因此，本发明还有一个目的是如前面定义的式(I)产品以及它们与药学上可接受的酸和碱的盐作为药物，特别地抗生药物。
更特别地，本发明的目的是如前面所描述的其中n等于1的式(I)产品，以及其中A代表如前面所描述的 基团的式(I)产品，特别地R4是氢原子的式(I)产品。
非常特别地，本发明的目的是其中X代表-CO-B二价基团的式(I)产品，其中B代表如前面定义的-NR8-(CH2)n″-基团，更特别地，其中R8代表Y1或OY1基团的-NR8-(CH2)n″-基团，其中Y1如前面所定义，作为药物。
在式(I)化合物中，非常特别地，本发明的目的是下述名称的化合物作为药物反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(2-氨基2-氧代乙基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯。
本发明还有一个目的是药物组合物，这种组合物含有作为活性组分的至少一种如前面定义的本发明化合物。
这些组合物可以通过口、直肠、肠胃道外用药，特别地肌内用药，或通过在皮肤和粘膜上局部涂敷的局部用药。
本发明的组合物可以是固体或液体，呈人药通常使用的药物形式，例如像纯片剂或糖衣片剂，胶囊、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软膏、乳脂、凝胶；根据通常的方法制备它们。一种或多种活性组分可以加入在药物组合物中通常使用的赋形剂中，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、椰子油、含水或非水载体、动物源或植物源的脂肪、石蜡衍生物、乙二醇、各种润滑剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
这些组合物特别地可以呈粉剂状，它可以临时溶于适当的载体中，例如不致热的灭菌水。
用药剂量可随治疗的感染情况、所涉及的对象、用药方式和所考虑的产品而改变。其剂量例如可以是人每天口服0.250-10克实施例1描述的产品，肌内或静脉内用药每天0.25-10克。
式(I)产品还可以用作外科设备的消毒剂。
最后，本发明的目的是作为新工业产品，特别地作为制备式(I)产品所必需的中间产品，即如前面定义的式(III)产品，以及它们与酸的盐，特别地它们的盐酸盐。
式(II)产品是已知的或根据本技术领域的技术人员已知方法制备的。在下面实验部分中提供了参考文献以及制备方法。
下面实施例说明本发明，而不限制其保护范围。
实施例在下面实施例中，使用了下面缩写DEAD偶氮-二甲酸二乙酯TEA三乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐THF四氢呋喃AIBN2，2′-偶氮-双-异丁腈M分子量SM质谱EI电子碰撞SIMS二次离子质谱法FAB快速原子轰击实施例1顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-丙酸二苯基甲酯3.16克(10.6毫摩尔)3-氧代-1-(苯基甲基)-4-哌啶丙酸盐酸盐(M＝297.7克)(在日本专利申请J54098-772中描述的)与100毫升乙醇混合，冷却到10℃。在氮气流下，在15分钟内添加1.84克NaBH4，同时温度保持8-13℃。让这个温度再升温直到室温，继续接触1小时30分钟。再添加380毫克NaBH4，在室温下继续反应整一夜。
在减压下蒸去这种溶剂，再溶解于50毫升水中，用浓盐酸将pH从10调整到2。固体残留物(约10.8克)用100毫升乙醇洗涤两次，然后在减压下蒸去溶解。
这样得到3.10克3-羟基-1-(苯基甲基)-4-哌啶丙酸盐酸盐(M＝299.7克)，这相应于产率为97％。
将3.10克(10.3毫摩尔)前面得到的化合物稀释在100毫升乙醇中，然后添加到900毫克在30毫升乙醇中预氢化的10重量％Pd/C上。
在标准压力下在氢气气氛下继续一整夜，然后过滤除去这种催化剂，在减压下蒸去乙醇。
得到1.90克反-3-羟基-4-哌啶丙酸盐酸盐(M＝209.6克)，即产率为88％。
将1.79克(8.54毫摩尔)前面得到的化合物与20毫升乙醇和20毫升水混合。
然后添加浓氢氧化钠直到pH约8.5。
然后，添加1毫升氯甲酸烯丙酯和浓氢氧化钠，以便pH保持在8-9。
这种反应混合物用醋酸乙酯提取，然后往含水相添加浓盐酸进行酸化直到pH2，再用醋酸乙酯提取。在干燥和减压下蒸去溶剂后，得到1.69克粗制产品，这种产品再溶于二氯甲烷和乙醇的混合物中，然后过滤并再在减压下蒸去溶剂。
这样得到1.40克反-3-羟基-1-[(2-丙烯氧基)羰基]-4-哌啶丙酸(M＝257克)，即产率为60％。
在氮气气氛下，将3.24克(12.6毫摩尔)上述的羟基-酸和6.4克三苯基膦溶于60毫升0℃THF中。然后添加2.5毫升DEAD，在15分钟后，在减压下蒸发这种反应混合物，得到12克粗制产物。采用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(9/1、8/2、7/3)逐渐洗脱，将顺式与反式内酯分离。
这样得到2.72克与还原的DEAD和氧化膦混合的顺式内酯。
这种产物在10毫升DME中再制成溶液，添加8毫升1N NaOH溶液。在接触1小时后，这种反应混合物用醋酸乙酯提取两次，然后用2N HCl酸化到pH2，用醋酸乙酯再提取。在干燥与减压下蒸去溶剂后，得到1.07克羟基-酸。
1.0克粗制羟基-酸溶于5毫升二氯甲烷和2毫升甲醇混合物中，然后用在二氯甲烷中的过量二苯基二偶氮甲烷处理，直到开始的产物消失。在减压下蒸去溶剂，这种产物用色谱法纯化，得到1.39克顺-3-羟基-1-[(2-丙烯氧基)羰基]-4-哌啶丙酸二苯基甲酯(M＝423克)，即总产率为26％。
然后在氮气气氛下将1.2克(2.83毫摩尔)前面得到的产物溶于23毫升二氯甲烷中。然后添加390微升醋酸，再添加860微升BuSnH和70毫克Pd(PPh3)4。
在减压蒸去这种溶剂，得到3.82克粗制产物，它用石油醚洗涤。得到1.27克产物，这种产物随二氯甲烷一起在硅胶上过滤，然后随二氯甲烷和甲醇混合物95/5，再90/10一起过滤。于是得到0.87克顺-3-羟基-4-哌啶丙酸二苯基甲酯(M＝339克)，即产率为77％。
将400毫克(1.00毫摩尔)前面得到的化合物溶于25毫升二氯甲烷中，添加80微升二光气(Cl3COCOCl)、336微升TEA、144毫克DMAP。
在室温下进行反应5小时30分钟，然后稀释在二氯甲烷中。用10％酒石酸水溶液洗涤，然后用pH7磷酸钠缓冲液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。于是得到380毫克粗制产品。
采用硅胶色谱法纯化，用含有0.1％水的二氯甲烷/醋酸乙酯混合物95/5洗脱。
得到184毫克标题化合物(M＝365.43克)，即产率50％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.60-1.88(m)NCH2-CH2-CH；2.48(m)CH2-CH2-CO；2.78(d)-2，90(m)-3.33-3.47(m)CH2-N-CH2；4.50(d)CHO-CH2；6.89(s)CO2CH(C6H5)2；7.33(m)(C6H5)2。
IR(CHCl3)1784、1734、1600、1585、1496cm-1SM(正电喷射)m/z[M]+＝365实施例1a顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-丙酸176毫克(0.482毫摩尔)前面得到的产品溶于10毫升丙酮中。添加90毫克10重量％Pd/C。
在标准压力下在氢气气氛下继续反应3小时。再添加25毫克催化剂，这个反应继续进行1小时15分钟。
过滤催化剂，然后在减压下蒸去这种溶剂，得到146毫克产物。
在氢气气氛下，在10毫升丙酮中使用35毫克10重量％Pd/C进行反应，让这个反应补充进行1小时。
接着过滤分离这种催化剂，滤液在减压下蒸发。得到137毫克粗制产品，这种产品在乙醚和石油醚混合物中结晶。于是得到75毫克所研究的产品(M＝199克)，即产率78％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.30-1.63和1.88(m)NCH2-CH2-CH；2.25(t)CH2-CH2-CO；3.06(m)和3.38(m)CH2-N-CH2；4.65(d)C-CHO-CH2；12.08(s)移动H。
IR(液体石蜡(Nujol))1785、1717cm-1SM(FAB)m/z[M+H]+＝200；159实施例2反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-醋酸二苯基甲酯在惰性气氛下，94毫克(0.259毫摩尔)反-3-羟基-4-哌啶-醋酸二苯基甲酯盐酸盐化合物(M＝361.87克)(在Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther-1982-17(6)531-5中描述的)和7毫升二氯甲烷进行混合。
用冰浴冷却，再注入19微升二光气。搅拌25分钟，然后注入72微升TEA。在室温下搅拌30分钟，然后在减压下蒸去溶剂。
然后用7毫升甲苯溶解。
先添加36微升TEA，然后添加31毫克DMAP。
在100℃加热15分钟，然后再回到室温。然后用10％酒石酸水溶液洗涤两次，每次4毫升，然后用4毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。
用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸去溶剂。
得到78毫克油，这种油用硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷和醋酸乙酯(95/5)混合物作为洗脱剂。
于是得到35.7毫克期望的化合物(M＝351.405克)，呈白色晶体状，即产率39％。
实施例2a反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-醋酸在惰性气氛下，38.7毫克(0.110毫摩尔)实施例2得到的产物和2毫升丙酮以及38毫克10重量％Pd/C催化剂进行混合。
将其置于标准压力的氢气气氛下。
进行反应45分钟，然后过滤除去催化剂，再在减压下蒸去这种溶剂。
这样得到32.6毫克粗制产物。
在乙醚中重结晶得到14.2毫克所期望化合物的白色晶体(C8H10NO4-M＝185.181克)，即产率69％。
实施例3顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-醋酸二苯基甲酯
1.5克(5.78毫摩尔)反-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-羟基-4-哌啶-醋酸(在Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther-1982-17(6)531-5中描述的)、7毫升二氯甲烷、3.03克三苯基膦和22毫升四氢呋喃进行混合。
添加0.91毫升DEAD在2.5毫升四氢呋喃中的溶液。进行反应3小时20分钟，然后添加8.7毫升1N氢氧化钠溶液，再搅拌1小时15分钟。
这种反应混合物用醋酸乙酯提取两次，然后用2N盐酸将pH调节到2。然后用醋酸乙酯提取三次。
合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到1.37克(3a.α.，7a.α.)-六氢-2-氧代-呋[2，3-c]吡啶-6(2H)-甲酸-1，1-二甲基乙酯白色晶体(C12H21NO5-M＝259.304克)，即产率91％。
在惰性气氛下，1.37克(5.28毫摩尔)前面得到的化合物和32毫升二氯甲烷进行混合.。
加入过量的二苯基二氮杂甲烷在二氯甲烷中的溶液，直到起始产品消失。
然后在减压下蒸去这种溶剂，于是得到2.81克粗制产物，这种产物用硅胶色谱纯化，先使用二氯甲烷，然后使用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(95/5)作为洗脱剂。
得到2.00克顺-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-羟基-4-哌啶醋酸二苯基甲酯白色晶体(M＝425.528克)，即产率89％。
往7.3摩尔/升甲醇中加入0.6克(1.41毫摩尔)前面得到的化合物和1.93毫升盐酸溶液。
在室温下搅拌15分钟后添加1毫升二氯甲烷。
在另外15分钟后，在减压下蒸去这种反应介质。
再添加二氯甲烷，然后再蒸发。重复这种操作多次。
然后这种产物在乙醚中进行结晶。
于是得到0.44克顺-3-羟基-4-哌啶醋酸二苯基甲酯盐酸盐，其实验式C20H23NO3，HCl(M＝361.871克)，即产率86％。
这个反应还导致生成不同量的(3a.α.，7a.α.)-六氢-呋[2，3-c]吡啶-2(3H)-酮(M＝177.6克)。
在惰性气氛下，0.28克(0.77毫摩尔)前面得到的C20H23NO3，HCl化合物和19毫升二氯甲烷进行混合。
在0℃添加60微升二光气并搅拌。在25分钟后，加入0.32毫升TEA。然后添加94毫克DMAP，再让其回到室温。
搅拌4小时15分钟，然后相继地用10％酒石酸水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。
再用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸去溶剂。
于是得到0.265克期望的化合物，其实验式为C21H21NO4(M＝351.405克)，即产率98％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.82(m)NCH2-CH2；2.30-2.70(m)CO-CH2-CH；2.93(d)-2.99(dt)和3.45(m)CH2-N-CH2；4.60(d)CH-CHO-CH2；6.87(s)CO2CH(C6H5)2；7.10-7.35(m)(C6H5)2。
IR(CHCl3)1786、1734、1600、1587、1496cm-1SM(SIMS)m/z[M+Na]+＝374+。
实施例3a顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-醋酸55毫克(0.156毫摩尔)实施例3得到的产物，3毫升醋酸乙酯和55毫克10重量％Pd/C催化剂进行混合。
置于标准压力的氢气气氛下。
接着反应1小时30分钟，然后过滤这种催化剂，再在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到38毫克粗制产物，这种产物在戊烷和乙醚混合物中结晶。
以这种方式回收了16毫克期望化合物的白色晶体(M＝185.181克)，即产率55％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.63-1.86(m)和1.91(m)NCH2-CH2；2.27-2.49(m)和2.54(dd)CO-CH2-CH；2.98(d)和3.54(d)CH2-N-CH2-CH2；3.04(dt)和3.41(dd)CH2-N-CH2-CH2；4.71(d)CH-CHO-CH2。
IR(液体石蜡)1784、1734、1686cm-1SM(SIMS)m/z[M+H]+＝186+、167+。
实施例3b顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-醋酸甲酯78毫克(0.421毫摩尔)实施例3a得到的化合物溶于1毫升二氯甲烷中。
滴加过量的重氮甲烷，直到黄色不变，然后在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到80毫克粗制产物，这种产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(95/5)洗脱。
这样得到8.2毫克期望的化合物(M＝199.208克)，即产率10％。
实施例4顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙腈67毫克(0.38毫摩尔)实施例3制备的(3a.α.，7a.α.)-六氢-呋[2，3-c]吡啶-2(3H)-酮(M＝177.6克)溶解于1毫升4.17摩尔/升氨在甲醇中的溶液里。
搅拌5小时，在减压下蒸去这种溶剂，然后再添加1毫升这种氨在甲醇中的溶液，让该反应继续进行18小时。
在减压下蒸去这种溶剂，于是得到79毫克顺-3-羟基-4-哌啶乙酰胺，其实验式C7H14O2N2(M＝158克)。
在惰性气氛下，75毫克前面得到的化合物在9毫升二氯甲烷中的溶液进行混合。
用冰浴冷却，再加入30微升二光气。
在0-5℃下保持40分钟，然后加入0.16毫升TEA，在5分钟后再加入46毫克DMAP。
在室温下搅拌4小时。
用2毫升10％酒石酸在水中的溶液洗涤两次，然后用2毫升饱和氯化钠水溶液洗涤两次。
用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸去这种溶剂。于是得到35毫克粗制产物，将这种产物溶于醋酸乙酯和二氯甲烷混合物(30/70)中。过滤杂质，在减压下蒸发滤液。
这样得到23毫克期望的化合物(M＝166.18克)，呈油状，即产率约26％。
IR(液体石蜡)2241、1777cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝166、137、82、55、42。
实施例53-苯甲酰基-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮在惰性气氛下，1.01克(5.43毫摩尔)3-氨基-1-吡咯烷甲酸-1，1-二甲基乙酯(M＝186.25克)(在专利申请WO9801426中描述的)和10毫升二氯甲烷进行混合，这种溶液冷却到0℃，然后滴加0.76毫升TEA。
搅拌15分钟，同时保持温度0℃，然后添加0.63毫升苯甲酰氯。
回升到室温，然后添加10毫升二氯甲烷进行稀释。
然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用10毫升水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，通过减压蒸发除去二氯甲烷。
这样得到1.30克3-(苯甲酰基氨基)-1-吡咯烷甲酸-1，1-二甲基乙酯(M＝292.36克)，呈黄色油状。相应产率是82％。
1.30克(4.46毫摩尔)这种化合物与10毫升甲醇进行混合。
这种溶液冷却到0℃，然后逐渐地往甲醇中加入6.12毫升7.3摩尔/升盐酸溶液。
然后，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到1.01克N-(3-吡咯烷基)苯酰胺盐酸盐(M＝226.707克)，呈栗色油状，即产率接近100％。
在惰性气氛下，1.01克(4.46毫摩尔)前面得到的化合物以及10毫升二氯甲烷进行混合。
冷却到0℃，然后滴加1.36毫升TEA。
搅拌15分钟，然后滴加1.44毫升二光气。
在0℃保持30分钟，然后回升到室温。
然后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，然后用水洗涤。
用硫酸镁干燥，过滤与在减压下蒸去这种溶剂进行浓缩，得到0.615克粗制产物。
用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(90/10)洗脱。
这样回收0.320克3-(苯甲酰基氨基)-1-吡咯烷甲酰氯，它再进行结晶。相应的产率是28％。
然后在惰性气氛下，0.585克(2.31毫摩尔)前面的化合物溶于18毫升四氢呋喃中。
这种溶液冷却到-78℃，然后滴加2.55毫升1M双(三甲基甲硅烷基)锂酰胺在四氢呋喃中的溶液。
得到了黄色溶液，这种溶液在-78℃保持20分钟，然后连续搅拌1小时，同时回升温度。在0℃添加350微升醋酸，然后5毫升10％酒石酸水溶液。稀释在醋酸乙酯中，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤，然后用水洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压下蒸去这种溶剂进行浓缩。
于是得到0.315克粗制产物，呈黄色固体状。
这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
这样回收0.140克期望的化合物C12H12N2O2(M＝216.24克)，呈白色固体状，即产率28％。
IR(CHCl3)1801、1775、1675、1620、1603、1582cm-1。
SM(正电喷射)m/z[M]+＝216、105、77。
实施例6反-6-[(苯基甲氧基)羰基]-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-醋酸钾盐1克(3.12毫摩尔-M＝186.25克)反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯(在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1991，56，3009-3016中描述的)，10毫升四氢呋喃，560微升溴醋酸烯丙酯和660微升TEA进行混合。
在室温搅拌下进行反应14小时，然后在50℃进行反应3小时。
用醋酸乙酯稀释，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
这种有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到1.21克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(80/20)洗脱。
这样回收0.99毫克反-4-[[[(2-丙烯氧基)羰基]甲基]氨基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，实验式C12H30N2O6(M＝418克)。
往0.99克(2.36毫摩尔)前面得到的化合物，在氮气气氛与0℃下添加6毫升4M盐酸在醋酸乙酯中的溶液。然后接着在室温下进行反应15分钟。
在减压下蒸去这种溶剂。得到粗制产物，这种产物在乙醚中结晶得到0.95克反-4-[[[(2-丙烯氧基)羰基]甲基]氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯二盐酸盐，实验式C17H23N2O4，2HCl(M＝394克)。
将0.5克这种产物溶于20毫升二氯甲烷中，添加1.3毫升2N氢氧化钠和3毫升水。让其倾析，用二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥，然后过滤，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到339毫克游离胺。相应的产率是83％。
在0℃与在氮气气氛下，将100毫克(0.314毫摩尔)前面得到的二胺溶于5毫升乙腈中。
添加21毫升二光气。在接触15分钟后，在氮气气氛下，在4小时内往加热到70℃的在10毫升乙腈中含有38毫克DMAP、88微升TEA的混合物添加这种溶液。
在加完后，这种反应混合物再加热一小时，然后冷却，用醋酸乙酯稀释，然后相继地用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，过滤与在减压下蒸去这种溶剂，得到58毫克粗制产物。这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(8/2)洗脱，得到19毫克反-6-[(苯基甲氧基)羰基]-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-醋酸-2-丙烯酯，实验式C18H20N2O5(M＝344.57克)，即产率17％。
然后，将24毫克(0.069毫摩尔)前面得到的化合物溶于250微升二氯甲烷中。在氮气气氛下加入3毫克Pd(PPh3)4，然后添加150微升0.5M 2-乙基己酸钾在醋酸乙酯中的溶液。在几分钟后，生成了沉淀，这种沉淀经离心后，用500微升醋酸乙酯洗涤两次。
得到24毫克期望的化合物，实验式C15H15KN2O5(M＝342克)，即定量产率。
质子NMR谱在DMSO中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.83(ddd)和2.56N-CH2-CHN-CH2；2.50-2.79(d)N-CH2-CHN-CH2；3.23(d)和3.41(d)＝C-N-CH2-C＝O；3.62(ddd)O＝C-CHN-CH2；4.13(s)N-CH2-CHN-CH2；5.16(s)＝C-O-CH2-C6H5；7.38(m)C6H5-CH2。
SM(正的电喷射)m/z[2MK+H]+＝723，[2MK+Na]+＝707，[MK+K]+＝381，[MK+Na]+＝365，[MK+H]+＝343。
实施例7反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸甲酯在氮气气氛下，0.471克(1.93毫摩尔)反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-甲酯(在《有机化学杂志》1991，56，3009-3016中描述的)，3.5毫升无水二氯甲烷进行混合，以便将其溶解。
这种溶液冷却到0℃，然后滴加269微升TEA。
搅拌15分钟，同时保持在0℃，然后滴加224微升苯甲酰氯。
然后让其温度在1小时内回升到20℃。
用30毫升二氯甲烷稀释，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤。
用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸去二氯甲烷进行浓缩。
于是得到0.6克黄色油，这种油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1)洗脱。
这样回收0.499克反-4-(苯甲酰基氨基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-甲酯，实验式C18H24N2O5(M＝348克)，即产率74％。
在氮气气氛下，0.400克(1.15毫摩尔)前面得到的化合物与3毫升醋酸乙酯混合，以便溶解这种化合物，然后这种溶液冷却到0℃，添加2.89毫升4摩尔/升盐酸在醋酸乙酯中的溶液。
15分钟后，在室温下继续搅拌1小时。
然后在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到0.350克反-4-(苯甲酰基氨基)-2-吡咯烷甲酸甲酯盐酸盐，实验式C13H15N2O5，HCl(M＝284.744克)，呈浅灰褐色固体状。
0.327克(1.15毫摩尔)置于氮气气氛下的前面得到的化合物与4毫升二氯甲烷混合。
这时这种悬浮液冷却到0℃，然后添加352微升TEA。在0℃下搅拌15分钟，然后添加138微升二光气。在0℃继续搅拌5分钟，然后让这种反应混合物回升到室温。再继续反应30分钟。
然后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥。
过滤并在减压下蒸去这种溶剂。于是得到0.360克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(95/5)洗脱。
这样回收93.7毫克反-4-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-吡咯烷甲酸甲酯盐酸盐(C14H14N2O4，HCl(M＝310.74克)，即产率26％。
93.7毫克(0.301毫摩尔)前面得到的化合物，在氮气气氛下与3毫升四氢呋喃混合。这种溶液的温度降低到-78℃，然后滴加323微升1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃中的溶液，这种反应介质再在-78℃下保持5分钟。
在室温下搅拌30分钟。
然后这种溶液冷却到0℃，添加55微升醋酸。添加20毫升醋酸乙酯和3毫升pH＝7.0磷酸盐缓冲液。任其倾析，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与蒸发浓缩。于是得到76毫克泡沫，这种泡沫用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(97/3)洗脱。
回收5毫克纯的期望化合物，其实验式C14H14N2O4，HCl(M＝274.279克)，即产率6％。
IR(CHCl3)1805、1779、1743、1669、1603、1589、1486cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝274、215、169、105、77。
实施例7a反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯以与实施例7中指出的同样方式进行，只是使用0.92克反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-苯基甲酯(在《有机化学杂志》1991，56，3009-3016中描述的)，得到期望的化合物，4步骤总产率是5.4％。
实施例8反-2-氧代-3-(苯基磺酰基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯在氮气气氛下，2.97克(9.26毫摩尔)反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯混合(在《有机化学杂志》1991，56，3009-3016中描述的)，其实验式C17H24N2O4(M＝320.392克)，添加25毫升二氯甲烷。冷却到5℃，添加1.3毫升TEA。搅拌10分钟，然后添加1.63克苯磺酰氯。
在5℃下搅拌15分钟，然后在45分钟内任其反应介质温度回升到20℃。
用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，然后再用pH＝7.0磷酸盐缓冲液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，并在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到4.5克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
这样回收4.06克反-4-[(苯基磺酰基)氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C23H28N2O6S(M＝460.552克)，这相应于产率95％。
3.83克(8.31毫摩尔)前面得到的磺酰胺与10毫升无水甲醇混合。
这种溶液冷却到0℃，再在这个温度下添加8.2毫升10摩尔/升盐酸在甲醇中的溶液。
在0℃下搅拌5分钟，然后任这个温度回升直到室温。
30分钟后，在减压下蒸去甲醇，再用甲醇多次溶解，然后用二氯甲烷溶解。然后这种盐酸盐在乙醚中结晶。
于是得到3.2克反-4-[(苯基磺酰基)氨基-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，其实验式C18H20N2O4S，HCl(M＝396.896克)，这相应于产率96％。
2.78克(7毫摩尔)前面得到的盐酸盐在惰性气氛下与28毫升二氯甲烷混合。
然后冷却到0-5℃，然后添加2.15毫升TEA。
在温度0-5℃下继续搅拌15分钟，然后添加0.46毫升二光气。
在这个温度保持4分钟，然后加入10％酒石酸水溶液洗涤，用二氯甲烷稀释，倾析，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。
于是得到3.1克黄色油状产物，这种产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(9/1)洗脱。
回收1.82克反-1-(氯羰基)--4-[(苯基磺酰基)氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，其实验式C19H19ClN2O5S(M＝422.89克)，这相应于产率61％。
1.81克(4.28毫摩尔)前面得到的氨基甲酰氯在惰性气氛下与31毫升四氢呋喃混合。
得到的溶液冷却到-70℃，然后在这个温度在10分钟内添加4.7毫升1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(amidure de lithium)在四氢呋喃中的溶液。
在-70℃搅拌45分钟，然后任其温度回升到0℃。让这种反应介质保持在这个温度达2小时30分钟。
然后添加295微升醋酸。
用二氯甲烷稀释，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤和用饱和氯化钠水溶液洗涤。
用硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干。
这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(95/5)作为洗脱剂。
这样得到244毫克期望的化合物，其实验式C19H18N2O5S(M＝386.429克)，这相应于产率14％。
质子NMR谱在CDCl3中，在400MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性2.15(m)O＝C-CH-CH2；2.85(d)和3.08(d)O＝C-N-CH2；3.62(m)O＝C-CH-N-CH2；4.94(s)O2S-N-CH-CH2；5.16CO2-CH2-C6H5；7.34(m)C6H5；7.57(m)-7.68(m)和8.03(m)SO2C6H5。
IR(CHCl3)1780、1743、1586、1499cm-1。
SM(正的电喷射)m/z[2M+Na]+＝795，[M+Na+CH3CN]+＝450，[M+Na]+＝409，[M+H]+＝387。
实施例9反-3-苯甲酰基-4-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯在惰性气氛下，18.69克(58.52毫摩尔)4-氧代-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯(在《Chem.Pharm.Bull.》43(8)1302-1306(1995)中描述的)和500毫升无水乙醚混合。
往得到的溶液添加10克CeCl3在50毫升无水乙醚中的悬浮液。
这种悬浮液在20℃下搅拌30分钟，然后冷却到-60℃。
然后添加20毫升3M MeMgBr在乙醚中的溶液。
让其在-60℃反应1小时，然后让这个温度在30分钟内回升到0℃。用10％NH4Cl水溶液中和。用二氯甲烷提取，过滤，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干。
于是得到19.33克油，用硅胶色谱纯化，二氯甲烷/叔丁基甲醚90/10的混合物洗脱。
得到7.21克顺-4-羟基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C18H25NO5(M＝335.404克)，即产率36％，以及2.5克差向异构醇。
在惰性气氛下，3.17克(9.45毫摩尔)前面得到的化合物和70毫升二氯甲烷混合。冷却到5℃，滴加2.3毫升TEA，然后1.28毫升甲烷磺酰氯。
在5℃下搅拌45分钟。
用10％酒石酸水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤，然后用水洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干。
这样得到3.9克油，这种油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物(90/10)作为洗脱剂。
回收2.75克顺-4-甲基-4-[(甲基磺酰基)氧]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C19H27NO7S(M＝413.494克)，这相应于产率70％。
制备2.54克(6.14毫摩尔)前面得到的甲磺酸酯在40毫升二甲基甲酰胺中的溶液。
然后在20℃添加519毫克(7.98毫摩尔)NaN3，在50℃加热2小时。在冷却后，倒入250毫升水中，用250毫升二氯甲烷提取。有机相用水洗涤。用硫酸镁干燥，与在减压下蒸发至干。
得到2.4克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(95/5)作为洗脱剂。
于是回收1.66克反-4-叠氮基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C18H24N4O4(M＝360.42克)(含量约30重量％)，这相应于产率约25％。
将1.85克(约1.7毫摩尔)前面得到的叠氮化物溶于18毫升甲苯中。
然后，在20℃添加1.38毫升Bu3SnH和84毫克AIBN。
升温到75℃，在这个温度保持2小时。
蒸去甲苯，并再溶于醋酸乙酯中。添加饱和的氟化钾水溶液，并在室温下搅拌30分钟。
用clarcel过滤，让其倾析，有机相用硫酸镁干燥。
在减压下蒸去这种溶剂后，得到3克油，这种油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(9/1)洗脱。
回收560毫克反-4-氨基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C18H26N2O4(M＝334.419克)，因此产率是定量的。
在惰性气氛下，578毫克(1.72毫摩尔)前面得到的胺在30毫升二氯甲烷中混合。
冷却到5℃，滴加290微升TEA，然后240微升苯甲酰氯。
继续在5℃搅拌30分钟。
用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到950毫克油，这种油用色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
这样回收732毫克反-4-(苯甲酰基氨基)-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C25H30N2O5(M＝438.528克)，这相应于产率97％。
将636毫克(1.45毫摩尔)前面得到的酰胺溶于1.9毫升醋酸乙酯中，用冰浴冷却到0-5℃，然后添加3.2毫升4.6摩尔/升盐酸在醋酸乙酯中的溶液。
让其温度回升到20℃，在1小时后，在减压下蒸去这种溶剂。
然后这种盐酸盐在乙醚中结晶。
于是回收570毫克反-4-(苯甲酰基氨基)-4-甲基-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，其实验式C20H22N2O3，HCl(M＝374.87克)，呈白色粉末状。因此产率是定量的。
在惰性气氛下，将100毫克(0.267毫摩尔)前面得到的盐酸盐溶于1.5毫升二氯甲烷中。
冷却到0-5℃，然后加入90微升TEA。
在5℃搅拌15分钟，然后添加20微升二光气。
继续在5℃搅拌30分钟。
然后，用10％酒石酸水溶液处理，用二氯甲烷提取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥与并减压下蒸去这种溶剂。
这样得到130毫克油，这种油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(9/1)洗脱。
这时回收72毫克反-4-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-4-甲基-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，其实验式C21H21N2O4Cl(M＝400.865克)，这相应于产率67％。
将373毫克(0.930毫摩尔)前面得到的化合物溶于9毫升四氢呋喃中。
这种溶液然后冷却直到-70℃，在5分钟内添加1毫升1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃中的溶液。
让其反应介质再加热直到0℃达45分钟，然后添加69微升醋酸。
然后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干，得到330毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有0.1体积％TEA的二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(98/2)洗脱。
这样回收123毫克期望的化合物，其实验式C21H20N2O4(M＝364.404克)，这相应于产率36％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.76(s)CH3；2.11(dd)和2.73(ddd)N-CH-CH2；2.93(dt)和3.00(d)N-CH2；3.96(ddd)N-CH-CH2；5.21CO2-CH2-C6H5；7.36(m)CH2C6H5；7.43(t)和7.57(tt)和7.72(d)COC6H5。
IR(CHCl3)1776、1745、1682、1601、1580、1498cm-1。
SM(正的电喷射)m/z[2M+Na]+＝751，[2M+H]+＝729，[M+Na]+＝387，[M+H]+＝365。
实施例10反-2-氧代-3-(磺氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯的1-丙烯基三苯基磷鎓盐在惰性气氛下，15克(46.71毫摩尔)顺-4-羟基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯(商品)，其实验式C17H23NO5(M＝321.377克)溶于225毫升无水二氯甲烷中。
往这种溶液添加5.42毫升2，6-二甲基吡啶。冷却到-70℃，然后在5分钟内加入8.25毫升三氟甲烷磺酸酐。
在-70℃搅拌10分钟，然后在-70℃加入4.43克O-烯丙基-羟基-胺。
然后让这种反应混合物在室温下达27小时。
用二氯甲烷稀释，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用水洗涤。
有机相用硫酸钠干燥，与在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到23克粗制油，这种粗制油用硅胶色谱法纯化，相继地用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(95/5，90/10，80/20)洗脱。
回收7.18克顺-4-[(2-丙烯氧基)氨基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C20H28N2O5(M＝376.456克)，这相应于产率40％。
3.25克(8.63毫摩尔)前面得到的化合物溶于3.5毫升醋酸乙酯中。
冷却到0-5℃，然后添加19毫升4.6摩尔/升盐酸在醋酸乙酯中的溶液。
让其进行反应，同时在约0-5℃搅拌40分钟。
在减压下蒸去这种溶剂，然后用乙醚溶解多次，排出上清液。
于是得到2.54克白色沉淀状的盐酸盐，它在搅拌下再溶于55毫升二氯甲烷中。添加7.3毫升2N氢氧化钠。在倾析后，有机相用硫酸镁干燥。
在减压下蒸去二氯甲烷。
这样得到2.12克顺-4-[(2-丙烯氧基)氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，其实验式C15H20N2O3(M＝276.337克)，呈油状，即产率89％。
在惰性气氛下，4.14克(15毫摩尔)前面得到的化合物溶于1.5升乙腈中。
冷却到0-5℃，再添加1.14毫升二光气。搅拌15分钟，同时保持在0-5℃下，然后相继地添加4.6毫升TEA，和1.83克DMAP在80毫升乙腈中的溶液。
让其温度回升到室温，再反应26小时，然后在减压下蒸去一半的溶剂。
然后，用10％酒石酸水溶液处理，再用二氯甲烷提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到43克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有0.1％TEA的二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
回收312毫克顺-2-氧代-3-(2-丙烯氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，其实验式C16H18N2O4(M＝302.33克)，这相应于产率7％。
在惰性气氛下，70.2毫克(0.232毫摩尔)前面得到的化合物溶于2.3毫升二氯甲烷中。然后加入26.5微升醋酸和134毫克Pd(P(Ph)3)4。
让反应在室温下进行40分钟，然后这个温度降低到-20℃，再添加2.96毫升0.314摩尔/升SO3-吡啶配合物溶液。让其反应2小时30分钟，然后添加二氯甲烷，在减压下蒸区这种反应介质。这时用40毫升二氯甲烷溶剂，用5毫升水洗涤。有机相经分离后用硫酸钠干燥，然后与在减压下蒸去这种溶剂。
这样得到280毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，相继地用含有0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物(80/20)，含有0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物(50/50)洗脱。
回收34.0毫克期望的化合物，其实验式C34H33N2O7SP(M＝644.689克)，呈黄色油状，即产率23％。
质子NMR谱在CDCl3中，在400MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性2.00(m)和2.48(m)CH2-CH-C＝O；2.72(d)和3.12(s)CH-CH2-N；3.75(m)CH2-CH-C＝O2；4.71(s)CH-CH2-N；5.18[AB]CH2-C6H5；7.35(m)CH2-C6H5和2.29(m)CH3-CH＝CH；6.62和7.21CH3-CH＝CH；7.60-7.85P(C6H5)3。
SM(负和正的电喷射)m/z[M阴离子]-＝341[M阳离子]+＝303。
实施例11反-2-氧代-3-(磺氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸甲酯的1-丙烯基三苯基磷鎓盐如实施例10一样进行，但使用207毫克顺-4-羟基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-甲酯。
于是得到12毫克希望的产物，其实验式C7H10N2O7S(M＝266.231克)。
SM(负和正的电喷射)m/z[M阴离子]-＝265[M阳离子]+＝303。
实施例12a反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸二苯基甲酯在惰性气氛下，8毫升二氯甲烷和347毫克(1毫摩尔)顺-5-羟基-3-哌啶甲酸二苯基甲酯盐酸盐(在《Acta Chem.Scand.Ser.B》35(4)289-294中描述的)混合。
冷却到0℃，然后添加346微升TEA和72微升二光气。
让其反应15分钟，同时让其温度保持在0℃，然后在减压下蒸去这种溶剂。溶于25毫升无水甲苯中。过滤除去TEA盐酸盐。
往滤液添加553微升TEA，加热回流4小时。
然后用醋酸乙酯稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥。
再在减压下蒸发，回收339毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用甲苯和醋酸乙酯混合物(70/30)洗脱。
于是回收146毫克期望的化合物(M＝337.378克)，这相应于产率43％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性
2.15(ddd)和2.73(dq)N-CH2-CHO-CH2；2.92(tt)O2C-CH-；3.00(d)和3.45(d)N-CH2-CHO；3.48(dd)和4.07(dd)N-CH2-CH-CO2；4.79(dt)N-CH2-CHO；6.90(s)CO2-CH-(C6H5)2；7.33(m)(C6H5)2。
IR(CHCl3)1792、1734、1600、1585、1497cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝337、292、183、167。
实施例12b反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸320毫克实施例12a得到的化合物，17毫升丙酮和70毫克20质量％Pd/C催化剂进行混合。
在标准压力的氢气气氛下搅拌。
在2小时30分钟后，再添加70毫克催化剂，让其反应1小时30分钟，然后过滤反应介质。
在减压下蒸去这种溶剂，于是得到350毫克粗制产物，这种粗制产物在戊烷中结晶。
过滤与回收158毫克所研究的产物，其实验式C7H9NO4(M＝171.154克)，呈灰色固体状。相应的产率是89％。
质子NMR谱在DMSO中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性2.10(ddd)和2.43(dm)N-CH2-CHO-CH2；2.83(tt)O2C-CH-；3.13(d)和3.27(dm)N-CH2-CHO；3.40(dd)和3.72(d)N-CH2-CH-CO2H；4.81(m)N-CH2-CHO；12.54(宽s)CO2H。
IR(液体石蜡)1782、1692cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝177，155，127，82，70。
实施例12c反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-硝基苯基)甲酯在惰性气氛下，30毫克(0.175毫摩尔)实施例12b得到的酸和0.5毫升二氯甲烷混合。这时添加26.8毫克4-硝基苄醇、2.2毫克DMAP和37毫克EDCI。
让其在室温下反应并搅拌2小时。
这种有机相用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤。
有机相用硫酸镁干燥与在减压下蒸去这种溶剂后，得到57毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用甲苯/醋酸乙酯混合物(85/15)洗脱。
这种产物在乙醚和戊烷混合物中结晶，得到34毫克所研究化合物的白色晶体(M＝306.277克)。相应产率是63.5％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性2.14(ddd)和2.84(dm)N-CH2-CHO-CH2；2.90(tt)O2C-CH-；3.10和3.49(dm)N-CH2-CHO；3.43(dd)和4.14(dl)N-CH2-CH-CO2；5.27[AB]CO2-CH2-C6H5；7.56和8.24[AA′BB′]C-C6H5-NO2。
IR(CHCl3)1799、1789、1741、1609、1526、1495cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝306、170、136、126、106、82。
实施例136-(苯基甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮步骤A往20.71克3-氨基-吡啶在200毫升二氯甲烷中的溶液，在接近0-5℃添加30.7毫升TEA。然后在15分钟内滴加25.5毫升苯甲酰氯，让其回升到室温。在搅拌下1小时后，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相再用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。得到42.29克结晶的期望产物(M＝198.226克)。
步骤B往10克步骤A得到的产物在200毫升甲醇中的溶液，添加4.3毫升浓盐酸和500毫克5重量％氧化铝载铑。置于60-110巴压力的氢气气氛下达15小时。
过滤反应混合物，用甲醇漂洗，然后滤液在减压下浓缩。与10％起始产品盐酸盐混合得到期望产物的盐酸盐。
用250毫升二氯甲烷溶解这种产物，并添加1.1当量的1N氢氧化钠。在搅拌15分钟后，倾析二氯甲烷。有机相用水洗涤，干燥并在减压下蒸发。残留物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-甲醇-三乙胺混合物(92/8/3)洗脱。
得到7.4克结晶的期望产物，即产率72％。
步骤CN-(苯基甲基)-3-哌啶胺20克如步骤B中描述所得到的产物溶于600毫升1，2-二甲氧基乙烷中。在30分钟内往这种溶液添加14.86克氢化铝锂。在搅拌与惰性气氛下在75-80℃加热16小时，然后再冷却到0℃，不超过12℃时在45分钟内添加11毫升水。搅拌10分钟，过滤并用二氯甲烷洗涤沉淀。滤液在减压下浓缩。得到17.8克期望的产物，呈油状，这种产物在减压下蒸馏(沸点114-121℃/0.8毫巴)。回收16克期望的产物，即产率86％。
步骤D6-(苯基甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮1.06克步骤C得到的产物溶于28毫升甲苯中，然后冷却到0℃，再在惰性气体下添加337微升二光气。让这个温度回升，并在20℃保持2小时。在减压下浓缩，然后残留物用硅胶色谱法纯化，相继地用二氯甲烷-丙酮(95/5然后80/20)，然后二氯甲烷-甲醇，三乙胺混合物(92/8/3)洗脱，得到362毫克期望的产物，其实验式C13H16N2O(M＝216.85克)，即产率30％。
CPV/SM(EI)m/z[M]+＝216、125、91IR(CHCl3)1718、1498cm-1。
实施例146-苯甲酰基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮步骤A3-(苄基氨基)-1-哌啶甲酸在氮气气氛下，将5克实施例13步骤B得到的产物溶于1.25升无水甲苯中，然后添加3.4毫升TEA，在0-5℃在3分钟内加入1.47毫升二光气。在0-5℃20分钟后，再加热到20℃，保持搅拌75分钟，然后在减压下蒸去这种溶剂。这种残留物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-丙酮混合物(8/2)洗脱。得到3.44克期望的产物(产率52.6％)。
步骤B6-苯甲酰基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮在氮气气氛下，加入48毫克50％氢化钠在这种油中的分散液和20毫升THF。冷却到0-5℃，然后一次添加266毫克在步骤A得到的产物。
让这个温度回升直到室温，然后添加60微升醋酸和10毫升pH＝7磷酸盐缓冲液。
然后添加一点醋酸乙酯，再倾析，用醋酸乙酯再提取。有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下蒸去这种溶剂。
这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有2％丙酮的二氯甲烷洗脱。
于是得到143毫克寻求的产物，其实验式C13H12N2O2(M＝228.25克)，相应产率是62％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.20-2.15(m)和2.42(m)NCH-CH2-CH2-；2.80(d)-2.93(d)，3.11(m)，3.28-3.58(m)CH2-N；4.54(m)CH-N；7.43(m)，7.55(m)，7.69(m)C6H5。
IR(CHCl3)1758、1672、1605、1586、1492。
SM(EI)m/z[M]+＝230、125、105、77实施例157-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-醋酸步骤A5-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7酮在氮气气氛下放入843毫克锂，并将320毫升氨冷凝到-70℃。在-70℃在10分钟内把7.56克(34.8毫摩尔)在实施例13得到的产物添加到160毫升四氢呋喃中。搅拌5分钟，然后在氮气流下蒸馏氨，同时缓慢再加热直到20℃。在20℃，缓慢地往得到的悬浮液添加7.9克(1，1-二甲基乙基)二甲基氯甲硅烷在10毫升四氢呋喃中的溶液，然后保持搅拌10分钟。再添加160毫升醋酸乙酯，然后添加60毫升10％酒石酸水溶液。倾析，用醋酸乙酯再提取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。得到的油用含10％水的硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷-丙酮混合物(8/2)洗脱，得到3.04克期望的产物(产率36.2％)。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性0.21(s)和0.40(s)SiCH3；0.97(s)SitBu；1.5-1.8(m)和2.07(m)N-CH-CH2-CH2；2.85(d)和3.32(m)-CH-CH2-N；2.93(dt)和3.32(m)-CH2-CH2-N；3.65(m)CH-N。
IR(CHCl3)1710、842cm-1。
SM(EI)m/z[M]+240、225、183、100、83、57。
步骤B7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-醋酸苯基甲酯在氮气气氛下，1.44克(5.99毫摩尔)在步骤A得到的产物溶于14.4毫升四氢呋喃中，然后添加941微升溴醋酸苯基甲酯，然后滴加6毫升1M四正丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液。在20℃搅拌10分钟，然后用15毫升醋酸乙酯稀释，添加5毫升pH＝7磷酸盐缓冲液。倾析，用醋酸乙酯再提取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，与在减压下蒸去这种溶剂。油状残留物用含有10％水的硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-丙酮混合物(8/2)洗脱。得到140毫克期望的产物。相应产率是9％。
IR(CHCl3)1746、1720cm-1。
SM(EI)m/z[M]+274、183、155、139、91、83。
步骤C7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-醋酸137毫克步骤B得到的产物溶于1.5毫升醋酸乙酯中，然后往这种溶液添加14毫克10％炭载钯，置于氢气气氛下。在15分钟后，再添加15毫克炭载钯，并且保持搅拌15分钟。过滤这种催化剂，用醋酸乙酯漂洗，然后用丙酮和甲醇漂洗，在减压下蒸去这种溶剂。总共得到68毫克粗制产物，这种粗制产物在乙醚中结晶。得到58毫克期望的产物，其实验式C15H18N2O3(M＝274.321克)。相应产率是63％。
质子NMR谱在CDCl3中，在400MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.48(m)，1.63(m)，1.73(m)和1.86(m)N-CH-CH2-CH2；2.85-3.00(m)，3.14(m)和3.64(m)CH2-N-CH2和CH-N；3.78和4.14[AB]CON-CH2-CO。
SM(EI)m/z[M]+＝184、139、125、111、97、83。
实施例167-氧代-N-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酰胺在惰性气氛下，1毫升四氢呋喃和99毫克(0.41毫摩尔)在实施例15步骤A得到的化合物混合。
相继添加50微升异氰酸苯酯，然后450微升1M四丁基氟化铵在THF中的溶液。
让其反应10分钟，然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤。倾析，有机相用硫酸镁干燥。在减压下蒸去这种溶剂。于是得到140毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)作为洗脱剂。
回收21毫克标题化合物，其实验式C13H15N3O(M＝245.283克)，这相应于产率20％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.78(m)，2.02(m)和2.17(m)N-CH-CH2-CH2；2.88(d)，3.13(dt)和3.42(m)CH2-N-CH2；4.49(m)CH-N；7.11(t)，7.34(t)和7.54(d)C6H5；10.05NH。
IR(CHCl3)3302、3266、1734、1700、1602、1553、1501cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝245、153、126、119、98、92。
实施例17a6-[1-(苯基甲基)-1H-四唑-5-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮480毫克(2毫摩尔)实施例15步骤A得到的化合物置于惰性气体下。
然后添加712毫克5-氟-1-(苯基甲基)-1H-四唑在1.5毫升四氢呋喃中的溶液，然后添加2毫升1M四丁基氟化铵在THF中的溶液。让其反应1分钟。
然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，倾析，这种有机相用硫酸镁干燥，并在减压下蒸去这种溶剂。
得到1.06克油状产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
于是得到143毫克期望的化合物，其实验式C14H16N6O(M＝284.324克)，呈白色无定形产品状。相应的产率是25％。
质子NMR在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.80(m)，2.04(m)和2.67(m)N-CH-CH2-CH2；2.83(d)，2.85(dm)，3.10(dd)和3.44(dd)CH2-N-CH2；3.99(m)CH-N；5.63和5.88[AB]C6H5-CH2；7.18(m)和7.32(m)C6H5。
实施例17b
6--(1H-四唑-5-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮120毫克实施例17a得到的产物和2.4毫升甲醇/醋酸乙酯混合物(90/10)混合，然后添加2.4毫升THF直到达到完全溶解。
然后添加24毫克10％炭载钯催化剂，再在氢气气氛下搅拌。在反应3小时后，过滤催化剂，用四氢呋喃/甲醇混合物漂洗，然后在减压下蒸去这种溶剂。这种产物在乙醚中进行结晶。
于是得到72毫克标题化合物，其实验式C7H10N6O(M＝194.198克)，呈白色结晶产物状。相应的产率是88％。
质子NMR谱在DMSO中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.63(m)，1.89(m)和2.07(m)N-CH-CH2-CH2；3.14-3.20(m)和3.43(m)CH2-N-CH2；4.51(m)CH-N。
IR(液体石蜡)1744、1594cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝194、165、124、111、98、83、68、56、41。
实施例186-乙酰基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7酮在1.4毫升THF中溶解140毫克(0.582毫摩尔)在实施例15步骤A得到的化合物。
往所得到的溶液相继地添加55微升醋酸酐，然后添加0.58毫升1M四丁基氟化铵在THF中的溶液。
然后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，倾析，有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到116毫克粗制油，这种粗制油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(80/20)洗脱。
这样得到18毫克期望化合物，其实验式C8H12N2O2(M＝168.196克)，这相应于产率18％。
质子NMR谱在DMSO中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.65-2.20(m) N-CH-CH2-CH2；2.54(s)CH3CO-N；2.83(d)，3.33(dm)，3.10(m)和3.45(dd)CH2-N-CH2；4.55(m)O＝C-N-CH。
IR(CHCl3)1758、1696cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝168、140、126、98、43。
实施例19a6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7酮44.02克(0.22摩尔)3-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(C10H17NO3，M＝199.251克)(在《J.Med.Chem.》1986，29，224-229中描述的)溶于440毫升乙醇中。
然后添加38.79克O-苄基-羟基胺。再往这种悬浮液中滴加54毫升吡啶。
让其在约25℃下搅拌反应4小时，然后在减压下蒸去这种溶剂。用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物溶解，然后过滤与用二氯甲烷漂洗，再用二氯甲烷和醋酸乙酯混合物漂洗。滤液在减压下浓缩至干。
于是得到69.8克透明的黄色油，这种油用硅胶色谱法纯化。使用的洗脱剂是环己烷/醋酸乙酯混合物(80/20)。
回收57.21克3-[(苯基甲氧基)亚氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C17H24N2O3(M＝304.39克)，呈非常淡黄色油状。相应产率是85％。
在氮气下，24.82克(0.0815毫摩尔)前面得到的肟溶于163毫升冷却到-10℃的乙醇中。这时添加25毫升硼烷-吡啶配合物，然后在1小时15分钟内滴加204毫升2N盐酸。这种溶液在-5℃搅拌1小时15分钟，然后用100毫升饱和碳酸氢钠溶液处理，然后用35克碳酸钠分小份添加处理。该pH是7-8。
这种反应介质用醋酸乙酯提取。
合并有机相，用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。于是得到39.0克无色油状液体，它再溶于400毫升醋酸乙酯中。
这种溶液用0.05N盐酸水溶液洗涤，然后有机相合并，并在减压下蒸去这种溶剂。
回收35.5克无色油状液体，这种液体用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(95/5)洗脱，然后用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(80/20)洗脱。
这样回收17.89克3-[(苯基甲氧基)氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C17H26N2O3(M＝306.41克)，呈无色油状。相应产率是72％。
6.72克(21.9毫摩尔)前面得到的哌啶溶于22毫升冷却到-10℃的醋酸乙酯中。在30分钟内滴加28毫升4.0摩尔/升无水盐酸在醋酸乙酯中的溶液。
在0℃1小时后，添加40毫升乙醚，过滤二盐酸化物沉淀，再用乙醚洗涤。
于是得到3.87克白色固体。
滤液经结晶后，还得到1.80克所希望的产物。
得到的产物溶于60毫升1N氢氧化钠和120毫升醋酸乙酯中。在倾析后，这种水相用氯化钠饱和，然后用醋酸乙酯提取两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干。
于是得到3.67克N-(苯基甲氧基)-3-哌啶胺，其实验式C12H18N2O(M＝206.29克)，这相应于产率81％。
518毫克(2.5毫摩尔)前面得到的化合物溶于5毫升无水二氯甲烷中，然后添加0.5毫升TEA。
得到的微白色悬浮液冷却到-65℃，然后在15分钟内添加12.5毫升0.10摩尔/升二光气在二氯甲烷中的溶液。
在反应45分钟后，这种无色溶液用15毫升二氯甲烷稀释，再用15毫升水处理。
让这种介质倾析，然后用20毫升二氯甲烷提取含水相。
合并的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。于是得到淡黄色油，这种油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱，然后用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(80/20)洗脱。
这样回收196毫克期望的化合物，其实验式C13H16N2O2(M＝232.28克)，呈无色油状。相应产率是34％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.59(m)和1.93-2.18(m)N-CH-CH2-CH2；2.73(dt)，2.94(dt)，3.17(dt)和3.40(dd)CH2-N-CH2；3.29(t)N-CH；4.89(d)N-O-CH2-(C6H5)；7.38(m)C6H5。
IR(CHCl3)1747、1498cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝232、91。
实施例19b6-(乙酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮
95毫克(0.41毫摩尔)实施例19a中得到的化合物溶于5毫升甲醇中，添加8毫克10％炭载钯，然后将这种悬浮液置于在氢气气氛下在标准压力与25℃下达1小时，然后过滤这种催化剂。
在减压下蒸去这种溶剂后，得到70毫克白色晶体。
这些晶体再溶于2毫升无水二氯甲烷中。这种溶液在氮气下冷却到-10℃。然后添加70微升吡啶，然后添加40微升醋酸酐，再搅拌20分钟。在减压下浓缩，得到75毫克白色晶体，这种晶体用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(80/20)洗脱。
回收49毫克期望的化合物(M＝184.20克)，呈白色固体状。相应的产率是65％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.60-2.2N-CH-CH2-CH2；2.24(s)CH3；2.95(d)和3.54(dm)N-CH2-CH；3.07(dt)和3.54(ddl)N-CH2-CH2；3.94(tl)O＝C-N-CH。
IR(CHCl3)1798、1764cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝184、142、125、43。
实施例19c6-(苯甲酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮以与实施例19b中描述的类似方式进行，使用205毫克实施例19a制备的化合物和200毫克苯甲酸酐。
于是得到64毫克期望的产物，其实验式C13H14N2O3(M＝246.27克)，即产率30％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.64-1.95(m)和2.10-2.35(m)CH-CH2-CH2；3.02(d)和3.65(dm)N-CH2-CH；3.13(dt)和3.55(ddl)N-CH2-CH2；4.09(tl)O＝C-N-CH，7.49(m)，7.65(tt)，8.12(m)C6H5。
IR(CHCl3)1774、1756、1602、1585、1495cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝246、105、77。
实施例19d6-(1-氧代丙氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮以与实施例19c中描述的类似方式进行，使用163毫克实施例19a制备的化合物和70微升丙酰氯。
于是得到17毫克期望的产物，其实验式C9H14N2O3(M＝198.23克)，即产率12％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.25(t)O＝C-CH2-CH3；1.65(m)，1.78(m)和2.10(m)N-CH-CH2-CH2；2.52(m)O＝C-CH2-CH3；2.94(d)和3.55(dl)N-CH2-CH；3.07(dt)和3.48(dd)N-CH2-CH2；3.93(m)N-CH2-CH。
IR(CHCl3)1792、1763cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝198、170、142、125、97、57。
实施例19e6-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮以与实施例19d中描述的类似方式进行，使用139毫克实施例19a制备的化合物和126毫克甲苯磺酰氯。
于是得到77毫克期望的产物，其实验式C13H16N2O4S(M＝296.35克)，即产率44％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.55和2.99(m)N-CH-CH2-CH2；2.45(s)CH3；2.89(d)，3.00(dt)，3.29(dt)和3.39(dd)CH2-N-CH2；4.04(m)N-CH；7.35和7.91[AA′BB′]CH3-C6H4-SO2。
IR(CHCl3)1775、1599、1495、1383、1193、1180cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝296、155、141、125、91。
实施例19f6-[(甲基磺酰基)氧]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮以与实施例19e中描述的类似方式进行，使用211毫克实施例19a制备的化合物和80微升甲磺酰氯。
于是得到50毫克期望的产物，其实验式C17H12N2O4S(M＝220.25克)，即产率25％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性
1.56和2.38(m)N-CH-CH2-CH2；3.00(d)，3.12(dt)和3.49(m)N-(CH2)2；3.26(s)CH3；4.12(m)N-CH。
IR(CHCl3)1775、1381、1187cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝220、141、125、97、79。
实施例19g6-[[(4-硝基苯基)磺酰基]氧]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮以与实施例19f中描述的类似方式进行，使用270毫克实施例19a制备的化合物和283毫克4-硝基苯磺酰氯。
于是得到205.5毫克期望的产物，其实验式C12H13N3O6S(M＝327.32克)，即产率54％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.64(dt)，1.84(m)，1.99(m)，2.31(dm)NCH-CH2-CH2；2.94(d)，3.30(dt)，3.04(dt)，3.40(ddl)N-(CH2)2；4.14O＝C-N-CH，8.25和8.41[AA′BB′]NO2-C6H4SO2。
IR(CHCl3)1775、1610、1590、1538、1393、1191cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝327、186、141、125、111。
实施例206-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮5克(25.1毫摩尔)3-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在《J.Med.Chem.》1986，29，224-229中描述的)(C10H17NO3，M＝199.251克)溶于50毫升二氯甲烷中。
然后往这种溶液添加4.67甲苯磺酰基肼溶液，让其搅拌反应2小时，然后在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到9.56克3-[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]亚肼基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，定量产率，其实验式C17H25N3O4S(M＝367.47克)。
在惰性气体下，混合4.5克前面得到的化合物(12.2毫摩尔)、90毫升甲醇/四氢呋喃(50/50)混合物和几粒溴甲酚氯。
然后添加1.62克NaBH3CN，然后冷却到0-5℃，为保持介质pH为3.8-5.4加入0.7摩尔/升气态氯化氢在甲醇中的溶液。
让其搅拌反应2小时30分钟。
在减压下蒸发2/3的溶剂，然后添加200毫升二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
有机相用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到4.48克3-[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C17H27N3O4S(M＝369.486克)。
相应产率是99％。
在0℃惰性气体下混合4.48克前面得到的化合物和9毫升醋酸乙酯。
添加30毫升4摩尔/升气态氯化氢在醋酸乙酯中的溶液，搅拌15分钟，然后过滤并用醋酸乙酯洗涤这种盐酸盐。在减压下干燥得到3.48克4-甲基-苯磺酸2-(3-哌啶基)肼二盐酸盐，其实验式C12H19N3O2S，2HCl(M＝342.289克)。相应产率是84％。
然后溶解3.48克前面得到的化合物和5毫升软化水。在良好搅拌下，添加10.2毫升2N氢氧化钠水溶液。
在1-2分钟接触后生成了沉淀。然后搅拌10分钟，再过滤沉淀，用水洗涤，然后用醋酸乙酯洗涤。
在减压下干燥得到的固体。
于是得到2.21克4-甲基-苯磺酸2-(3-哌啶基)肼，其实验式C12H19N3O2S(M＝269.328克)，相应产率是81％。
在惰性气氛下混合500毫克(1.85毫摩尔)前面得到的胺和20毫升四氢呋喃。
在温度0-5℃下，往得到的悬浮液添加112微升二光气，然后添加517微升TEA和23毫克DMAP。
让其搅拌反应，同时温度回升到20℃。
然后用醋酸乙酯稀释，再用10％酒石酸水溶液洗涤，然后用软化水洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
得到769毫克粗制产物，这种粗制产物溶于7毫升二氯甲烷和517微升TEA中。
让其搅拌反应一夜。
用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥与在减压下蒸去这种溶剂。
得到的泡沫(359毫克)用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(80/20)洗脱。
回收44毫克期望的产物。其实验式C13H17N3O2S(M＝295.362克)。相应的产率是8％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.55-1.80(m)和2.18(m)N-CH-CH2-CH2；2.42(s)CH3；2.88(d)和2.93(m)N-CH2-CH；3.18-3.32(m)N-CH2-CH2；4.08(m)N-CH-CH2；6.98(sl)NH。
IR(CHCl3)3264、1737、1599、1490cm-1。
SM(正电喷射)m/z[M+Na]+＝318、[M+H]+＝296。
实施例216-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮305毫克(1.52毫摩尔)3-氨基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在《J.Med.Chem.》1992，35，4334-4343中描述的)，实验式C10H20N2O2，M＝200.282克)溶于3毫升无水二氯甲烷中。
然后添加212微升TEA，然后冷却到5℃，再添加278毫克甲苯磺酰氯。搅拌并让其温度回升到20℃，再反应2小时。
然后用二氯甲烷稀释，首先用10％酒石酸水溶液洗涤，然后用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤。
分离与有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。于是得到油，这种油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(9/1)洗脱。
于是回收440毫克3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在《J.Med.Chem.》1992，35，4334-4343中描述的)，其实验式C17H26N2O4S(M＝354.472克)。相应产率是82％。
425毫克前面得到的化合物和2.1毫升三氟醋酸/二氯甲烷混合物(50/50)的混合物冷却到0-5℃。
保持在5℃搅拌30分钟。
然后在减压下蒸去这种溶剂，得到403毫克三氟醋酸4-甲基-N-(3-哌啶基)-苯磺酰胺，其实验式C14H19F3N2O4S(M＝368.377克)。
228毫克前面得到的化合物在2毫升甲醇中制成悬浮液。使用过量的用氢氧化钠活化的20-50目DOWEX 21K树脂处理。
过滤，用甲醇漂洗这种树脂，然后在减压下蒸发这种滤液。
于是回收123毫克4-甲基-N-(3-哌啶基)-苯磺酰胺，其实验式C12H18N2O2S(M＝254.353克)。
在惰性气体下将118毫克前面得到的胺溶于1.2毫升二氯甲烷中。
这时相继地加入98微升TEA，然后加入28微升二光气。让其在0-5℃搅拌反应30分钟。用二氯甲烷稀释，有机相用10％酒石酸水溶液洗涤，然后用水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸去这种溶剂后，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(95/5)作为洗脱剂。
于是得到112毫克3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1-哌啶甲酸氯化物，其实验式C13H17ClN2O3S(M＝316.308克)。相应产率是76％。
在惰性气氛下，让10克氢化钠(55-65％油中悬浮液)和2毫升无水四氢呋喃混合。
然后添加71毫克前面得到的产物。
在室温下搅拌15分钟，然后添加12微升醋酸和2毫升pH＝7磷酸盐缓冲液。
再搅拌5分钟，然后添加5毫升醋酸乙酯，让其倾析，然后用醋酸乙酯再提取。分离，这种有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到65毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(95/5)洗脱。
这样回收40毫克期望的化合物，其实验式C13H16N2O3S(M＝280.348克)。相应的产率是64％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性(有两种构形体90/10)1.46(m)，1.76(m)和2.08(dm)NCH-CH2-CH2；2.44(s)和2.45(s)CH3；2.82(d)和2.98(m)和3.28-3.50(m)-N-(CH2)2；4.55(m)和4.65(m)CO-N-CH；7.33和7.78，7.35和8.02[AA′BB′]CH3-C6H4-SO2。
IR(CHCl3)1758、1598、1995、1367、1169cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝280、216、155、125、97、91。
实施例226-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮在惰性气体下，将5毫升二氯甲烷与68毫克1，2，3，6-四氢-吡啶-3-醇(M＝135.5克)《Chem.Pharm.Bull.》30(10)3617-3623(1982))中描述的)混合。
添加33微升二光气，在0℃搅拌5分钟。然后添加140微升TEA和61毫克DMAP。
让其在室温下反应2小时，然后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，再用水洗涤。倾析，这种有机相用硫酸镁干燥。在减压下蒸去这种溶剂。于是得到5毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(95/5)洗脱。
这样回收3毫克期望的产物，其实验式C6H7NO2(M＝125克)。相应的产率是5％。
实施例23反-3-苯甲酰基-2-氧代-4-氧杂-1，3-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-甲酸苯基甲酯在惰性气体下，5.50克(13.7毫摩尔)顺-4-[(甲基磺酰基)氧]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯(《有机化学杂志》1991，56，3009-3016中描述的)，其实验式C18H25NO7S(M＝399.466克)和110毫升二甲基甲酰胺混合，然后添加2.58克N-羟基邻苯二甲酰亚胺，然后添加1.52克碳酸氢钾。
在搅拌下加热到100℃，让这种反应介质保持在这个温度达4小时。
冷却到20℃，添加220毫升水和冰，然后用异丙醚提取。
用硫酸镁干燥，然后在减压蒸发至干。
这种残留物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
于是回收3.06克反-4-[(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C25H26N2O7(M＝466.494克)。相应产率是47％。
将3.24克(6.94毫摩尔)如前面得到的邻苯二甲酰亚胺溶于33毫升二氯甲烷中。
添加372微升肼水合物。
再在20℃搅拌2小时30分钟。
过滤生成的沉淀，用二氯甲烷漂洗，然后在减压下蒸去这种溶剂。
得到2.91克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)，然后(80/20)，再(50/50)洗脱。
这样回收总共942毫克反-4-(氨基氧)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C17H24N2O5(M＝336.39克)。相应产率是40％。
在惰性气体下，将853毫克前面得到的化合物(2.53毫摩尔)和8.5毫升无水二氯甲烷混合起来。
冷却到0-5℃，然后添加706微升TEA和588微升苯甲酰氯。
在0-5℃搅拌10分钟，然后再加热到20℃，还让其反应30分钟。
这种有机相用10％酒石酸水溶液洗涤，再用水洗涤。倾析与有机相用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到1.38克产物，这种产物与25毫升二氯甲烷混合。再冷却到10-15℃，添加123微升肼水合物。
在20℃搅拌反应2小时30分钟。
在减压下蒸去这种溶剂。
这样得到1.13克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(80/20)洗脱。
回收948毫克反-4-[(苯甲酰基氨基)氧]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(苯基甲基)酯，其实验式C24H28N2O6(M＝440.50克)。
总产率因此是85％。
在搅拌下将948毫克前面得到的化合物溶于2毫升醋酸乙酯中。
冷却到0-5℃，然后一次添加4.7毫升约4.6M气态氯化氢在醋酸乙酯中的溶液。
在1小时后，在减压下蒸去这种溶剂，这种产物用乙醚溶解三次。
在减压下蒸去这种溶剂。于是得到842毫克反-4-[(苯甲酰基氨基)氧]-1，2-吡咯烷二甲酸苯基甲酯盐酸盐，呈白色易碎泡沫状，其实验式C19H20N2O4，HCl(M＝376.84克)。
产率是定量的。
在惰性气体下将47毫克(0.125毫摩尔)前面得到的盐酸盐溶于0.5毫升二氯甲烷中。添加25.2微升吡啶，然后冷却到0-5℃，再添加9.5微升二光气。
让其温度升到20℃，用二氯甲烷稀释，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用水洗涤。
倾析有机相，用硫酸钠干燥。在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到43.8毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
回收34.9毫克反-4-[(苯甲酰基氨基)氧]-1-(氯羰基)-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，其实验式C20H19ClN2O5(M＝402.83克)。
相应产率是69％。
将13毫克(0.032毫摩尔)前面得到的化合物溶于4毫升甲苯中。
添加9微升TEA和7.8毫克DMAP。
在100℃下加热一夜。
在减压下蒸去这种溶剂，然后残留物用色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱。
这样回收4.3毫克期望化合物，其实验式C20H18N2O5(M＝336.37克)。相应产率是40％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.97(ddd)和2.85(ddd)N-O-CH-CH2-CH；3.80(dd)和4.14(dd)N-O-CH-CH2-N；4.75(dd)N-CH-CH2；4.93(t)N-O-CH-CH2；5.04和5.31[AB]O-CH2-C6H5；7.77和7.25-7.50(m)CH2-C6H5和OC-C6H5。
IR(CHCl3)1735、1612、1575、1496cm-1。
实施例243-苯甲酰基-1，3-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酮在氮气气氛下，将2.4克(10毫摩尔)N-(4-哌啶基)-苯酰胺盐酸盐(在《J.Med.Chem.EN.》17(1974)，736-739中描述的)，其实验式C12H16N2O，溶于30毫升二氯甲烷中。
冷却到0℃，在搅拌下添加2.8毫升TEA和0.66毫升二光气。
在几分钟后，用二氯甲烷稀释，然后用10％洒石酸水溶液洗涤，再用水洗涤。倾析有机相，用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
得到1.62克4-(苯甲酰基氨基)-1-哌啶甲酸氯化物，其实验式C13H15ClN2O5(M＝266.5克)。相应的产率是61％。
在氮气气氛下，将1.21克(48毫摩尔)前面得到的化合物溶于37毫升四氢呋喃中。
这种溶液冷却到-78℃，然后滴加5毫升1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃中的溶液。
在-78℃保持15分钟，然后让该温度回升直到室温，并且还让反应1小时。
这种溶液冷却到0℃，添加720微升醋酸。生成了沉淀。用醋酸乙酯稀释，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤。
倾析有机相，用硫酸镁干燥。过滤，然后在减压下蒸去这种溶剂。这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
于是得到0.214克期望的产物，其实验式C18H14N2O2(M＝230克)，可在乙醚中结晶。
相应的产率是20％。
质子NMR谱在DMSO中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.71-2.02(m)(CH2)2-CHN；3.14(t)N-(CH2)2；4.84(m)(CH2)2-CHN；7.39-7.65(m)C6H5。
IR(CHCl3)1735、1682、1618、1602、1582、1488cm-1。
SM(正电喷射)m/z[2M+Na]+＝483；[M+Na+CH3CN]+＝294；[M+Na]+＝253。
实施例25反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸二苯基甲酯在惰性气氛下，15毫升二氯甲烷和197毫克(0.633毫摩尔)反-5-羟基-2-哌啶甲酸二苯基甲酯(在《Rec.Trav.Chim》(1959)，78，648-658中描述的)，其实验式C19H21N3O3，进行混合。
冷却到0℃，然后相继添加42微升二光气，177微升TEA，然后添加77毫克DMAP。在室温下让其反应4小时。
然后，用10％酒石酸水溶液洗涤洗涤反应混合物，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
合并有机相，用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂，于是得到195毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有0.1％水的二氯甲烷洗脱。
回收到油，这种油在戊烷/乙醚混合物中结晶。
这样回收108毫克期望的产物，呈白色晶体状，相应于实验式C20H19NO4(M＝337.338克)。
相应产率是51％。
质子NMR谱在CDCl3中，在400MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.86(m)和2.03(m)N-CH-CH2-CH2-CO；2.27(m)N-CH-CH2-CH2-CO；3.07(d)和3.29(m)N-CH2-CHO；4.31(dd)N-CH-CH2；4.73(m)N-CH2-CHO；6.93(s)CO2-CH-(C6H5)2；7.27-7.41(m)CH(C6H5)2。
IR(CHCl3)1788、1736、1496cm-1。
SM(SIMS)m/z[M+Na]+＝360，[M+Li]+＝344；[M]+＝337，167。
实施例26a反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯在惰性气氛下，66毫升二氯甲烷和1克(3.56毫摩尔)反-5-羟基-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯，其实验式C13H16N2O5(M＝280.282克)，进行混合。
冷却到0℃，添加0.24毫升二光气。让其在0℃与搅拌下反应10分钟，然后再加热直到室温。在减压下蒸去这种溶剂。
这种残留物溶解于66毫升甲苯中，再添加0.99毫升TEA。
将瓶浸没在110℃油浴中，并且保持15分钟。然后让其回升到室温。
用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到0.885克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用甲苯/醋酸乙酯混合物(85/15)洗脱。
这样回收0.184克期望的产物，其实验式C14H14N2O6(M＝306.276克)，呈黄色油状。
相应的产率是17％。
质子NMR谱在CDCl3中，在400MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.92(m)和2.07(m)N-CH-CH2-CH2-CO；2.22(m)和2.30(m)N-CH-CH2-CH2-CO；3.17(d)和3.35(dm)N-CH2-CHO；4.28(dd)N-CH-CH2；4.79(m)N-CH2-CHO；5.33[AB]CO2-CH2-C6H4NO2；7.56和8.25[AA′BB′]CH2-C6H4-NO2。
IR(CHCl3)1791、1745、1609、1526、1495cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝306、262、136、126、82、55。
实施例26b反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸140毫克(0.457毫摩尔)实施例26a中得到的酯，7毫升丙酮和28毫克20重量％Pd/C催化剂进行混合。
然后在标准压力的氢气气氛下让其搅拌反应25分钟。
过滤催化剂，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到137毫克期望混合物，其实验式C7H9NO4(M＝171.152克)，呈与1摩尔对-甲苯胺混合的油状。
相应的产率是97％。
质子NMR谱在DMSO中，在400MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.84(m)和1.95-2.05(m)N-CH-CH2-CH2-CO；3.13(d)和3.24(dd)N-CH2-CHO；4.02(dd)N-CH-CH2；4.81(dm)N-CH2-CHO。
实施例26c反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯将17.25毫克(0.1毫摩尔)在实施例26b得到的酸溶解在3毫升二氮甲烷中。
用过量的二偶氮甲烷在二氯甲烷中的溶液处理，然后在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到30毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用甲苯/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
回收6.7毫克期望的产物(M＝485.187克)。
相应的产率是36％。
实施例27顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯在氮气气氛下，0.802克(2.034毫摩尔)三氟醋酸顺-5-羟基-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯(在《Rec.Trav.Chim》(1959)，78，648-658中描述的)，其实验式C13H16N2O5，CF3CO2H(M＝394.303克)加入40毫升二氯甲烷中，冷却到0℃。添加0.135毫升二光气。在0℃搅拌15分钟，让其温度升到直到室温，继续搅拌35分钟。
在减压下蒸去这种溶剂。
将这种产物溶于40毫升甲苯和1.1毫升三乙胺中。该反应混合物升温到100℃达35分钟，然后让其冷却直到室温。
用水洗涤，然后用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤。
用硫酸钠干燥有机相，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到0.56克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有二氯甲烷/丙酮混合物(95/5)洗脱。
这样回收110毫克期望的产物，相应于实验式C14H14N2O6(M＝306.275克)，呈油状。
相应产率是17％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.80-1.94和2.10-2.45N-CH-CH2-CH2-CO；3.07(d)，3.04(dm)和3.86(dd)CH-N-CH2；4.80(t)O＝C-O-CH；5.28和5.43[AB]O＝C-O-CH2-C6H5；7.61和8.24[AA′BB′]C6H4NO2。
IR(CHCl3)1801、1794、1745、1704、1609、1525、1498cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝360、262、136、126、83、55。
实施例28a反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯的1-丙烯基三苯基磷鎓盐步骤A顺-5-羟基-1-(三氟乙酰基-2-哌啶甲酸苯基甲酯在惰性气氛下，将6.19克(22.77毫摩尔)5-羟基-2-哌啶甲酸苯基甲酯盐酸盐，其实验式C13H18ClNO3(M＝271.746克)(在《Rec.Trav.Chim》(1959)，78，648-658中描述的)，溶于80毫升无水二氯甲烷中。
冷却到5℃，添加9.5毫升TEA，然后滴加6.46毫升三氟醋酸酐。
在5℃下搅拌反应一小时，然后用二氯甲烷稀释，相继地用10％酒石酸水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤。
倾析这种有机相，用硫酸镁干燥。然后在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到10克红色油，将这种油溶于100毫升甲醇中。冷却到10℃，在最高20℃缓慢添加6.8克(78毫摩尔)碳酸氢钠在100毫升水中的溶液。
让其在20℃下搅拌反应30分钟，用二氯甲烷提取。
倾析有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。
在减压下蒸去这种溶剂，于是回收7.6克橙色油，这种油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(95/5)洗脱。
这样回收6克期望的产物，其实验式C15H16F3NO4(M＝331.294克)。相应的产率是68％。
步骤B反-5-[(2-丙烯氧基)氨基]-1-(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸苯基甲酯将1.74克(5.26毫摩尔)前面得到的醇加入29毫升乙腈中。冷却到-40℃，在这个温度添加0.61毫升2，6-二甲基吡啶(C5H3N(CH3)2)，然后添加0.91毫升三氟甲烷磺酸酐。
在-40℃让其搅拌反应30分钟。然后总是在-40℃在一分钟内添加0.7毫升(10.52毫摩尔)O-烯丙基羟基胺。
让其回到0℃，然后再添加0.61毫升2，6-甲苯胺，让其在约5℃反应一夜(约15小时)，再在20℃反应2小时。
然后用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
倾析有机相，用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到2.1克黄色油，这种油用硅胶色谱法纯化，用甲苯/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
回收1.23克期望的化合物，其实验式C18H21F3N2O4(M＝386.374克)。
相应的产率是61％。
步骤C反-5-[(2-丙烯氧基)氨基]-2-哌啶甲酸苯基甲酯在惰性气氛下，将1.41克(3.65毫摩尔)前面得到的化合物溶于25毫升无水甲醇中。
冷却到0-5℃，然后分3次加入145毫克NaBH4，每次间隔45分钟。
然后反应介质用预先冷却到5℃的1N盐酸水溶液酸化到pH＝2。
用醋酸乙酯提取。
含水相冷却到5℃，添加100毫升醋酸乙酯，再用饱和碳酸钠溶液处理直到pH达到8.5-9。
然后用醋酸乙酯提取这种胺。该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂进行浓缩。
于是得到0.628克期望的产物，其实验式C16H22N2O3(M＝290.364克)。
相应的产率是59％。
步骤D反-7-氧代-6-(2-丙烯氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯在惰性气氛下，将103毫克(0.35毫摩尔)前面得到的胺溶于35毫升无水二氯甲烷中。
这种溶液冷却到0-5℃，在这个温度下滴加0.1毫升TEA，然后2微升二光气。
让其在0-5℃下搅拌反应15分钟，然后让这个温度回升到20℃，再添加42毫克DMAP。在20℃继续搅拌约5小时。
用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，然后用水洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂进行浓缩。
于是得到70毫克粗制产物，这种粗制产物用5克硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)洗脱。
回收48毫克期望的产物，其实验式C17H20N2O4(M＝316.36克)。
相应产率是43％。
IR(CHCl3)1750、1642、1600、1492cm-1。
SM(正电喷射)m/z[M+Na+CH3CN]+＝380，[M+Na]+＝339，[M+H]+＝317。
步骤E反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯的1-丙烯基三苯基磷鎓盐在惰性气氛下，将202毫克(0.638毫摩尔)在步骤D得到的化合物溶于5.5毫升无水二氯甲烷中。
往得到的溶液在20℃添加73微升醋酸，然后369毫克Pd(P(C6H5)3)4。
在室温下搅拌30分钟后，用5.5毫升吡啶和358毫克SO3-吡啶配合物处理已生成的N-羟基-脲。
让其在20℃下搅拌反应18小时，然后在减压下蒸去这种溶剂浓缩该反应介质。
用50毫升二氯甲烷溶解，用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸去二氯甲烷。
于是得到650毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有0.1体积％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物(60/40)洗脱。
于是回收280毫克期望化合物的磷鎓盐，其实验式C35H35N2O7PS(M＝646.705克)。
相应的产率是68％。
在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性2.05(m)、2.22(dm)和2.33(m)N-CH-CH2-CH2；2.95(d)和3.30(dt)O＝C-N-CH2；4.10(m)和4，32(m)O＝C-N-CH和O＝C-N-CH2-CH；5.12(s)COO-CH2-C6H5；7.36C6H5和2.30(m)CH3-CH＝CH；6.65和7.20CH3-CH＝CH；7.65-7.85P(C6H5)3。
IR(CHCl3)1746、1638、1605、1587、1495cm-1。
SM(负和正电喷射)m/z[M阴离子]+＝355；[M阳离子]+＝303。
实施例28b反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯钠盐将236毫克(0.364毫摩尔)在实施例28a步骤E中得到的磷鎓盐溶于0.8毫升四氢呋喃和4滴水中。
让得到的溶液通过Na+型DOWEX 50WX8树脂柱，用水洗脱。
在冻干后得到127毫克期望的钠盐，其实验式C14H15N2O7SNa(M＝378.339克)。
相应的产率是92％。
质子NMR谱在DMSO中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.65-2.02N-CH-CH2-CH2；2.91(d)和3.04(dt)O＝C-N-CH2；4.00-4.05O-C-N-CH和O＝C-N-CH2-CH；5.20[AB]COO-CH2-C6H5；7.39(m)C6H5。
IR(液体石蜡)1744、1495cm-1。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝355。
实施例28c反-7-氧代-6-[(苯基磺酰基)氧]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯将48毫克(0.152毫摩尔)在实施例28a步骤D得到的衍生物溶于1.2毫升二氯甲烷中。
在20℃往其中添加26微升醋酸，然后88毫克Pd(PPh3)4，让其在20℃搅拌反应2小时。
加入甲苯进行稀释，在减压下蒸去这种溶剂。
往得到的粗制产物，添加1.5毫升二氯甲烷，25微升吡啶和24微升苯磺酰氯。
让其在20℃下搅拌反应1小时，然后再添加12.5微升吡啶和10微升苯磺酰氯。
在20℃下搅拌15分钟，再用二氯甲烷稀释。
然后相继地用10％酒石酸水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
含机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。得到180毫克黄色油，这种油用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲基异丁基醚混合物(95/5)洗脱。
于是回收20毫克期望的化合物，其实验式C20H20N2O6S(M＝416.456克)。
相应产率是31％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.83(m)和2.00-2.25(m)N-CH-CH2-CH2；3.02(d)和3.16(dm)O＝C-N-CH2；4.04(m)和4，11(dd)O＝C-N-CH和O＝C-N-CH2-CH；5.21(s)COO-CH2-C6H5；7.34(m)C6H5；7.56(m)，7.70(m)和8.03(m)O2S-C6H5。
IR(CHCl3)1780、1738、1600、1585、1498、1386、1193cm-1。
SM(正电喷射)m/z[2M+Na]+＝855；[M+Na+CH3CH]+＝480；[M+Na]+＝439；[MH]+＝417。
实施例28d反-7-氧代-6-[(2-噻吩基磺酰基)氧]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯使用100毫克(0.316毫摩尔)在实施例28a步骤D中得到的化合物，以类似于已描述的方式进行，只是不使用苯磺酰氯，使用2-噻吩基磺酰氯。
于是回收8毫克期望的产物，其实验式C18H18N2O6S2(M＝422.481克)。相应产率是30％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.84(m)和2.10-2.25N-CH-CH2-CH2；3.02(d)和3.24(dt)O＝C-N-CH2；4.06(m)O＝C-N-CH2-CH；4，14(dd)O＝C-N-CH；5.22(s)COO-CH2-C6H5；7.17(dd)SO3-C-S-CH＝CH；7.35(sl)C6H5；7.80(dd)SO3-C＝CH；7.87(m)SO3-C-S-CH。
IR(CHCl3)1780、1739、1600、1503、1495cm-1。
SM(正电喷射)m/z[M+Na+CH3CN]+＝867；[2M+Na]+＝445、339、298、91。
实施例28e反-6-(2-羟基-2-氧代乙氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯步骤A反-7-氧代-6-[2-氧代-2-(2-丙烯氧基)乙氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯在惰性气氛下，将48毫克(0.15毫摩尔)在实施例28a步骤D中得到的化合物溶于1.5毫升无水二氯甲烷中。
在20℃添加18微升醋酸，然后添加88毫克Pd(P(C6H5)3)4，让其在20℃下搅拌1小时。
用硅胶过滤，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物(7/3)洗脱。
在减压下蒸去这种溶剂，得到70毫克羟基脲，它用2毫升二氯甲烷溶解，然后添加85微升TEA和64微升溴醋酸烯丙酯。
在20℃下搅拌3小时30分钟。
相继地用10％酒石酸水溶液洗涤，再用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤，用水洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
这样得到60毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有0.1％TEA的二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物(90/10)洗脱。
回收22毫克实验式C19H22N6O6(M＝374.396克)。相应的产率是39％。
步骤B反-6-(2-羟基-2-氧代乙氧基)-7氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯在惰性气氛下，将22毫克(0.0587毫摩尔)前面得到的化合物溶于1毫升无水二氯甲烷中。
在20℃添加10微升醋酸和34毫克Pd(P(C6H5)3)4，任其在20℃下搅拌反应30分钟。
浓缩反应介质，再用甲苯溶解，除去醋酸。
于是得到49毫克粗制产物，往这种产物添加2毫升pH＝7磷酸盐缓冲液，然后用1毫升二氯甲烷洗涤两次。
蒸去溶剂，得到4 6毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，先用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物(90/10)洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇混合物(60/40)洗脱。
这样得到4.5毫克期望的产物，其实验式C37H37N2O6P(M＝636.691克)。相应产率是12％。
实施例29a反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯步骤A顺-5-(甲基磺酰基)氧-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-[(4-硝基苯基)甲基]酯在惰性气氛下，将11.25克(29.5毫摩尔)顺-5-羟基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-[(4-硝基苯基)甲基]酯(在《Rec.Trav.Chim》(1959)，78，648-658中描述的)，其实验式C18H24N2O7(M＝380.398)。
冷却到0-5℃，然后相继地加入5毫升TEA，然后加入2.44毫升甲烷磺酰氯。
让其在搅拌下回升到20℃，并这样反应1小时。然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
这样得到16克粗制油，这种油用硅胶色谱法纯化，用含有2％醋酸乙酯的二氯甲烷洗脱。
回收9.14克期望的产物，其实验式C19H25N2O9S(M＝458.491克)。相应的产率是67％。
步骤B反-5-叠氮基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-[(4-硝基苯基)甲基]酯在惰性气氛下，将11.1克(24.2毫摩尔)前面得到的甲磺酸盐溶于111毫升二甲基甲酰胺中。
然后添加1.73克氮化钠NaN3。
在搅拌下于80℃加热，保持这个温度18小时。让其温度回到20℃，然后在减压蒸去二甲基甲酰胺，直到得到很小的体积，然后用醋酸乙酯稀释，用2N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤。用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
得到的粗制油用硅胶色谱法纯化，用含有2％醋酸乙酯的二氯甲烷洗脱。
于是得到7.34克期望的产物，其实验式C18H23N5O6(M＝405.413克)，呈可结晶的黄色油状。
相应的产率是75％。
步骤C反-5-氨基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-[(4-硝基苯基)甲基]酯将7.34克(18.1毫摩尔)前面得到的叠氮化物加入150毫升四氢呋喃和30毫升水中。
添加7.2克三苯基膦，然后让其在20℃搅拌反应一夜。
然后在减压下蒸去这种溶剂。用醋酸乙酯提取两次。
这样得到干提取物，这种提取物用硅胶色谱法纯化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱。
回收5.62克期望的化合物，其实验式C18H25N3O6(M＝379.416克)。相应的产率是82％。
步骤D反-5-(苯甲酰基氨基)-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-[(4-硝基苯基)甲基]酯将700毫克(1.84毫摩尔)前面得到的胺溶于8毫升二氯甲烷中。
冷却到0℃，然后加入257微升TEA，然后添加214微升苯甲酰氯。
让其温度回升到20℃。
在反应40分钟后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤。
用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到867毫克期望的产物，其实验式C25H29N3O7(M＝483.525克)。相应的产率是97％。
步骤E反-5-(苯甲酰基氨基)-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯盐酸盐861毫克(8毫摩尔)前面得到的酰胺，9毫升甲醇和2.3毫升8摩尔/升气态氯化氢在甲醇中的溶液进行混合。
让其温度回升到20℃，进行反应3小时。然后再添加1.15毫升氯化氢在甲醇中的溶液。
在20℃搅拌20分钟，然后在减压下蒸去这种溶剂。
然后用二氯甲烷提取两次，再用乙醚提取两次。
这种产物在乙醚中结晶。
于是得到715毫克期望的产物，其实验式C20H22ClN3O5(M＝419.967克)。
相应的产率是96％。
步骤F反-5-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯1.08克(2.58毫摩尔)前面得到的盐酸盐和11毫升二氯甲烷混合。
得到的悬浮液冷却到约0-5℃，添加791微升TEA，然后往这种溶液添加161微升二光气。
在0-5℃搅拌5分钟，然后让其温度回升到20℃，再继续搅拌30分钟。
然后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，再用水洗涤。
用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有5％丙酮的二氯甲烷洗脱。
回收969毫克期望的产物，其实验式C21H20ClN3O6(M＝445.862克)。
相应产率是84％。
步骤G反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯在惰性气体下，928毫克(2.08毫摩尔)前面得到的化合物和27回收四氢呋喃进行混合。
得到的溶液在搅拌下冷却到-78℃，然后加入2.1毫升1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃中的溶液。
让其在-78℃下搅拌10分钟，然后添加130微升醋酸，并且搅拌，同时让其温度回升到15℃。
用醋酸乙酯稀释，然后相继地用10％酒石酸水溶液洗涤，用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤，并用水洗涤。
用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到1.6克干提取物，这种提取物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(98/2)洗脱。
这种产物在乙醚中结晶，得到204毫克期望的产物，其实验式C21H19N3O6(M＝409.441克)。
相应的产率是24％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.98(m)，2.22(m)和2.40(m)N-CH-CH2-CH2；3.08(d)和3.42(dt)O＝C-N-CH2；4.23(dd)O＝C-N-CH；4，53(m)O＝C-N-CH2-CH；5.34[AB]COO-CH2-C6H5；7.69(m)8.25(m)7.44(m)和7.56(m)C6H5和C6H4NO2。
IR(CHCl3)1763、1744、1676、1609、1603、1583、1526、1492cm-1。
SM(EI)m/z[M]+＝409、304、273、201、105、77。
实施例29b反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸89毫克在实施例29a中得到的酯，4毫升丙酮和6毫克10％Pd/C催化剂进行混合。
让其在20℃与氢气气氛下搅拌反应2小时45分钟，然后过滤催化剂，在减压下蒸发滤液。
于是得到88毫克树脂状产物，这种产物可在0.5毫升乙醚中结晶。
这样得到54毫克期望的化合物，其实验式C14H14N2O4(M＝274.278克)。相应的产率是91％。
质子NMR谱在CDCl3中，在250MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.96(m)，2.10(m)和2.37(m)N-CH-CH2-CH2；3.13(d)和3.41(dm)O＝C-N-CH2；4.10(dl)O＝C-N-CH；4，52(m)O＝C-N-CH2-CH；7.44(m)7.56(tt)和7.69(dd)C6H5。
SM(EI)m/z[M]+＝274、229、169、105、77。
实施例29c反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯在搅拌下往28毫克(0.102毫摩尔)在实施例29b中得到的酸添加2毫升12.7克/升二偶氮甲烷在二氯甲烷中的溶液。
在减压下蒸去这种溶剂，这种残留物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(98/2)洗脱。
回收18.4毫克期望的化合物，其实验式C15H16N2O4(M＝288.305克)，相应产率是63％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.90-2.42N-CH-CH2-CH2；3.12(d)和3.44(dt)O＝C-N-CH2；3.83(s)CH3；4.17(dl)O＝C-N-CH；4，54(m)O＝C-N-CH2-CH；7.44(t)7.56(t)和7.69(d)C6H5。
SM(EI)m/z[M]+＝288、229、183、155、105、77。
实施例29d反-6-苯甲酰基-7-氧代-N-(苯基甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺30毫克(0.109毫摩尔)在实施例29b中得到的反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸，0.5毫升二氯甲烷，23毫克EDCI和13微升苄胺进行混合。
在搅拌下反应30分钟。然后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，倾析，有机相用硫酸钠干燥。
在减压下蒸去这种溶剂，得到一种粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(98/2)洗脱。
于是得到19.5毫克期望的化合物，其实验式C21H21N3O3(M＝363.419克)。相应产率是49％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.97(m)，2.34(m)和2.59(m)N-CH-CH2-CH2；2.90(d)，3.33(m)，3.99(dl)和4.50(m)O＝C-N-CH，O＝C-N-CH2-CH，O＝C-N-CH2，CO-NH-CH2-C6H5；6.94(tl)NH；7.24-7.58(m)和7.68(m)C6H5-CO和C6H5-CH2。
IR(CHCl3)3411、1763、1680、1603、1583、1510、1498cm-1。
实施例29e6-苯甲酰基-N-[甲基(苯基甲基)]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酰胺以与实施例29d类似的方式进行，但使用50毫克(0.182毫摩尔)在实施例29b得到的酸和45微升N-甲基苄胺。
于是回收12毫克期望的化合物，其实验式C22H23N3O3(M＝377.45克)。相应的产率是17％。
SM(EI)m/z[M]+＝377、272、105。
实施例29f6-苯甲酰基-2-(羟基甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮在惰性气氛下，在3毫升四氢呋喃中溶解100毫克(364毫摩尔)在实施例29b中得到的反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸。
冷却到-10℃，添加40微升甲基吗啉，然后添加38微升氯甲酸乙酯。
让其在-10℃下反应15分钟，然后让这个温度回升到0℃，添加27毫克NaBH4，然后滴加1.5毫升甲醇。
让其在0℃下搅拌2小时，然后回升到室温。
添加3毫升水，搅拌15分钟，然后加几滴氯化铵。用醋酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到85毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)洗脱。
这样回收25毫克期望的化合物，其实验式C14H16N2O3(M＝260.3克)。相应的产率是26％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.61(m，1H)，2.00(m，2H)，2.30(m，1H)CH-CH2-CH2-CH；2.19，3.23(d)和3.26(dt)N-CH2；3.60(m)N-CH-CH2-OH；3.70(m)和3.77(dd)CH-CH2-O；4.56(m)N-CH-CH2-N。
SM(SIMS)m/z[M+Na]+＝283，[M+H]+＝261；[M]+＝260、229、105。
实施例30反-6-乙酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯将1克(2.63毫摩尔)在实施例29步骤C中制备的产物溶于12毫升二氯甲烷中。添加250微升醋酸酐，在搅拌下反应10分钟，然后用二氯甲烷稀释，再用碳酸氢钠水溶液洗涤。
有机相用硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。得到1.2克反-5-(乙酰基氨基)-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-[(4-硝基苯基)甲基]酯，其实验式C20H27N3O7(M＝421.453克)。
在与实施例29步骤E-G的类似步骤中使用未纯化的这种产物，于是回收14毫克期望的化合物，其实验式C16H17N3O6(M＝347.330克)。相应的产率是17％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.87(m)，2.00-2.30(m)N-CH-CH2-CH2；2.54(s)N-CO-CH3；2.95(d)和3.21(m)O＝C-N-CH2；4.26(dl)O＝C-N-CH，4.55(m)O＝C-N-CH2-CH，5.34[AB]CO2-CH2-C6H4；7.57(m)和8.25[AA′BB′]C6H4-NO2。
SM(EI)m/z[M]+＝347、304、211、169、125、43。
实施例31反-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，6-二甲酸(4-硝基苯基)甲酯和2-丙烯酯在8毫升二氯甲烷中在氮气气氛下溶解1.24克(3.278毫摩尔)在实施例29a步骤C中制备的产物。
这种溶液冷却到0℃，然后滴加0.45毫升TEA，再添加0.35毫升氯甲酸烯丙酯。
在0℃保持15分钟，然后让其在室温下搅拌反应1小时。
然后用20毫升二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤两次。
用硫酸镁干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到1.5克反-5-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-[(4-硝基苯基)甲基]酯，其实验式C22H28N3O8(M＝462.486克)。
相应的产率是99％。
使用在与实施例29a步骤E-G类似的步骤中的这种产物，于是得到30.6毫克期望的化合物，其实验式C18H19N3O7(M＝389.368克)，呈白色固体状。相应产率是40％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.91(m)，2.00-2.29(m)N-CH-CH2-CH2；2.98(d)和3.25(dl)O＝C-N-CH2；4.27(t)O＝C-N-CH，4.37(sl)O＝C-N-CH2-CH，4.77(dl)COO-CH2-CH＝；5.33(s)CO2-CH2-C6H4；5.29-5.46CH2＝CH；5.98(m)CH2＝CH；7.96和8.29[AA′BB′]C6H4-NO2。
IR(CHCl3)1801、1775、1738、1724、1649、1608、1595、1526cm-1。
SM(正电喷射)m/z[2M+Na]+＝801，[M+Na+CH3CN]+＝453，[M+Na]+＝412。
实施例31a反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯在惰性气氛下，200毫克以与实施例29a步骤A-F类似方式制备的反-5-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-哌啶甲酸苯基甲酯，其实验式C21H21ClN2O4(M＝400.87克)，和6毫升无水四氢呋喃进行混合，再冷却到-78℃。
滴加0.55毫升1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃中的溶液。
让其在-78℃下搅拌反应10分钟，然后添加25微升醋酸。
让这个温度回升到室温，然后倒入10毫升10％酒石酸水溶液中。用醋酸乙酯提取，用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥。
在减压下蒸去这种溶剂至干。
于是得到158毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(98/2)洗脱。
这样回收70毫克期望的产物，其实验式C21H20N2O4(M＝364.40克)。相应产率是39％。
质子NMR谱在CDCl3中，在400MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性2.15(m)和2.25(m)NCH-CH2-CH2-CH-CO2；1.94(m)和2.36(m)NCH-CH2-CH2-CH-CO2；4.20(d)N-CH-CO2，4.50(q)NCH-CH2-CH2-CH-CO2；3.08(d)和3.40(dt)N-CH2；5.25[AB]CO2-CH2-C6H4；7.38(sl)CH2-C6H5；7.43(tl)和7.55(tl)和7.69(dl)C6H5-CO。
IR(CHCl3)1764、1744、1675、1602、1584、1498cm-1。
SM(SIMS)m/z[M+Na]+＝387，[M+H]+＝365、259、257、229、105、91。
实施例31b6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-2-甲酸苯基甲酯在惰性气氛下，46毫克(0.126毫摩尔)在实施例31a中得到的产物和0.5毫升无水四氢呋喃进行混合。
冷却到-70℃，添加0.31毫升1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃中的溶液。
让其在-70℃反应2小时，然后让其温度回升到-15℃，在这个温度下添加0.41毫升0.7摩尔/升C6H5-SeCl在THF中的溶液。
继续在-15℃下搅拌15分钟，然后让这个温度在15分钟内回升到室温，倒入含有几滴饱和碳酸氢钠水溶液的水和冰混合物中。
用醋酸乙酯提取，用水洗涤，干燥与在减压下蒸去这种溶剂。
这种残留物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(98/2)洗脱，于是回收15毫克6-苯甲酰基-7-氧代-2-(苯基氢硒基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，其实验式C27H24N2O4Se(M＝519.46克)，相应于产率是23％。
15毫克(0.029毫摩尔)前面得到的化合物和0.3毫升二氯甲烷进行混合。
冷却到0℃，添加15毫克间氯过苯甲酸在0.15毫升二氯甲烷中的溶液。
让其在0℃下搅拌15分钟，然后回升到室温。
倒入约20毫升水中，用二氯甲烷提取，这种有机相用pH＝7磷酸盐缓冲水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤与在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到15毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(98/2)洗脱。
这样回收5毫克期望的化合物，其实验式C21H18N2O4(M＝362.39克)。相应的产率是48％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性2.66(td)和2.99(tdd)N-CH-CH2；3.03(d)和3.77(ddd)N-CH2；4.76(tt)N-CH；5.23[AB]CO2-CH2-C6H5；7.02(dt)N-C＝CH；7.30-7.38(m)CH2-C6H5；7.42(tm)，7.54(tm)和7.62(dm)C6H5-CO。
实施例31c6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-2-甲酸20毫克(0.055毫摩尔)在实施例31b中得到的产物进行混合，添加0.4毫升丙酮和4毫克10％Pd/C催化剂。
置于氢气气氛下，让其搅拌反应3小时。
过滤，然后先用丙酮，再用甲醇洗涤这种催化剂。在减压下蒸发其滤液。
于是得到14毫克期望的化合物，其实验式C14H12N2O4(M＝272.4克)。相应的产率是93％。
SM(EI)m/z[M]+＝272、105实施例32a反-7-氧代-6-(2-苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-丙烯酯步骤A顺-5-羟基-1-(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸2-丙烯酯在17毫升醋酸乙酯中溶解17克(0.059摩尔)顺-5-羟基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯和2-(2-丙烯基)酯((在《Rec.Trav.Chim》(1959)，78，648-658中描述的)，其实验式C14H23NO5(M＝285.3431克)。
在0℃添加51毫升150克/升氯化氢在醋酸乙酯中的溶液。
让其回升到室温，再搅拌反应1小时30分钟。
在减压下蒸去醋酸乙酯，然后再溶于乙醚中，其乙醚经循环后在减压下除去。
于是得到12克淡黄色固体，这种固体与200毫升四氢呋喃混合。冷却到0℃，然后添加37.6毫升TEA。
让这个温度保持在0℃，然后缓慢添加16.8毫升三氟醋酸酐。
让这个温度回升到20℃，再在搅拌下反应20分钟。
然后添加20毫升水。
得到的溶液在室温下搅拌1小时，再倒入300毫升水中。用醋酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
得到15.7克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(90/10)洗脱。
于是得到12.3克期望的产物，其实验式C11H14F3NO4(M＝281.23克)，呈黄色油状，相应产率是73％。
步骤B反-5-[(苯基甲氧基)氨基]-1-(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸2-丙烯酯10.9克(38.7毫摩尔)在步骤A得到的化合物和150毫升乙腈进行混合。
得到的淡黄色溶液冷却到-30℃，然后添加4.94毫升2，6-卢剔啶(二甲基吡啶)和6.7毫升三氟甲烷磺酸酐。搅拌15分钟，然后总是在-30℃下添加9.57克O-苄基羟基胺。
在加完后，让其温度回升到0℃，再在这个温度下反应1小时。然后添加4.9毫升2，6-卢剔啶，让其在0℃接触3天。
将该反应化合物倒入500毫升水中，用醋酸乙酯提取。相继地用水洗涤，用pH＝7.0磷酸盐缓冲水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。
用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到23克粗制产物，这种粗制产物溶解于150毫升二氯甲烷中。用10％酒石酸水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
这样回收16.1克黄色油，它用硅胶色谱法纯化。
回收12.1克期望的化合物，其实验式C18H21F3N2O4(M＝386.37克)，呈结晶状。相应的产率是72％。
步骤C反-5-[(苯基甲氧基)氨基]-2-哌啶甲酸2-丙烯酯将80毫升甲醇冷却到-10℃，然后添加4.15克(37.8毫摩尔)NaBH4。
在搅拌下，在30分钟时间内往这种混合物缓慢添加10.6克(27.4毫摩尔)在前面得到的化合物在80毫升甲醇中的溶液，同时将这个温度保持在-10℃。
然后，让这个温度回升到0℃，然后保持这个温度3小时。
将这种反应化合物倒入450毫升冰和水和150毫升醋酸乙酯中。倾析，用水洗涤，然后有机相用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到8.2克黄色油，这种油溶于80毫升四氢呋喃中，添加2.43克草酸在25毫升THF中的溶液。结晶的草酸盐经过滤后，用一点THF洗涤，然后在减压下干燥，再溶于饱和碳酸氢钠溶液中。用醋酸乙酯提取，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂。
这样得到4.39克期望的化合物，其实验式C16H22N2O3(M＝290.36克)，呈油状，这种油在温度低于20℃时结晶。相应的产率是55％。
步骤D反-7-氧代-6-(2-苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-2-甲酸2-丙烯酯在氮气气氛下，将3.2克(11毫摩尔)前面得到的油溶于500毫升乙腈中。
得到的溶液用冰浴冷却到0℃，然后添加3.37毫升TEA，然后添加0.796毫升二光气，和1.48克DMAP。
让这个温度回升到20℃，搅拌反应2小时。
然后将该反应混合物倒入200毫升0.1N盐酸水溶液中，添加400毫升水，用二氯甲烷提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥。
然后在减压下蒸去这种溶剂，以便得到3.1克期望的化合物，其实验式C17H20N2O4(M＝316.36克)，呈晶体状。相应的产率是89％。
质子NMR谱1.66(m)和2.00-2.16(m)O＝C-CH-CH2-CH2；2.94(d)和3.07(dt)N-CH2；3.31(m)N-CH2-CH；4.14(dd)O＝C-CH，4.68(dt)CH2-CH＝CH2；4.90和5.06[AB]CH2-C6H5；5.26(dq)和5.34(dq)CH2-CH＝CH2；5.92(m)CH2-CH＝CH2；7.37-7.42(m)C6H5。
IR(CHCl3)1748、1746、1496cm-1。
SM(正电喷射)m/z[2M+Na]+＝655，[M+Na+CH3CN]+＝380，[M+Na]+＝339，[M+H]+＝317、289、91。
实施例32b反-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸及其环己胺盐在氮气气氛下，将2.21克(6.98毫摩尔)实施例32a得到的化合物溶于44毫升二氯甲烷中。
添加0.5M乙基己酸钠在醋酸乙酯中的溶液。
然后一次添加242毫克四三苯基膦钯，然后保持搅拌1小时。用22毫升醋酸乙酯稀释，倒入75毫升NaH2PO4饱和溶液中。
然后用醋酸乙酯提取，有机相用硫酸钠干燥，在减压下蒸去这种溶剂，得到3.5克黄色残留物，这种残留物溶于11毫升醋酸乙酯和0.8毫升环己胺混合物中。
结晶的环己胺盐经过滤分离后，用乙醚洗涤，然后在减压下除去这种溶剂。于是得到总共2.51克结晶盐，这种盐溶于25毫升饱和NaH2PO4水溶液中。用醋酸乙醋提取，合并有机相，用硫酸钠洗涤，然后在减压下蒸去这种溶剂。
这样回收1.82克期望的产物，其实验式C14H16N2O4(M＝276.29克)，呈结晶状。相应的产率是94％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.68(m)和2.00-2.22(m)CH-CH2-CH2-CH；2.89(d)和3.11(ddd)N-CH2；3.34(dd)N-CH2-CH；4.13(dl)N-CH-C＝O；4.90和5.05[AB]CH2-O；7.32-7.43C6H5。
SM(SIMS)m/z[M+Na]+＝299，[M+H]+＝277、91。
实施例33a反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓盐步骤A
反-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺在30毫升二氯甲烷中溶解1.1克(4毫摩尔)实施例32b得到的化合物。
往这种溶液添加0.67毫升TEA。
这种溶液冷却到5℃，足够快地添加0.57毫升氯甲酸异丁酯。
保持在5℃下搅拌20分钟，然后在激烈搅拌下缓慢添加3毫升浓氨水。
在室温下保持搅拌一小时，这种反应介质用30毫升水稀释，用二氯甲烷提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。
于是得到1.1克期望的产物，其实验式C14H17N3O3(M＝275.31克)。
产率是定量的。
步骤B反-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺1.1克在步骤A得到的化合物，30毫升甲醇和300毫克10％Pd/C进行混合。
置于氢气气氛下，然后激烈搅拌该混合物45分钟。
然后过滤该催化剂，先用甲醇，然后用二氯甲烷/甲醇混合物洗涤。
这种滤液在减压下蒸发。
于是得到800毫克期望的产物，其实验式C7H11N3O3(M＝185.18克)，呈无色泡沫状。
步骤C反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓盐在氮气气氛下，800毫克前面得到的化合物与20毫升无水吡啶进行混合。
然后添加1.91克SO3-吡啶配合物。
这种混合物在室温下搅拌20小时。
然后过滤这种反应介质，并在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到期望的产物，其实验式C12H16N4O6S，C5H5N(M＝344.35克)，呈黄色产物状。
实施例33b反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酰胺四丁基铵盐前面得到的产物加入40毫升浓磷酸二氢钠水溶液中，以便pH达到4。
用醋酸乙酯提取，然后往这种含水相添加1.01克四丁基硫酸氢铵。
在室温下搅拌10分钟，用醋酸乙酯提取4次，每次300毫升，有机相用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。
于是得到1.530克无色泡沫，它用硅胶色谱法纯化，用丙酮/二氯甲烷/TEA溶剂(50/48/2)洗脱。
于是回收1.02克期望的产物，其实验式C23H46N4O6S(M＝506.71克)，呈无色泡沫状。相应的总产率是50％。
实施例33c反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐实施例33b得到的产物溶于7毫升丙酮/水混合物(1/1)中，然后放到180克Na+型DOWEX 50WX8树脂柱上，用水洗脱。在减压下蒸去水后，产物结晶。
于是得到542毫克期望的化合物，其实验式C7H10N3NaO6S(M＝287.23克)。相应产率是94％。
质子NMR谱在CDCl3中，在300MHz下，以ppm计峰的化学位移和多重性1.55-2.10(3H)CH-CH2-CH2-CH；2.91(d)和3.02(dl)N-CH2；3.38(s1)N-CH2-CH；3.68(d)N-CH-C＝O；7.23和7.44NH2。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝264。
实施例34-47以与实施例33中采用的类似操作方式，使用110毫克在实施例32b中得到的酸制备了下述酰胺。
唯一差别是在步骤1中，使用的反应物，即氨溶液用相应的胺溶液代替。
于是，只是如式I中定义的R1基团改变了。
实施例34使用49微升苄胺，得到64毫克反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是38％。
SM(负电喷射)m/z[M+Na]+＝400，[M+H]+＝378。
实施例35使用43微升2-吡啶甲胺，得到37毫克反-7-氧代-N-(吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是14％。
SM(正电喷射)m/z[M+H]+＝379。
实施例36使用51.3毫克3-吡啶乙胺，得到42毫克反-7-氧代-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是20％。
SM(正电喷射)m/z[M+H]+＝393。
实施例37使用51.3毫克4-吡啶乙胺，得到40毫克反-7-氧代-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是20％。
SM(正电喷射)m/z[M+Na]+＝415，[M+H]+＝393。
实施例38使用50.2毫克2-吡啶乙胺，得到45毫克反-7-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是23％。
SM(正电喷射)m/z[M+H]+＝393。
实施例39使用58.3毫克3-氨基-苯酰胺，得到43毫克反-N-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是22％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝383。
实施例40使用58.3毫克4-二甲基氨基-苯胺，得到65.3毫克反-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是40％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝383。
实施例41使用58.3毫克3-二甲基氨基-苯胺，得到91毫克反-N-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是54％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝383。
实施例42使用43微升4-吡啶甲胺，得到24.6毫克反-7-氧代-N-[(4-吡啶基)甲基]-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是15％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝355。
实施例43使用44微升3-吡啶甲胺，得到44.7毫克反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是26％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝355。
实施例44使用84毫克(.+-.)-.α.-氨基-苯丙酰胺，得到55毫克反-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基-2-丙基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即总产率是27％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝411、321。
实施例45使用46毫克2-氨基-乙酰胺盐酸盐和61微升TEA，得到25毫克反-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即产率是13％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝321、249。
实施例46使用64毫克(3-氨基苯基)-脲，得到43毫克反-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即产率是24％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝398、153、111。
实施例47使用63毫克(.+-.)-.α.-氨基-苯乙酰胺，得到64毫克反-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，即产率是38％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝397。
实施例48-51使用110毫克在实施例32步骤E得到的化合物，这种化合物每次可用获得最后产物的适当醇酯化，制备出下述化合物。
然后以与实施例33步骤B-E中描述的类似方式操作。
实施例48使用31.5毫克2-羟基-乙酰胺，得到54毫克反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯钠盐，即产率是32％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝322。
实施例49使用51.7毫克4-吡啶乙醇，得到20毫克反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(4-吡啶基)乙酯钠盐，即产率是8.5％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝370。
实施例50使用47.3毫克2-吡啶乙醇，得到47毫克反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(2-吡啶基)乙酯钠盐，即产率是23.4％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝370。
实施例51使用57.7毫克3-吡啶乙醇，得到50毫克反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(3-吡啶基)乙酯钠盐，即产率是26％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝370。
实施例523-甲氧基-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮步骤A将10克(50毫摩尔)3，5-二氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯溶于10毫升甲醇中，然后添加6克(54毫摩尔)O-烯丙基羟基胺盐酸盐。
让其搅拌3小时，然后在减压下蒸去这种溶剂。
这种残留物溶于水中，用二氯甲烷提取，该有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。
在过滤与在减压下蒸去这种溶剂后，得到10.6克5-甲氧基-3-[(2-烯丙氧基)亚氨基]3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C14H22N2O4(M＝282.342克)。相应的产率是75％。
步骤B在瓶中，放入10.6克(37.6毫摩尔)在步骤A得到的产物和22毫升甲醇。
该溶液冷却到-5℃，添加37.8克氰基硼氢化钠，然后添加58.2毫升氟化硼的醚合物。
然后用二氯甲烷稀释，倒入水和2N氢氧化钠混合物中，用二氯甲烷提取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸去这种溶剂。
得到的产物用硅胶色谱法纯化，用醋酸乙酯/二氯甲烷混合物(10/90)洗脱。
于是得到5.5克5-甲氧基-3-[(2-烯丙氧基)氨基]-3，6二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C14H24N2O2(M＝284.36克)。
相应的产率是51％。
步骤C在瓶中加入5.5克(19.3毫摩尔)在步骤B得到的产物，27.5毫升二氯甲烷和4.2毫升苯甲醚。
然后加入27.5毫升三氟乙酸。
在减压下除去TFA和二氯甲烷。
将残留物溶于水中，用醋酸乙酯提取3次。这种含水相加氨水变成碱性的，然后用醋酸乙酯提取。
用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。过滤，然后在减压下蒸去这种溶剂。
这样得到2.45克5-甲氧基-N-(2-烯丙氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺，其实验式C9H16N2O2(M＝184.24克)。
相应的产率是69％。
步骤D在惰性气氛下，将2.45克(0.0133毫摩尔)在步骤C得到的产物溶于826毫升乙腈中，这种溶液再冷却到0℃。
添加0.778毫升二光气。
让这个温度回升直到室温，然后添加5.56TEA。
在室温下搅拌一夜，然后在减压下蒸去这种溶剂。
将这种残留物溶于水中，用醋酸乙酯提取，这种有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸去这种溶剂。
这种残留物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(9/1)洗脱。
于是回收1.13克3-甲氧基-6-(2-丙烯基氧)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，其实验式C10H14N2O3(M＝210.23克)。
相应的产率是40.3％。
步骤E在置于惰性气氛下的瓶中，将105毫克(0.5毫摩尔)在步骤D得到的产物溶于1.1毫升二氯甲烷中，添加57微升醋酸，然后添加317毫克Pd[P(C6H5)3]4。
在反应1小时后，添加1.1毫升吡啶，然后添加238毫克SO3-吡啶配合物。
搅拌一夜，然后在减压下蒸去这种溶剂。
将残留物溶于水中，用二氯甲烷提取，用水洗涤，这种有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸去这种溶剂。
这种残留物用硅胶色谱法纯化，用三氯甲烷/乙腈混合物(50/50)洗脱。
这样回收148毫克3-甲氧基-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮的1-丙烯基三苯基磷鎓盐，其实验式C28H29N2O6PS。
相应的产率是53％。
步骤F将148毫克步骤E得到的产物溶于含有10％THF的水中。
让得到的溶液通过Na+型DOWX8 50WX8树脂柱，用含有10％THF的水洗脱。
将回收的产物进行冻干，得到51毫克期望的钠盐，其实验式C7H9N2O6SNa(M＝272.21克)。
相应的产率是70％。
质子NMR谱3.04(d)和3.2 5(dd)C＝CH-CH-CH2-N；3.41(d)和3.71(dd)N-CH2-C＝CH；3.47(s)CH3-O；4.20(dd)C＝CH-CH-CH2-N；5.19(dl)C＝CH-CH-CH2-N。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝249，[M-CH3]-＝235。
实施例533-甲氧基-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮钠盐步骤A1.03克(5.2毫摩尔)3，6-二氢-3-氧代-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C10H15NO3溶于15毫升乙醇中。添加572毫克(5.2毫摩尔)O-烯丙基羟基胺，然后添加1.3毫升吡啶。
让其搅拌15分钟，然后添加100毫升二氯甲烷，用10％酒石酸水溶液洗涤，然后有机相用硫酸镁干燥。
过滤并在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到1.36克3，6-二氢-3-[(2-丙烯基氧)亚氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C13H20N2O3(M＝252.32克)。
相应的产率是定量的。
步骤B如实施例52步骤A所指出的那样进行，但使用1.38克步骤A得到的产物，15.1克氰基硼氢化钠和8.3毫升三氟化硼醚合物。
在纯化后回收0.99克2/3的3-[(2-丙烯基氧)氨基]-1-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯和1/3的3，6-二氢-3-[(2-丙烯基氧)氨基]-1-(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C13H22N2O3(M＝254.33克)。
相应产率是71％。
步骤C将1.07克(4.26毫摩尔)在步骤B得到的混合物溶于2毫升醋酸乙酯中。冷却到0℃，然后添加5.8毫升7.3M氯化氢在醋酸乙酯中的溶液。让其在0℃反应2小时30分钟。
在减压下蒸去这种溶剂，然后溶于乙醚中，过滤该沉淀，然后在减压下干燥。
于是得到560毫克N-(2-丙烯氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺二盐酸盐，其实验式C8H16ClN2O(M＝227.14克)。
相应产率是57％。
步骤D将560毫克(2.46毫摩尔)在步骤C得到的产物溶于6毫升二氯甲烷中，然后添加2.5毫升2N氢氧化钠。
倾析并用醋酸乙酯提取这种含水相。
合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下蒸去这种溶剂。
这样得到278毫克N-(2-丙烯氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺，其实验式C8H14N2O(M＝154.21克)。
相应产率是73％。
步骤E在氩气气氛下，将270毫克(1.75毫摩尔)在步骤D得到的产物溶于45毫升乙腈中，添加760微升TEA和105微升二光气。
让其在0℃反应15分钟，然后回升到室温，再进行反应2小时。
然后添加213毫克DMAP，继续反应一整夜。
添加醋酸乙酯，然后用10％酒石酸水溶液洗涤，再用水洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸去这种溶剂。
用硅胶纯化这种粗制产物，用含有0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物(95/5)洗脱。
这样回收36毫克6-(2-丙烯氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，其实验式C9H12N2O2(M＝180.21克)。
相应产率是11％。
步骤F以与实施例52步骤E中描述的类似方式进行，使用51毫克(0.27毫摩尔)步骤E得到的产物，33微升醋酸，165毫克Pd[P(C6H5)3]4和132毫克SO3-吡啶配合物。
于是回收29.6毫克6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮的1-丙烯基三苯基磷鎓盐。
这种盐通过Na+型DOWEX 50WX8树脂柱，用含有10％THF的水洗脱。
回收的产物经冻干得到13毫克期望的钠盐，其实验式C6H7N2O5SNa(M＝242.19克)。
相应的产率是20％。
SM(负电喷射)m/z[M]-＝219。
实施例546-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮钠盐步骤A如实施例53步骤A中指出的那样进行，使用12克(0.061摩尔)3，6-二氢-3-氧代-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C10H15NO3，9.7克O-苄基羟基胺盐酸盐和15毫升吡啶。
于是得到19.4克3，6-二氢-3-[(苯基甲氧基)亚氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯，其实验式C17H22N2O3(M＝302.38克)。
相应产率是定量的。
步骤B如实施例53步骤B中所指出的那样进行，但使用14.9克(0.0496摩尔)在步骤A得到的产物，12克氰基硼氢化钠和30毫升三氟化硼醚化物。
在纯化后得到8.2克2/3的3，6-二氢-3-[(苯基甲氧基)氨基]-1-(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯和1/3的3-[(苯基甲氧基)氨基]-1-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯的混合物，其实验式C17H24N2O3(M＝304.39克)。
相应产率是55％。
步骤C如实施例53步骤C所指出的那样进行，使用9.3克(0.0306摩尔)在步骤B得到的混合物，和106毫升7摩尔/升氯化氢在醋酸乙酯中的溶液。
于是得到8.39克2/3的N-(苯基甲氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺二盐酸盐和1/3的N-(苯基甲氧基)-3-吡啶胺二盐酸盐的混合物，其实验式C12H18Cl2N2O(M＝277.20克)。
相应产率是98％。
步骤D
如实施例53步骤D所指出的那样进行，使用8.30克(0.0299摩尔)在步骤C得到的混合物，和30毫升2N氢氧化钠(soude)溶液。
于是得到5.95克2/3的N-(苯基甲氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺和1/3的N-(苯基甲氧基)-3-吡啶胺的混合物，其实验式C12H16N2O(M＝204.27克)。
相应产率是98％。
步骤E如实施例53步骤E所指出的那样进行，使用5.02克(0.0246摩尔)在步骤D得到的混合物，2.43毫升二光气，7.4毫升TEA和3克DMAP。
在配置磁搅拌器的瓶中，在0℃与氩气下，加入5.020克(0.0246摩尔)在步骤D得到的产物和1.2毫升1，2-二氯乙烷。
添加2.43克二光气。
于是在纯化后回收2.4克6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-烯-7-酮，其实验式C13H14N2O2(M＝230.27克)。
相应产率是42％。
还回收512毫克6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮，其实验式C13H16N2O2(M＝232.27克)。
相应产率是9％。
步骤F将0.128克(0.551毫摩尔)在步骤E得到的6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮溶于1毫升甲醇中。
添加0.035克Pd/C催化剂，置于标准压力的氢气气氛下。
在反应完后，过滤这种反应介质，用甲醇漂洗，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到76毫克6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮，其实验式C6H10N2O2(M＝142.16克)。
相应产率是定量的。
步骤G在置于惰性气氛下的瓶中，75毫克(0.528毫摩尔)在步骤F得到的产物加入2毫升吡啶中。
添加235毫升SO3-吡啶配合物，继续搅拌2小时。
然后加几滴水，在减压下蒸去这种溶剂。
于是得到361毫克粗制产物，这种粗制产物用硅胶色谱法纯化，用含有0.1重量％TEA的二氯甲烷/乙醇混合物(6/4)洗脱。
这样回收32毫克纯化的6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮三乙基铵盐，其实验式C11H15N3O5S(M＝301.32克)。
相应产率是17％。
步骤H将31毫克步骤G得到的产物溶于0.5毫升含有10％THF的水中。
让得到的溶液通过Na+型DOWEX 50WX8树脂柱，用含有10％THF的水洗脱。
回收的产物经冻干得到20毫克期望的钠盐，其实验式C9H9N2O5SNa(M＝221克)。
相应产率是77％。
SM(负电喷射)m/z[M-H]-＝221。
本发明产品的药理学研究活体外的活性，在液体介质中稀释方法准备一组管，其中分配了同样量的灭菌营养介质。在每支管中分配增加量的待研究产品，然后每支管接种细菌菌株。在37℃烘箱中培养24小时后，采用透照法观察其抑制增长，这样能够测定最小抑制浓度(C.M.I)，该浓度用微克/毫升表示。
使用下述本发明产品进行了这些试验。
试验A反-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，其制备方法已在实施例45中描述。
试验B反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，其制备方法已在实施例33c中描述。
试验C反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，其制备方法已在实施例43中描述。
试验D反-7-氧代-N-[(4-吡啶基)甲基]-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，其制备方法已在实施例42中描述。
试验E反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，其制备方法已在实施例34中描述。
试验F反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯钠盐，其制备方法已在实施例28b中描述。
这些结果汇集于下表中

未测定本发明的化合物表明抗细菌的活性。
药物组合物实施例制备注射用药物组合物，其含有实施例33c化合物 500毫克灭菌的含水赋形剂适量至 5毫升
权利要求
1.下述通式(I)化合物，或它们与碱或酸的其中一种盐 式中R1代表氢原子、基团COOH，CN，COOR，CONR6，R7，(CH2)n′R5或 R选自任选地由吡啶基或氨基甲酰基取代的有1-6个碳原子的烷基，含有总共3-9个碳原子的-CH2-链烯基，含有6-10个碳原子的芳基或含有7-11个碳原子的芳烷基，芳基或芳烷基环任选地被OH、NH2、NO2基团，含有1-6个碳原子的烷基，含有1-6个碳原子的烷氧基取代或被一个或多个卤素原子取代，R6和R7相同或不同，它们选自氢原子、含有1-6个碳原子的烷基、含有6-10个碳原子的芳基和含有7-11个碳原子的芳烷基，它们任选地被氨基甲酰基、脲基或二甲基氨基取代，和被吡啶基取代的含有1-6个碳原子的烷基，n′等于1或2，R5选自COOH、CN、OH、NH2、CO-NR6R7、COOR、OR、OCOH、OCOR、OCOOR、OCONHR、OCONH2、NHR、NHCOH、NHCOR、NHSO2R、NH-COOR、NH-CO-NHR或NHCONH2基团，R、R6和R7如前面所定义；R2代表氢原子或(CH2)n′1R5基团，n′1等于0、1或2，而R5如前面所定义；R3代表氢原子或含有1-6个碳原子的烷基；A代表在两个带R1和R2的碳之间的键或 基团，R4代表氢原子或(CH2)n′1R5基团，n′1和R5如前面所定义，虚线代表与一个或另一个带R1和R2取代基的碳的任选键；n等于1或2；X代表通过碳原子与氮原子连接的-C(O)-B-二价基团，B代表通过氧原子与羰基连接的-O-(CH2)n″-二价基团、通过氮原子与羰基连接的-NR8-(CH2)n″-或-NR8-O-基团，n″等于0或1，R8选自氢原子，OH、R、OR、Y、OY、Y1、OY1、Y2、OY2、Y3、OCH2CH2SOmR、OSiRaRbRc和SiRaRbRc，Ra、Rb和Rc各自代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含有6-10个碳原子的芳基，R如前面所定义，m等于0、1或2，Y选自COH、COR、COOR、CONH2、CONHR、CONHOH、CONHSO2R、CH2COOH、CH2COOR、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH2四唑、保护的CH2四唑、CH2SO3H、CH2SO2R、CH2PO(OR)2、CH2PO(OR)(OH)、CH2PO(R)(OH)和CH2PO(OH)2基团，Y1选自SO2R、SO2NHCOH、SO2NHCOR、SO2NHCOOR、SO2NHCONHR、SO2NHCONH2和SO3H基团，Y2选自PO(OH)2、PO(OR)2、PO(OH)(OR)和PO(OH)(R)基，Y3选自四唑、用R基取代的四唑、方形基团(squarate)、NH或NR四唑、用R基取代的NH或NR四唑，NHSO2R和NRSO2R基，R如前面所定义的；其条件是，n等于1时，A代表 基，式中R4代表氢原子和-或者X代表-C(O)-O-(CH2)n″-基团，式中n″等于0或1，-或者X代表-CO-NR8-(CH2)n″-基团，式中n″等于1，R8是异丙基，-或者X代表-CO-NR8-(CH2)n″-基团，式中n″等于0，R8是氢或苯基，而R1、R2和R3三者不能同时代表氢原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于n等于1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于A代表如权利要求1所限定的 基团。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于R4代表氢原子。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其特征在于X代表CO-B-二价基团，其中B代表如权利要求1所限定的-NR8-(CH2)n″-基团。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物，其特征在于R8基团是Y1或OY1基团，其中Y1选自SO2R、SO2NHCOR、SO2NHCOOR、SO2NHCONHR和SO3H基，R是如权利要求1所限定的。
7.如权利要求1所限定的式I化合物，其名称如下反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-N-(2-氨基2-氧代乙基)-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其与碱生成的盐，特别地钠盐，反-7-氧代-6-(磺氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述化合物的制备方法，其特征在于该方法包括a)如果必要，在一种碱存在下，下式(II)化合物与羰基化剂进行反应的步骤 式中R′1代表氢原子CN，保护的COOH，COOR′，(CH2)n′R′5，CONR6，R7或保护的 基n′，R6和R7具有权利要求1中的定义，R′和R′5分别具有权利要求1中的R和R5的定义，其中任选存在的反应性官能团被保护；R′2代表氢原子或(CH2)n1′R′5基团，n′1如权利要求1中所定义，R′5如前面所定义；R3如权利要求1中所定义；A′代表两个带R′1和R′2的碳原子之间的键或 基团，R′4代表氢原子或(CH2)n′1R′5基团，n′1和R′5如前面所定义；虚线代表与带取代基R′1和R′2的一个或另一个碳原子的任选键；n如权利要求1中所定义；HZ代表HO-(CH2)n″-、HNR′8-(CH2)n″-或HNR′8-O-基团，n″如前面所定义，R′8代表氢原子、保护的OH基、R′、OR′、Y′或OY′基，Y′选自COH、COR′、COOR′、CONH2、CONHR′、保护的CONHOH、CONHSO2R′、保护的CH2COOH、CH2COOR′、保护的CH2CONHOH、CH2CONHCN、用R′取代的CH2四唑、CH2SO2R′、CH2PO(OR′)2、保护的CH2SO3、保护的CH2PO(OR′)OH、保护的CH2PO(R′)OH、保护的CH2PO(OH)2，Y′1或OY′1基，Y′1选自SO2R′、SO2NHCOH、SO2NHCOR′、SO2NHCOOR′、SO2NHCONH2、SO2NHCONHR′和保护的SO3H、Y′2或OY′2基，Y′2代表保护的PO(OH)2、保护的PO(OH)(OR′)、保护的PO(OH)R′或PO(OR′)2基团，或Y′3基，Y′3选自保护的四唑基团，用R′基取代的四唑基，保护的NH或NR′四唑基，用R′基取代的NH或NR′四唑基，NHSO2R′和NR′SO2R′基，R′如前面所定义的；为了得到下式中间化合物 式中R′1、R′2、R′3、A′和n具有与上述同样的意义，X1是氢原子和X2代表-Z-CO-X3基团，X3代表羰基化剂残基，或者X2是-ZH基团和X1代表CO-X3基团，X3如前面所定义的；b)在碱存在下使前面得到的中间产物环化的步骤；以及其特征在于c)如果必要，先进行步骤a)和/或步骤b)接着按照适当顺序进行一个或多个下述反应-保护反应性官能团，-反应性官能团去保护，-酯化反应，-皂化反应，-硫酸盐化作用，-磷酸盐化作用，-酰胺化作用，-酰基化作用，-磺酰基化作用，-烷基化作用，-引入双键，-生成脲基团，-引入四唑基团，-羧酸还原，-酰胺脱水成腈，-盐化作用，-离子交换，-非对映异构体的拆分或分离，-硫化物氧化成亚砜和/或砜。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于羰基化剂选自光气、双光气、三光气，氯甲酸芳基酯，氯甲酸芳烷基酯，氯甲酸烷基酯或链烯基酯，二碳酸烷基酯，羰基-二咪唑和它们的混合物。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于羰基化反应在碱存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于这种碱是胺。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于在步骤b中，这种碱选自碱金属或碱土金属的胺、氢化物、醇化物、氨化物(amidures)或碳酸盐。
13.满足如权利要求1所定义的式(I)产品以及它们与在药学上可接受的酸或碱的盐作为药物。
14.满足如权利要求2-7中任一权利要求所限定的产品以及它们与在药学上可接受的酸或碱的盐作为药物。
15.含有至少一种根据权利要求13或14所述的药物作为活性组分的药物组合物。
16.下述通式(III)化合物或它们与酸的盐，特别地盐酸盐 式中R′1、R′2、R3、A′、n、X1和X2具有在权利要求8中的同样意义。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)杂环化合物，它们与酸或碱的盐。本发明还涉及这些化合物的制备方法，以及它们作为药物的应用，特别地作为抗菌剂的应用。
文档编号A61K31/535GK1468242SQ01816700
公开日2004年1月14日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月1日
发明者M·拉姆皮拉斯, M 拉姆皮拉斯, J·阿斯佐迪, 棺舻, D·A·罗兰兹, 罗兰兹, C·弗罗门廷, 廾磐 申请人:艾文蒂斯药品公司