滴眼液的制作方法
专利名称：滴眼液的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有姜香料的滴眼液。
背景技术：
滴眼液被广泛应用在治疗角膜、结膜的过敏或炎症，角膜、结膜的感染，青光眼、白内障等和角膜干燥症等，预防佩戴隐形眼镜时的角膜障碍或包含眼疲劳等的各种程度的眼的疲劳、瘙痒、异物感和其他的各种眼科疾病、症状。其中，含有能够恢复主要针对较轻的眼疲劳或瘙痒等不舒服的自觉症状，或还针对困意，通过滴眼液，给眼睛以清凉感刺激的成分(以下简称清凉剂)的滴眼液在市面上畅销。
但是，作为滴眼液的清凉剂，到现在为止不过只知道薄荷醇、冰片等极有限的化合物。若考虑到近年来消费者嗜好的多样性的话，对于给予清凉感的滴眼液所用的清凉剂存在着对比以往更富有变化的产品的潜在的需求。
在这样的背景下，本发明的目的是提供一种含有和以往所知的清凉剂不同的滴眼液。
在姜(生姜)的根茎部，除了含有淀粉或纤维素、矿物质、少量蛋白质及脂肪之类的营养成分外，还含有各种用于调味料、香料及中药用途的特有成分。它们是，例如(6)-姜油醇、(8)-姜油醇、(10)-姜油醇、姜油酮、(6)-姜烯酚、(8)-姜烯酚、(10)-姜烯酚、姜烯、(6)-非洲豆寇醇、(8)-非洲豆寇醇、(10)-非洲豆寇醇、姜醇、(4)-姜二醇(gingediol)、(6)-姜二醇、(8)-姜二醇、(10)-姜二醇、(6)-甲基姜二醇、(4)-姜二乙酸酯(gingediacetate)、(6)-姜二乙酸酯、六氢姜黄素、姜黄素、红设药烯、倍半水芹烯、蒎烯、月桂烯、法呢烯、香叶醇、柠檬烯、橙花醛等。
姜的根茎除了被用作芳香健胃剂或用作提高新陈代谢、防止血中胆固醇增加的中药，或者是用作针对胸痛、腹痛、腰痛、腹泻等的中药以外，也可以用于感冒时的发汗。但是，至今为止，还不知道作为滴眼液清凉剂的用途。
发明内容
本发明者等在探索用于滴眼液的新型的清凉剂的过程中，发现从姜的根茎中提取的成分可以满足此目的，所以，本发明是基于此发现反复探讨而完成的。
即，本发明提供的滴眼液的特征在于将姜香料作为清凉剂而掺入。这里，可以选择适当的姜香料的浓度，通常为0.00005～1.0w/v％，最好为0.0001～0.5w/v％，最佳为0.001～0.3w/v％。
滴眼液的姜香料的掺入可以用姜香料掺入，也可以将从姜根茎中提取的成分掺入。因此，本发明所提供的滴眼液的特征还在于掺入从姜根茎中提取的成分作为清凉剂。
具体实施例方式
在本发明中，“滴眼液”是指滴眼用的各种剂型的滴眼液。水性滴眼液包括以水为基质，根据滴眼液的目的而以溶解或分散(悬浮、乳化等)的形式添加各种必需成分(例如药效成分、等渗剂、缓冲剂、防腐剂)的滴眼液。
在本发明中，“姜根茎提取成分”是指从姜根茎用各种方法提取得到的成分，不问其提取手段如何。姜根茎可以用新鲜的，也可以用干燥的根茎。用于本发明的滴眼液的这些成分是姜根茎通过水(温水或热水)提取，通过丙酮、乙醇、氯仿、苯、乙醚等有机溶剂提取，通过水+有机溶剂提取，或通过从热水中蒸馏，水蒸气蒸馏、二氧化碳气体等，将姜根茎中所含的特有成分提取收集而成的物质配合成滴眼液。也可将这些姜根茎的提取成分的合成品，如以下物质的一种或多种合用例如，姜油酮、姜油醇、姜黄素、蒎烯、月桂烯、法呢烯、香叶醇、柠檬烯等。
在本发明中，可以使用含有姜根茎的提取物或者作为其主要成分尤其是(通常，在液体介质中)香气成分的姜香料。可以用市面上出售的物质作为姜香料。市面上出售的姜香料有，例如，小川香料(株式会社)制造的姜食用香料，高砂香料(株式会社)制造的姜油等。
对于滴眼液中的姜香料的掺入量没有明确的范围，但是通常为0.00005～1.0w/v％，更好为0.0001～0.5w/v％，最佳为0.001～0.3w/v％的范围，也可以根据想要得到的从略微感到清凉感到强烈感到清凉感的清凉感的程度不同，进行设定。
作为姜根茎提取成分以外的滴眼液的成分，和以往的滴眼液一样，可以根据不同的目的，适当用各种等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂及表面活性剂等的基本成分及维生素类、血管收缩剂、抗组胺剂、抗炎症剂、抗过敏剂、抗菌剂的各种药效成分进行掺入。因此，例如，至今为止的用1-薄荷醇或冰片等的清凉剂为处方的各种滴眼液中，也可以掺入姜根茎提取成分代替这些清凉剂。另外，也可以和姜香料一同掺入类单萜等清凉剂作为本发明的滴眼液。通过掺入类单萜等清凉剂，可以得到具有更深度清凉感的滴眼液。作为类单萜，可以用薄荷醇、樟脑、冰片、香叶醇、薄荷酮、桉树脑、柠檬烯、丁子香酚、橙花醛、蒎烯、里哪醇、小茴香醇、芷香酮、藏花醛、萜品烯等。其中，尤其以用薄荷醇、樟脑、冰片、香叶醇、薄荷酮、桉树脑及柠檬烯为好。可以单独使用上述的一种，也可以将多种上述的物质组合使用。类单萜的浓度虽然要根据姜香料的掺入量，但是通常为0.0005～0.1w/v％，最好为0.001～0.06w/v％。
另外，本发明滴眼液可以使用在佩戴各种隐形眼镜的情况下，例如，不透氧的硬隐形眼镜、透氧性硬隐形眼镜和软隐形眼镜等，尤其是佩戴软隐形眼镜时点滴更加合适。
实施例以下，参照参考例及实施例，对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不打算限于这些实施例。
(参考例1)从姜根茎提取成分将生姜的根茎200g切细，添加300ml的丙酮，混合搅拌并加热回流，进行大约2小时的提取，过滤提取后的物质，除去根茎及其他的杂质，在减压的状态下蒸发溶剂，得到粗提取物。在此粗提取物中，添加水及氯仿，振摇混合，对氯仿相进行收集，通过减压蒸除溶剂，得到姜根茎提取物。
(参考例2)从姜根茎提取成分将干燥的姜的根茎100g切细，添加300ml的纯水，混合搅拌并加热回流，进行大约2小时的提取。趁热过滤提取后的物质，除去根茎及其他的杂质，在减压的状态下蒸发溶剂，得到粗提取物。在此粗提取物中，添加水及氯仿，振摇混合，对氯仿相进行收集，通过减压蒸除溶剂，得到姜根茎提取物。
(参考例3)从姜根茎提取成分将生姜的根茎300g切细，将其和300ml的纯水一起放入圆底烧瓶A中，使其沸腾，花大约1小时在该液体中导入在另一圆底烧瓶B中沸腾纯水产生的水蒸气，通过李比希冷凝管冷却圆底烧瓶A中蒸出的气体并进行收集，在得到的提取物中，添加氯仿，振摇混合，对氯仿相进行收集，通过减压蒸除溶剂，得到姜根茎提取物。
(参考例4)从姜根茎提取成分将姜根茎的干燥物200g切细，将其放入超临界二氧化碳提取装置的提取槽并使装置运转，将超临界二氧化碳导入装置的提取槽中，和已切细的姜根茎干燥物接触而流出的超临界二氧化碳然后被导入到常压的分离槽内。通过它，使分离槽内的二氧化碳和提取成分分离并挥发，在分离槽内，就得到油状物的姜根茎提取物。
(清凉感实验)在将含有1-薄荷醇或冰片等以往所用的清凉剂的滴眼液滴入家兔的眼中时，清凉剂的刺激感强度和从点滴后到恢复到原来可以持续睁眼状态的时间及该期间眨眼的次数有关。基于此，以点滴后的家兔的眨眼次数为指标，将姜根茎提取成分掺入的滴眼液的点滴时的清凉感和用1-薄荷醇(滴眼液中代表性的清凉剂)的滴眼液的清凉感进行比较。用市面上的姜香料作为姜根茎提取成分。
(方法)以白色家兔6只为一组，分为多组，分别将下述处方(TP-26/TP-27及TP-30)的滴眼液及生理盐水滴入各组家兔的两眼中一次(2滴)，测定点滴后到恢复原来的持续睁眼的状态的时间，并计数该期间的眨眼次数。
表1
*姜香料姜食品香料R70549(小川香料(株式会社)制造)。
**聚氧乙烯氢化蓖麻油。
(结果)对于各种处方，将各组恢复到睁眼状态的时间及该期间的眨眼次数的平均值显示在以下的表中。
表2
*从滴眼后到恢复原来的持续睁眼状态的时间如表2所示，含有姜香料的处方TP-30点滴家兔眼时，显示出有比含有作为清凉剂的1-薄荷醇的处方TP-27显著更长的恢复时间(大约3倍)及较多的眨眼次数(大约5倍)。这意味着上述浓度的姜香料具有比0.002w/v％的1-薄荷醇强数倍的清凉感。另外，含有姜香料和1-薄荷醇两者的处方TP-26在恢复时间及眨眼次数上都是TP-30的大约一半，可以认为这是由于1-薄荷醇所具有的知觉麻痹作用而使姜香料的清凉感刺激减弱。另外，通过对所有的家兔眼角膜、结膜及瞬膜的外观观察，没有发现有任何对组织的刺激。
(实施例1)盐酸四氢唑啉……………0.05g
马来那敏…………………0.03gL-门冬氨酸钾……………1g氯化钠……………………0.5gL-谷氨酸钠………………0.2g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇………………………0.2g1-薄荷醇……………………0.01g姜根茎提取物………………0.2g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量100ml(pH5.5)将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、L-门冬氨酸钾、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵顺次溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜根茎提取物(参考例1的丙酮提取物)分散并加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水使全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例2)马来那敏…………………0.03g甘草酸二钾………………0.25g氯化钠……………………0.5gL-谷氨酸钠………………0.2g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇……………………0.2g1-薄荷醇…………………0.01g姜根茎提取物……………0.2g聚氧乙烯氢化蓖麻油60…0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)顺次将氯丁醇、马来那敏、甘草酸二钾、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵溶解于大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜根茎提取物(参考例2的热水提取物)分散并加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整到pH5.5，加入纯水使其到全量为100ml。过滤灭菌，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例3)盐酸四氢唑啉……………0.05g马来那敏…………………0.03gL-门冬氨酸钾……………1g氯化钠……………………0.5gL-谷氨酸钠………………0.2g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇……………………0.2g1-薄荷醇…………………0.03gd1-樟脑…………………0.01g冰片………………………0.01g姜根茎提取物……………0.01g聚氧乙烯氢化蓖麻油60…0.3g氢氧化钠…………………适量纯水………………………适量全量 100ml(pH5.5)顺次将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、L-门冬氨酸钾、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵溶解于大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60分散1-薄荷醇、d1-樟脑、冰片及姜根茎提取物(参考例1的丙酮提取物)并将其加入上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5，加纯水到全量为100ml。过滤灭菌，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例4)盐酸四氢唑啉………………0.05g马来那敏……………………0.03gL-门冬氨酸钾………………1g氯化钠………………………0.5gL-谷氨酸钠………………0.2g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇……………………0.2g1-薄荷醇…………………0.01g姜根茎提取物……………0.05g聚山梨酸酯80……………0.2g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、L-门冬氨酸钾、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵顺次溶解在大约70ml的纯水中，用聚山梨酸酯80将1-薄荷醇及姜根茎提取物(参考例2的热水提取物)分散并加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例5)盐酸四氢唑啉………………0.05g马来那敏……………………0.03g氨基乙磺酸…………………1.0g氯化钠………………………0.5gL-谷氨酸钠…………………0.2g苯扎氯铵……………………0.005g氯丁醇………………………0.2g1-薄荷醇……………………0.01g姜食品香料R70549*…………0.2g
聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)*小川香料(株式会社)制造的姜香料(水蒸气蒸馏提取物)。
将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、氨基乙磺酸、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵顺次溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜食品香料分散加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例6)盐酸四氢唑啉……………0.05g马来那敏…………………0.03g氨基乙磺酸…………………1.0g氯化钠………………………0.5gL-谷氨酸钠…………………0.2g苯扎氯铵……………………0.005g氯丁醇………………………0.2g1-薄荷醇……………………0.01g姜油T1*……………………0.02g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)*高砂香料(株式会社)制造的姜香料。
将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、氨基乙磺酸、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵顺序溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜油T1分散加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5时后，加入纯水到全量100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例7)马来那敏…………………0.03g氯化钠……………………0.5g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇……………………0.2g1-薄荷醇…………………0.04g姜油酮*…………………0.0005g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量100ml(pH5.5)*奥尔德里奇化学药品公司。
将氯丁醇、马来那敏、氯化钠、苯扎氯铵顺序溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜油酮分散加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5时后，加入纯水到全量100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例8)盐酸萘唑啉……………………0.003g新斯的明硫酸二甲酯…………0.005g尿囊素…………………………0.1g马来那敏………………………0.03g软骨素硫酸钠…………………0.1g硼酸……………………………1g苯扎氯铵………………………0.005g氯丁醇…………………………0.2g姜根茎提取物………………0.001g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g
盐酸……………………………适量氢氧化钠………………………适量纯水……………………………适量全量 100ml(pH5.5)顺序将氯丁醇、盐酸萘唑啉、新斯的明硫酸二甲酯、尿囊素、马来那敏、软骨素硫酸钠、硼酸、苯扎氯铵溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将姜根茎提取物(参考例4的二氧化碳提取物)分散加入到上述溶液中，用盐酸或氢氧化钠调整pH到5.5时后，加入纯水到全量100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例9)新斯的明硫酸二甲酯…………0.005g尿囊素…………………………0.1g马来那敏………………………0.03g泛酰醇…………………………0.05gL-门冬氨酸钾…………………1g硼酸……………………………1g苯扎氯铵………………………0.005g氯丁醇…………………………0.2g印度姜PFICO2*………………0.005g聚山梨酸酯80…………………0.3g盐酸……………………………适量氢氧化钠………………………适量纯水……………………………适量全量 100ml(pH5.5)*森村商事(株式会社)出售的姜香料(二氧化碳提取物)。
顺序将氯丁醇、新斯的明硫酸二甲酯、尿囊素、马来那敏、泛酰醇、L-门冬氨酸钾、硼酸、苯扎氯铵溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将印度姜PFICO2分散加入到上述溶液中，用盐酸或氢氧化钠调整pH到5.5时后，加入纯水到全量100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例10)盐酸萘甲唑啉……………………0.003g甘草酸二钾……………………0.1g盐酸苯海拉明………………………0.05g醋酸d-α-生育酚……………………0.05g氨基乙磺酸…………………………1g硼酸…………………………………1g苯扎氯铵……………………………0.005g氯丁醇………………………………0.2g姜根茎提取物………………………0.1g聚山梨酸酯80………………………0.3g盐酸…………………………………适量氢氧化钠……………………………适量纯水…………………………………适量全量100ml(pH5.5)顺次将氯丁醇、盐酸萘甲唑啉、甘草酸二钾、盐酸苯海拉明、氨基乙磺酸、硼酸溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将醋酸d-α-生育酚分散并加入到上述溶液中，用聚山梨酸酯80将姜根茎提取物(参考例3的水蒸气蒸馏提取物)分散并加入到上述溶液中，用盐酸或氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例11)氯化钠………………0.55g氯化钾………………0.15g硼酸…………………0.5g硼砂…………………0.05g
苯扎氯铵……………0.005g姜香精油…………0.02g聚山梨酸酯80……0.3g纯水………………适量全量 100ml(pH7.3)*生活之木(株式会社)出售的姜香料(水蒸气蒸馏提取物)。
顺次将氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、苯扎氯铵溶解在大约70ml的纯水中，用聚山梨酸酯80将姜香精油分散并加入到上述溶液中，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例12)着香剂R70544*……………0.02g1-薄荷醇…………………0.0025g氯化钠………………………0.9g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.2g盐酸…………………………适量氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)*小川香料(株式会社)制的姜香料(水蒸气蒸馏提取物)。
将氯化钠溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜食品香料R70544分散并加入到上述溶液中，用盐酸或氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
产业上利用的可能性本发明能够提供含有和以往完全不同类型的清凉剂的滴眼液。
权利要求
1.一种滴眼液，其特征在于，它掺入了姜香料作为清凉剂。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述姜香料的浓度为0.00005～1.0w/v％。
3.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述姜香料为姜根茎提取物。
4.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物是用有机溶剂提取出来的物质。
5.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物是用热水提取出来的物质。
6.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物是用水蒸气蒸馏提取出来的物质。
7.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物是用二氧化碳提取出来的物质。
8.根据权利要求3～7所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物的浓度为0.001～0.3w/v％。
9.根据权利要求1～8所述的滴眼液，其特征在于，它还掺入了类单萜。
10.根据权利要求9所述的滴眼液，其特征在于，所述类单萜构成的组群选自薄荷醇、樟脑、冰片、香叶醇、薄荷酮、桉树脑、柠檬烯中的至少一种。
11.根据权利要求9或10所述的滴眼液，其特征在于，所述类单萜的浓度为0.0005～0.1w/v％。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的滴眼液，其特征在于，该滴眼液是佩戴隐形眼镜时用的滴眼液。
13.权利要求1～12中任一项所述的滴眼液的制造方法，其特征在于，在滴眼液中掺入了姜香料。
全文摘要
一种滴眼液，其特征在于，它掺入了以姜香料作为清凉剂。
文档编号A61K31/122GK1468107SQ01816704
公开日2004年1月14日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年10月3日
发明者中山久幸, 安艺博, 山崎夫规子, 规子 申请人:千寿制药株式会社
技术领域：
本发明涉及含有姜香料的滴眼液。
背景技术：
滴眼液被广泛应用在治疗角膜、结膜的过敏或炎症，角膜、结膜的感染，青光眼、白内障等和角膜干燥症等，预防佩戴隐形眼镜时的角膜障碍或包含眼疲劳等的各种程度的眼的疲劳、瘙痒、异物感和其他的各种眼科疾病、症状。其中，含有能够恢复主要针对较轻的眼疲劳或瘙痒等不舒服的自觉症状，或还针对困意，通过滴眼液，给眼睛以清凉感刺激的成分(以下简称清凉剂)的滴眼液在市面上畅销。
但是，作为滴眼液的清凉剂，到现在为止不过只知道薄荷醇、冰片等极有限的化合物。若考虑到近年来消费者嗜好的多样性的话，对于给予清凉感的滴眼液所用的清凉剂存在着对比以往更富有变化的产品的潜在的需求。
在这样的背景下，本发明的目的是提供一种含有和以往所知的清凉剂不同的滴眼液。
在姜(生姜)的根茎部，除了含有淀粉或纤维素、矿物质、少量蛋白质及脂肪之类的营养成分外，还含有各种用于调味料、香料及中药用途的特有成分。它们是，例如(6)-姜油醇、(8)-姜油醇、(10)-姜油醇、姜油酮、(6)-姜烯酚、(8)-姜烯酚、(10)-姜烯酚、姜烯、(6)-非洲豆寇醇、(8)-非洲豆寇醇、(10)-非洲豆寇醇、姜醇、(4)-姜二醇(gingediol)、(6)-姜二醇、(8)-姜二醇、(10)-姜二醇、(6)-甲基姜二醇、(4)-姜二乙酸酯(gingediacetate)、(6)-姜二乙酸酯、六氢姜黄素、姜黄素、红设药烯、倍半水芹烯、蒎烯、月桂烯、法呢烯、香叶醇、柠檬烯、橙花醛等。
姜的根茎除了被用作芳香健胃剂或用作提高新陈代谢、防止血中胆固醇增加的中药，或者是用作针对胸痛、腹痛、腰痛、腹泻等的中药以外，也可以用于感冒时的发汗。但是，至今为止，还不知道作为滴眼液清凉剂的用途。
发明内容
本发明者等在探索用于滴眼液的新型的清凉剂的过程中，发现从姜的根茎中提取的成分可以满足此目的，所以，本发明是基于此发现反复探讨而完成的。
即，本发明提供的滴眼液的特征在于将姜香料作为清凉剂而掺入。这里，可以选择适当的姜香料的浓度，通常为0.00005～1.0w/v％，最好为0.0001～0.5w/v％，最佳为0.001～0.3w/v％。
滴眼液的姜香料的掺入可以用姜香料掺入，也可以将从姜根茎中提取的成分掺入。因此，本发明所提供的滴眼液的特征还在于掺入从姜根茎中提取的成分作为清凉剂。
具体实施例方式
在本发明中，“滴眼液”是指滴眼用的各种剂型的滴眼液。水性滴眼液包括以水为基质，根据滴眼液的目的而以溶解或分散(悬浮、乳化等)的形式添加各种必需成分(例如药效成分、等渗剂、缓冲剂、防腐剂)的滴眼液。
在本发明中，“姜根茎提取成分”是指从姜根茎用各种方法提取得到的成分，不问其提取手段如何。姜根茎可以用新鲜的，也可以用干燥的根茎。用于本发明的滴眼液的这些成分是姜根茎通过水(温水或热水)提取，通过丙酮、乙醇、氯仿、苯、乙醚等有机溶剂提取，通过水+有机溶剂提取，或通过从热水中蒸馏，水蒸气蒸馏、二氧化碳气体等，将姜根茎中所含的特有成分提取收集而成的物质配合成滴眼液。也可将这些姜根茎的提取成分的合成品，如以下物质的一种或多种合用例如，姜油酮、姜油醇、姜黄素、蒎烯、月桂烯、法呢烯、香叶醇、柠檬烯等。
在本发明中，可以使用含有姜根茎的提取物或者作为其主要成分尤其是(通常，在液体介质中)香气成分的姜香料。可以用市面上出售的物质作为姜香料。市面上出售的姜香料有，例如，小川香料(株式会社)制造的姜食用香料，高砂香料(株式会社)制造的姜油等。
对于滴眼液中的姜香料的掺入量没有明确的范围，但是通常为0.00005～1.0w/v％，更好为0.0001～0.5w/v％，最佳为0.001～0.3w/v％的范围，也可以根据想要得到的从略微感到清凉感到强烈感到清凉感的清凉感的程度不同，进行设定。
作为姜根茎提取成分以外的滴眼液的成分，和以往的滴眼液一样，可以根据不同的目的，适当用各种等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂及表面活性剂等的基本成分及维生素类、血管收缩剂、抗组胺剂、抗炎症剂、抗过敏剂、抗菌剂的各种药效成分进行掺入。因此，例如，至今为止的用1-薄荷醇或冰片等的清凉剂为处方的各种滴眼液中，也可以掺入姜根茎提取成分代替这些清凉剂。另外，也可以和姜香料一同掺入类单萜等清凉剂作为本发明的滴眼液。通过掺入类单萜等清凉剂，可以得到具有更深度清凉感的滴眼液。作为类单萜，可以用薄荷醇、樟脑、冰片、香叶醇、薄荷酮、桉树脑、柠檬烯、丁子香酚、橙花醛、蒎烯、里哪醇、小茴香醇、芷香酮、藏花醛、萜品烯等。其中，尤其以用薄荷醇、樟脑、冰片、香叶醇、薄荷酮、桉树脑及柠檬烯为好。可以单独使用上述的一种，也可以将多种上述的物质组合使用。类单萜的浓度虽然要根据姜香料的掺入量，但是通常为0.0005～0.1w/v％，最好为0.001～0.06w/v％。
另外，本发明滴眼液可以使用在佩戴各种隐形眼镜的情况下，例如，不透氧的硬隐形眼镜、透氧性硬隐形眼镜和软隐形眼镜等，尤其是佩戴软隐形眼镜时点滴更加合适。
实施例以下，参照参考例及实施例，对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不打算限于这些实施例。
(参考例1)从姜根茎提取成分将生姜的根茎200g切细，添加300ml的丙酮，混合搅拌并加热回流，进行大约2小时的提取，过滤提取后的物质，除去根茎及其他的杂质，在减压的状态下蒸发溶剂，得到粗提取物。在此粗提取物中，添加水及氯仿，振摇混合，对氯仿相进行收集，通过减压蒸除溶剂，得到姜根茎提取物。
(参考例2)从姜根茎提取成分将干燥的姜的根茎100g切细，添加300ml的纯水，混合搅拌并加热回流，进行大约2小时的提取。趁热过滤提取后的物质，除去根茎及其他的杂质，在减压的状态下蒸发溶剂，得到粗提取物。在此粗提取物中，添加水及氯仿，振摇混合，对氯仿相进行收集，通过减压蒸除溶剂，得到姜根茎提取物。
(参考例3)从姜根茎提取成分将生姜的根茎300g切细，将其和300ml的纯水一起放入圆底烧瓶A中，使其沸腾，花大约1小时在该液体中导入在另一圆底烧瓶B中沸腾纯水产生的水蒸气，通过李比希冷凝管冷却圆底烧瓶A中蒸出的气体并进行收集，在得到的提取物中，添加氯仿，振摇混合，对氯仿相进行收集，通过减压蒸除溶剂，得到姜根茎提取物。
(参考例4)从姜根茎提取成分将姜根茎的干燥物200g切细，将其放入超临界二氧化碳提取装置的提取槽并使装置运转，将超临界二氧化碳导入装置的提取槽中，和已切细的姜根茎干燥物接触而流出的超临界二氧化碳然后被导入到常压的分离槽内。通过它，使分离槽内的二氧化碳和提取成分分离并挥发，在分离槽内，就得到油状物的姜根茎提取物。
(清凉感实验)在将含有1-薄荷醇或冰片等以往所用的清凉剂的滴眼液滴入家兔的眼中时，清凉剂的刺激感强度和从点滴后到恢复到原来可以持续睁眼状态的时间及该期间眨眼的次数有关。基于此，以点滴后的家兔的眨眼次数为指标，将姜根茎提取成分掺入的滴眼液的点滴时的清凉感和用1-薄荷醇(滴眼液中代表性的清凉剂)的滴眼液的清凉感进行比较。用市面上的姜香料作为姜根茎提取成分。
(方法)以白色家兔6只为一组，分为多组，分别将下述处方(TP-26/TP-27及TP-30)的滴眼液及生理盐水滴入各组家兔的两眼中一次(2滴)，测定点滴后到恢复原来的持续睁眼的状态的时间，并计数该期间的眨眼次数。
表1
*姜香料姜食品香料R70549(小川香料(株式会社)制造)。
**聚氧乙烯氢化蓖麻油。
(结果)对于各种处方，将各组恢复到睁眼状态的时间及该期间的眨眼次数的平均值显示在以下的表中。
表2
*从滴眼后到恢复原来的持续睁眼状态的时间如表2所示，含有姜香料的处方TP-30点滴家兔眼时，显示出有比含有作为清凉剂的1-薄荷醇的处方TP-27显著更长的恢复时间(大约3倍)及较多的眨眼次数(大约5倍)。这意味着上述浓度的姜香料具有比0.002w/v％的1-薄荷醇强数倍的清凉感。另外，含有姜香料和1-薄荷醇两者的处方TP-26在恢复时间及眨眼次数上都是TP-30的大约一半，可以认为这是由于1-薄荷醇所具有的知觉麻痹作用而使姜香料的清凉感刺激减弱。另外，通过对所有的家兔眼角膜、结膜及瞬膜的外观观察，没有发现有任何对组织的刺激。
(实施例1)盐酸四氢唑啉……………0.05g
马来那敏…………………0.03gL-门冬氨酸钾……………1g氯化钠……………………0.5gL-谷氨酸钠………………0.2g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇………………………0.2g1-薄荷醇……………………0.01g姜根茎提取物………………0.2g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量100ml(pH5.5)将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、L-门冬氨酸钾、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵顺次溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜根茎提取物(参考例1的丙酮提取物)分散并加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水使全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例2)马来那敏…………………0.03g甘草酸二钾………………0.25g氯化钠……………………0.5gL-谷氨酸钠………………0.2g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇……………………0.2g1-薄荷醇…………………0.01g姜根茎提取物……………0.2g聚氧乙烯氢化蓖麻油60…0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)顺次将氯丁醇、马来那敏、甘草酸二钾、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵溶解于大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜根茎提取物(参考例2的热水提取物)分散并加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整到pH5.5，加入纯水使其到全量为100ml。过滤灭菌，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例3)盐酸四氢唑啉……………0.05g马来那敏…………………0.03gL-门冬氨酸钾……………1g氯化钠……………………0.5gL-谷氨酸钠………………0.2g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇……………………0.2g1-薄荷醇…………………0.03gd1-樟脑…………………0.01g冰片………………………0.01g姜根茎提取物……………0.01g聚氧乙烯氢化蓖麻油60…0.3g氢氧化钠…………………适量纯水………………………适量全量 100ml(pH5.5)顺次将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、L-门冬氨酸钾、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵溶解于大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60分散1-薄荷醇、d1-樟脑、冰片及姜根茎提取物(参考例1的丙酮提取物)并将其加入上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5，加纯水到全量为100ml。过滤灭菌，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例4)盐酸四氢唑啉………………0.05g马来那敏……………………0.03gL-门冬氨酸钾………………1g氯化钠………………………0.5gL-谷氨酸钠………………0.2g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇……………………0.2g1-薄荷醇…………………0.01g姜根茎提取物……………0.05g聚山梨酸酯80……………0.2g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、L-门冬氨酸钾、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵顺次溶解在大约70ml的纯水中，用聚山梨酸酯80将1-薄荷醇及姜根茎提取物(参考例2的热水提取物)分散并加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例5)盐酸四氢唑啉………………0.05g马来那敏……………………0.03g氨基乙磺酸…………………1.0g氯化钠………………………0.5gL-谷氨酸钠…………………0.2g苯扎氯铵……………………0.005g氯丁醇………………………0.2g1-薄荷醇……………………0.01g姜食品香料R70549*…………0.2g
聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)*小川香料(株式会社)制造的姜香料(水蒸气蒸馏提取物)。
将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、氨基乙磺酸、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵顺次溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜食品香料分散加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例6)盐酸四氢唑啉……………0.05g马来那敏…………………0.03g氨基乙磺酸…………………1.0g氯化钠………………………0.5gL-谷氨酸钠…………………0.2g苯扎氯铵……………………0.005g氯丁醇………………………0.2g1-薄荷醇……………………0.01g姜油T1*……………………0.02g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)*高砂香料(株式会社)制造的姜香料。
将氯丁醇、盐酸四氢唑啉、马来那敏、氨基乙磺酸、氯化钠、L-谷氨酸钠、苯扎氯铵顺序溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜油T1分散加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5时后，加入纯水到全量100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例7)马来那敏…………………0.03g氯化钠……………………0.5g苯扎氯铵…………………0.005g氯丁醇……………………0.2g1-薄荷醇…………………0.04g姜油酮*…………………0.0005g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量100ml(pH5.5)*奥尔德里奇化学药品公司。
将氯丁醇、马来那敏、氯化钠、苯扎氯铵顺序溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜油酮分散加入到上述溶液中，用氢氧化钠调整pH到5.5时后，加入纯水到全量100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例8)盐酸萘唑啉……………………0.003g新斯的明硫酸二甲酯…………0.005g尿囊素…………………………0.1g马来那敏………………………0.03g软骨素硫酸钠…………………0.1g硼酸……………………………1g苯扎氯铵………………………0.005g氯丁醇…………………………0.2g姜根茎提取物………………0.001g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.3g
盐酸……………………………适量氢氧化钠………………………适量纯水……………………………适量全量 100ml(pH5.5)顺序将氯丁醇、盐酸萘唑啉、新斯的明硫酸二甲酯、尿囊素、马来那敏、软骨素硫酸钠、硼酸、苯扎氯铵溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将姜根茎提取物(参考例4的二氧化碳提取物)分散加入到上述溶液中，用盐酸或氢氧化钠调整pH到5.5时后，加入纯水到全量100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例9)新斯的明硫酸二甲酯…………0.005g尿囊素…………………………0.1g马来那敏………………………0.03g泛酰醇…………………………0.05gL-门冬氨酸钾…………………1g硼酸……………………………1g苯扎氯铵………………………0.005g氯丁醇…………………………0.2g印度姜PFICO2*………………0.005g聚山梨酸酯80…………………0.3g盐酸……………………………适量氢氧化钠………………………适量纯水……………………………适量全量 100ml(pH5.5)*森村商事(株式会社)出售的姜香料(二氧化碳提取物)。
顺序将氯丁醇、新斯的明硫酸二甲酯、尿囊素、马来那敏、泛酰醇、L-门冬氨酸钾、硼酸、苯扎氯铵溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将印度姜PFICO2分散加入到上述溶液中，用盐酸或氢氧化钠调整pH到5.5时后，加入纯水到全量100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例10)盐酸萘甲唑啉……………………0.003g甘草酸二钾……………………0.1g盐酸苯海拉明………………………0.05g醋酸d-α-生育酚……………………0.05g氨基乙磺酸…………………………1g硼酸…………………………………1g苯扎氯铵……………………………0.005g氯丁醇………………………………0.2g姜根茎提取物………………………0.1g聚山梨酸酯80………………………0.3g盐酸…………………………………适量氢氧化钠……………………………适量纯水…………………………………适量全量100ml(pH5.5)顺次将氯丁醇、盐酸萘甲唑啉、甘草酸二钾、盐酸苯海拉明、氨基乙磺酸、硼酸溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将醋酸d-α-生育酚分散并加入到上述溶液中，用聚山梨酸酯80将姜根茎提取物(参考例3的水蒸气蒸馏提取物)分散并加入到上述溶液中，用盐酸或氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例11)氯化钠………………0.55g氯化钾………………0.15g硼酸…………………0.5g硼砂…………………0.05g
苯扎氯铵……………0.005g姜香精油…………0.02g聚山梨酸酯80……0.3g纯水………………适量全量 100ml(pH7.3)*生活之木(株式会社)出售的姜香料(水蒸气蒸馏提取物)。
顺次将氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、苯扎氯铵溶解在大约70ml的纯水中，用聚山梨酸酯80将姜香精油分散并加入到上述溶液中，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
(实施例12)着香剂R70544*……………0.02g1-薄荷醇…………………0.0025g氯化钠………………………0.9g聚氧乙烯氢化蓖麻油60……0.2g盐酸…………………………适量氢氧化钠……………………适量纯水…………………………适量全量 100ml(pH5.5)*小川香料(株式会社)制的姜香料(水蒸气蒸馏提取物)。
将氯化钠溶解在大约70ml的纯水中，用聚氧乙烯氢化蓖麻油60将1-薄荷醇及姜食品香料R70544分散并加入到上述溶液中，用盐酸或氢氧化钠调整pH到5.5后，加入纯水到全量为100ml。过滤灭菌后，将其填充到15ml的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。
产业上利用的可能性本发明能够提供含有和以往完全不同类型的清凉剂的滴眼液。
权利要求
1.一种滴眼液，其特征在于，它掺入了姜香料作为清凉剂。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述姜香料的浓度为0.00005～1.0w/v％。
3.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述姜香料为姜根茎提取物。
4.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物是用有机溶剂提取出来的物质。
5.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物是用热水提取出来的物质。
6.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物是用水蒸气蒸馏提取出来的物质。
7.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物是用二氧化碳提取出来的物质。
8.根据权利要求3～7所述的滴眼液，其特征在于，所述姜根茎提取物的浓度为0.001～0.3w/v％。
9.根据权利要求1～8所述的滴眼液，其特征在于，它还掺入了类单萜。
10.根据权利要求9所述的滴眼液，其特征在于，所述类单萜构成的组群选自薄荷醇、樟脑、冰片、香叶醇、薄荷酮、桉树脑、柠檬烯中的至少一种。
11.根据权利要求9或10所述的滴眼液，其特征在于，所述类单萜的浓度为0.0005～0.1w/v％。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的滴眼液，其特征在于，该滴眼液是佩戴隐形眼镜时用的滴眼液。
13.权利要求1～12中任一项所述的滴眼液的制造方法，其特征在于，在滴眼液中掺入了姜香料。
全文摘要
一种滴眼液，其特征在于，它掺入了以姜香料作为清凉剂。
文档编号A61K31/122GK1468107SQ01816704
公开日2004年1月14日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年10月3日
发明者中山久幸, 安艺博, 山崎夫规子, 规子 申请人:千寿制药株式会社
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