亚硝基二苯胺衍生物的制作方法
专利名称：亚硝基二苯胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及亚硝基二苯胺衍生物、含有它们的药物组合物和它们制备医药产品的用途，该产品可以用于治疗以氧化性应激反应条件和内皮一氧化氮(NO·)可利用性缺乏为特征的病变。
一氧化氮(NO·)是心血管、免疫和中枢与外周神经系统生理学中的重要介质。在众多机理中，它通过鸟苷酸环化酶的活化发挥作用。
它的作用是无所不在的它是血管舒张性的，赋予整个脉管系统以基础紧张性。它具有抗凝固活性它由正常内皮细胞产生，抑制血栓的形成。它是抗增殖性的，尤其对内皮细胞下的平滑肌细胞而言。它还抑制单核细胞与血管壁的粘连，所以抑制它向巨噬细胞的转化。它调节内皮的渗透性。
因而在生理状态下，在自由基的产生与NO的可利用性之间存在平衡。
这种平衡失调的结果是过量的超氧阴离子和NO的缺乏，引起很多病变的发生。
氧化性应激反应是由很多因素产生的，例如高血糖、血脂异常(氧化的高度致动脉粥样化的“低密度”脂蛋白(LDL)的产生)、低氧、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、血管再造技术(包括带有或没有移植物固定模的血管成形术)、移植术后慢性排斥、大部分炎性病状和烟瘾。氧化性应激反应在血管水平上是以自由基、特别是超氧阴离子(O2·-)的增加为特征的。
这些O2·-基团能够捕集由内皮细胞内源性产生的NO，生成甚至更有害的自由基类，例如过亚硝酸盐。
在与内皮一氧化氮产生缺乏和/或氧化性组织应激反应增加有关的病变中，可以提到(Recent Progress in Hormone Research(1988)，53，43-60，表V)◆与动脉粥样硬化有关的局部缺血(脂质过氧化，动脉粥样化斑的发生、进展与破裂，血小板活化)；◆血管成形术后再狭窄；◆血管手术后狭窄；◆糖尿病；◆胰岛素抵抗；◆糖尿病的视网膜与肾微血管并发症；◆糖尿病的心血管危险，对未由常规因素解释的而言；◆男性勃起功能障碍；◆脑低氧；◆器官移植术后慢性排斥；◆关节病变。
通过双重机理不向过亚硝酸盐转化以及外源性供应，能减少氧化性自由基类(例如超氧阴离子和过亚硝酸盐)生物活性和增加一氧化氮含量的活性成分给药因而在这些病变的治疗中是特别需要的。
本发明提供在同一分子中具有抗氧化和一氧化氮供应这两种效果的化合物。
这些化合物能在生理条件下自发生成一氧化氮和捕集氧化性自由基。
自发的NO供应效果不会诱发快速减敏性，不象作为NO合成酶底物的化合物，也不象动员内源性巯基释放NO的硝基衍生物或噁二唑或噁三唑型衍生物。
自发的NO供应效果有可能在NO合成酶活性不足的病变中实现药理性NO活性。
更具体地，本发明涉及式I化合物 其中X代表氢原子；饱和或不饱和的脂族烃类基团；或基团-A-Y；
A代表-CO-；SO2-；-CO-NRa-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra代表氢原子或饱和或不饱和的脂族烃类基团；或-CO-NRa-SO2-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra是如上所定义的；T代表氢原子；卤原子；饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；硝基；或氰基；当A代表-CO-时，Y可代表任何有机取代基，在一般情况下，Y选自-饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被O和/或S中断；-式-(O)m-(alk”)n-Rcy基团，其中m代表0或1；若m代表0，则n代表0，若m代表1，则n选自0和1；alk”代表无或者代表饱和的脂族烃类链；Rcy代表(i)饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；或(ii)饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；不言而喻的是若A代表CO-NRa，则m代表0；-基团 其中alk和Z独立地代表饱和或不饱和的脂族烃类链，Z还可能代表氢原子，Ar0代表饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R，或者作为替代选择，Ar0代表饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；-基团-alk’-W-Cy，其中alk’是如上alk所定义的，此外它还可以被一个或多个如下文定义的基团G取代；W选自O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-和-SO2；Cy代表饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被一个或多个如下文定义的基团G取代；或者作为替代选择，Cy代表饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；或者作为替代选择，Cy代表饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；不言而喻的是若alk’和Cy不都代表未取代的饱和或不饱和的脂族烃类基团，则W可以代表无，在这种情况下Cy可以代表下文定义的基团R之一；和-基团-(alk-NH-CO)q-Ar0，其中alk和Ar0是如上所定义的；q代表从1至5的整数；G代表卤原子；氰基；硝基；羟基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；芳基，它可选地被卤化和/或可选地被烷基取代；烷基，它可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；R选自卤原子；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；二烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷硫基；芳基，可选地被一个或多个基团G取代；烷基，可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；羟基；被芳基磺酰基取代的烷硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；烷基磺酰基；芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；烷基羰基；杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个基团G和/或烷氧基羰基取代；烷氧基羰基；烷基碳酰氧基；烷基碳酰氨基；亚烷二氧基；亚烷基，可选地被氧代取代；芳基烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；环烷基，可选地被一个或多个基团G取代；环烷基烷基，其中环烷基可选地被一个或多个基团G和/或芳基磺酰氨基取代，其中芳基本身可选地被卤化；其立体异构体、其与酸或碱的加成盐及其水合物和溶剂化物。
水合物和溶剂化物被理解为例如表示半-、一-或二-水合物，溶剂化物被理解为例如表示醇加成化合物，例如与甲醇或乙醇的加成化合物。
术语“有机取代基(Y)”表示任何去何从经由碳原子与羰基(A)连接的取代基，更确切为包含一个或多个碳、氮、氧、硫、磷、卤素、硅和氢原子的取代基。
在本发明的上下文中，术语“烷基”表示直链或支链烃类链，包含1-14个碳原子，优选1-10、更优选1-6个碳原子，例如1-4个碳原子。
烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
术语“卤原子”表示氯、溴、碘或氟。
在本发明的上下文中，措辞“被氧代取代的基团”表示在构成它的碳原子之一上携带基团＝O作为取代基的对应基团。
措辞“饱和或不饱和的脂族烃类链”表示直链或支链的、优选C1-C14、更优选C1-C10链，例如C1-C6或C1-C4链。
如果该链是不饱和的，那么它含有一个或多个不饱和度，优选一个或两个不饱和度。不饱和度是烯属或炔属的类型。它们优选是烯属的。不饱和链含有至少两个碳原子。
烷基是饱和脂族烃类链的实例。
链烯基和炔基是不饱和脂族烃类链的实例。
措辞“可选地被O和/或S中断”意味着烃类链的任意碳原子可以被氧或硫原子代替，该碳原子不能位于烃类链的游离端。烃类链可以是烷基，可以包含若干氧和/或硫原子，这些杂原子优选地彼此隔开至少一个碳原子，更优选至少两个碳原子。
被O或S中断的脂族烃类链的实例是烷氧基或硫代烷氧基。
碳环和杂环基团包括单环和多环的基团；这些基团优选地表示单-、二-或三-环基团。在多环基团的情况下，应当不言而喻的是它们由成对稠合(例如邻位稠合或对位稠合)的单环组成，也就是具有至少两个共用碳原子。优选地，每个单环是3-至8-元的，更优选为5-至7-元的。
环烷基是饱和碳环基团的实例，优选地含有3-18个碳原子，更优选3-10个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基基团。
不饱和的碳环基团包含一个或多个、优选1-3个烯属双键，一般由6-18个、更优选6-10个碳原子组成。它们的实例是环烯基基团，特别是环己烯基。
芳族碳环基团例如是C6-C18芳基，特别是苯基、萘基、蒽基和菲基。
应当不言而喻的是措辞“饱和、不饱和和/或芳族环状基团”意味着同一基团可以包含饱和的部分和/或不饱和的部分和/或芳族部分。
例如将提到下列碳环基团的情况 还可以提到下列杂环基团的情况 其中P代表O、S或SO2，M代表N或C。优选地，在B1中，P代表O；在B2中，P代表O或S；在B3中，P代表SO2或O，M代表C或N；在B4中，P代表S；在B5中，M代表N，P代表S；在B6中，P代表O；在B7中，P代表O；在B8中，P代表O；在B9中，P代表O；在B10中，P代表S；在B11中，P代表O；在B12中，P代表O；在B13中，P代表N。
当M或P代表N时，后者优选地被氢原子、烷基或烷基羰基取代。
杂环基团包含一般选自O、S和N的杂原子，可选地是被氧化的形式(在S和N的情况下)。
构成杂环的每个单环优选包含1-4个杂原子，更优选1-3个杂原子。
下面是要特别加以区别的-5-至7-元单环杂环，例如杂芳基，选自吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑；及其不饱和与饱和的衍生物。不饱和7-元杂环的实例是三硫杂三氮杂和三硫杂二氮杂。饱和5-至7-元杂环的实例确切地是四氢呋喃、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪、三噻烷、氧杂和氮杂；-二环杂环，其中每个单环是5-至7-元的，例如杂芳基，选自吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪(例如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶；及其不饱和与饱和的衍生物；-三环杂环，其中每个单环是5-至7-元的，无论它们是完全芳族的，例如吖啶、吩嗪、咔唑，或者不是完全芳族的，例如其不饱和与饱和的衍生物、吩噻嗪或吩噁嗪。
应当不言而喻的是措辞“饱和、不饱和和/或芳族环状基团”意味着同一基团可以包含饱和的部分和/或不饱和的部分和/或芳族部分。
X、T、A、G和R的优选含义确切地如下→X代表氢原子；(C1-C14)烷基，优选(C1-C10)烷基；或基团-A-Y。→A代表-CO-；-SO2-；-CO-NRa-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra代表氢原子或(C1-C14)烷基，优选(C1-C10)烷基；或-CO-NRa-SO2-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra是如上所定义的。→T代表H；卤原子(优选氯或氟)；氰基；硝基；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基，优选可选被卤化的(C1-C10)烷氧基(优选三氟甲氧基)；可选被卤化的(C1-C14)硫代烷氧基，优选可选被卤化的(C1-C10)硫代烷氧基；可选被卤化的(C1-C14)烷基，优选可选被卤化的(C1-C10)烷基(确切为甲基)。→T代表H；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基；或可选被卤化的(C1-C14)硫代烷氧基。→G代表卤素；羟基；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基，优选可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；可选被卤化的(C1-C14)烷基，优选可选被卤化的(C1-C10)烷基；硝基；氰基；氨基；(C1-C14)烷基氨基，优选(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C14)烷基氨基，优选二(C1-C10)烷基氨基；(C6-C10)芳基，它可选地被卤化和/或可选地被(C1-C14)烷基取代。→R选自卤原子；氰基；羟基；硝基；可选被卤化的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可选地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个基团G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亚烷二氧基；(C3-C5)亚烷基，可选地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；氨基；(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C10)烷基氨基；可选被卤化的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基，优选(C1-C6)烷基羰基；(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化。
术语“亚烷基”表示直链或支链二价烃类基团，包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，得自在饱和碳化物的两个不同碳原子上除去两个氢原子。基团-CH2-和-CH2-CH2-构成特别优选的亚烷基基团。
术语“亚链烯基”表示直链或支链二价烃类基团，包含2-6个碳原子，优选2-4个碳原子，更优选2或3个碳原子，得自在包含一条或多条双键的不饱和碳化物的两个不同碳原子上除去两个氢原子。
亚链烯基的实例是-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。
术语“可选被卤化的烷基”和“可选被卤化的烷氧基”分别表示被一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基。
优选的卤代烷基是三氟甲基，优选的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
有利的是，优选的化合物是式(I)的那些，其中取代基X、T、A、G和R中的一个、两个、三个、四个或五个采取上文给出的优选含义之一。
关于Y，优选的含义确切如下a)(C1-C10)烷基；b)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基；c)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷氧基；d)香豆素基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；e)基团 其中·j和k独立地代表从0至4的整数；·M代表N或C；·P代表SO2或O；·G是如上所定义的；f)基团 可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；g)基团
其中·r是从0至6的整数；·Z’代表氢原子或(C1-C10)烷基；·Ar’0代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；h)基团-alks-W’-Cy’，其中·alks代表(C1-C10)亚烷基，可选地被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；·W’代表O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-或-SO2-；·Cy’代表(C1-C14)烷基，可选地被(C6-C10)芳基和/或氨基取代；(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；或饱和的5-至7-元杂环，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个如上所定义的基团G和/或氧代基团取代；i)基团-(alks’-NH-CO)q-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亚烷基；q代表从1至5的整数；芳基可选地被一个或多个基团G取代；j)(C2-C10)链烯基，可选地被基团-NH-CO-(C1-C10)烷基取代；被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；被5-至7-元杂芳基取代，杂芳基包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，本身可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；和/或被基团-CO-NH-(C1-C10)烷基取代；k)-(alk”)p-Ar’，其中·p代表整数0或1；alk”代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；·Ar’代表(C3-C8)环烷基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G和/或氧代取代，并且可选地与(C6-C10)芳基稠合，所述芳基核可选地被一个或多个基团G取代；
·或者作为替代选择，Ar’代表具有单环、二环或三环核的杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，所述杂原子N和S可选地是被氧化的形式，其中所述单环、二环或三环核的每个环是5-至7-元的，这些环不直接与可选被部分或完全氢化的基团-NX-A-(alk”)p-连接，所述杂芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团R取代和/或在适宜时被氧代基团取代，不言而喻的是杂芳基还表示上文定义的单-、二-与三-环核的内消旋形式；·或者作为替代选择，Ar’代表5-至7-元饱和或不饱和的杂环，包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可选地被一个或多个氧代基团和/或如上定义的基团G取代，氮原子还可能可选地被(C1-C6)烷基羰基取代；被(C6-C10)芳基磺酰基取代；或被(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基取代，其中该芳基部分可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；所述杂环可选地与(C6-C10)芳基核稠合，后者可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；·或者作为替代选择，Ar’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如下所定义的基团R取代，或者当p不是0时，芳基可选地被(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基取代，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化。
具有单环、二环或三环核的杂芳基的内消旋形式的实例确切地是 其中A代表5-至7-元环，其中每个sp2碳原子可以被N代替，每个sp3碳原子可以被O、S或NH代替，或者被取代的氮原子代替。
当Y采取这些优选的含义之一时，对A而言特别可取的是代表CO。
类似地，对G和R而言优选的是如下所定义的G代表卤素；可选被卤化的(C1-C6)烷基；可选被卤化的(C1-C6)烷氧基；硝基；或氰基；R选自卤原子；氰基；羟基；硝基；可选被卤化的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可选地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个基团G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亚烷二氧基；(C3-C5)亚烷基，可选地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代。
基团Y＝如上所定义的h)时的优选实例更具体地是h-1)基团-alks-He-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基，He代表O或S，Cy’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；或(C1-C14)烷基。
例如，基团-alks-He-Cy’代表→基团-alks-O-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基，可选地被氰基、硝基或(C1-C6)烷氧基取代；→基团-alks-S-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基，可选地被氰基取代；或吡啶基，可选地被硝基或(C1-C6)烷氧基取代；或者作为替代选择的(C1-C14)烷基；h-2)基团-alks-NH-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亚烷基；Cy’代表杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代。
例如，-alks-NH-SO2-Cy’是这样的，alks代表亚烷基；Cy’代表噻吩基，可选地被卤素取代；h-3)基团-alks-NH-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表(C1-C14)烷基；(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；饱和杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；饱和杂环，可选地被一个或多个基团G和/或氧代取代；或(C1-C6)烷基，可选地被氨基和/或(C6-C10)芳基取代。
优选地，在该基团中，alks代表(C1-C6)亚烷基，可选地被氨基和/或苯基取代；Cy’代表苯基，可选地被卤素取代；(C1-C6)烷基；呋喃基；2-氧代吡咯烷基；h-4)基团-alks-CO-NH-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表苯基，可选地被一个或多个基团G取代。确切地，alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基；h-5)基团-alks-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亚烷基；Cy’代表杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代。
优选地，alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基，可选地被(C1-C6)烷基取代；h-6)基团-alks-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代。
优选地，alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基，可选地被卤素取代。
当Y＝如上所定义的i)时，对i)而言优选的是代表i-1)基团-(alks’-NH-CO)p-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亚烷基；p代表2或3。
优选地，亚烷基是C1-C3，芳基代表苯基，可选地被硝基取代。
当Y＝如上所定义的j)时，对烷基而言优选的是C1-C6；对芳基而言优选的是代表苯基；对杂芳基而言优选的是代表噻吩基；对链烯基而言优选的是C2-C6；对苯基而言优选的是可选地被硝基、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；对噻吩基而言优选的是未取代的。
若Y＝如上所定义的k)且p不是0，则对alk”而言优选的是包含1-3个碳原子；对Ar’而言优选的是代表-(C3-C8)环烷基，可选地被氧代取代，并且可选地与苯基核稠合，后者本身可选地被一个或多个基团G取代；其实例是上文定义的基团A1，可选地被氧代和/或一个或多个基团G取代；-5-至7-元杂芳基，例如噻吩基，可选地被一个或多个基团G取代；-苯基，可选地被一个或多个基团G和/或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基取代，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化。优选地，在这种情况下，芳基代表苯基；-5-至7-元杂环基团，包含一个或两个选自O、N和S的杂原子，并且与苯基核稠合，所述基团可选地被一个或多个基团G取代。优选地，杂原子是O。优选地，所述基团具有式B9。
若Y＝如上所定义的k)且p是0，则Ar’有利地采取下列含义之一-(C3-C8)环烷基，可选地与苯基稠合，并且可选地被一个或多个氧代基团和/或基团G取代，苯基核本身可选地被一个或多个基团G取代；-苯基，可选地被一个或多个基团R取代(R优选地选自烷氧基；卤素；硝基；烷氧基羰基；烷基碳酰氨基；羟基；可选被卤化的烷基；烷基磺酰基；5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代，例如可选被取代的吡唑基；亚烷二氧基)；-5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团R取代(R优选地选自硫代烷氧基，可选地被苯基磺酰基取代，其中苯基本身被一个或多个基团G取代；苯氧基，可选地被一个或多个基团G取代；可选被卤化的烷基；卤素；烷基磺酰基；NO2；可选被卤化的烷氧基；5-至7-元杂芳基，可选地被烷氧基羰基和/或一个或多个基团G取代；苯硫基，可选地被一个或多个基团G取代)。优选地，杂芳基代表嘧啶、吡唑、吡啶、噁唑、噻二唑、噻吩基、吡咯、呋喃基、噻唑、三唑或咪唑；-5-至7-元饱和和/或不饱和的杂环，可选地与苯基核稠合，全体可选地被一个或多个基团R和/或氧代取代，R优选地选自烷基羰基；苯基烷基；苯基磺酰基，其中苯基可选地被一个或多个基团G取代；烷氧基。
当该基团是杂芳基时，它优选地是吡咯基或哌啶基。当该基团是二环的时，它优选地具有式B1或B6，其中P代表O；-二环杂芳基，其中每个单环是5-至7-元的，单环不直接与可选被部分氢化的-NX-A-连接，所述基团可选地被一个或多个基团R和/或氧代取代，R优选地选自硝基、烷基、烷基磺酰基和烷氧基。
该基团优选地是(显然的是它可以被取代)苯并呋喃基、(四氢苯并)呋喃基、(二氢苯并)噻吩基、吡唑并三嗪、噻唑烷并嘧啶、吡唑并嘧啶。
若式I化合物是这样的，A代表SO2；-CO-NRa-；或-CO-NRa-SO2-，则优选的Y含义如下Y代表(C1-C10)烷基，可选地被(C1-C10)烷基磺酰基取代；(C3-C8)环烷基；或者作为替代选择的-(alk”)q-Ar”，其中q是整数0或1，alk”代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，和Ar”代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如上所定义的基团R取代；或者作为替代选择Ar”代表具有单环、二环或三环核的杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，杂原子N和S可选地是被氧化的形式，所述单环、二环或三环核的每个环是5-至7-元的，所述杂芳基可选地被一个和多个如上所定义的基团R取代。
在这种优选的Y定义中，杂芳基优选地是单环的(例如吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或噻唑基)或二环的(例如苯并噻吩基、喹啉基、苯并噁二唑基或苯并噻二唑基)。
当Y采取这些优选的含义之一时-R有利地选自卤素；可选被取代的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；硝基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；氰基；(C1-C10)烷硫基；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；和5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代，其中氮和硫原子可选地是被氧化的形式；-G有利地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基和氰基；-T有利地选自氢原子、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C10)烷基，它可选地被卤化。
其中A代表SO2的一小组优选的式I化合物是这样的Y代表(C1-C6)烷基；苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；萘基，可选地被一个或多个二(C1-C6)烷基氨基取代；苯基-(C1-C6)烷基，其中苯基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；(C1-C6)烷基，可选地被(C1-C6)烷基磺酰基取代；(C3-C8)环烷基；苯基-(C2-C6)链烯基，其中苯基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；5-至7-元单环杂芳基，选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和异噁唑基，所述杂芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺酰基和吡啶基；二环杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基和下式基团 或 所述二环杂芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；或杂芳基-(C1-C6)烷基，其中杂芳基代表如上所定义的5-至7-元单环杂芳基，所述杂芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代。
更确切地，当A代表SO2时，Y代表喹啉基，可选地被一个或多个基团G取代；可选被取代的吡啶基；可选被取代的嘧啶基。
另一小组优选的式I化合物由这样的化合物组成，其中X代表H；A代表SO2；Y代表苯基，可选地被一个或多个基团取代，取代基选自硝基、卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基和可选被卤化的(C1-C6)烷氧基；吡啶基，可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、卤素和(C1-C6)烷基；T代表氢原子或(C1-C6)烷氧基。
在式I化合物中，若A代表-CO-NRa-或-CO-NRa-SO2-，则对Y而言优选的是代表苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代。
关于所有式I化合物，对X而言优选的是代表H或(C1-C10)烷基。
尽管如此，若X代表-A-Y，则Y优选地采取下列含义之一Y代表苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；5-至7-元单环杂芳基，选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和异噁唑基，所述杂芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺酰基和吡啶基；二环杂芳基，选自喹啉基、苯并噻吩基和下式基团 和 所述二环杂芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代。
另一小组优选的式I化合物由这样的化合物组成，其中A代表CO；Y代表吡啶基；苯基，可选地被一个或多个基团G取代；或者作为替代选择的烷基苯基，可选地被一个或多个基团G取代。
特别有活性的一小组式I化合物由下式化合物组成 其中Y1选自吡啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；嘧啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；和苄基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代。
特别有活性的一小组式I化合物由下式化合物组成 其中Y2代表3-吡啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；苯基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；＞CH＝CH-Cy0，其中Cy0代表苯基，可选地被一个或多个基团G取代。
另一小组优选的式I化合物由这样的化合物组成，其中A＝CO，Y＝-(O)m-(alk”)n-Rcy(氨基甲酸酯)。
Rcy优选地是苯基，被氟、氯、甲氧基、氰基、吡啶、肉桂基、2-甲基-1-丙烯、硝酸酯或可选被甲基取代的噁唑基取代。
本发明不仅涉及式I化合物，而且涉及它们的盐。
当式I化合物包含酸官能时，例如羧酸官能，这种官能可以与无机或有机碱生成盐。
作为与有机或无机碱的盐的实例，可以提到与金属(特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钠、钾、钙、镁或铝))、碱(例如氨、仲胺或叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或吗啉))、碱性氨基酸、糖胺(例如葡甲胺)或氨基醇(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)所生成的盐。
当式I化合物包含碱性官能时，例如氮原子，该化合物可以与有机或无机酸生成盐。
与有机或无机酸形成的盐例如是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还涵盖允许式I化合物的适当分离或结晶的盐，例如苦味酸、草酸的盐，或旋光活性酸的盐，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸的盐。不过，一小组优选的盐由式I化合物与药学上可接受的酸或碱的盐组成。
式I包括式I化合物所有类型的几何异构体和立体异构体。
在实施例中阐述的化合物是优选的。其中，将更具体地提到实施例1、4、6、85、86、100、243和251的化合物。
其中，可以提到的特别有活性的化合物是-N-亚硝基[苯基][4-(3-吡啶基磺酰氨基)苯基]胺；-N-亚硝基[苯基][4-(苯基磺酰氨基)苯基]胺；-N-亚硝基[4-甲氧基苯基][4-(3-吡啶基碳酰氨基)苯基]胺；
-N-亚硝基[4-甲氧基苯基][4-{(4-甲氧基苯基)磺酰氨基}苯基]胺；和-N-亚硝基[4-甲氧基苯基][4-{(3-硝基苯基)碳酰氨基}苯基]胺。
还可以提到这样的式I化合物，其中a)T＝4-OCH3；X＝-CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；b)T＝H；X＝A-Y；A＝CO；Y＝2-噻吩基；c)T＝H；X＝A-Y；A＝SO2；Y＝苯基；d)T＝H；X＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基。
本发明化合物简单地通过在适合的亚硝化剂的作用下亚硝化对应的式II化合物来制备 其中T、X、A和Y是如上关于式I所定义的。
特别有利的亚硝化剂实例是碱金属亚硝酸盐(特别是钠或钾的亚硝酸盐)或C1-C4烷基亚硝酸酯。
可以提到的优选的碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钠。
可以提到的优选的亚硝酸烷基酯是亚硝酸乙酯。
尽管如此，本领域技术人员可以使用本领域已知的任意亚硝化剂，例如AgONO、BF4NO、HOSO3NO、nBuONO和tBuONO。
所需亚硝化剂的量取决于所用亚硝化剂的性质和式II反应物的反应性。它至少是化学计量的。一般而言，亚硝化剂与式II反应物的摩尔比在1与30当量之间，优选在1与20当量之间。
当亚硝化剂是碱金属亚硝酸盐时，本领域技术人员可以容易地修改反应条件，以便仅使用相对于式II反应物而言1-10、优选1-5、更优选1-3当量的亚硝酸盐。
当亚硝化剂是亚硝酸烷基酯时，优选的是在相对于式II反应物的量而言10-25摩尔当量、优选15-20摩尔当量亚硝酸酯的存在下进行该过程。
溶剂和温度条件的选择确切地取决于反应所选择的亚硝化剂的类型。
当亚硝化剂是AgONO、nBuONO或tBuONO时，溶剂有利地选自环状或无环醚(例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)、脂族或芳族卤代烃(例如氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)。优选地，溶剂是四氢呋喃、二乙醚或氯仿。
反应温度一般将保持在15与70℃之间，更优选在17与60℃之间，这是在AgONO、nBuONO和tBuONO的情况下。
更确切地，在AgONO和nBuONO的情况下，该过程将这样进行，在四氢呋喃或二乙醚中，在15-30℃的温度下，例如在18-25℃之间。
在tBuONO的情况下，该过程将优选地这样进行，在氯仿中，在40-65℃之间的温度下，例如在50-60℃之间。
当亚硝化剂是AgONO时，可取的是向反应介质中加入亚硫酰氯。
当亚硝化剂是HOSO3NO时，反应优选地这样进行，在低级(C1-C5)羧酸的碱金属盐中，例如乙酸钠，在-10℃与30℃之间的反应温度下，更优选在-5℃与25℃之间。
当亚硝化剂是BF4NO时，适合的溶剂是腈，例如乙腈或异丁腈。可取的是向反应介质中加入吡啶或N-二甲氨基吡啶，反应温度保持在-30℃与10℃之间，优选在-25℃与5℃之间。
当亚硝化剂是碱金属亚硝酸盐时，亚硝化反应优选地在强极性质子介质中进行。有利地，反应介质含有水和一种布朗斯台德酸或路易斯酸。
适合的酸是氢卤酸(例如HCl)、硫酸、Al2(SO4)3和乙酸及其混合物。
按照本发明的一种特别实施方案，可以加入(C1-C4)链烷醇类型的脂族醇(例如甲醇或丁醇)。
因而，可以选择的适合的反应介质是下列体系之一-甲醇、水、盐酸与硫酸的混合物；-水与硫酸的混合物；-水与乙酸的混合物；-水、丁醇与盐酸的混合物；-水与Al2(SO4)3的混合物，或-水与盐酸的混合物。
有利地，碱金属亚硝酸盐与式II反应物的反应是在乙酸与水的混合物中进行的，乙酸与水之比在80∶20与20∶80之间，优选在60∶40与40∶60之间，例如50∶50混合物。按照一种优选的实施方式，向式II反应物的乙酸溶液滴加预溶于水的碱金属亚硝酸盐。
碱金属亚硝酸盐与式II反应物的反应温度取决于所存在的物质的反应性；该温度一般在-10℃与50℃之间，优选在-5℃与25℃之间。
当亚硝化反应是在乙酸与水的混合物中进行的时，15℃与25℃之间的温度是特别适合的。
亚硝酸烷基酯与式II反应物的反应优选地在C1-C4链烷醇的存在下在极性非质子溶剂中进行。
可以提到的适合的链烷醇是甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇，乙醇是特别优选的。
优选的极性溶剂是卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；腈，例如乙腈或异丁腈；酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；和这些溶剂的任意比例混合物。
有利地，亚硝化反应(当使用亚硝酸烷基酯作为亚硝化剂时)是在基于脂族卤代烃与腈的混合物、例如氯仿与乙腈的90∶10至50∶50、优选90∶10至70∶30混合物中，在乙醇的存在下进行。
需要掺入反应介质的链烷醇的量不是本发明的关键。它一般占反应介质重量的5％至50％，优选5％至25％。
当亚硝化剂是亚硝酸烷基酯时，反应温度一般保持在-20℃与20℃之间，优选在-10℃与10℃之间，例如在0℃与5℃之间。
按照本发明的一种优选实施方式，向预溶于所选择的极性溶剂中的式II反应物滴加亚硝酸烷基酯的链烷醇溶液。
作为变例，反应是这样进行的，在强极性介质中，其组成为C1-C4脂族羧酸((C1-C4)烷基-COOH)、相应酸酐与相应碱金属羧酸盐的混合物，在P2O5的存在下。举例而言，可以选择这样的反应介质，其由乙酸、乙酸酐、乙酸钾和P2O5组成。在这种情况下，反应温度有利地保持在10℃与100℃之间，优选在15℃与85℃之间。
式II化合物可以通过进行下列过程之一来制备。
A-式II化合物的制备，其中A代表CO，X是H或烷基变例A1路线1阐述合成式II化合物所特别优选的一种途径。 路线1在该路线中，T和Y是如式II所定义的，X代表H或(C1-C10)烷基，P代表胺官能保护基团，Z代表OH或如下所定义的羧酸活化基团的残基。
适合于保护氨基官能的基团是R-CO类型的酰基(其中R是氢原子或烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基基团，R可选地被烷基、烷氧基或卤素取代)、生成式-CO-NA2B2的脲的基团或生成式-CO-OA2尿烷的基团(其中A2和B2独立地是烷基、芳基、芳基烷基或环烷基，可选地被烷基、烷氧基或卤素取代，或者作为替代选择，A2和B2与携带它们的氮原子一起形成单-或多-核的、优选单-或双-核的、饱和、不饱和或芳族杂环，可选地被烷基、烷氧基或卤素取代)、生成式-CS-NA2B2硫代尿烷的基团(其中A2和B2是如上所定义的)、二酰基，其中＞N-P在式III和IV中代表基团 其中A1和B1独立地是烷基、芳基、芳基烷基或环烷基，可选地被烷基、烷氧基或卤素取代，或者作为替代选择，A1和B1与N和两个羰基一起形成单-或多-核的、优选单-或双-核的、饱和、不饱和或芳族杂环，可选地被烷基、烷氧基或卤素取代，例如邻苯二甲酰亚胺、四氢吡喃基和更少有的烷基、链烯基(烯丙基或异丙烯基)、芳基烷基(例如三苯甲基或苄基)和亚苄基类型的基团。
可以提到的氨基保护基团的实例是甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、苯乙酰基、噻吩乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、二苯甲基、亚苄基、对硝基亚苄基、间硝基亚苄基、3，4-亚甲二氧基亚苄基和间氯亚苄基。
特别优选的保护基团尤其是(C1-C6)烷氧基羰基和(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基和苄氧羰基。
除去相应式IV化合物中的保护基团P，得到式II化合物。保护基团P的去除是按照本身常规的方式进行的。适合的方法确切地描述在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，John Wileyand Sons，1991；Protecting Groups，Kocienski P.J，1994，Georg ThiemeVerlag。
式IV化合物简单地通过使相应的式III胺与Y-CO-Z反应来制备，其中Y-CO-Z是羧酸(在这种情况下Z代表-OH)或其活化形式。
当Y-CO-Z代表活化形式的羧酸时，优选的活化基团是本领域熟知的那些，例如氯、溴、叠氮化物、咪唑化物(imidazolide)、对硝基苯氧基、1-苯并三唑、N-O-琥珀酰亚胺、酰氧基(更特别是新戊酰氧基)、(C1-C4烷氧基)-碳酰氧基(例如C2H5O-CO-O-)和二烷基-或二环烷基-O-酰脲。
当Y-CO-Z中Z＝OH时，Y-CO-Z与化合物III的反应是在偶联剂、例如碳二亚胺的存在下，可选地在活化剂、例如羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺的存在下进行，生成中间产物二烷基-或二环烷基-O-酰脲。代表性偶联剂是二环己基-与二异丙基-碳二亚胺、可溶于含水介质的碳二亚胺或双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。
按照一种特别有利的实施方式，Y-CO-Z代表Y-CO-OH或Y-CO-hal，其中hal是卤素，更特别是氯原子。
当Y-CO-Z代表Y-CO-hal时，可取的是在无机或有机碱的存在下进行该过程，例如氢氧化物(例如铵或碱金属的氢氧化物)、碳酸盐(例如碱金属或碱土金属的碳酸盐)、碱金属醇盐、碱金属氨基化物、氨、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。
可以使用的另一种适合的碱是树脂支撑的碱。这种类型的树脂是商业上可得到的。
例如可以提到N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯和吗啉代甲基聚苯乙烯树脂。
碱与式III化合物的摩尔比一般在1与10当量之间，优选在1与5当量之间。不过，反应可以在大为过量的碱的存在下进行，无损于反应的正确进程。
反应优选地在溶剂中进行。
在某些情况下，碱可以充当溶剂。这例如是对于吡啶的情况。
作为变例，有利的是选择极性非质子溶剂，例如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯，二氯乙烷是特别优选的。
化合物III和Y-CO-hal优选地按化学计量一起反应。尽管如此，可以使用过量的酰卤。因而，Y-CO-hal与化合物III的摩尔比一般在1与2之间，优选在1与1.5之间。
在Y-CO-hal与化合物III的反应期间，温度一般保持在-20℃与20℃之间，优选在-10℃与10℃之间，例如在0℃与5℃之间。
当Y-CO-Z代表Y-CO-OH时，特别有利的是使用双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯作为偶联剂，相对于化合物III而言比例是1至2、优选1至1.5摩尔当量，与此同时在极性非质子溶剂中进行反应，例如卤代烃。
按照这种实施方式(Y-CO-Z＝Y-CO-OH)，脂族卤代烃是优选的溶剂，二氯甲烷是特别适合的，碱在反应介质中的存在是可取的。有利地，碱选自上文定义的那些。优选地，Y-CO-OH与化合物III的摩尔比在1与2之间，优选在1与1.5之间，反应温度保持在-20℃与20℃之间，更优选在-10℃与10℃之间，例如在0℃与5℃之间。
下列路线2更具体地阐述用于合成化合物III的方法。 路线2在该路线中，T和P是如上关于式III所定义的。
第一步中，使其中T是如上关于化合物III所定义的适合的式V-1苯胺与甲酸反应，使用芳族烃、例如甲苯作为溶剂，得到酰胺VI-1。使该酰胺与对硝基苯基氯这样反应，在钠的存在下，在作为溶剂的酰胺与芳族烃混合物中(例如甲苯与二甲基甲酰胺的混合物)，在100℃与200℃之间的温度下，在碱的存在下(例如氢氧化钠)，得到二苯胺VII。保护胺VII的氨基后，使所得被保护的式VIII胺经受还原剂的作用，从而转化硝基官能为氨基官能，得到式IX化合物。这种还原作用例如通过催化氢化作用在披钯碳的存在下进行。
本领域技术人员将容易确定这些反应的精确反应条件，它们是有机化学的常规反应。
式VII化合物可以这样制备，按照下列反应路线，使适合的二羟基硼烷(下列化合物V-2)与适合的苯胺(下列化合物VI-2)反应 适合的反应条件是-使用脂族或芳族卤代烃作为溶剂，例如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯或氯仿，及其混合物(优选二氯甲烷)；-在反应介质中存在碱，更特别是三乙胺、三丁胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶(优选三乙胺)，和-在反应介质中存在二乙酸铜(Cu(OAc)2)；-温度在10℃与60℃之间，优选在15℃与50℃之间。
变例A2该第二种变例允许制备式II化合物，其中A代表CO，X代表甲基。
合成步骤阐述在路线3中。 路线3该路线3中，T和P是如上关于式III所定义，Y是如上关于式I所定义。
第一步中，将适合的式IX胺用甲酸处理，生成式X酰胺。
甲酸和胺IX是按化学计量一起反应的。优选地，甲酸与胺IX的摩尔比在1与1.5之间，更优选在1与1.3之间。
该反应可以在极性非质子溶剂中进行，例如可选被卤化的芳族烃类型，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯。第一阶段中，反应介质的温度保持为10-40℃，优选20-30℃，时间达5-48小时，例如10-24小时。下面，将混合物加热至80-150℃、优选90-120℃以除去水，得到预期的式X化合物。
下一步中，所生成的酰胺X被适合的还原剂的作用还原为式III胺。适合的还原剂的实例是硼烷、三氯硅烷、二甲基硫/硼烷(SMe2，BH3)和体系BF3-Et2O/NaBH4。按照一种优选的实施方式，使用过量的二甲基硫/硼烷。因而，二甲基硫/硼烷与酰胺X的摩尔比将优选地保持在1.5与5当量之间，更优选在2与4当量之间，例如在2与3当量之间。
还原作用有利地在极性非质子溶剂中进行，更特别是醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。二甲氧基乙烷是优选的溶剂。反应介质的温度优选地在反应期间保持在40-100℃，优选50-80℃。反应后，按平常的方式处理反应介质。
一般将反应介质冷却至-10℃与10℃之间，然后向介质中加入水，此后分离所生成的式III胺。
式III化合物向式II化合物的转化是这样进行的，进行路线1的过程，与适合的式Y-CO-Z羧酸或其活化衍生物反应，然后将所得二苯胺的氨基官能去保护。
B-式II化合物的制备，其中A代表CO，X代表-A-Y这些化合物可以遵循路线4所述反应路线来制备 路线4该路线中，Y和T是如上关于式II所定义，P是如上关于式III所定义。
化合物IX与式Y-CO-hal酰卤(其中Y是如式II所定义的，hal代表卤原子，优选氯原子)的反应是按本身常规的方式进行的，所用条件类似于化合物III与当Z代表hal时的Y-CO-Z的反应(路线1)，除了有必要在至少两当量Y-CO-hal每当量式IX化合物的存在下进行该过程以外。
通常，Y-CO-hal与化合物IX的摩尔比在2与10之间，例如在2与5之间，更优选在2与4之间。
按照本发明的一种特别优选的实施方式，向反应介质加入每份约1摩尔当量的溶于溶剂的试剂Y-CO-hal。在每次加入Y-CO-hal时，同时添加碱。在每次添加时，碱与试剂Y-CO-hal的摩尔比保持为1.5-10，优选1.5-3。总之，在反应中的胺的用量为1.5-10当量，优选1.5-3当量，按每摩尔Y-CO-hal计。
优选的操作条件是使用三乙胺作为碱，使用二氯甲烷作为溶剂，在试剂加入期间的温度为10-50℃，优选20-30℃，然后在试剂加入之后的温度为30-80℃，优选30-50℃，时间达30分钟至15小时，例如1-5小时。
然后使化合物XI进行去保护反应，除去氨基官能上的保护基团P。该反应是按本身常规的方式进行的。
C-式II化合物的制备，其中A代表SO2，X代表H或烷基路线5阐述用于制备这些化合物的一种途径。
使适合的式III胺与式Y-SO2-hal磺酰卤反应，其中Y是如式II所定义的，hal代表卤原子，优选氯原子。磺酰卤与式XI化合物的摩尔比优先在1与2之间，优选在1与1.5之间。 路线5该路线中，T和P是如上关于式III所定义的，Y是如式I所定义的，X代表H或(C1-C10)烷基。
反应优选地在-10℃与10℃之间，例如在-5℃与5℃之间，在化合物III与Y-CO-Z的反应(路线1)的情况下，在如上定义的碱的存在下进行。
优选的碱是吡啶和三乙胺。有利地，碱与Y-SO2-hal的摩尔比在1.5与10之间，优选在1.5与5之间，更优选在1.5与3之间。
作为变例，碱可以充当溶剂，此时它在反应介质中大量过量地存在。
适合作为溶剂的碱的一个实例是吡啶。
当III与Y-SO2-hal的反应在不同于碱的溶剂中进行时，溶剂优选是极性非质子溶剂，选自脂族或芳族卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)、醚(例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)、腈(例如乙腈或异丁腈)或酰胺(例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺)。
反应温度有利地保持在-30℃与50℃之间，优选在-10℃与10℃之间。
从而分离得到式XII化合物。
按常规方式处理这种化合物以便除去保护基团P，使氨基官能去保护。
D-式II化合物的制备，其中A代表SO2，X代表-A-Y。
这些化合物简单地通过遵循路线6的反应路线来制备 路线6该路线中，T和P是如上关于式III所定义，Y是如上关于式I所定义。
为了合成式XIII化合物，有必要使至少2当量的式Y-SO2-hal磺酰卤与式IX化合物反应。优选地，Y-SO2-hal与化合物IX的摩尔比在2与10之间，优选在2与5之间，例如在2与4之间。
化合物IX与Y-SO2-hal的反应在碱的存在下进行；可以使用的碱是对于化合物III与Y-SO2-hal的反应(路线5)所推荐的那些。碱与Y-SO2-hal的摩尔比优选为2-10，更优选2-5，例如为3-4。可以提到的优选的碱是三乙胺。化合物IX与Y-SO2-hal的反应是这样进行的，使用碱、例如吡啶作为溶剂，或者在关于化合物III与Y-SO2-hal的反应(路线5)所推荐的优选的溶剂之一中，更特别是在脂族卤代烃、例如二氯甲烷中。
按照本发明的一种优选实施方式，向化合物IX在溶剂中的溶液分批加入Y-SO2-hal和碱。在每次添加时，加入相对于化合物IX而言1-1.5当量的Y-SO2-hal和相对于化合物IX而言1-1.5当量的碱。
化合物IX与Y-SO2-hal的反应优选在10-50℃、更优选20-30℃温度下进行。
E-式II化合物的制备，其中A代表-CO-NRa-，X代表H或烷基其中Ra代表H的式II化合物例如通过进行路线7所述过程加以制备。
该路线中，T和P是如上关于式III所定义，Y是如上关于式I所定义，X代表H或(C1-C10)烷基，alk代表(C1-C10)烷基。
第一步中，式XIV化合物是通过使式III化合物与式Y-N＝C＝O异氰酸酯反应加以制备的。该过程优选地在溶剂中在10℃与50℃之间的温度下在相对于式III化合物而言0.8-1.3当量异氰酸酯的存在下进行。
按照本发明的一种优选实施方式，异氰酸酯与化合物III的摩尔比为0.8-1，反应温度为20-30℃。
优选的溶剂是脂族或芳族卤代烃类型的极性非质子溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯。二氯甲烷明显是优选的。
在反应结束时分离预期的式XIV化合物。
其中Ra代表H的式II化合物容易从式XIV化合物得到，借助常规方式除去基团P，使氨基官能去保护。
其中Ra代表烷基的式II化合物类似地从式XV化合物得到，借助除去基团P，使氨基官能去保护。
式XV化合物可以简单地从对应的式XIV化合物制备，例如在碱的存在下通过烷基卤的作用使氨基官能烷基化。当式XIV化合物中的X代表H和为了制备其中X代表H的式XV化合物时，有必要首先保护直接与苯基核连接的氨基官能，再进行基团-NH-Y的氨基官能的烷基化作用。烷基化作用后，这种保护性官能用常规方法除去，得到所需的化合物XV。
去保护之后，化合物XV得到式II化合物，其中A代表-CO-NRa-，其中Ra代表烷基，X是H或烷基。
F-式II化合物的制备，其中A代表-CO-NRa-SO2-，X代表H或烷基 该路线中，T和P是如上关于式III所定义，Y是如上关于式I所定义，X代表H或(C1-C10)烷基，alk代表(C1-C10)烷基。
第一步中，使式III化合物与式Y-SO2-N＝C＝O磺酰异氰酸酯反应。关于该反应所推荐的反应条件一般如上关于式III化合物与异氰酸酯Y-N＝C＝O的反应(路线7)所述。
溶剂优选地是如上所述的脂族或芳族卤代烃，更特别是二氯甲烷。
有利地，使用相对于式III化合物而言1-1.3当量的磺酰异氰酸酯。
优选在碱如三乙胺的存在下进行该过程，更一般地例如上述那些之一。
在该步骤结束时得到化合物XVI。
化合物XVI的氨基官能被去保护之后分离式II化合物，其中Ra代表氢原子。
作为变例，可以对化合物XVI进行烷基化反应，再使氨基官能去保护，生成式XVII中间体化合物。
当化合物XVI中的X代表H和为了制备其中X代表H的化合物XVII时，可能有必要在烷基化作用前暂时保护直接与二苯胺XVI的苯基核连接的氨基官能。烷基化作用后立即去保护氨基官能，得到所需的化合物XVII。
对该化合物进行去保护反应，得到预期的式II化合物，其中A代表-CO-NRa-SO2-，其中Ra代表烷基。
G-式II化合物的制备，其中A代表-CO-、-SO2-或-CO-NRa-(优选-CO-或-SO2-)，X代表H或烷基。
在上述路线中，Y-SO2-hal是如上关于路线5所定义的；Y-CO-Z是如上关于路线1所定义的；在Y-NRa-CO-Z’中，Y和Ra是如上关于式I所定义的，Z’具有关于上述Z给出的含义之一(路线5)。Res-CHO表示被甲酰基官能化的树脂。
第一步中，使化合物IX与树脂在适合于促进树脂甲酰基的还原性胺化反应的条件下反应。这些条件因所用树脂的类型而异。
有利地，在质子酸、例如乙酸的存在下，在脂族卤代烃中制备化合物IX和树脂的溶液，然后向该混合物加入氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠。
第二步中，使所得官能化树脂与Y-CO-Z、Y-SO2-hal或Y-NRa-CO-Z’在常规条件下反应，特别是在碱的存在下，如上述路线1一般推荐的那些。
当Z或Z’代表OH时，可取的是在偶联剂的存在下进行该过程(例如双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯，如上路线1所述)。
第三步中，保护二苯胺的仲胺，除去树脂。这一般是通过强酸的作用进行的，例如三氟乙酸。适当的条件取决于所用树脂的性质和分子中存在的保护基团的类型。
作为可以使用的树脂类型，可以提到树脂Argopore MB-CHO，由Argonaut公司销售。
第三步后，分离其中X＝H的式II化合物，它容易转化为其中X＝烷基的式II化合物，按照惯例选择性保护二苯胺的仲胺官能，然后烷基化，最后使胺官能去保护。
有些式II化合物是新颖的， 其中T、X、A和Y是如上式I所定义的。它们构成本发明的完整部分。
第一小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表-OCH3；A代表SO2；X代表H；Y是如上关于式I所定义的，以Y不代表未取代的苯基为条件。
第二小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表-OCH3；X代表H；A代表CO；Y是如上关于式I所定义的，以Y不代表甲基、苯基、乙基、2-卤代乙基、乙氧基、2-巯基乙基、乙烯基、1-甲基乙烯基、3-氨基-3-羧酸丙基、吗啉基、苯氧基和苄氧基为条件。
第三小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表-CF3或烷硫基，例如-SCH3；X代表H；A和Y是如上关于式I所定义的。这些化合物中，A代表CO或SO2的那些是优选的。
第四小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表-OCH3；X代表H或烷基，例如(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基或叔丁基，但是优选H；Y代表吡啶基，可选地被一个或多个如上关于式I所定义的基团R取代；A是如上关于式I所定义的。
优选的取代基R是如上所定义的那些。
在这些化合物中，X代表H的那些是优选的。
第五小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表H；X代表-A-Y；A代表CO；Y代表呋喃基，可选地被一个或多个如上关于式I所定义的基团R取代。优选的取代基R是如上所定义的那些。
第六小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表H；X代表H；A代表-CO-NH-SO2-；Y代表苯基，可选地被一个或多个如上关于式I所定义的基团R取代。优选的取代基R是如上所定义的那些。
第七小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表氢原子；A代表CO；X代表H；Y代表苄基，可选地在苯基核上被一个或多个基团R取代，氨基和硝基基团除外；或者作为替代选择，Y代表-CH2-Cy1，其中Cy1是杂芳基(2-吡啶基除外)，可选地被一个或多个基团R取代。优选地，R是基团G或烷氧基羰基，同式I的一般定义。Y的优选含义是3-吡啶基甲基和3，5-二叔丁基-4-羟基苄基。
第八小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表氢原子；A代表CO；X代表H；Y代表被一个或多个基团取代的苯基，取代基选自硝基和可选被卤化的烷基(例如CF3)。
第九小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表氢原子；A代表CO；X代表H；Y代表吲哚基(例如3-吲哚基)或吡嗪基(例如2-吡嗪基)，吲哚基和吡嗪基可选地被一个或多个氧代基团和/或如上所定义的基团R取代。
第十小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表氢原子；A代表SO2；X代表H；Y代表基团-CH＝CH-Cy0，其中Cy0是苯基，可选地被一个或多个基团R取代；苄基，可选地被一个或多个基团R取代；杂芳基(苯并吡喃和香豆素除外)，可选地被一个或多个氧代基团和/或如上所定义的基团R取代；被一个或多个基团取代的苯基，取代基选自氟原子、CF3、OCF3和氰基。
第十一小组新颖的化合物II由下列化合物组成1)T＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基；2)T＝H；X＝AY；A＝CO；Y＝环戊基；3)T＝H；X＝AY；A＝SO2；Y＝苯基；4)T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；5)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-甲氧基苯基；6)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2，4-二甲氧基苯基；7)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-吡啶基或4-吡啶基或2-呋喃基或2，6-二甲氧基-3-吡啶基或3-吡啶基N-氧化物。
关于每小组如上所定义的式II化合物，R和G的优选含义是上述在式I的情况下所列举的那些。
上式II化合物不仅可以在式I化合物的合成中用作中间体，而且具有抗氧化活性，这使它们能够限制氧化性自由基类的破坏活性。
式II化合物的抗氧化活性例如通过评价式II化合物防止人体小分子脂蛋白氧化的能力来体外揭示。
在所进行的试验中，将人体小分子脂蛋白在37℃下用铜离子氧化24小时。由这些脂蛋白产生的B阿朴蛋白因氧化作用而变为荧光性的(在360nm下激发，在460nm下发射)。在式II化合物的存在下，注意到荧光减少，这反映式II化合物的抗氧化能力。结果以50％抑制浓度(IC50)的形式表示。下表给出在一定数量式II化合物的情况下测量的IC50值 按照另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种如上所定义的式I化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。
按照另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式II化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。
这些化合物可以口服给药，剂型为立即释放或控制释放的片剂、胶囊剂或颗粒剂；静脉内给药，剂型为可注射的溶液；透皮给药，剂型为粘附性透皮药具；或局部给药，剂型为溶液、霜剂或凝胶剂。
用于口服给药的固体组合物是这样制备的，向活性成分加入填充剂，酌情加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂，使混合物成形为片剂、包衣片、颗粒剂、粉剂或胶囊剂。
填充剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅；粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶；润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石和硬化植物油；着色剂可以是允许用在医药产品中的任意着色剂；矫味剂的实例包括可可粉、草本形式的薄荷、香粉、油形式的薄荷、龙脑和肉桂粉。无需赘述，片剂或颗粒剂可以适当地包以糖衣、明胶衣等。
含有本发明化合物作为活性成分的可注射剂型是这样制备的，将所述化合物酌情与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、张性剂和/或防腐剂混合，再按照常规过程将混合物转化为用于静脉内、皮下或肌内注射的剂型。所得的可注射剂型酌情可以通过常规方法冷冻干燥。
悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉碎的黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括被聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
另外，稳定剂涵盖亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和乙醚，防腐剂涵盖对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本文中，根据本发明的物质的给药剂量通常优选地是每剂量单位为约0.1-100mg，特别是1-10mg。每日剂量优选为大约0.001-10mg/kg体重。但是对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所采用的具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与途径、排泄率、药物组合和施以疗法的确切病症的严重性。口服给药是优选的。
按照另一方面，本发明涉及如上所定义的式I化合物在医药产品制备中的用途，该产品用于治疗以一氧化氮产生缺乏和/或氧化性应激反应症状为特征的病变。
按照另一方面，本发明涉及如上所定义的式I化合物在医药产品制备中的用途，该产品可以用于治疗◆与动脉粥样硬化有关的局部缺血(脂质过氧化、动脉粥样化斑的发生、进展与破裂、血小板活化)；◆血管成形术后再狭窄；◆血管手术后狭窄；◆糖尿病；◆胰岛素抵抗；◆糖尿病的视网膜与肾微血管并发症；◆糖尿病的心血管危险，对未由常规因素解释的而言；◆男性勃起功能障碍；◆脑低氧；◆器官移植术后慢性排斥；◆关节病变。
按照最后一个方面，本发明涉及式II化合物在抗氧化医药产品制备中的用途，该产品可以用作自由基清除剂。
下面根据下列实施例阐述本发明。
下文给出的实施例中用于记录质子光谱的MMR仪器频率是300MHz。
化合物I的实例确切地是下表1-7所述那些。
实施例1式I化合物T＝4-OCH3；X＝H；A＝CO；Y＝3-吡啶基步骤a式IV化合物T＝4-OCH3；P＝C4H9OCO-；X＝H；Y＝3-吡啶基向99g(315mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺与95.6g(945mmol)三乙胺在3.15L二氯乙烷中的混合物中加入56.1g(315mmol)盐酸烟酰氯。
在室温下搅拌3小时后，加入31.9g(315mmol)三乙胺和56.1g(315mmol)盐酸烟酰氯。
在室温下搅拌42小时后，将反应介质倒入3L冰水中，用二氯甲烷萃取(2×1L)。
将有机相用水洗涤(3×500ml)，经Na2SO4干燥，浓缩。
所得的油经过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷混合物(1∶1)洗脱，再用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得到132.2g浅褐色糊状固体(定量收率)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；3.7(3H，s)；6.8(2H，d，J＝9Hz)；7.0(4H，m)；7.25(1H，m)；7.4(2H，m)；8.0(1H，m)；8.6(1H，m)；8.85(1H，s)；8.95(1H，s)。
步骤b式II化合物T＝4-OCH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；X＝H将132.2g(315mmol)步骤a所得化合物与945ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌16小时，然后倒在1.8kg冰上。
向介质缓慢加入3.5L 10％NaOH溶液进行碱化，同时通过加入冰保持温度在20℃与25℃之间。
加入约1升二氯甲烷，然后滤出所生成的沉淀，用Et2O冲洗(3×300ml)，在P2O5的存在下真空干燥。
得到96.8g浅褐色固体(收率＝95.2％)。
M.p.＝190-192℃NMR(CDCl3)δ(ppm)3.7(3H，s)；6.75-6.9(4H，m)；7.0(2H，m)；7.35(3H，m)；7.65(1H，m)；8.1(1H，m)；8.65(1H，m)；9.0(1H，s)。
步骤c式I标题化合物向47.9g(149mmol)步骤b所得化合物的1125ml乙酸溶液中滴加20.5g(298mmol)亚硝酸钠的1125ml水溶液，同时保持在20℃。
搅拌1小时后，将反应介质倒在1500g NaHCO3、9L水与2kg冰的混合物上。
滤出所生成的沉淀，在室温下在P2O5的存在下真空干燥，得到45.6g粉红色固体(收率＝88％)。
M.p.＝148-150℃NMR(CDCl3)δ(ppm)3.8(3H，2s)；6.9-7.1(4H，m)；7.3-7.5(3H，m)；7.65-7.8(2H，m)；8.0-8.2(2H，m)；8.8(1H，m)；9.0(1H，2s)。
实施例2式II化合物的制备T＝H；A＝CO；Y＝-C6H5；X＝H
向0.6g(2.1mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺在20ml吡啶中的混合物加入0.3g(2.1mmol)苯甲酰氯。
使反应介质回流半小时。
冷却后，加入冰+HCl的混合物。
滤出所生成的沉淀，旋转过滤，干燥，得到0.8g灰色固体(定量收率)。
M.p.＝130-132℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；7.0-7.3(7H，m，包括可用CF3COOD交换的1H)；7.3-7.6(6H，m)；7.7-7.85(2H，m)。
实施例3式II化合物的制备T＝4-OCH3；A＝CO；Y＝5-嘧啶基；X＝H向保持在0℃的1.5g(4.8mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺与1.33ml(9.6mmol)三乙胺在145ml二氯甲烷中的混合物加入0.592g(4.8mmol)盐酸5-嘧啶羧酸，再加入1.21g(4.0mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。
使混合物恢复至室温，搅拌20小时，然后回流6小时。
然后将介质倒入冷水中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用水洗至pH7，经Na2SO4干燥，然后浓缩。
所得残余物经过快速色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(1∶1)洗脱，再用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1g米色固体(收率＝50％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(3H，s)；3.7(3H，s)；6.85(2H，m)；7.05(4H，m)；7.3(2H，d，J＝8.7Hz)；8.35(1H，宽s)；9.1(2H，s)；9.2(1H，s)。
实施例4式I化合物T＝4-OCH3；A＝CO；X＝H；Y＝5-嘧啶基向保持在0℃与5℃之间的0.56g(1.75mmol)4-甲氧基-4’-[5-嘧啶基碳酰氨基]二苯胺在39ml氯仿与10ml乙腈中的溶液中加入11ml 15％乙腈的乙醇溶液。
在0℃与5℃之间搅拌3小时后，在真空下浓缩反应介质。
将残余物用庚烷洗涤并在真空下干燥后，得到0.463g微红色晶体(收率＝75.8％)。
NMR(DMSO)δ(ppm)3.6(3H，2s)；6.8-7.0(4H，m)；7.1-7.25(2H，m)；7.7(2H，m)；9.1(2H，s)；9.2(1H，2s)；10.6(2H，2s)。
实施例5式I化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基步骤a式XI化合物T＝H；Y＝2-呋喃基；P＝-CO-O-C4H9向1.5g(5.2mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、1.6g(15.6mmol)三乙胺与40ml二氯甲烷的混合物中加入0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯与10ml二氯甲烷的混合物。
在室温下搅拌16小时后，加入1g(10.4mmol)三乙胺和0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯，5小时后，加入另外0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯，然后将混合物搅拌16小时。
然后使反应介质保持回流4小时，然后将其倒入水/HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用水洗至中性pH，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。
将残余物溶于35ml吡啶，与0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯接触，回流半小时。
将反应介质倒入冰+HCl混合物中。
将所生成的沉淀用水冲洗，干燥，得到1.86g褐色固体(收率＝76％)。M.p.＝67-71℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；6.3(2H，m)；6.9-7.45(13H，m)。
步骤b式II化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝97％)。
M.p.＝152-156℃NMR(CDCl3)δ(ppm)5.8(1H，宽s，可用CF3COOD交换)；6.4(2H，m)；6.8-7.6(13H，m)。
步骤c式I化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝97％)。M.p.＝146-150℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.4(2H，m)；6.9-7.15(4H，m)；7.15-7.55(9H，m)实施例6式I化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基步骤a式XII化合物T＝H；X＝H；P＝-CO-O-C4H9；Y＝3-吡啶基将1.5g(5.3mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、55ml吡啶与0.94g(5.3mmol)3-吡啶基磺酰氯的混合物在0℃下搅拌1小时，然后倒入冰+HCl混合物中。
旋转滤出所生成的沉淀，用水冲洗，干燥，得到2.06g紫红色固体(收率＝91.5％)。
M.p.＝170-171℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(9H，s)；7.1(2H，d，J＝8.7Hz)；7.15-7.6(8H，m)；7.65(1H，s，可用CF3COOD交换)；8.1(1H，d，J＝8Hz)；8.8(1H，d，J＝4.5Hz)；9.1(1H，s)步骤b式II化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝46％)。
M.p.＝155-158℃NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.0(1H，m)；7.2(6H，m)；7.35(2H，m)；7.65(1H，宽s)；7.7(1H，m)；8.2(1H，m)；8.9(1H，m)；9.05(2H，2s)。
步骤c式I化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝76％)。
M.p.＝139-141℃NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.0(2H，m)；7.2-7.5(9H，m)；8.0(1H，m)；8.7(1H，m)；8.8(1H，2d)。
实施例7式I化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝-SO2-；Y＝-C6H5步骤a式XIII化合物T＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9将1.5g(5.2mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、60ml二氯甲烷、0.9g(5.1mmol)苯磺酰氯与0.63g(6.24mmol)三乙胺的混合物在20℃下搅拌20小时，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用H2O洗涤和经Na2SO4干燥后，在真空下浓缩，得到残余物，使其在0.92g(5.2mmol)苯磺酰氯、0.63g(6.24mmol)三乙胺和60ml二氯甲烷的存在下反应。
在20℃下搅拌3天后，加入另外0.92g(5.2mmol)苯磺酰氯和0.63g(6.24mmol)三乙胺。
将反应介质在20℃下搅拌另外16小时，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用水冲洗，经Na2SO4干燥，浓缩，得到1.63g粉红色固体(收率＝56％)。
M.p.＝158-160℃NMR(DMSO)δ(ppm)1.35(9H，s)；6.9(2H，m)；7.15-7.3(5H，m)；7.35(2H，m)；7.6(4H，m)；7.85(6H，m)。
步骤b式II化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝SO2；Y＝-C6H5
从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝97％)。
M.p.＝183-185℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.7(2H，d，J＝8.9Hz)；6.8(2H，d，J＝8.9Hz)；6.95(1H，m)；7.1(2H，d，J＝7.5Hz)；7.15-7.35(3H，m)；7.4-7.55(4H，m)；7.55-7.7(2H，m)；7.9(4H，m)。
步骤c式I化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝-SO2-；Y＝-C6H5从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(从乙酸乙酯与己烷的混合物中重结晶后的收率＝40％)。
M.p.＝150-153℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.9-7.1(4H，m)；7.3-7.6(9H，m)；7.65(2H，m)；7.9(4H，m)实施例8式I化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5步骤a式XIV化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9向0.44g(3.7mmol)异氰酸苯基酯的10ml二氯甲烷溶液中加入1g(4mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺的10ml二氯甲烷溶液。
在室温下搅拌4小时后，将介质倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。
用1N HCl溶液洗涤有机相，用H2O洗至中性，然后经Na2SO4干燥。
在真空下浓缩后，得到1.35g米色固体(收率＝91％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；6.85-7.3(16H，m，其中2H可用CF3COOD交换)。
步骤b式II化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝86％)。
M.p.＝197-202℃；NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.7(1H，m)；6.8-7.0(5H，m)；7.05-7.3(6H，m，其中1H可用CF3COOD交换)；7.35(2H，m)；8.5(1H，s，可用CF3COOD交换)；8.6(1H，s，可用CF3COOD交换)。
步骤c式I化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝42％)。M.p.＝151-152℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.8(1H，m)；6.8-7.1(4H，m)；7.2-7.5(11H，m)。
实施例9式I化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-步骤a式XVI化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9向2g(7mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺与0.85g(8.4mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的混合物中加入1.28g(7mmol)苯磺酰异氰酸酯。
将反应介质在室温下搅拌20小时，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。
所得的糊状残余物在庚烷中研制，得到3.29g晶体，滤出，干燥(定量收率)。
M.p.＝169-172℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；6.9-7.3(9H，m，其中1H可用CF3COOD交换)；7.4-7.6(3H，m)；7.8(2H，m)；8.1(1H，宽s，可用CF3COOD交换)。
步骤b式II化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝94％)。
M.p.＝78℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.8(1H，m)；6.9(4H，m)；7.1-7.2(5H，m)；7.4-7.5(2H，m)；7.5-7.6(1H，m)；7.8(2H，m)；8.2(1H，宽s)。
步骤c式I化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝71％)。
M.p.＝102-104℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.9(2H，m)；7.2-7.7(11H，m)；7.8(2H，m)；8.5和8.6(1H，2s)。
实施例10式I化合物T＝4-OCH3；X＝-CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基步骤a式X化合物T＝4-OCH3；P＝-CO-O-C4H9向1g(3.18mmol)4’-氨基-4-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺的30ml甲苯溶液中加入0.15g(3.18mmol)甲酸，将混合物在室温下搅拌16小时，然后回流，同时利用迪安-斯塔克仪器除去所生成的水。
回流3小时后，加入0.75g(15.9mmol)甲酸，继续加热7小时。
冷却后，在真空下浓缩反应介质。
残余物经过硅胶快速色谱在庚烷/乙酸乙酯(1∶1)中纯化，得到0.74g米色固体(收率＝68％)。
M.p.＝131-138℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；3.7(3H，2s)；6.75(2H，m)；6.9(2H，d，J＝8.75Hz)；7.0-7.15(3H，m)；7.3(2H，m)；8.2(1H，s)；8.5(1H，2s)。
步骤b式III化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；P＝-CO-O-C4H9
向保持在0℃的0.74g(2.16mmol)上步a所制备的化合物的20ml二甲氧基乙烷溶液中加入0.41g(5.4mmol)二甲基硫/硼烷。
加入后，使介质在65℃下保持3小时，然后冷却至0℃。然后加入20ml水，将混合物用二氯甲烷萃取。
将有机相用10％NaOH溶液洗涤，然后用H2O洗至中性，然后经Na2SO4干燥。
在真空下浓缩后，得到0.73g米色固体(定量收率)。
M.p.＝130-134℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；2.75(3H，s)；3.7(4H，s，of其中1H可用D2O交换)；6.45(2H，m)；6.7(2H，m)；6.9(2H，m)；7.1(2H，m)。
步骤c式IV化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；Y＝3-吡啶基；P＝-CO-O-C4H9从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤a的过程，得到该化合物(收率＝69％)。
油NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(9H，s)；3.4(3H，s)；3.7(3H，s)；6.8(2H，m)；6.9(2H，m)；6.95-7.1(5H，m)；7.5(1H，m)；8.4(1H，m)；8.45(1H，m)。
步骤d式II化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；Y＝3-吡啶基；A＝CO从前步c所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝82％)。
M.p.＝100-106℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.1(3H，s)；3.45(3H，s)；6.5(2H，m)；6.65(2H，m)；6.8(4H，m)；7.15(1H，m)；7.5(1H，m)；7.8(1H，宽s，可用CF3COOD交换)；8.3(2H，m)。
步骤e式I化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基从前步d所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝13％)。
油NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.4(3H，s)；3.8(3H，s)；6.8-7,3(9H，m)；7.7(1H，m)；8.5(2H，m)。
实施例11式I化合物T＝4-OCH3；X＝H；A＝CO；Y＝苯基步骤a对应的式XXVII化合物向21.33g(16mmol)Argonaut Argopore MB-CHO树脂(0.75mmol/g)在130ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的混合物加入10.06g(32mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺在170ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的溶液，然后加入13.56g(64mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在240ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的溶液。在室温下搅拌3小时后，滤出树脂，连续用二氯甲烷、DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤，在真空下干燥至恒重(25.38g)。
步骤b对应的式II化合物向133mg(0.1mmol)实施例11a所制备的树脂与1.2ml二氯甲烷的混合物加入110μl(1mmol)N-甲基吗啉和58μl(0.5mmol)苯甲酰氯。在室温下搅拌三个半小时后，滤出树脂，用二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)、DMF、甲醇和二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)洗涤。
然后将树脂溶于2ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(7∶3)，在室温下搅拌6小时，然后滤出，用二氯甲烷冲洗。在真空下浓缩滤液，得到18.1mg产物(收率＝57％)。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.8(3H，s)；6.8-7.1(6H，m)；7.5(6H，m，其中1H可用CF3COOD交换)；7.9(2H，m)；10.0(1H，s，可用CF3COOD交换)。
步骤c
标题化合物从上步b所得化合物开始，进行实施例4的过程，得到该化合物。
实施例45式I化合物T＝H；X＝H；A＝SO2；Y＝苯基步骤a对应的式XXVIII化合物从4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺开始，进行实施例11a过程，得到该树脂。
步骤b对应的式II化合物向3.55g(相当于2.248mmol)实施例11a所制备的树脂在40ml二氯甲烷中的悬液加入2.47ml(22.5mmol)N-甲基吗啉，然后加入1.434ml(11.25mmol)苯磺酰氯。在室温下搅拌3小时后，滤出树脂，连续用二氯甲烷、DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤，在真空下干燥。
然后将树脂悬浮在40ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(95∶5)中，其中含有40μl水。在室温下搅拌2小时后，滤出树脂，用二氯甲烷冲洗。在真空下浓缩滤液，得到无定形固体(收率＝73％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)＝4.2(2H，宽s，可用CF3COOD交换)；6.9-7.1(7H，m)；7.2(2H，m)；7.3-7.6(3H，m)；7.7(2H，m)。
步骤c标题化合物从上步b所得化合物开始，进行实施例4的过程，得到该化合物。
实施例66式I化合物T＝H；X＝H；A＝CO；Y＝2，4-二甲氧基苯基步骤a式IV化合物T＝H；X＝H；A＝CO；Y＝2，4-二甲氧基苯基将94.7mg(0.33mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、90.2mg(0.45mmol)2，4-二甲氧基苯甲酰氯、163mg N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯树脂(3.68mmol/g)与3ml 1，2-二氯乙烷的混合物在室温下搅拌11小时。
加入136mg聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂，在室温下搅拌14小时，然后在60℃下搅拌3小时，捕集过量的苯胺衍生物。
通过与200mg聚苯乙烯氨基甲基树脂反应，在室温下搅拌4小时，除去过量的酰氯。
然后滤出树脂，用CH2Cl2冲洗。在真空下浓缩滤液，得到85mg米色固体(收率＝57％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.3(9H，s)；3.8(3H，s)；3.95(3H，s)；6.45(1H，d，J＝2.2Hz)；6.55(1H，dd，J＝2.2Hz和8.8Hz)；7.0-7.3(7H，m)；7.5(2H，m)；8.15(1H，d，J＝8.8Hz)；9.6(1H，宽s)。
步骤b对应的式II化合物进行类似于实施例1b所述过程，得到该化合物。
(收率＝99％)NMR(CDCl3)δ(ppm)＝3.8(3H，s)；3.95(3H，s)；6.4(1H，d，J＝2.2Hz)；6.6(1H，dd，J＝2.2Hz和8.8Hz)；6.7(1H，宽s)；6.8(1H，m)；7.0(3H，m)；7.2(2H，m)；7.4(2H，d，J＝8.8Hz)；8.2(2H，d，J＝8.8Hz)；9.65(1H，宽s)。
步骤c标题化合物进行类似于实施例4所述过程，得到该化合物。
(收率＝66％)实施例121式I化合物T＝H；X＝H；Y＝3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基；A＝SO2步骤a式XII化合物T＝H；X＝H；A＝SO2；P＝叔丁氧羰基；Y＝3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基将99.5mg(0.35mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、147.6mg(0.525mmol)5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯与192mg(3.64mmol/g)吗啉代甲基聚苯乙烯树脂在6ml CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌4小时。
然后加入760mg(1.39mmol/g)聚苯乙烯氨基甲基树脂和440mg(1.19mmol/g)聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂。在室温下搅拌10小时后，滤出树脂。向滤液加入380mg(1.39mmol/g)聚苯乙烯氨基甲基树脂和440mg(1.19mmol/g)聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂，将混合物在室温下搅拌10小时，然后加入440mg聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂，搅拌另外10小时。然后滤出树脂，在真空下浓缩滤液，得到82mg奶油色晶体(收率＝44％)。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.3(9H，s)；2.4(3H，s)；7.0-7.2(7H，m)；7.25(2H，m)；7.5(1H，dd，J＝2Hz和8.7Hz)；7.9(1H，d，J＝2Hz)；8.0(1H，d，J＝8.7Hz)；10.7(1H，s)。
步骤b对应的式II化合物进行类似于实施例1b所述过程，得到该化合物。
NMR(丙酮-d6)2.3(3H，s)；6.8(1H，m)；6.8-7.0(6H，m)；7.1(2H，t，J＝7.3Hz)；7.5(1H，dd，J＝2和8.7Hz)；7.8(1H，d，J＝1.8Hz)；7.9(1H，d，J＝8.7Hz)；7.9(1H，s)。
步骤c进行类似于实施例4所述过程，得到该化合物。
利用上述实施例1至121所述工艺之一，按照相似的方式制备下表1至7中的实施例12至44、46至65、67至120和122至251化合物。
表1化合物对应于下式 表1 表2化合物对应于下式 表2 表3化合物对应于下式 表3 表4化合物对应于下式 表4 表5化合物是其中X＝H和A＝SO2的式I化合物。对于实施例114至120，T＝4-OCH3。对于实施例121和122，T＝H。表5 表6化合物是其中T＝4-OCH3；X＝H和A＝CO的式I化合物。表6 实施例242a式I化合物T＝4-OMe；X＝H；A＝CO；Y＝4-甲氧基苄基步骤a对应的式II化合物向68.1mg(0.405mmol)4-甲氧基苯乙酸与0.113ml(0.81mmol)三乙胺的3ml二氯乙烷溶液加入0.103g(0.405mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯的3.7ml二氯乙烷/DMF溶液(9∶1)，然后加入133mg(0.081mmol)实施例11a所制备的树脂。在60℃下搅拌4小时后，滤出树脂，连续用二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)、DMF/水混合物(1∶1)、DMF和二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)洗涤。
将树脂悬浮在1ml二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)中，其中含有1.5ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(1∶1)。在室温下搅拌3小时后，滤出树脂，用二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩滤液，得到9mg预期产物(收率＝31％)。
用在室温下搅拌15小时代替在60℃下加热4小时，得到相同结果。
该反应还可以这样进行，用二甘醇二甲醚代替二氯甲烷/DMF(9∶1)反应溶剂，并且在120℃下加热4小时。
步骤b标题化合物从上步a所得化合物开始，进行实施例4的过程，得到该化合物。
NMR(丙酮-d6)＝3.6(2H，s)；3.8(3H，s)；4.9(3H，2s)；6.9(2H，d，J＝8.6Hz)；7.05(4H，m)；7.3(4H，m)；7.75(1H，m)；9.45(1H，2s，可用CF3COOD交换)。
表7化合物是其中X＝H和A＝CO的式I化合物。表7 实施例252本发明化合物提高了一氧化氮水平。
本发明化合物的溶液自发地释放一氧化氮。借助特殊的试剂(Griess)通过比色法量化由此产生的亚硝酸离子。为了考虑除了亚硝酸离子以外所有硝酸离子的释放，向反应介质加入细菌硝酸还原酶，以减少所生成的硝酸离子。
反应和测量是在透明的96孔平板中进行的。在使用时将供试产物溶于二甲基亚砜，浓度为3mM。然后向每孔加入95μl含有硝酸还原酶的试剂(0.18U/ml 100mM pH7.5 PBS缓冲液，210μM β-NADPH，5μM FAD)和5μl供试产物溶液(最终浓度150μM)。搅拌后，将混合物在37℃下培育4小时。然后加入100μl Griess试剂(Sigma G4410)猝灭反应。使试剂在室温下作用5分钟，然后在540nm下读取光密度。该数值与介质中的亚硝酸盐+硝酸盐浓度成正比。使用NaNO2测定每个平板的校准范围。
结果表示为所释放的亚硝酸盐+硝酸盐的μmol/l(μM)，见下表5。
本发明化合物降低氧化性自由基类的生物活性。
人LDL水溶液在铜离子的存在下自发地在它们的蛋白质组分阿朴脂蛋白B上发生氧化。这种氧化作用使粒子发荧光，这被开发用于测量药理作用。
反应和测量是在黑色96孔平板中进行的。首先将10μl供试产物的二甲基亚砜溶液与170μl 120μg/ml人LDL溶液和20μl 100μM CuCl2混合。搅拌后，将混合物在37℃下培育2小时，进行第一次荧光读取(在360nm下激发，在460nm下读取)。然后将混合物培育另外22小时，在相同条件下进行第二次读取。所得两个数值之间的差异是LDL在溶液中的氧化作用量度。这种差异越小，相应地供试产物的抗氧化能力越大。使用普罗布考作为参照产物，浓度10μM。
从3种产物浓度得到抑制50％氧化作用的浓度(IC50)，见下表8。
表8
实施例253氨基甲酸酯小类合成途径 氨基甲酸酯.SKC4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苄基酯步骤a4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸苄基酯向6.29g(20mmol)4-氨基-4，-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺的300ml甲苯溶液加入6.8g(40mmol)氯甲酸苄基酯和2g(20mmol)三乙胺。在室温下搅拌和在硅胶上用TLC(1∶2乙酸乙酯/庚烷)检查原料已经消失后，过滤反应介质，然后在真空下浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。用水洗涤(3×100ml)和经Na2SO4干燥后，过滤有机相，在真空下浓缩，得到6.8g产物，直接用于下一步。
(收率＝76.4％)NMR(CDCl3)＝1.35(9H，s)；3.7(3H，s)；5.1(2H，s)；6.7(1H，宽s)；6.7-6.8(2H，m)；7.0-7.5(11H，m)。
步骤b4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸苄基酯将6.8g(15mmol)步骤a所得化合物溶于三氟乙酸(40ml)与二氯甲烷(160ml)的混合物。在室温下搅拌1小时后，将所得紫色溶液倒入冰与1N氢氧化钠的混合物中(最终的pH在7与8之间)。沉降各相后分离出有机相，用水洗至中性pH，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到灰色固体，在异丙醚中研制和干燥后，得到3.3g固体。
(收率＝62.4％)NMR(DMSO-d6)3.85(3H，s)；5.3(2H，s)；6.95-7.3(6H，m)；7.4-7.6(8H，m)；9.8(1H，宽s)。
步骤c4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苄基酯从上步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物。
(收率＝79％)NMR(DMSO-d6)3.6(3H，2s)；5.3(2H，2s)；7.1(4H，m)；7.3-7.45(7H，m)；7.55-7.7(2H，m)；10.0(1H，2s)。
实施例253产物(式I和式II)的药理活性式IT＝4-MeO；X＝H；A＝CO；Y＝O-CH2-Ph表8亚硝酸盐+硝酸盐(μM)＝45IC50抗氧化效果(μM)＝3.6式IIT＝4-MeO；X＝H；A＝CO；Y＝O-CH2-Ph
IC50(μM)＝2.0实施例2544-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苯基酯从氯甲酸苯基酯开始，进行实施例253步骤a、b和c的过程，得到标题化合物。
步骤a4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝69.2％)NMR(CDCl3)＝1.5(9H，s)；3.9(3H，s)；6.9(2H，m)；7.0(1H，宽s)；7.15-7.30(7H，m)；7.4-7.5(4H，m)。
步骤b4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝38.5％)NMR(CDCl3)＝3.7(3H，s)；5.3(1H，宽s)；6.6-6.85(5H，m)；6.9-7.0(2H，m)；7.05-7.35(7H，m)。
步骤c4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝78.7％)NMR(丙酮-d6)＝3.7(3H，2s)；6.9-7.0(4H，m)；7.0-7.4(7H，m)；7.6-7.7(2H，m)9.4(1H，2宽s)。
实施例2554-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯a)4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸2-溴乙基酯从氯甲酸2-溴乙基酯开始，进行实施例254a的过程，得到该化合物。
(收率＝82％)NMR(CDCl3)1.3(9H，s)；3.4(2H，m)；3.7(3H，s)；4.4(2H，m)；6.8(3H，m)；7.0-7.3(6H，m)。
b)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸2-溴乙基酯进行实施例254b的过程，得到该化合物。
(收率＝56.2％)NMR(DMSO-d6)＝3.6(4H，m)；3.8(1H，t，J＝5.4Hz)；4.25(1H，t，J＝5.2Hz)；4.35(1H，t，J＝5.4Hz)；6.7-6.9(6H，m)；7.2(2H，m)；7.6(1H，宽s)；9.5(1H，宽s)。
c)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯在不存在光照下，将0.3g(0.8mmol)实施例255b所得化合物、0.2g(1.2mmol)硝酸银与20ml乙腈的混合物在室温下搅拌24小时。滤出白色沉淀后，在真空下浓缩溶液，将残余物溶于乙酸乙酯/水混合物。沉降各相后分离出有机相，经Na2SO4干燥，然后浓缩。所得残余物经过硅胶柱快速色谱在庚烷/乙酸乙酯混合物(1∶3)中纯化，得到0.1g固体。
(收率＝35％)NMR(DMSO-d6)＝3.7(3H，s)；4.4(2H，m)；4.8(2H，m)；6.8-6.9(4H，m)；6.95(2H，m)7.2(2H，m)；7.7(1H，s)；9.5(1H，宽s)。
d)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯进行实施例4的过程，得到该化合物。
(收率＝78％)NMR(DMSO-d6)＝3.8(3H，2s)；4.4(2H，m)；4.8(2H，m)；7.0-7.2(4H，m)；7.35(2H，m)；7.5-7.7(2H，m)；10.0(1H，宽s)。
实施例2564-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯a)吡啶-3-基甲基碳酸4-硝基苯基酯在0℃下向0.54g(4.96mmol)吡啶-3-基甲醇与0.59g(7.44mmol)吡啶的15ml CH2Cl2溶液加入1g(4.96mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯的15ml CH2Cl2溶液。在0℃下搅拌2小时后，使混合物温热至室温，加入150ml水。
沉降各相后分离出有机相，含水相用CH2Cl2萃取(4×50ml)。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到0.81g黄色固体。
(收率＝59.5％)NMR(DMSO-d6)5.5(2H，s)；7.6-7.7(1H，m)；7.7-7.85(2H，m)；8.0-8.1(1H，d，J＝9.1Hz)；8.45-8.6(2H，m)；8.7-8.8(1H，m)；8.85(1H，s)。
b)4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯向0.52g(1.65mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺在5ml DMF与5ml二氯甲烷混合物中的溶液加入0.67g(4.95mmol)1-羟基苯并三唑、1.28g(9.9mmol)N，N-二异丙基乙胺，再加入0.452g(1.65mmol)实施例256a所制备的碳酸酯。将反应介质在室温下搅拌27小时，然后溶于30ml 1NNaOH溶液，用CH2Cl2萃取。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到0.99g褐色的油，经过硅胶柱快速色谱在4∶1至1∶1庚烷/乙酸乙酯梯度中纯化。得到0.29g米色固体。
(收率＝39.2％)M.p.＝118℃NMR(DMSO-d6)＝1.4(9H，s)；3.7(3H，s)；5.2(2H，s)；6.9(2H，d，J＝8.8Hz)；7.2(4H，d，J＝8.8Hz)；7.45(3H，m)；7.9(1H，m)；8.6(1H，d，J＝4.4Hz)；8.7(1H，s)；9.9(1H，s)。
c)4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯使用15％三氟乙酸的CH2Cl2溶液，进行实施例253b的过程，得到该化合物。
(收率＝61.6％)NMR(DMSO-d6)＝3.7(3H，s)；5.2(2H，s)；6.8-7.05(6H，m)；7.25-7.35(2H，d，J＝8.8Hz)；7.45(1H，m)；7.6(1H，s)；7.9(1H，d，J＝7.9Hz)；8.6(1H，m)；8.7(1H，s)；9.6(1H，宽s)。
d)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯进行实施例1c的过程，得到该化合物。
(定量收率)NMR(DMSO-d6)＝3.75(3H，2s)；5.2(2H，2s)；6.9-7.1(4H，m)；7.2-7.5(3H，m)7.5-7.65(2H，m)；7.8-7.9(1H，d，J＝7.4Hz)；8.5(1H，m)；8.65(1H，s)；10.0(1H，2s)。实施例257-265其它氨基甲酸酯的实例
实施例266一些式II化合物的NMR和/或MS鉴别
权利要求
1.式I化合物 其中X代表氢原子；饱和或不饱和的脂族烃类基团；或基团-A-Y；A代表-CO-；SO2-；-CO-NRa-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra代表氢原子或饱和或不饱和的脂族烃类基团；或-CO-NRa-SO2-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra是如上所定义的；T代表氢原子；卤原子；饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；硝基；或氰基；当A代表-CO-时，Y可代表任何有机取代基，在一般情况下，Y选自-饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被O和/或S中断；-式-(O)m-(alk”)n-Rcy基团，其中m代表0或1；若m代表0，则n代表0，若m代表1，则n选自0和1；alk”代表无或者代表饱和的脂族烃类链；Rcy代表(i)饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；或(ii)饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；不言而喻的是若A代表CO-NRa，则m代表0；-基团 其中alk和Z独立地代表饱和或不饱和的脂族烃类链，Z还可能代表氢原子，Ar0代表饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R，或者作为替代选择，Ar0代表饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；-基团-alk’-W-Cy，其中alk’是如上alk所定义的，此外它还可以被一个或多个如下文定义的基团G取代；W选自O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-和-SO2；Cy代表饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被一个或多个如下文定义的基团G取代；或者作为替代选择，Cy代表饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；或者作为替代选择，Cy代表饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；不言而喻的是若alk’和Cy不都代表未取代的饱和或不饱和的脂族烃类基团，则W可以代表无，在这种情况下Cy可以代表下文定义的基团R之一；-基团-(alk-NH-CO)q-Ar0，其中alk和Ar0是如上所定义的；q代表从1至5的整数；G代表卤原子；氰基；硝基；羟基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；芳基，它可选地被卤化和/或可选地被烷基取代；烷基，它可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；R选自卤原子；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；二烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷硫基；芳基，可选地被一个或多个基团G取代；烷基，可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；羟基；被芳基磺酰基取代的烷硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；烷基磺酰基；芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；烷基羰基；杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个基团G和/或烷氧基羰基取代；烷氧基羰基；烷基碳酰氧基；烷基碳酰氨基；亚烷二氧基；亚烷基，可选地被氧代取代；芳基烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；环烷基，可选地被一个或多个基团G取代；环烷基烷基，其中环烷基可选地被一个或多个基团G和/或芳基磺酰氨基取代，其中芳基本身可选地被卤化；其立体异构体、其与酸或碱的加成盐及其水合物和溶剂化物。
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于X代表H；(C1-C14)烷基；或基团-A-Y，其中A和Y是如权利要求1所定义的。
3.根据权利要求1和2之一的式I化合物，其特征在于A代表CO；SO2；-CO-NRa，其中Ra代表H或(C1-C14)烷基；或者作为替代选择，A代表-CO-NRa-SO2-，其中该羰基与-NX的氮原子连接，Ra是H或(C1-C14)烷基。
4.根据权利要求1-3任一项的式I化合物，其特征在于T是H；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基；或可选被卤化的(C1-C14)硫代烷氧基。
5.根据权利要求1-4任一项的式I化合物，其特征在于Y选自a)(C1-C10)烷基；b)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基；c)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷氧基；d)香豆素基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；e)基团 其中·j和k独立地代表从0至4的整数；·M代表N或C；·P代表SO2或O；·G是如权利要求1所定义的；f)基团 可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；g)基团 其中·r是从0至6的整数；·Z’代表氢原子或(C1-C10)烷基；·Ar’0代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；h)基团-alks-W’-Cy’，其中·alks代表(C1-C10)亚烷基，可选地被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可选地被一个或多个上述定义的基团G取代；·W’代表O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-或-SO2-；·Cy’代表(C1-C14)烷基，可选地被(C6-C10)芳基和/或氨基取代；(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个上述定义的基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个上述定义的基团G取代；或饱和的5-至7-元杂环，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个上述定义的基团G和/或氧代基团取代；i)基团-(alks’-NH-CO)q-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亚烷基；q代表从1至5的整数；芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；j)(C2-C10)链烯基，可选地被基团-NH-CO-(C1-C10)烷基取代；被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；被5-至7-元杂芳基取代，杂芳基包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，其本身可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；和/或被基团-CO-NH-(C1-C10)烷基取代；k)-(alk”)p-Ar’，其中·p代表整数0或1；alk”代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；·Ar’代表(C3-C8)环烷基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G和/或氧代取代，并且可选地与(C6-C10)芳基稠合，所述芳基核可选地被一个或多个基团G取代；·或者作为替代选择，Ar’代表具有单环、二环或三环核的杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，所述杂原子N和S可选地是被氧化的形式，其中所述单环、二环或三环核的每个环是5-至7-元的，这些环不直接与可选被部分或完全氢化的基团-NX-A-(alk”)p-连接，所述杂芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团R取代和/或在适宜时被氧代基团取代，不言而喻的是杂芳基还表示上文定义的单-、二-与三-环核的内消旋形式；·或者作为替代选择，Ar’代表5-至7-元饱和或不饱和的杂环，包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可选地被一个或多个氧代基团和/或如权利要求1所定义的基团G取代，氮原子还可能可选地被(C1-C6)烷基羰基取代；被(C6-C10)芳基磺酰基取代；或被(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基取代，其中该芳基部分可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；所述杂环可选地与(C6-C10)芳基核稠合，后者可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；·或者作为替代选择，Ar’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如下所定义的基团R取代，或者当p不是0时，芳基可选地被(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基取代，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于A代表CO。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其特征在于G选自卤素；羟基；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基；可选被卤化的(C1-C14)烷基；硝基；氰基；氨基；(C1-C14)烷基氨基；二(C1-C14)烷基氨基；(C6-C10)芳基，它可选地被卤化和/或可选地被(C1-C14)烷基取代。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其特征在于R选自卤原子；氰基；羟基；硝基；可选被卤化的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可选地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个基团G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亚烷二氧基；(C3-C5)亚烷基，可选地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；氨基；(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C10)烷基氨基；可选被卤化的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基；(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化；G是如权利要求1所定义的。
9.根据权利要求5-8任一项的化合物，其特征在于G代表卤素；可选被卤化的(C1-C6)烷基；可选被卤化的(C1-C6)烷氧基；硝基；或氰基。
10.根据权利要求5-9任一项的化合物，其特征在于R选自卤原子；氰基；羟基；硝基；可选被卤化的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可选地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个基团G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亚烷二氧基；(C3-C5)亚烷基，可选地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代。
11.根据权利要求5-10任一项的化合物，其特征在于Y选自◆-alks-He-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基，He代表O或S，Cy’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；或(C1-C14)烷基；◆-alks-NH-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亚烷基；Cy’代表杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；◆-alks-NH-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表(C1-C14)烷基；(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；饱和杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；饱和杂环，可选地被一个或多个基团G和/或氧代取代；或(C1-C6)烷基，可选地被氨基和/或(C6-C10)芳基取代；◆-alks-CO-NH-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表苯基，可选地被一个或多个基团G取代；◆-alks-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亚烷基；Cy’代表杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；◆-alks-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；G是如权利要求1所定义的。
12.根据权利要求5-10任一项的化合物，其特征在于Y代表-(alk”)p-Ar’，其中alk”包含1-3个碳原子，p是1，Ar’代表◆(C3-C8)环烷基，可选地被氧代取代，并且可选地与苯基核稠合，后者本身可选地被一个或多个基团G取代；◆5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；◆苯基，可选地被一个或多个基团G和/或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基取代，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化；◆5-至7-元杂环基团，包含一个或两个选自O、N和S的杂原子，并且与苯基核稠合，所述基团可选地被一个或多个基团G取代；G是如权利要求1所定义的。
13.根据权利要求5-10任一项的化合物，其特征在于Y代表Ar’，其中Ar’选自◆(C3-C8)环烷基，可选地与苯基稠合，并且可选地被一个或多个氧代基团和/或基团G取代，苯基核本身可选地被一个或多个基团G取代；◆苯基，可选地被一个或多个基团R取代(R优选地选自烷氧基；卤素；硝基；烷氧基羰基；烷基碳酰氨基；羟基；可选被卤化的烷基；烷基磺酰基；5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代，例如可选被取代的吡唑基；亚烷二氧基)；◆5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团R取代(R优选地选自硫代烷氧基，可选地被苯基磺酰基取代，其中苯基本身被一个或多个基团G取代；苯氧基，可选地被一个或多个基团G取代；可选被卤化的烷基；卤素；烷基磺酰基；NO2；可选被卤化的烷氧基；5-至7-元杂芳基，可选地被烷氧基羰基和/或一个或多个基团G取代；苯硫基，可选地被一个或多个基团G取代)；◆饱和和/或不饱和的5-至7-元杂环，可选地与苯基核稠合，全体可选地被一个或多个基团R和/或氧代取代，R优选地选自烷基羰基；苯基烷基；苯基磺酰基，其中苯基可选地被一个或多个基团G取代；烷氧基；◆二环杂芳基，其中每个单环是5-至7-元的，单环不直接与可选被部分氢化的-NX-A-连接，所述基团可选地被一个或多个基团R和/或氧代取代，R优选地选自硝基、烷基、烷基磺酰基和烷氧基。
14.根据权利要求5-10任一项的化合物，其特征在于A代表SO2；-CO-NRa-；或-CO-NRa-SO2；Y代表(C1-C10)烷基，可选地被(C1-C10)烷基磺酰基取代；(C3-C8)环烷基；或者作为替代选择的-(alk”)q-Ar”，其中q是整数0或1，alk”代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，和Ar”代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团R取代；或者作为替代选择，Ar”代表具有单环、二环或三环核的杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，杂原子N和S可选地是被氧化的形式，所述单环、二环或三环核的每个环是5-至7-元的，所述杂芳基可选地被一个和多个如权利要求1所定义的基团R取代。
15.根据权利要求14的化合物，其特征在于R选自卤素；可选被取代的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；硝基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；氰基；(C1-C10)烷硫基；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；和5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代，其中氮和硫原子可选地是被氧化的形式；G选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基或氰基；T选自H、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或可选被卤化的(C1-C10)烷基。
16.根据权利要求1的化合物，其特征在于A代表SO2；Y代表(C1-C6)烷基；苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；萘基，可选地被一个或多个二(C1-C6)烷基氨基取代；苯基-(C1-C6)烷基，其中苯基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；(C1-C6)烷基，可选地被(C1-C6)烷基磺酰基取代；(C3-C8)环烷基；苯基-(C2-C6)链烯基，其中苯基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；5-至7-元单环杂芳基，选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和异噁唑基，所述杂芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺酰基和吡啶基；二环杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基和下式基团 或 所述二环杂芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；或杂芳基-(C1-C6)烷基，其中杂芳基代表如权利要求1所定义的5-至7-元单环杂芳基，所述杂芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代。
17.根据权利要求16的化合物，其特征在于A代表SO2；Y代表喹啉基，可选地被一个或多个基团G取代；可选被取代的吡啶基；可选被取代的嘧啶基。
18.根据权利要求16的化合物，其特征在于X代表H；A代表SO2；Y代表苯基，可选地被一个或多个基团取代，取代基选自硝基、卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基和可选被卤化的(C1-C6)烷氧基；吡啶基，可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、卤素和(C1-C6)烷基；T代表氢原子或(C1-C6)烷氧基。
19.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于A代表-CO-NRa-或-CO-NRa-SO2-；Y代表苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代。
20.根据权利要求1-10任一项的化合物，其特征在于X代表-A-Y；Y代表苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；5-至7-元单环杂芳基，选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和异噁唑基，所述杂芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺酰基和吡啶基；二环杂芳基，选自喹啉基、苯并噻吩基和下式基团 和 所述二环杂芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代。
21.根据权利要求1-10任一项的化合物，其特征在于A代表CO；Y代表吡啶基；苯基，可选地被一个或多个基团G取代；或烷基苯基，可选地被一个或多个基团G取代。
22.根据权利要求1的化合物，其特征在于它对应于式Ia 其中Y1选自吡啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；嘧啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；和苄基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代。
23.根据权利要求1的化合物，其特征在于它对应于式Ib 其中Y2代表3-吡啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；苯基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；＞CH＝CH-Cy0，其中Cy0代表苯基，可选地被一个或多个基团G取代。
24.式II化合物 其中T代表H；A代表CO；X代表氢原子；Y选自苄基，可选地在苯基核上被一个或多个基团R取代，氨基和硝基基团除外；或者作为替代选择，Y代表-CH2-Cy1，其中Cy1是杂芳基(2-吡啶基除外)，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团R取代；被一个或多个基团取代的苯基，取代基选自硝基和可选被卤化的烷基；吲哚基或吡嗪基，吲哚基和吡嗪基可选地被一个或多个氧代基团和/或如权利要求1所定义的基团R取代。
25.式II化合物 其中T代表H；A代表SO2；X代表氢原子；Y选自以下基团基团-CH＝CH-Cy0，其中Cy0是苯基，可选地被一个或多个基团R取代；苄基，可选地被一个或多个基团R取代；杂芳基(苯并吡喃和香豆素除外)，可选地被一个或多个氧代基团和/或基团R取代；被一个或多个基团取代的苯基，取代基选自氟原子、CF3、OCF3和氰基；R是如权利要求1所定义的。
26.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；A代表CO；Y是如权利要求1关于式I所定义的，但是Y不采取下列含义甲基、乙基、乙氧基、2-卤代乙基、2-巯基乙基、乙烯基、1-甲基乙烯基、3-氨基-3-羧基丙基、吗啉基、苯基、苯氧基和苄氧基。
27.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；A代表SO2；Y是如权利要求1关于式I所定义的，以Y不代表未取代的苯基为条件。
28.式II化合物 其中T代表-CF3或烷硫基；X代表H；A和Y是如权利要求1关于式I所定义的。
29.根据权利要求28的化合物，其特征在于A代表CO或SO2。
30.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；Y代表吡啶基，可选地被一个或多个如权利要求1关于式I所定义的基团R取代。
31.式II化合物 其中T代表H；A代表CO；X代表-AY；Y代表呋喃基，可选地被一个或多个如权利要求1关于式I所定义的基团R取代。
32.式II化合物 其中T代表H；A代表CONHSO2；X代表H；Y代表苯基，可选地被一个或多个如权利要求1关于式I所定义的基团R取代。
33.式II化合物 选自1)T＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基；2)T＝H；X＝AY；A＝CO；Y＝环戊基；3)T＝H；X＝AY；A＝SO2；Y＝苯基；4)T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；5)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-甲氧基苯基；6)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2，4-二甲氧基苯基；7)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-吡啶基或4-吡啶基或2-呋喃基或2，6-二甲氧基-3-吡啶基或3-吡啶基N-氧化物。
34.制备式I化合物的方法 其中T、X、Y和A是如权利要求1所定义的，该方法是通过适合的亚硝化剂的作用，使式II化合物亚硝化 其中T、X、Y和A是如权利要求1所定义的。
35.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-23任一项的式I化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
36.药物组合物，包含至少一种根据权利要求24-32任一项的式II化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
37.根据权利要求1-23任一项的式I化合物在医药产品制备中的用途，该产品可以用于治疗以氧化性应激反应和内皮一氧化氮可利用性缺乏为特征的病变。
38.根据权利要求24-32任一项的式II化合物在抗氧化的医药产品制备中的用途，该产品可以用作自由基清除剂。
39.根据权利要求1-23任一项的式I化合物在医药产品制备中的用途，该产品可以用于治疗◆与动脉粥样硬化有关的局部缺血(脂质过氧化、动脉粥样化斑的发生、进展与破裂、血小板活化)；◆血管成形术后再狭窄；◆血管手术后狭窄；◆糖尿病；◆胰岛素抵抗；◆糖尿病的视网膜与肾微血管并发症；◆糖尿病的心血管危险，对未由常规因素解释的而言；◆男性勃起功能障碍；◆脑低氧；◆器官移植术后慢性排斥；◆关节病变。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中X、A、T、Y、G和R是如权利要求(1)所定义的。
文档编号A61K31/415GK1468211SQ01816794
公开日2004年1月14日 申请日期2001年9月18日 优先权日2000年10月5日
发明者C·拉迪, J－Y·尼奥什, L·卡普托, J·德塞尔普里, J－Y·奥尔托兰, D·费斯塔尔, D·盖里耶, C 拉迪, 岚率, 绽, 胀, 镆, 露 欣, 顾 申请人:默克专利有限公司
技术领域：
本发明涉及亚硝基二苯胺衍生物、含有它们的药物组合物和它们制备医药产品的用途，该产品可以用于治疗以氧化性应激反应条件和内皮一氧化氮(NO·)可利用性缺乏为特征的病变。
一氧化氮(NO·)是心血管、免疫和中枢与外周神经系统生理学中的重要介质。在众多机理中，它通过鸟苷酸环化酶的活化发挥作用。
它的作用是无所不在的它是血管舒张性的，赋予整个脉管系统以基础紧张性。它具有抗凝固活性它由正常内皮细胞产生，抑制血栓的形成。它是抗增殖性的，尤其对内皮细胞下的平滑肌细胞而言。它还抑制单核细胞与血管壁的粘连，所以抑制它向巨噬细胞的转化。它调节内皮的渗透性。
因而在生理状态下，在自由基的产生与NO的可利用性之间存在平衡。
这种平衡失调的结果是过量的超氧阴离子和NO的缺乏，引起很多病变的发生。
氧化性应激反应是由很多因素产生的，例如高血糖、血脂异常(氧化的高度致动脉粥样化的“低密度”脂蛋白(LDL)的产生)、低氧、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、血管再造技术(包括带有或没有移植物固定模的血管成形术)、移植术后慢性排斥、大部分炎性病状和烟瘾。氧化性应激反应在血管水平上是以自由基、特别是超氧阴离子(O2·-)的增加为特征的。
这些O2·-基团能够捕集由内皮细胞内源性产生的NO，生成甚至更有害的自由基类，例如过亚硝酸盐。
在与内皮一氧化氮产生缺乏和/或氧化性组织应激反应增加有关的病变中，可以提到(Recent Progress in Hormone Research(1988)，53，43-60，表V)◆与动脉粥样硬化有关的局部缺血(脂质过氧化，动脉粥样化斑的发生、进展与破裂，血小板活化)；◆血管成形术后再狭窄；◆血管手术后狭窄；◆糖尿病；◆胰岛素抵抗；◆糖尿病的视网膜与肾微血管并发症；◆糖尿病的心血管危险，对未由常规因素解释的而言；◆男性勃起功能障碍；◆脑低氧；◆器官移植术后慢性排斥；◆关节病变。
通过双重机理不向过亚硝酸盐转化以及外源性供应，能减少氧化性自由基类(例如超氧阴离子和过亚硝酸盐)生物活性和增加一氧化氮含量的活性成分给药因而在这些病变的治疗中是特别需要的。
本发明提供在同一分子中具有抗氧化和一氧化氮供应这两种效果的化合物。
这些化合物能在生理条件下自发生成一氧化氮和捕集氧化性自由基。
自发的NO供应效果不会诱发快速减敏性，不象作为NO合成酶底物的化合物，也不象动员内源性巯基释放NO的硝基衍生物或噁二唑或噁三唑型衍生物。
自发的NO供应效果有可能在NO合成酶活性不足的病变中实现药理性NO活性。
更具体地，本发明涉及式I化合物 其中X代表氢原子；饱和或不饱和的脂族烃类基团；或基团-A-Y；
A代表-CO-；SO2-；-CO-NRa-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra代表氢原子或饱和或不饱和的脂族烃类基团；或-CO-NRa-SO2-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra是如上所定义的；T代表氢原子；卤原子；饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；硝基；或氰基；当A代表-CO-时，Y可代表任何有机取代基，在一般情况下，Y选自-饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被O和/或S中断；-式-(O)m-(alk”)n-Rcy基团，其中m代表0或1；若m代表0，则n代表0，若m代表1，则n选自0和1；alk”代表无或者代表饱和的脂族烃类链；Rcy代表(i)饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；或(ii)饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；不言而喻的是若A代表CO-NRa，则m代表0；-基团 其中alk和Z独立地代表饱和或不饱和的脂族烃类链，Z还可能代表氢原子，Ar0代表饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R，或者作为替代选择，Ar0代表饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；-基团-alk’-W-Cy，其中alk’是如上alk所定义的，此外它还可以被一个或多个如下文定义的基团G取代；W选自O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-和-SO2；Cy代表饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被一个或多个如下文定义的基团G取代；或者作为替代选择，Cy代表饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；或者作为替代选择，Cy代表饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；不言而喻的是若alk’和Cy不都代表未取代的饱和或不饱和的脂族烃类基团，则W可以代表无，在这种情况下Cy可以代表下文定义的基团R之一；和-基团-(alk-NH-CO)q-Ar0，其中alk和Ar0是如上所定义的；q代表从1至5的整数；G代表卤原子；氰基；硝基；羟基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；芳基，它可选地被卤化和/或可选地被烷基取代；烷基，它可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；R选自卤原子；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；二烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷硫基；芳基，可选地被一个或多个基团G取代；烷基，可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；羟基；被芳基磺酰基取代的烷硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；烷基磺酰基；芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；烷基羰基；杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个基团G和/或烷氧基羰基取代；烷氧基羰基；烷基碳酰氧基；烷基碳酰氨基；亚烷二氧基；亚烷基，可选地被氧代取代；芳基烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；环烷基，可选地被一个或多个基团G取代；环烷基烷基，其中环烷基可选地被一个或多个基团G和/或芳基磺酰氨基取代，其中芳基本身可选地被卤化；其立体异构体、其与酸或碱的加成盐及其水合物和溶剂化物。
水合物和溶剂化物被理解为例如表示半-、一-或二-水合物，溶剂化物被理解为例如表示醇加成化合物，例如与甲醇或乙醇的加成化合物。
术语“有机取代基(Y)”表示任何去何从经由碳原子与羰基(A)连接的取代基，更确切为包含一个或多个碳、氮、氧、硫、磷、卤素、硅和氢原子的取代基。
在本发明的上下文中，术语“烷基”表示直链或支链烃类链，包含1-14个碳原子，优选1-10、更优选1-6个碳原子，例如1-4个碳原子。
烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
术语“卤原子”表示氯、溴、碘或氟。
在本发明的上下文中，措辞“被氧代取代的基团”表示在构成它的碳原子之一上携带基团＝O作为取代基的对应基团。
措辞“饱和或不饱和的脂族烃类链”表示直链或支链的、优选C1-C14、更优选C1-C10链，例如C1-C6或C1-C4链。
如果该链是不饱和的，那么它含有一个或多个不饱和度，优选一个或两个不饱和度。不饱和度是烯属或炔属的类型。它们优选是烯属的。不饱和链含有至少两个碳原子。
烷基是饱和脂族烃类链的实例。
链烯基和炔基是不饱和脂族烃类链的实例。
措辞“可选地被O和/或S中断”意味着烃类链的任意碳原子可以被氧或硫原子代替，该碳原子不能位于烃类链的游离端。烃类链可以是烷基，可以包含若干氧和/或硫原子，这些杂原子优选地彼此隔开至少一个碳原子，更优选至少两个碳原子。
被O或S中断的脂族烃类链的实例是烷氧基或硫代烷氧基。
碳环和杂环基团包括单环和多环的基团；这些基团优选地表示单-、二-或三-环基团。在多环基团的情况下，应当不言而喻的是它们由成对稠合(例如邻位稠合或对位稠合)的单环组成，也就是具有至少两个共用碳原子。优选地，每个单环是3-至8-元的，更优选为5-至7-元的。
环烷基是饱和碳环基团的实例，优选地含有3-18个碳原子，更优选3-10个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基基团。
不饱和的碳环基团包含一个或多个、优选1-3个烯属双键，一般由6-18个、更优选6-10个碳原子组成。它们的实例是环烯基基团，特别是环己烯基。
芳族碳环基团例如是C6-C18芳基，特别是苯基、萘基、蒽基和菲基。
应当不言而喻的是措辞“饱和、不饱和和/或芳族环状基团”意味着同一基团可以包含饱和的部分和/或不饱和的部分和/或芳族部分。
例如将提到下列碳环基团的情况 还可以提到下列杂环基团的情况 其中P代表O、S或SO2，M代表N或C。优选地，在B1中，P代表O；在B2中，P代表O或S；在B3中，P代表SO2或O，M代表C或N；在B4中，P代表S；在B5中，M代表N，P代表S；在B6中，P代表O；在B7中，P代表O；在B8中，P代表O；在B9中，P代表O；在B10中，P代表S；在B11中，P代表O；在B12中，P代表O；在B13中，P代表N。
当M或P代表N时，后者优选地被氢原子、烷基或烷基羰基取代。
杂环基团包含一般选自O、S和N的杂原子，可选地是被氧化的形式(在S和N的情况下)。
构成杂环的每个单环优选包含1-4个杂原子，更优选1-3个杂原子。
下面是要特别加以区别的-5-至7-元单环杂环，例如杂芳基，选自吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑；及其不饱和与饱和的衍生物。不饱和7-元杂环的实例是三硫杂三氮杂和三硫杂二氮杂。饱和5-至7-元杂环的实例确切地是四氢呋喃、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪、三噻烷、氧杂和氮杂；-二环杂环，其中每个单环是5-至7-元的，例如杂芳基，选自吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪(例如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶；及其不饱和与饱和的衍生物；-三环杂环，其中每个单环是5-至7-元的，无论它们是完全芳族的，例如吖啶、吩嗪、咔唑，或者不是完全芳族的，例如其不饱和与饱和的衍生物、吩噻嗪或吩噁嗪。
应当不言而喻的是措辞“饱和、不饱和和/或芳族环状基团”意味着同一基团可以包含饱和的部分和/或不饱和的部分和/或芳族部分。
X、T、A、G和R的优选含义确切地如下→X代表氢原子；(C1-C14)烷基，优选(C1-C10)烷基；或基团-A-Y。→A代表-CO-；-SO2-；-CO-NRa-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra代表氢原子或(C1-C14)烷基，优选(C1-C10)烷基；或-CO-NRa-SO2-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra是如上所定义的。→T代表H；卤原子(优选氯或氟)；氰基；硝基；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基，优选可选被卤化的(C1-C10)烷氧基(优选三氟甲氧基)；可选被卤化的(C1-C14)硫代烷氧基，优选可选被卤化的(C1-C10)硫代烷氧基；可选被卤化的(C1-C14)烷基，优选可选被卤化的(C1-C10)烷基(确切为甲基)。→T代表H；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基；或可选被卤化的(C1-C14)硫代烷氧基。→G代表卤素；羟基；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基，优选可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；可选被卤化的(C1-C14)烷基，优选可选被卤化的(C1-C10)烷基；硝基；氰基；氨基；(C1-C14)烷基氨基，优选(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C14)烷基氨基，优选二(C1-C10)烷基氨基；(C6-C10)芳基，它可选地被卤化和/或可选地被(C1-C14)烷基取代。→R选自卤原子；氰基；羟基；硝基；可选被卤化的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可选地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个基团G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亚烷二氧基；(C3-C5)亚烷基，可选地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；氨基；(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C10)烷基氨基；可选被卤化的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基，优选(C1-C6)烷基羰基；(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化。
术语“亚烷基”表示直链或支链二价烃类基团，包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，得自在饱和碳化物的两个不同碳原子上除去两个氢原子。基团-CH2-和-CH2-CH2-构成特别优选的亚烷基基团。
术语“亚链烯基”表示直链或支链二价烃类基团，包含2-6个碳原子，优选2-4个碳原子，更优选2或3个碳原子，得自在包含一条或多条双键的不饱和碳化物的两个不同碳原子上除去两个氢原子。
亚链烯基的实例是-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。
术语“可选被卤化的烷基”和“可选被卤化的烷氧基”分别表示被一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基。
优选的卤代烷基是三氟甲基，优选的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
有利的是，优选的化合物是式(I)的那些，其中取代基X、T、A、G和R中的一个、两个、三个、四个或五个采取上文给出的优选含义之一。
关于Y，优选的含义确切如下a)(C1-C10)烷基；b)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基；c)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷氧基；d)香豆素基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；e)基团 其中·j和k独立地代表从0至4的整数；·M代表N或C；·P代表SO2或O；·G是如上所定义的；f)基团 可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；g)基团
其中·r是从0至6的整数；·Z’代表氢原子或(C1-C10)烷基；·Ar’0代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；h)基团-alks-W’-Cy’，其中·alks代表(C1-C10)亚烷基，可选地被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；·W’代表O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-或-SO2-；·Cy’代表(C1-C14)烷基，可选地被(C6-C10)芳基和/或氨基取代；(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；或饱和的5-至7-元杂环，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个如上所定义的基团G和/或氧代基团取代；i)基团-(alks’-NH-CO)q-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亚烷基；q代表从1至5的整数；芳基可选地被一个或多个基团G取代；j)(C2-C10)链烯基，可选地被基团-NH-CO-(C1-C10)烷基取代；被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；被5-至7-元杂芳基取代，杂芳基包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，本身可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；和/或被基团-CO-NH-(C1-C10)烷基取代；k)-(alk”)p-Ar’，其中·p代表整数0或1；alk”代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；·Ar’代表(C3-C8)环烷基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G和/或氧代取代，并且可选地与(C6-C10)芳基稠合，所述芳基核可选地被一个或多个基团G取代；
·或者作为替代选择，Ar’代表具有单环、二环或三环核的杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，所述杂原子N和S可选地是被氧化的形式，其中所述单环、二环或三环核的每个环是5-至7-元的，这些环不直接与可选被部分或完全氢化的基团-NX-A-(alk”)p-连接，所述杂芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团R取代和/或在适宜时被氧代基团取代，不言而喻的是杂芳基还表示上文定义的单-、二-与三-环核的内消旋形式；·或者作为替代选择，Ar’代表5-至7-元饱和或不饱和的杂环，包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可选地被一个或多个氧代基团和/或如上定义的基团G取代，氮原子还可能可选地被(C1-C6)烷基羰基取代；被(C6-C10)芳基磺酰基取代；或被(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基取代，其中该芳基部分可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；所述杂环可选地与(C6-C10)芳基核稠合，后者可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；·或者作为替代选择，Ar’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如下所定义的基团R取代，或者当p不是0时，芳基可选地被(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基取代，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化。
具有单环、二环或三环核的杂芳基的内消旋形式的实例确切地是 其中A代表5-至7-元环，其中每个sp2碳原子可以被N代替，每个sp3碳原子可以被O、S或NH代替，或者被取代的氮原子代替。
当Y采取这些优选的含义之一时，对A而言特别可取的是代表CO。
类似地，对G和R而言优选的是如下所定义的G代表卤素；可选被卤化的(C1-C6)烷基；可选被卤化的(C1-C6)烷氧基；硝基；或氰基；R选自卤原子；氰基；羟基；硝基；可选被卤化的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可选地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个基团G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亚烷二氧基；(C3-C5)亚烷基，可选地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代。
基团Y＝如上所定义的h)时的优选实例更具体地是h-1)基团-alks-He-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基，He代表O或S，Cy’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；或(C1-C14)烷基。
例如，基团-alks-He-Cy’代表→基团-alks-O-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基，可选地被氰基、硝基或(C1-C6)烷氧基取代；→基团-alks-S-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基，可选地被氰基取代；或吡啶基，可选地被硝基或(C1-C6)烷氧基取代；或者作为替代选择的(C1-C14)烷基；h-2)基团-alks-NH-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亚烷基；Cy’代表杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代。
例如，-alks-NH-SO2-Cy’是这样的，alks代表亚烷基；Cy’代表噻吩基，可选地被卤素取代；h-3)基团-alks-NH-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表(C1-C14)烷基；(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；饱和杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；饱和杂环，可选地被一个或多个基团G和/或氧代取代；或(C1-C6)烷基，可选地被氨基和/或(C6-C10)芳基取代。
优选地，在该基团中，alks代表(C1-C6)亚烷基，可选地被氨基和/或苯基取代；Cy’代表苯基，可选地被卤素取代；(C1-C6)烷基；呋喃基；2-氧代吡咯烷基；h-4)基团-alks-CO-NH-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表苯基，可选地被一个或多个基团G取代。确切地，alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基；h-5)基团-alks-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亚烷基；Cy’代表杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代。
优选地，alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基，可选地被(C1-C6)烷基取代；h-6)基团-alks-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代。
优选地，alks代表(C1-C6)亚烷基，Cy’代表苯基，可选地被卤素取代。
当Y＝如上所定义的i)时，对i)而言优选的是代表i-1)基团-(alks’-NH-CO)p-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亚烷基；p代表2或3。
优选地，亚烷基是C1-C3，芳基代表苯基，可选地被硝基取代。
当Y＝如上所定义的j)时，对烷基而言优选的是C1-C6；对芳基而言优选的是代表苯基；对杂芳基而言优选的是代表噻吩基；对链烯基而言优选的是C2-C6；对苯基而言优选的是可选地被硝基、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；对噻吩基而言优选的是未取代的。
若Y＝如上所定义的k)且p不是0，则对alk”而言优选的是包含1-3个碳原子；对Ar’而言优选的是代表-(C3-C8)环烷基，可选地被氧代取代，并且可选地与苯基核稠合，后者本身可选地被一个或多个基团G取代；其实例是上文定义的基团A1，可选地被氧代和/或一个或多个基团G取代；-5-至7-元杂芳基，例如噻吩基，可选地被一个或多个基团G取代；-苯基，可选地被一个或多个基团G和/或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基取代，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化。优选地，在这种情况下，芳基代表苯基；-5-至7-元杂环基团，包含一个或两个选自O、N和S的杂原子，并且与苯基核稠合，所述基团可选地被一个或多个基团G取代。优选地，杂原子是O。优选地，所述基团具有式B9。
若Y＝如上所定义的k)且p是0，则Ar’有利地采取下列含义之一-(C3-C8)环烷基，可选地与苯基稠合，并且可选地被一个或多个氧代基团和/或基团G取代，苯基核本身可选地被一个或多个基团G取代；-苯基，可选地被一个或多个基团R取代(R优选地选自烷氧基；卤素；硝基；烷氧基羰基；烷基碳酰氨基；羟基；可选被卤化的烷基；烷基磺酰基；5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代，例如可选被取代的吡唑基；亚烷二氧基)；-5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团R取代(R优选地选自硫代烷氧基，可选地被苯基磺酰基取代，其中苯基本身被一个或多个基团G取代；苯氧基，可选地被一个或多个基团G取代；可选被卤化的烷基；卤素；烷基磺酰基；NO2；可选被卤化的烷氧基；5-至7-元杂芳基，可选地被烷氧基羰基和/或一个或多个基团G取代；苯硫基，可选地被一个或多个基团G取代)。优选地，杂芳基代表嘧啶、吡唑、吡啶、噁唑、噻二唑、噻吩基、吡咯、呋喃基、噻唑、三唑或咪唑；-5-至7-元饱和和/或不饱和的杂环，可选地与苯基核稠合，全体可选地被一个或多个基团R和/或氧代取代，R优选地选自烷基羰基；苯基烷基；苯基磺酰基，其中苯基可选地被一个或多个基团G取代；烷氧基。
当该基团是杂芳基时，它优选地是吡咯基或哌啶基。当该基团是二环的时，它优选地具有式B1或B6，其中P代表O；-二环杂芳基，其中每个单环是5-至7-元的，单环不直接与可选被部分氢化的-NX-A-连接，所述基团可选地被一个或多个基团R和/或氧代取代，R优选地选自硝基、烷基、烷基磺酰基和烷氧基。
该基团优选地是(显然的是它可以被取代)苯并呋喃基、(四氢苯并)呋喃基、(二氢苯并)噻吩基、吡唑并三嗪、噻唑烷并嘧啶、吡唑并嘧啶。
若式I化合物是这样的，A代表SO2；-CO-NRa-；或-CO-NRa-SO2-，则优选的Y含义如下Y代表(C1-C10)烷基，可选地被(C1-C10)烷基磺酰基取代；(C3-C8)环烷基；或者作为替代选择的-(alk”)q-Ar”，其中q是整数0或1，alk”代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，和Ar”代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如上所定义的基团R取代；或者作为替代选择Ar”代表具有单环、二环或三环核的杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，杂原子N和S可选地是被氧化的形式，所述单环、二环或三环核的每个环是5-至7-元的，所述杂芳基可选地被一个和多个如上所定义的基团R取代。
在这种优选的Y定义中，杂芳基优选地是单环的(例如吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或噻唑基)或二环的(例如苯并噻吩基、喹啉基、苯并噁二唑基或苯并噻二唑基)。
当Y采取这些优选的含义之一时-R有利地选自卤素；可选被取代的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；硝基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；氰基；(C1-C10)烷硫基；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；和5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代，其中氮和硫原子可选地是被氧化的形式；-G有利地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基和氰基；-T有利地选自氢原子、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C10)烷基，它可选地被卤化。
其中A代表SO2的一小组优选的式I化合物是这样的Y代表(C1-C6)烷基；苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；萘基，可选地被一个或多个二(C1-C6)烷基氨基取代；苯基-(C1-C6)烷基，其中苯基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；(C1-C6)烷基，可选地被(C1-C6)烷基磺酰基取代；(C3-C8)环烷基；苯基-(C2-C6)链烯基，其中苯基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；5-至7-元单环杂芳基，选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和异噁唑基，所述杂芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺酰基和吡啶基；二环杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基和下式基团 或 所述二环杂芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；或杂芳基-(C1-C6)烷基，其中杂芳基代表如上所定义的5-至7-元单环杂芳基，所述杂芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代。
更确切地，当A代表SO2时，Y代表喹啉基，可选地被一个或多个基团G取代；可选被取代的吡啶基；可选被取代的嘧啶基。
另一小组优选的式I化合物由这样的化合物组成，其中X代表H；A代表SO2；Y代表苯基，可选地被一个或多个基团取代，取代基选自硝基、卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基和可选被卤化的(C1-C6)烷氧基；吡啶基，可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、卤素和(C1-C6)烷基；T代表氢原子或(C1-C6)烷氧基。
在式I化合物中，若A代表-CO-NRa-或-CO-NRa-SO2-，则对Y而言优选的是代表苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代。
关于所有式I化合物，对X而言优选的是代表H或(C1-C10)烷基。
尽管如此，若X代表-A-Y，则Y优选地采取下列含义之一Y代表苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代；5-至7-元单环杂芳基，选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和异噁唑基，所述杂芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺酰基和吡啶基；二环杂芳基，选自喹啉基、苯并噻吩基和下式基团 和 所述二环杂芳基可选地被一个或多个如上所定义的基团G取代。
另一小组优选的式I化合物由这样的化合物组成，其中A代表CO；Y代表吡啶基；苯基，可选地被一个或多个基团G取代；或者作为替代选择的烷基苯基，可选地被一个或多个基团G取代。
特别有活性的一小组式I化合物由下式化合物组成 其中Y1选自吡啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；嘧啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；和苄基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代。
特别有活性的一小组式I化合物由下式化合物组成 其中Y2代表3-吡啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；苯基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；＞CH＝CH-Cy0，其中Cy0代表苯基，可选地被一个或多个基团G取代。
另一小组优选的式I化合物由这样的化合物组成，其中A＝CO，Y＝-(O)m-(alk”)n-Rcy(氨基甲酸酯)。
Rcy优选地是苯基，被氟、氯、甲氧基、氰基、吡啶、肉桂基、2-甲基-1-丙烯、硝酸酯或可选被甲基取代的噁唑基取代。
本发明不仅涉及式I化合物，而且涉及它们的盐。
当式I化合物包含酸官能时，例如羧酸官能，这种官能可以与无机或有机碱生成盐。
作为与有机或无机碱的盐的实例，可以提到与金属(特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钠、钾、钙、镁或铝))、碱(例如氨、仲胺或叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或吗啉))、碱性氨基酸、糖胺(例如葡甲胺)或氨基醇(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)所生成的盐。
当式I化合物包含碱性官能时，例如氮原子，该化合物可以与有机或无机酸生成盐。
与有机或无机酸形成的盐例如是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还涵盖允许式I化合物的适当分离或结晶的盐，例如苦味酸、草酸的盐，或旋光活性酸的盐，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸的盐。不过，一小组优选的盐由式I化合物与药学上可接受的酸或碱的盐组成。
式I包括式I化合物所有类型的几何异构体和立体异构体。
在实施例中阐述的化合物是优选的。其中，将更具体地提到实施例1、4、6、85、86、100、243和251的化合物。
其中，可以提到的特别有活性的化合物是-N-亚硝基[苯基][4-(3-吡啶基磺酰氨基)苯基]胺；-N-亚硝基[苯基][4-(苯基磺酰氨基)苯基]胺；-N-亚硝基[4-甲氧基苯基][4-(3-吡啶基碳酰氨基)苯基]胺；
-N-亚硝基[4-甲氧基苯基][4-{(4-甲氧基苯基)磺酰氨基}苯基]胺；和-N-亚硝基[4-甲氧基苯基][4-{(3-硝基苯基)碳酰氨基}苯基]胺。
还可以提到这样的式I化合物，其中a)T＝4-OCH3；X＝-CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；b)T＝H；X＝A-Y；A＝CO；Y＝2-噻吩基；c)T＝H；X＝A-Y；A＝SO2；Y＝苯基；d)T＝H；X＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基。
本发明化合物简单地通过在适合的亚硝化剂的作用下亚硝化对应的式II化合物来制备 其中T、X、A和Y是如上关于式I所定义的。
特别有利的亚硝化剂实例是碱金属亚硝酸盐(特别是钠或钾的亚硝酸盐)或C1-C4烷基亚硝酸酯。
可以提到的优选的碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钠。
可以提到的优选的亚硝酸烷基酯是亚硝酸乙酯。
尽管如此，本领域技术人员可以使用本领域已知的任意亚硝化剂，例如AgONO、BF4NO、HOSO3NO、nBuONO和tBuONO。
所需亚硝化剂的量取决于所用亚硝化剂的性质和式II反应物的反应性。它至少是化学计量的。一般而言，亚硝化剂与式II反应物的摩尔比在1与30当量之间，优选在1与20当量之间。
当亚硝化剂是碱金属亚硝酸盐时，本领域技术人员可以容易地修改反应条件，以便仅使用相对于式II反应物而言1-10、优选1-5、更优选1-3当量的亚硝酸盐。
当亚硝化剂是亚硝酸烷基酯时，优选的是在相对于式II反应物的量而言10-25摩尔当量、优选15-20摩尔当量亚硝酸酯的存在下进行该过程。
溶剂和温度条件的选择确切地取决于反应所选择的亚硝化剂的类型。
当亚硝化剂是AgONO、nBuONO或tBuONO时，溶剂有利地选自环状或无环醚(例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)、脂族或芳族卤代烃(例如氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)。优选地，溶剂是四氢呋喃、二乙醚或氯仿。
反应温度一般将保持在15与70℃之间，更优选在17与60℃之间，这是在AgONO、nBuONO和tBuONO的情况下。
更确切地，在AgONO和nBuONO的情况下，该过程将这样进行，在四氢呋喃或二乙醚中，在15-30℃的温度下，例如在18-25℃之间。
在tBuONO的情况下，该过程将优选地这样进行，在氯仿中，在40-65℃之间的温度下，例如在50-60℃之间。
当亚硝化剂是AgONO时，可取的是向反应介质中加入亚硫酰氯。
当亚硝化剂是HOSO3NO时，反应优选地这样进行，在低级(C1-C5)羧酸的碱金属盐中，例如乙酸钠，在-10℃与30℃之间的反应温度下，更优选在-5℃与25℃之间。
当亚硝化剂是BF4NO时，适合的溶剂是腈，例如乙腈或异丁腈。可取的是向反应介质中加入吡啶或N-二甲氨基吡啶，反应温度保持在-30℃与10℃之间，优选在-25℃与5℃之间。
当亚硝化剂是碱金属亚硝酸盐时，亚硝化反应优选地在强极性质子介质中进行。有利地，反应介质含有水和一种布朗斯台德酸或路易斯酸。
适合的酸是氢卤酸(例如HCl)、硫酸、Al2(SO4)3和乙酸及其混合物。
按照本发明的一种特别实施方案，可以加入(C1-C4)链烷醇类型的脂族醇(例如甲醇或丁醇)。
因而，可以选择的适合的反应介质是下列体系之一-甲醇、水、盐酸与硫酸的混合物；-水与硫酸的混合物；-水与乙酸的混合物；-水、丁醇与盐酸的混合物；-水与Al2(SO4)3的混合物，或-水与盐酸的混合物。
有利地，碱金属亚硝酸盐与式II反应物的反应是在乙酸与水的混合物中进行的，乙酸与水之比在80∶20与20∶80之间，优选在60∶40与40∶60之间，例如50∶50混合物。按照一种优选的实施方式，向式II反应物的乙酸溶液滴加预溶于水的碱金属亚硝酸盐。
碱金属亚硝酸盐与式II反应物的反应温度取决于所存在的物质的反应性；该温度一般在-10℃与50℃之间，优选在-5℃与25℃之间。
当亚硝化反应是在乙酸与水的混合物中进行的时，15℃与25℃之间的温度是特别适合的。
亚硝酸烷基酯与式II反应物的反应优选地在C1-C4链烷醇的存在下在极性非质子溶剂中进行。
可以提到的适合的链烷醇是甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇，乙醇是特别优选的。
优选的极性溶剂是卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；腈，例如乙腈或异丁腈；酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；和这些溶剂的任意比例混合物。
有利地，亚硝化反应(当使用亚硝酸烷基酯作为亚硝化剂时)是在基于脂族卤代烃与腈的混合物、例如氯仿与乙腈的90∶10至50∶50、优选90∶10至70∶30混合物中，在乙醇的存在下进行。
需要掺入反应介质的链烷醇的量不是本发明的关键。它一般占反应介质重量的5％至50％，优选5％至25％。
当亚硝化剂是亚硝酸烷基酯时，反应温度一般保持在-20℃与20℃之间，优选在-10℃与10℃之间，例如在0℃与5℃之间。
按照本发明的一种优选实施方式，向预溶于所选择的极性溶剂中的式II反应物滴加亚硝酸烷基酯的链烷醇溶液。
作为变例，反应是这样进行的，在强极性介质中，其组成为C1-C4脂族羧酸((C1-C4)烷基-COOH)、相应酸酐与相应碱金属羧酸盐的混合物，在P2O5的存在下。举例而言，可以选择这样的反应介质，其由乙酸、乙酸酐、乙酸钾和P2O5组成。在这种情况下，反应温度有利地保持在10℃与100℃之间，优选在15℃与85℃之间。
式II化合物可以通过进行下列过程之一来制备。
A-式II化合物的制备，其中A代表CO，X是H或烷基变例A1路线1阐述合成式II化合物所特别优选的一种途径。 路线1在该路线中，T和Y是如式II所定义的，X代表H或(C1-C10)烷基，P代表胺官能保护基团，Z代表OH或如下所定义的羧酸活化基团的残基。
适合于保护氨基官能的基团是R-CO类型的酰基(其中R是氢原子或烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基基团，R可选地被烷基、烷氧基或卤素取代)、生成式-CO-NA2B2的脲的基团或生成式-CO-OA2尿烷的基团(其中A2和B2独立地是烷基、芳基、芳基烷基或环烷基，可选地被烷基、烷氧基或卤素取代，或者作为替代选择，A2和B2与携带它们的氮原子一起形成单-或多-核的、优选单-或双-核的、饱和、不饱和或芳族杂环，可选地被烷基、烷氧基或卤素取代)、生成式-CS-NA2B2硫代尿烷的基团(其中A2和B2是如上所定义的)、二酰基，其中＞N-P在式III和IV中代表基团 其中A1和B1独立地是烷基、芳基、芳基烷基或环烷基，可选地被烷基、烷氧基或卤素取代，或者作为替代选择，A1和B1与N和两个羰基一起形成单-或多-核的、优选单-或双-核的、饱和、不饱和或芳族杂环，可选地被烷基、烷氧基或卤素取代，例如邻苯二甲酰亚胺、四氢吡喃基和更少有的烷基、链烯基(烯丙基或异丙烯基)、芳基烷基(例如三苯甲基或苄基)和亚苄基类型的基团。
可以提到的氨基保护基团的实例是甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、苯乙酰基、噻吩乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、二苯甲基、亚苄基、对硝基亚苄基、间硝基亚苄基、3，4-亚甲二氧基亚苄基和间氯亚苄基。
特别优选的保护基团尤其是(C1-C6)烷氧基羰基和(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基和苄氧羰基。
除去相应式IV化合物中的保护基团P，得到式II化合物。保护基团P的去除是按照本身常规的方式进行的。适合的方法确切地描述在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，John Wileyand Sons，1991；Protecting Groups，Kocienski P.J，1994，Georg ThiemeVerlag。
式IV化合物简单地通过使相应的式III胺与Y-CO-Z反应来制备，其中Y-CO-Z是羧酸(在这种情况下Z代表-OH)或其活化形式。
当Y-CO-Z代表活化形式的羧酸时，优选的活化基团是本领域熟知的那些，例如氯、溴、叠氮化物、咪唑化物(imidazolide)、对硝基苯氧基、1-苯并三唑、N-O-琥珀酰亚胺、酰氧基(更特别是新戊酰氧基)、(C1-C4烷氧基)-碳酰氧基(例如C2H5O-CO-O-)和二烷基-或二环烷基-O-酰脲。
当Y-CO-Z中Z＝OH时，Y-CO-Z与化合物III的反应是在偶联剂、例如碳二亚胺的存在下，可选地在活化剂、例如羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺的存在下进行，生成中间产物二烷基-或二环烷基-O-酰脲。代表性偶联剂是二环己基-与二异丙基-碳二亚胺、可溶于含水介质的碳二亚胺或双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。
按照一种特别有利的实施方式，Y-CO-Z代表Y-CO-OH或Y-CO-hal，其中hal是卤素，更特别是氯原子。
当Y-CO-Z代表Y-CO-hal时，可取的是在无机或有机碱的存在下进行该过程，例如氢氧化物(例如铵或碱金属的氢氧化物)、碳酸盐(例如碱金属或碱土金属的碳酸盐)、碱金属醇盐、碱金属氨基化物、氨、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。
可以使用的另一种适合的碱是树脂支撑的碱。这种类型的树脂是商业上可得到的。
例如可以提到N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯和吗啉代甲基聚苯乙烯树脂。
碱与式III化合物的摩尔比一般在1与10当量之间，优选在1与5当量之间。不过，反应可以在大为过量的碱的存在下进行，无损于反应的正确进程。
反应优选地在溶剂中进行。
在某些情况下，碱可以充当溶剂。这例如是对于吡啶的情况。
作为变例，有利的是选择极性非质子溶剂，例如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯，二氯乙烷是特别优选的。
化合物III和Y-CO-hal优选地按化学计量一起反应。尽管如此，可以使用过量的酰卤。因而，Y-CO-hal与化合物III的摩尔比一般在1与2之间，优选在1与1.5之间。
在Y-CO-hal与化合物III的反应期间，温度一般保持在-20℃与20℃之间，优选在-10℃与10℃之间，例如在0℃与5℃之间。
当Y-CO-Z代表Y-CO-OH时，特别有利的是使用双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯作为偶联剂，相对于化合物III而言比例是1至2、优选1至1.5摩尔当量，与此同时在极性非质子溶剂中进行反应，例如卤代烃。
按照这种实施方式(Y-CO-Z＝Y-CO-OH)，脂族卤代烃是优选的溶剂，二氯甲烷是特别适合的，碱在反应介质中的存在是可取的。有利地，碱选自上文定义的那些。优选地，Y-CO-OH与化合物III的摩尔比在1与2之间，优选在1与1.5之间，反应温度保持在-20℃与20℃之间，更优选在-10℃与10℃之间，例如在0℃与5℃之间。
下列路线2更具体地阐述用于合成化合物III的方法。 路线2在该路线中，T和P是如上关于式III所定义的。
第一步中，使其中T是如上关于化合物III所定义的适合的式V-1苯胺与甲酸反应，使用芳族烃、例如甲苯作为溶剂，得到酰胺VI-1。使该酰胺与对硝基苯基氯这样反应，在钠的存在下，在作为溶剂的酰胺与芳族烃混合物中(例如甲苯与二甲基甲酰胺的混合物)，在100℃与200℃之间的温度下，在碱的存在下(例如氢氧化钠)，得到二苯胺VII。保护胺VII的氨基后，使所得被保护的式VIII胺经受还原剂的作用，从而转化硝基官能为氨基官能，得到式IX化合物。这种还原作用例如通过催化氢化作用在披钯碳的存在下进行。
本领域技术人员将容易确定这些反应的精确反应条件，它们是有机化学的常规反应。
式VII化合物可以这样制备，按照下列反应路线，使适合的二羟基硼烷(下列化合物V-2)与适合的苯胺(下列化合物VI-2)反应 适合的反应条件是-使用脂族或芳族卤代烃作为溶剂，例如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯或氯仿，及其混合物(优选二氯甲烷)；-在反应介质中存在碱，更特别是三乙胺、三丁胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶(优选三乙胺)，和-在反应介质中存在二乙酸铜(Cu(OAc)2)；-温度在10℃与60℃之间，优选在15℃与50℃之间。
变例A2该第二种变例允许制备式II化合物，其中A代表CO，X代表甲基。
合成步骤阐述在路线3中。 路线3该路线3中，T和P是如上关于式III所定义，Y是如上关于式I所定义。
第一步中，将适合的式IX胺用甲酸处理，生成式X酰胺。
甲酸和胺IX是按化学计量一起反应的。优选地，甲酸与胺IX的摩尔比在1与1.5之间，更优选在1与1.3之间。
该反应可以在极性非质子溶剂中进行，例如可选被卤化的芳族烃类型，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯。第一阶段中，反应介质的温度保持为10-40℃，优选20-30℃，时间达5-48小时，例如10-24小时。下面，将混合物加热至80-150℃、优选90-120℃以除去水，得到预期的式X化合物。
下一步中，所生成的酰胺X被适合的还原剂的作用还原为式III胺。适合的还原剂的实例是硼烷、三氯硅烷、二甲基硫/硼烷(SMe2，BH3)和体系BF3-Et2O/NaBH4。按照一种优选的实施方式，使用过量的二甲基硫/硼烷。因而，二甲基硫/硼烷与酰胺X的摩尔比将优选地保持在1.5与5当量之间，更优选在2与4当量之间，例如在2与3当量之间。
还原作用有利地在极性非质子溶剂中进行，更特别是醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。二甲氧基乙烷是优选的溶剂。反应介质的温度优选地在反应期间保持在40-100℃，优选50-80℃。反应后，按平常的方式处理反应介质。
一般将反应介质冷却至-10℃与10℃之间，然后向介质中加入水，此后分离所生成的式III胺。
式III化合物向式II化合物的转化是这样进行的，进行路线1的过程，与适合的式Y-CO-Z羧酸或其活化衍生物反应，然后将所得二苯胺的氨基官能去保护。
B-式II化合物的制备，其中A代表CO，X代表-A-Y这些化合物可以遵循路线4所述反应路线来制备 路线4该路线中，Y和T是如上关于式II所定义，P是如上关于式III所定义。
化合物IX与式Y-CO-hal酰卤(其中Y是如式II所定义的，hal代表卤原子，优选氯原子)的反应是按本身常规的方式进行的，所用条件类似于化合物III与当Z代表hal时的Y-CO-Z的反应(路线1)，除了有必要在至少两当量Y-CO-hal每当量式IX化合物的存在下进行该过程以外。
通常，Y-CO-hal与化合物IX的摩尔比在2与10之间，例如在2与5之间，更优选在2与4之间。
按照本发明的一种特别优选的实施方式，向反应介质加入每份约1摩尔当量的溶于溶剂的试剂Y-CO-hal。在每次加入Y-CO-hal时，同时添加碱。在每次添加时，碱与试剂Y-CO-hal的摩尔比保持为1.5-10，优选1.5-3。总之，在反应中的胺的用量为1.5-10当量，优选1.5-3当量，按每摩尔Y-CO-hal计。
优选的操作条件是使用三乙胺作为碱，使用二氯甲烷作为溶剂，在试剂加入期间的温度为10-50℃，优选20-30℃，然后在试剂加入之后的温度为30-80℃，优选30-50℃，时间达30分钟至15小时，例如1-5小时。
然后使化合物XI进行去保护反应，除去氨基官能上的保护基团P。该反应是按本身常规的方式进行的。
C-式II化合物的制备，其中A代表SO2，X代表H或烷基路线5阐述用于制备这些化合物的一种途径。
使适合的式III胺与式Y-SO2-hal磺酰卤反应，其中Y是如式II所定义的，hal代表卤原子，优选氯原子。磺酰卤与式XI化合物的摩尔比优先在1与2之间，优选在1与1.5之间。 路线5该路线中，T和P是如上关于式III所定义的，Y是如式I所定义的，X代表H或(C1-C10)烷基。
反应优选地在-10℃与10℃之间，例如在-5℃与5℃之间，在化合物III与Y-CO-Z的反应(路线1)的情况下，在如上定义的碱的存在下进行。
优选的碱是吡啶和三乙胺。有利地，碱与Y-SO2-hal的摩尔比在1.5与10之间，优选在1.5与5之间，更优选在1.5与3之间。
作为变例，碱可以充当溶剂，此时它在反应介质中大量过量地存在。
适合作为溶剂的碱的一个实例是吡啶。
当III与Y-SO2-hal的反应在不同于碱的溶剂中进行时，溶剂优选是极性非质子溶剂，选自脂族或芳族卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)、醚(例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)、腈(例如乙腈或异丁腈)或酰胺(例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺)。
反应温度有利地保持在-30℃与50℃之间，优选在-10℃与10℃之间。
从而分离得到式XII化合物。
按常规方式处理这种化合物以便除去保护基团P，使氨基官能去保护。
D-式II化合物的制备，其中A代表SO2，X代表-A-Y。
这些化合物简单地通过遵循路线6的反应路线来制备 路线6该路线中，T和P是如上关于式III所定义，Y是如上关于式I所定义。
为了合成式XIII化合物，有必要使至少2当量的式Y-SO2-hal磺酰卤与式IX化合物反应。优选地，Y-SO2-hal与化合物IX的摩尔比在2与10之间，优选在2与5之间，例如在2与4之间。
化合物IX与Y-SO2-hal的反应在碱的存在下进行；可以使用的碱是对于化合物III与Y-SO2-hal的反应(路线5)所推荐的那些。碱与Y-SO2-hal的摩尔比优选为2-10，更优选2-5，例如为3-4。可以提到的优选的碱是三乙胺。化合物IX与Y-SO2-hal的反应是这样进行的，使用碱、例如吡啶作为溶剂，或者在关于化合物III与Y-SO2-hal的反应(路线5)所推荐的优选的溶剂之一中，更特别是在脂族卤代烃、例如二氯甲烷中。
按照本发明的一种优选实施方式，向化合物IX在溶剂中的溶液分批加入Y-SO2-hal和碱。在每次添加时，加入相对于化合物IX而言1-1.5当量的Y-SO2-hal和相对于化合物IX而言1-1.5当量的碱。
化合物IX与Y-SO2-hal的反应优选在10-50℃、更优选20-30℃温度下进行。
E-式II化合物的制备，其中A代表-CO-NRa-，X代表H或烷基其中Ra代表H的式II化合物例如通过进行路线7所述过程加以制备。
该路线中，T和P是如上关于式III所定义，Y是如上关于式I所定义，X代表H或(C1-C10)烷基，alk代表(C1-C10)烷基。
第一步中，式XIV化合物是通过使式III化合物与式Y-N＝C＝O异氰酸酯反应加以制备的。该过程优选地在溶剂中在10℃与50℃之间的温度下在相对于式III化合物而言0.8-1.3当量异氰酸酯的存在下进行。
按照本发明的一种优选实施方式，异氰酸酯与化合物III的摩尔比为0.8-1，反应温度为20-30℃。
优选的溶剂是脂族或芳族卤代烃类型的极性非质子溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯。二氯甲烷明显是优选的。
在反应结束时分离预期的式XIV化合物。
其中Ra代表H的式II化合物容易从式XIV化合物得到，借助常规方式除去基团P，使氨基官能去保护。
其中Ra代表烷基的式II化合物类似地从式XV化合物得到，借助除去基团P，使氨基官能去保护。
式XV化合物可以简单地从对应的式XIV化合物制备，例如在碱的存在下通过烷基卤的作用使氨基官能烷基化。当式XIV化合物中的X代表H和为了制备其中X代表H的式XV化合物时，有必要首先保护直接与苯基核连接的氨基官能，再进行基团-NH-Y的氨基官能的烷基化作用。烷基化作用后，这种保护性官能用常规方法除去，得到所需的化合物XV。
去保护之后，化合物XV得到式II化合物，其中A代表-CO-NRa-，其中Ra代表烷基，X是H或烷基。
F-式II化合物的制备，其中A代表-CO-NRa-SO2-，X代表H或烷基 该路线中，T和P是如上关于式III所定义，Y是如上关于式I所定义，X代表H或(C1-C10)烷基，alk代表(C1-C10)烷基。
第一步中，使式III化合物与式Y-SO2-N＝C＝O磺酰异氰酸酯反应。关于该反应所推荐的反应条件一般如上关于式III化合物与异氰酸酯Y-N＝C＝O的反应(路线7)所述。
溶剂优选地是如上所述的脂族或芳族卤代烃，更特别是二氯甲烷。
有利地，使用相对于式III化合物而言1-1.3当量的磺酰异氰酸酯。
优选在碱如三乙胺的存在下进行该过程，更一般地例如上述那些之一。
在该步骤结束时得到化合物XVI。
化合物XVI的氨基官能被去保护之后分离式II化合物，其中Ra代表氢原子。
作为变例，可以对化合物XVI进行烷基化反应，再使氨基官能去保护，生成式XVII中间体化合物。
当化合物XVI中的X代表H和为了制备其中X代表H的化合物XVII时，可能有必要在烷基化作用前暂时保护直接与二苯胺XVI的苯基核连接的氨基官能。烷基化作用后立即去保护氨基官能，得到所需的化合物XVII。
对该化合物进行去保护反应，得到预期的式II化合物，其中A代表-CO-NRa-SO2-，其中Ra代表烷基。
G-式II化合物的制备，其中A代表-CO-、-SO2-或-CO-NRa-(优选-CO-或-SO2-)，X代表H或烷基。
在上述路线中，Y-SO2-hal是如上关于路线5所定义的；Y-CO-Z是如上关于路线1所定义的；在Y-NRa-CO-Z’中，Y和Ra是如上关于式I所定义的，Z’具有关于上述Z给出的含义之一(路线5)。Res-CHO表示被甲酰基官能化的树脂。
第一步中，使化合物IX与树脂在适合于促进树脂甲酰基的还原性胺化反应的条件下反应。这些条件因所用树脂的类型而异。
有利地，在质子酸、例如乙酸的存在下，在脂族卤代烃中制备化合物IX和树脂的溶液，然后向该混合物加入氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠。
第二步中，使所得官能化树脂与Y-CO-Z、Y-SO2-hal或Y-NRa-CO-Z’在常规条件下反应，特别是在碱的存在下，如上述路线1一般推荐的那些。
当Z或Z’代表OH时，可取的是在偶联剂的存在下进行该过程(例如双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯，如上路线1所述)。
第三步中，保护二苯胺的仲胺，除去树脂。这一般是通过强酸的作用进行的，例如三氟乙酸。适当的条件取决于所用树脂的性质和分子中存在的保护基团的类型。
作为可以使用的树脂类型，可以提到树脂Argopore MB-CHO，由Argonaut公司销售。
第三步后，分离其中X＝H的式II化合物，它容易转化为其中X＝烷基的式II化合物，按照惯例选择性保护二苯胺的仲胺官能，然后烷基化，最后使胺官能去保护。
有些式II化合物是新颖的， 其中T、X、A和Y是如上式I所定义的。它们构成本发明的完整部分。
第一小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表-OCH3；A代表SO2；X代表H；Y是如上关于式I所定义的，以Y不代表未取代的苯基为条件。
第二小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表-OCH3；X代表H；A代表CO；Y是如上关于式I所定义的，以Y不代表甲基、苯基、乙基、2-卤代乙基、乙氧基、2-巯基乙基、乙烯基、1-甲基乙烯基、3-氨基-3-羧酸丙基、吗啉基、苯氧基和苄氧基为条件。
第三小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表-CF3或烷硫基，例如-SCH3；X代表H；A和Y是如上关于式I所定义的。这些化合物中，A代表CO或SO2的那些是优选的。
第四小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表-OCH3；X代表H或烷基，例如(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基或叔丁基，但是优选H；Y代表吡啶基，可选地被一个或多个如上关于式I所定义的基团R取代；A是如上关于式I所定义的。
优选的取代基R是如上所定义的那些。
在这些化合物中，X代表H的那些是优选的。
第五小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表H；X代表-A-Y；A代表CO；Y代表呋喃基，可选地被一个或多个如上关于式I所定义的基团R取代。优选的取代基R是如上所定义的那些。
第六小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表H；X代表H；A代表-CO-NH-SO2-；Y代表苯基，可选地被一个或多个如上关于式I所定义的基团R取代。优选的取代基R是如上所定义的那些。
第七小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表氢原子；A代表CO；X代表H；Y代表苄基，可选地在苯基核上被一个或多个基团R取代，氨基和硝基基团除外；或者作为替代选择，Y代表-CH2-Cy1，其中Cy1是杂芳基(2-吡啶基除外)，可选地被一个或多个基团R取代。优选地，R是基团G或烷氧基羰基，同式I的一般定义。Y的优选含义是3-吡啶基甲基和3，5-二叔丁基-4-羟基苄基。
第八小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表氢原子；A代表CO；X代表H；Y代表被一个或多个基团取代的苯基，取代基选自硝基和可选被卤化的烷基(例如CF3)。
第九小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表氢原子；A代表CO；X代表H；Y代表吲哚基(例如3-吲哚基)或吡嗪基(例如2-吡嗪基)，吲哚基和吡嗪基可选地被一个或多个氧代基团和/或如上所定义的基团R取代。
第十小组新颖的化合物II由这样的化合物组成，其中T代表氢原子；A代表SO2；X代表H；Y代表基团-CH＝CH-Cy0，其中Cy0是苯基，可选地被一个或多个基团R取代；苄基，可选地被一个或多个基团R取代；杂芳基(苯并吡喃和香豆素除外)，可选地被一个或多个氧代基团和/或如上所定义的基团R取代；被一个或多个基团取代的苯基，取代基选自氟原子、CF3、OCF3和氰基。
第十一小组新颖的化合物II由下列化合物组成1)T＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基；2)T＝H；X＝AY；A＝CO；Y＝环戊基；3)T＝H；X＝AY；A＝SO2；Y＝苯基；4)T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；5)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-甲氧基苯基；6)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2，4-二甲氧基苯基；7)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-吡啶基或4-吡啶基或2-呋喃基或2，6-二甲氧基-3-吡啶基或3-吡啶基N-氧化物。
关于每小组如上所定义的式II化合物，R和G的优选含义是上述在式I的情况下所列举的那些。
上式II化合物不仅可以在式I化合物的合成中用作中间体，而且具有抗氧化活性，这使它们能够限制氧化性自由基类的破坏活性。
式II化合物的抗氧化活性例如通过评价式II化合物防止人体小分子脂蛋白氧化的能力来体外揭示。
在所进行的试验中，将人体小分子脂蛋白在37℃下用铜离子氧化24小时。由这些脂蛋白产生的B阿朴蛋白因氧化作用而变为荧光性的(在360nm下激发，在460nm下发射)。在式II化合物的存在下，注意到荧光减少，这反映式II化合物的抗氧化能力。结果以50％抑制浓度(IC50)的形式表示。下表给出在一定数量式II化合物的情况下测量的IC50值 按照另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种如上所定义的式I化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。
按照另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式II化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。
这些化合物可以口服给药，剂型为立即释放或控制释放的片剂、胶囊剂或颗粒剂；静脉内给药，剂型为可注射的溶液；透皮给药，剂型为粘附性透皮药具；或局部给药，剂型为溶液、霜剂或凝胶剂。
用于口服给药的固体组合物是这样制备的，向活性成分加入填充剂，酌情加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂，使混合物成形为片剂、包衣片、颗粒剂、粉剂或胶囊剂。
填充剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅；粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶；润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石和硬化植物油；着色剂可以是允许用在医药产品中的任意着色剂；矫味剂的实例包括可可粉、草本形式的薄荷、香粉、油形式的薄荷、龙脑和肉桂粉。无需赘述，片剂或颗粒剂可以适当地包以糖衣、明胶衣等。
含有本发明化合物作为活性成分的可注射剂型是这样制备的，将所述化合物酌情与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、张性剂和/或防腐剂混合，再按照常规过程将混合物转化为用于静脉内、皮下或肌内注射的剂型。所得的可注射剂型酌情可以通过常规方法冷冻干燥。
悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉碎的黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括被聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
另外，稳定剂涵盖亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和乙醚，防腐剂涵盖对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本文中，根据本发明的物质的给药剂量通常优选地是每剂量单位为约0.1-100mg，特别是1-10mg。每日剂量优选为大约0.001-10mg/kg体重。但是对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所采用的具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与途径、排泄率、药物组合和施以疗法的确切病症的严重性。口服给药是优选的。
按照另一方面，本发明涉及如上所定义的式I化合物在医药产品制备中的用途，该产品用于治疗以一氧化氮产生缺乏和/或氧化性应激反应症状为特征的病变。
按照另一方面，本发明涉及如上所定义的式I化合物在医药产品制备中的用途，该产品可以用于治疗◆与动脉粥样硬化有关的局部缺血(脂质过氧化、动脉粥样化斑的发生、进展与破裂、血小板活化)；◆血管成形术后再狭窄；◆血管手术后狭窄；◆糖尿病；◆胰岛素抵抗；◆糖尿病的视网膜与肾微血管并发症；◆糖尿病的心血管危险，对未由常规因素解释的而言；◆男性勃起功能障碍；◆脑低氧；◆器官移植术后慢性排斥；◆关节病变。
按照最后一个方面，本发明涉及式II化合物在抗氧化医药产品制备中的用途，该产品可以用作自由基清除剂。
下面根据下列实施例阐述本发明。
下文给出的实施例中用于记录质子光谱的MMR仪器频率是300MHz。
化合物I的实例确切地是下表1-7所述那些。
实施例1式I化合物T＝4-OCH3；X＝H；A＝CO；Y＝3-吡啶基步骤a式IV化合物T＝4-OCH3；P＝C4H9OCO-；X＝H；Y＝3-吡啶基向99g(315mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺与95.6g(945mmol)三乙胺在3.15L二氯乙烷中的混合物中加入56.1g(315mmol)盐酸烟酰氯。
在室温下搅拌3小时后，加入31.9g(315mmol)三乙胺和56.1g(315mmol)盐酸烟酰氯。
在室温下搅拌42小时后，将反应介质倒入3L冰水中，用二氯甲烷萃取(2×1L)。
将有机相用水洗涤(3×500ml)，经Na2SO4干燥，浓缩。
所得的油经过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷混合物(1∶1)洗脱，再用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得到132.2g浅褐色糊状固体(定量收率)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；3.7(3H，s)；6.8(2H，d，J＝9Hz)；7.0(4H，m)；7.25(1H，m)；7.4(2H，m)；8.0(1H，m)；8.6(1H，m)；8.85(1H，s)；8.95(1H，s)。
步骤b式II化合物T＝4-OCH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；X＝H将132.2g(315mmol)步骤a所得化合物与945ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌16小时，然后倒在1.8kg冰上。
向介质缓慢加入3.5L 10％NaOH溶液进行碱化，同时通过加入冰保持温度在20℃与25℃之间。
加入约1升二氯甲烷，然后滤出所生成的沉淀，用Et2O冲洗(3×300ml)，在P2O5的存在下真空干燥。
得到96.8g浅褐色固体(收率＝95.2％)。
M.p.＝190-192℃NMR(CDCl3)δ(ppm)3.7(3H，s)；6.75-6.9(4H，m)；7.0(2H，m)；7.35(3H，m)；7.65(1H，m)；8.1(1H，m)；8.65(1H，m)；9.0(1H，s)。
步骤c式I标题化合物向47.9g(149mmol)步骤b所得化合物的1125ml乙酸溶液中滴加20.5g(298mmol)亚硝酸钠的1125ml水溶液，同时保持在20℃。
搅拌1小时后，将反应介质倒在1500g NaHCO3、9L水与2kg冰的混合物上。
滤出所生成的沉淀，在室温下在P2O5的存在下真空干燥，得到45.6g粉红色固体(收率＝88％)。
M.p.＝148-150℃NMR(CDCl3)δ(ppm)3.8(3H，2s)；6.9-7.1(4H，m)；7.3-7.5(3H，m)；7.65-7.8(2H，m)；8.0-8.2(2H，m)；8.8(1H，m)；9.0(1H，2s)。
实施例2式II化合物的制备T＝H；A＝CO；Y＝-C6H5；X＝H
向0.6g(2.1mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺在20ml吡啶中的混合物加入0.3g(2.1mmol)苯甲酰氯。
使反应介质回流半小时。
冷却后，加入冰+HCl的混合物。
滤出所生成的沉淀，旋转过滤，干燥，得到0.8g灰色固体(定量收率)。
M.p.＝130-132℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；7.0-7.3(7H，m，包括可用CF3COOD交换的1H)；7.3-7.6(6H，m)；7.7-7.85(2H，m)。
实施例3式II化合物的制备T＝4-OCH3；A＝CO；Y＝5-嘧啶基；X＝H向保持在0℃的1.5g(4.8mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺与1.33ml(9.6mmol)三乙胺在145ml二氯甲烷中的混合物加入0.592g(4.8mmol)盐酸5-嘧啶羧酸，再加入1.21g(4.0mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。
使混合物恢复至室温，搅拌20小时，然后回流6小时。
然后将介质倒入冷水中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用水洗至pH7，经Na2SO4干燥，然后浓缩。
所得残余物经过快速色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(1∶1)洗脱，再用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1g米色固体(收率＝50％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(3H，s)；3.7(3H，s)；6.85(2H，m)；7.05(4H，m)；7.3(2H，d，J＝8.7Hz)；8.35(1H，宽s)；9.1(2H，s)；9.2(1H，s)。
实施例4式I化合物T＝4-OCH3；A＝CO；X＝H；Y＝5-嘧啶基向保持在0℃与5℃之间的0.56g(1.75mmol)4-甲氧基-4’-[5-嘧啶基碳酰氨基]二苯胺在39ml氯仿与10ml乙腈中的溶液中加入11ml 15％乙腈的乙醇溶液。
在0℃与5℃之间搅拌3小时后，在真空下浓缩反应介质。
将残余物用庚烷洗涤并在真空下干燥后，得到0.463g微红色晶体(收率＝75.8％)。
NMR(DMSO)δ(ppm)3.6(3H，2s)；6.8-7.0(4H，m)；7.1-7.25(2H，m)；7.7(2H，m)；9.1(2H，s)；9.2(1H，2s)；10.6(2H，2s)。
实施例5式I化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基步骤a式XI化合物T＝H；Y＝2-呋喃基；P＝-CO-O-C4H9向1.5g(5.2mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、1.6g(15.6mmol)三乙胺与40ml二氯甲烷的混合物中加入0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯与10ml二氯甲烷的混合物。
在室温下搅拌16小时后，加入1g(10.4mmol)三乙胺和0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯，5小时后，加入另外0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯，然后将混合物搅拌16小时。
然后使反应介质保持回流4小时，然后将其倒入水/HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用水洗至中性pH，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。
将残余物溶于35ml吡啶，与0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯接触，回流半小时。
将反应介质倒入冰+HCl混合物中。
将所生成的沉淀用水冲洗，干燥，得到1.86g褐色固体(收率＝76％)。M.p.＝67-71℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；6.3(2H，m)；6.9-7.45(13H，m)。
步骤b式II化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝97％)。
M.p.＝152-156℃NMR(CDCl3)δ(ppm)5.8(1H，宽s，可用CF3COOD交换)；6.4(2H，m)；6.8-7.6(13H，m)。
步骤c式I化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝97％)。M.p.＝146-150℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.4(2H，m)；6.9-7.15(4H，m)；7.15-7.55(9H，m)实施例6式I化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基步骤a式XII化合物T＝H；X＝H；P＝-CO-O-C4H9；Y＝3-吡啶基将1.5g(5.3mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、55ml吡啶与0.94g(5.3mmol)3-吡啶基磺酰氯的混合物在0℃下搅拌1小时，然后倒入冰+HCl混合物中。
旋转滤出所生成的沉淀，用水冲洗，干燥，得到2.06g紫红色固体(收率＝91.5％)。
M.p.＝170-171℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(9H，s)；7.1(2H，d，J＝8.7Hz)；7.15-7.6(8H，m)；7.65(1H，s，可用CF3COOD交换)；8.1(1H，d，J＝8Hz)；8.8(1H，d，J＝4.5Hz)；9.1(1H，s)步骤b式II化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝46％)。
M.p.＝155-158℃NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.0(1H，m)；7.2(6H，m)；7.35(2H，m)；7.65(1H，宽s)；7.7(1H，m)；8.2(1H，m)；8.9(1H，m)；9.05(2H，2s)。
步骤c式I化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝76％)。
M.p.＝139-141℃NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.0(2H，m)；7.2-7.5(9H，m)；8.0(1H，m)；8.7(1H，m)；8.8(1H，2d)。
实施例7式I化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝-SO2-；Y＝-C6H5步骤a式XIII化合物T＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9将1.5g(5.2mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、60ml二氯甲烷、0.9g(5.1mmol)苯磺酰氯与0.63g(6.24mmol)三乙胺的混合物在20℃下搅拌20小时，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用H2O洗涤和经Na2SO4干燥后，在真空下浓缩，得到残余物，使其在0.92g(5.2mmol)苯磺酰氯、0.63g(6.24mmol)三乙胺和60ml二氯甲烷的存在下反应。
在20℃下搅拌3天后，加入另外0.92g(5.2mmol)苯磺酰氯和0.63g(6.24mmol)三乙胺。
将反应介质在20℃下搅拌另外16小时，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用水冲洗，经Na2SO4干燥，浓缩，得到1.63g粉红色固体(收率＝56％)。
M.p.＝158-160℃NMR(DMSO)δ(ppm)1.35(9H，s)；6.9(2H，m)；7.15-7.3(5H，m)；7.35(2H，m)；7.6(4H，m)；7.85(6H，m)。
步骤b式II化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝SO2；Y＝-C6H5
从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝97％)。
M.p.＝183-185℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.7(2H，d，J＝8.9Hz)；6.8(2H，d，J＝8.9Hz)；6.95(1H，m)；7.1(2H，d，J＝7.5Hz)；7.15-7.35(3H，m)；7.4-7.55(4H，m)；7.55-7.7(2H，m)；7.9(4H，m)。
步骤c式I化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝-SO2-；Y＝-C6H5从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(从乙酸乙酯与己烷的混合物中重结晶后的收率＝40％)。
M.p.＝150-153℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.9-7.1(4H，m)；7.3-7.6(9H，m)；7.65(2H，m)；7.9(4H，m)实施例8式I化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5步骤a式XIV化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9向0.44g(3.7mmol)异氰酸苯基酯的10ml二氯甲烷溶液中加入1g(4mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺的10ml二氯甲烷溶液。
在室温下搅拌4小时后，将介质倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。
用1N HCl溶液洗涤有机相，用H2O洗至中性，然后经Na2SO4干燥。
在真空下浓缩后，得到1.35g米色固体(收率＝91％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；6.85-7.3(16H，m，其中2H可用CF3COOD交换)。
步骤b式II化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝86％)。
M.p.＝197-202℃；NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.7(1H，m)；6.8-7.0(5H，m)；7.05-7.3(6H，m，其中1H可用CF3COOD交换)；7.35(2H，m)；8.5(1H，s，可用CF3COOD交换)；8.6(1H，s，可用CF3COOD交换)。
步骤c式I化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝42％)。M.p.＝151-152℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.8(1H，m)；6.8-7.1(4H，m)；7.2-7.5(11H，m)。
实施例9式I化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-步骤a式XVI化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9向2g(7mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺与0.85g(8.4mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的混合物中加入1.28g(7mmol)苯磺酰异氰酸酯。
将反应介质在室温下搅拌20小时，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。
所得的糊状残余物在庚烷中研制，得到3.29g晶体，滤出，干燥(定量收率)。
M.p.＝169-172℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；6.9-7.3(9H，m，其中1H可用CF3COOD交换)；7.4-7.6(3H，m)；7.8(2H，m)；8.1(1H，宽s，可用CF3COOD交换)。
步骤b式II化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-从前步a所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝94％)。
M.p.＝78℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.8(1H，m)；6.9(4H，m)；7.1-7.2(5H，m)；7.4-7.5(2H，m)；7.5-7.6(1H，m)；7.8(2H，m)；8.2(1H，宽s)。
步骤c式I化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝71％)。
M.p.＝102-104℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.9(2H，m)；7.2-7.7(11H，m)；7.8(2H，m)；8.5和8.6(1H，2s)。
实施例10式I化合物T＝4-OCH3；X＝-CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基步骤a式X化合物T＝4-OCH3；P＝-CO-O-C4H9向1g(3.18mmol)4’-氨基-4-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺的30ml甲苯溶液中加入0.15g(3.18mmol)甲酸，将混合物在室温下搅拌16小时，然后回流，同时利用迪安-斯塔克仪器除去所生成的水。
回流3小时后，加入0.75g(15.9mmol)甲酸，继续加热7小时。
冷却后，在真空下浓缩反应介质。
残余物经过硅胶快速色谱在庚烷/乙酸乙酯(1∶1)中纯化，得到0.74g米色固体(收率＝68％)。
M.p.＝131-138℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；3.7(3H，2s)；6.75(2H，m)；6.9(2H，d，J＝8.75Hz)；7.0-7.15(3H，m)；7.3(2H，m)；8.2(1H，s)；8.5(1H，2s)。
步骤b式III化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；P＝-CO-O-C4H9
向保持在0℃的0.74g(2.16mmol)上步a所制备的化合物的20ml二甲氧基乙烷溶液中加入0.41g(5.4mmol)二甲基硫/硼烷。
加入后，使介质在65℃下保持3小时，然后冷却至0℃。然后加入20ml水，将混合物用二氯甲烷萃取。
将有机相用10％NaOH溶液洗涤，然后用H2O洗至中性，然后经Na2SO4干燥。
在真空下浓缩后，得到0.73g米色固体(定量收率)。
M.p.＝130-134℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；2.75(3H，s)；3.7(4H，s，of其中1H可用D2O交换)；6.45(2H，m)；6.7(2H，m)；6.9(2H，m)；7.1(2H，m)。
步骤c式IV化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；Y＝3-吡啶基；P＝-CO-O-C4H9从前步b所得化合物开始，进行实施例1步骤a的过程，得到该化合物(收率＝69％)。
油NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(9H，s)；3.4(3H，s)；3.7(3H，s)；6.8(2H，m)；6.9(2H，m)；6.95-7.1(5H，m)；7.5(1H，m)；8.4(1H，m)；8.45(1H，m)。
步骤d式II化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；Y＝3-吡啶基；A＝CO从前步c所得化合物开始，进行实施例1步骤b的过程，得到该化合物(收率＝82％)。
M.p.＝100-106℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.1(3H，s)；3.45(3H，s)；6.5(2H，m)；6.65(2H，m)；6.8(4H，m)；7.15(1H，m)；7.5(1H，m)；7.8(1H，宽s，可用CF3COOD交换)；8.3(2H，m)。
步骤e式I化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基从前步d所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物(收率＝13％)。
油NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.4(3H，s)；3.8(3H，s)；6.8-7,3(9H，m)；7.7(1H，m)；8.5(2H，m)。
实施例11式I化合物T＝4-OCH3；X＝H；A＝CO；Y＝苯基步骤a对应的式XXVII化合物向21.33g(16mmol)Argonaut Argopore MB-CHO树脂(0.75mmol/g)在130ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的混合物加入10.06g(32mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺在170ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的溶液，然后加入13.56g(64mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在240ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的溶液。在室温下搅拌3小时后，滤出树脂，连续用二氯甲烷、DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤，在真空下干燥至恒重(25.38g)。
步骤b对应的式II化合物向133mg(0.1mmol)实施例11a所制备的树脂与1.2ml二氯甲烷的混合物加入110μl(1mmol)N-甲基吗啉和58μl(0.5mmol)苯甲酰氯。在室温下搅拌三个半小时后，滤出树脂，用二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)、DMF、甲醇和二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)洗涤。
然后将树脂溶于2ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(7∶3)，在室温下搅拌6小时，然后滤出，用二氯甲烷冲洗。在真空下浓缩滤液，得到18.1mg产物(收率＝57％)。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.8(3H，s)；6.8-7.1(6H，m)；7.5(6H，m，其中1H可用CF3COOD交换)；7.9(2H，m)；10.0(1H，s，可用CF3COOD交换)。
步骤c
标题化合物从上步b所得化合物开始，进行实施例4的过程，得到该化合物。
实施例45式I化合物T＝H；X＝H；A＝SO2；Y＝苯基步骤a对应的式XXVIII化合物从4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺开始，进行实施例11a过程，得到该树脂。
步骤b对应的式II化合物向3.55g(相当于2.248mmol)实施例11a所制备的树脂在40ml二氯甲烷中的悬液加入2.47ml(22.5mmol)N-甲基吗啉，然后加入1.434ml(11.25mmol)苯磺酰氯。在室温下搅拌3小时后，滤出树脂，连续用二氯甲烷、DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤，在真空下干燥。
然后将树脂悬浮在40ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(95∶5)中，其中含有40μl水。在室温下搅拌2小时后，滤出树脂，用二氯甲烷冲洗。在真空下浓缩滤液，得到无定形固体(收率＝73％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)＝4.2(2H，宽s，可用CF3COOD交换)；6.9-7.1(7H，m)；7.2(2H，m)；7.3-7.6(3H，m)；7.7(2H，m)。
步骤c标题化合物从上步b所得化合物开始，进行实施例4的过程，得到该化合物。
实施例66式I化合物T＝H；X＝H；A＝CO；Y＝2，4-二甲氧基苯基步骤a式IV化合物T＝H；X＝H；A＝CO；Y＝2，4-二甲氧基苯基将94.7mg(0.33mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、90.2mg(0.45mmol)2，4-二甲氧基苯甲酰氯、163mg N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯树脂(3.68mmol/g)与3ml 1，2-二氯乙烷的混合物在室温下搅拌11小时。
加入136mg聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂，在室温下搅拌14小时，然后在60℃下搅拌3小时，捕集过量的苯胺衍生物。
通过与200mg聚苯乙烯氨基甲基树脂反应，在室温下搅拌4小时，除去过量的酰氯。
然后滤出树脂，用CH2Cl2冲洗。在真空下浓缩滤液，得到85mg米色固体(收率＝57％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.3(9H，s)；3.8(3H，s)；3.95(3H，s)；6.45(1H，d，J＝2.2Hz)；6.55(1H，dd，J＝2.2Hz和8.8Hz)；7.0-7.3(7H，m)；7.5(2H，m)；8.15(1H，d，J＝8.8Hz)；9.6(1H，宽s)。
步骤b对应的式II化合物进行类似于实施例1b所述过程，得到该化合物。
(收率＝99％)NMR(CDCl3)δ(ppm)＝3.8(3H，s)；3.95(3H，s)；6.4(1H，d，J＝2.2Hz)；6.6(1H，dd，J＝2.2Hz和8.8Hz)；6.7(1H，宽s)；6.8(1H，m)；7.0(3H，m)；7.2(2H，m)；7.4(2H，d，J＝8.8Hz)；8.2(2H，d，J＝8.8Hz)；9.65(1H，宽s)。
步骤c标题化合物进行类似于实施例4所述过程，得到该化合物。
(收率＝66％)实施例121式I化合物T＝H；X＝H；Y＝3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基；A＝SO2步骤a式XII化合物T＝H；X＝H；A＝SO2；P＝叔丁氧羰基；Y＝3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基将99.5mg(0.35mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、147.6mg(0.525mmol)5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯与192mg(3.64mmol/g)吗啉代甲基聚苯乙烯树脂在6ml CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌4小时。
然后加入760mg(1.39mmol/g)聚苯乙烯氨基甲基树脂和440mg(1.19mmol/g)聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂。在室温下搅拌10小时后，滤出树脂。向滤液加入380mg(1.39mmol/g)聚苯乙烯氨基甲基树脂和440mg(1.19mmol/g)聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂，将混合物在室温下搅拌10小时，然后加入440mg聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂，搅拌另外10小时。然后滤出树脂，在真空下浓缩滤液，得到82mg奶油色晶体(收率＝44％)。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.3(9H，s)；2.4(3H，s)；7.0-7.2(7H，m)；7.25(2H，m)；7.5(1H，dd，J＝2Hz和8.7Hz)；7.9(1H，d，J＝2Hz)；8.0(1H，d，J＝8.7Hz)；10.7(1H，s)。
步骤b对应的式II化合物进行类似于实施例1b所述过程，得到该化合物。
NMR(丙酮-d6)2.3(3H，s)；6.8(1H，m)；6.8-7.0(6H，m)；7.1(2H，t，J＝7.3Hz)；7.5(1H，dd，J＝2和8.7Hz)；7.8(1H，d，J＝1.8Hz)；7.9(1H，d，J＝8.7Hz)；7.9(1H，s)。
步骤c进行类似于实施例4所述过程，得到该化合物。
利用上述实施例1至121所述工艺之一，按照相似的方式制备下表1至7中的实施例12至44、46至65、67至120和122至251化合物。
表1化合物对应于下式 表1 表2化合物对应于下式 表2 表3化合物对应于下式 表3 表4化合物对应于下式 表4 表5化合物是其中X＝H和A＝SO2的式I化合物。对于实施例114至120，T＝4-OCH3。对于实施例121和122，T＝H。表5 表6化合物是其中T＝4-OCH3；X＝H和A＝CO的式I化合物。表6 实施例242a式I化合物T＝4-OMe；X＝H；A＝CO；Y＝4-甲氧基苄基步骤a对应的式II化合物向68.1mg(0.405mmol)4-甲氧基苯乙酸与0.113ml(0.81mmol)三乙胺的3ml二氯乙烷溶液加入0.103g(0.405mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯的3.7ml二氯乙烷/DMF溶液(9∶1)，然后加入133mg(0.081mmol)实施例11a所制备的树脂。在60℃下搅拌4小时后，滤出树脂，连续用二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)、DMF/水混合物(1∶1)、DMF和二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)洗涤。
将树脂悬浮在1ml二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)中，其中含有1.5ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(1∶1)。在室温下搅拌3小时后，滤出树脂，用二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩滤液，得到9mg预期产物(收率＝31％)。
用在室温下搅拌15小时代替在60℃下加热4小时，得到相同结果。
该反应还可以这样进行，用二甘醇二甲醚代替二氯甲烷/DMF(9∶1)反应溶剂，并且在120℃下加热4小时。
步骤b标题化合物从上步a所得化合物开始，进行实施例4的过程，得到该化合物。
NMR(丙酮-d6)＝3.6(2H，s)；3.8(3H，s)；4.9(3H，2s)；6.9(2H，d，J＝8.6Hz)；7.05(4H，m)；7.3(4H，m)；7.75(1H，m)；9.45(1H，2s，可用CF3COOD交换)。
表7化合物是其中X＝H和A＝CO的式I化合物。表7 实施例252本发明化合物提高了一氧化氮水平。
本发明化合物的溶液自发地释放一氧化氮。借助特殊的试剂(Griess)通过比色法量化由此产生的亚硝酸离子。为了考虑除了亚硝酸离子以外所有硝酸离子的释放，向反应介质加入细菌硝酸还原酶，以减少所生成的硝酸离子。
反应和测量是在透明的96孔平板中进行的。在使用时将供试产物溶于二甲基亚砜，浓度为3mM。然后向每孔加入95μl含有硝酸还原酶的试剂(0.18U/ml 100mM pH7.5 PBS缓冲液，210μM β-NADPH，5μM FAD)和5μl供试产物溶液(最终浓度150μM)。搅拌后，将混合物在37℃下培育4小时。然后加入100μl Griess试剂(Sigma G4410)猝灭反应。使试剂在室温下作用5分钟，然后在540nm下读取光密度。该数值与介质中的亚硝酸盐+硝酸盐浓度成正比。使用NaNO2测定每个平板的校准范围。
结果表示为所释放的亚硝酸盐+硝酸盐的μmol/l(μM)，见下表5。
本发明化合物降低氧化性自由基类的生物活性。
人LDL水溶液在铜离子的存在下自发地在它们的蛋白质组分阿朴脂蛋白B上发生氧化。这种氧化作用使粒子发荧光，这被开发用于测量药理作用。
反应和测量是在黑色96孔平板中进行的。首先将10μl供试产物的二甲基亚砜溶液与170μl 120μg/ml人LDL溶液和20μl 100μM CuCl2混合。搅拌后，将混合物在37℃下培育2小时，进行第一次荧光读取(在360nm下激发，在460nm下读取)。然后将混合物培育另外22小时，在相同条件下进行第二次读取。所得两个数值之间的差异是LDL在溶液中的氧化作用量度。这种差异越小，相应地供试产物的抗氧化能力越大。使用普罗布考作为参照产物，浓度10μM。
从3种产物浓度得到抑制50％氧化作用的浓度(IC50)，见下表8。
表8
实施例253氨基甲酸酯小类合成途径 氨基甲酸酯.SKC4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苄基酯步骤a4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸苄基酯向6.29g(20mmol)4-氨基-4，-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺的300ml甲苯溶液加入6.8g(40mmol)氯甲酸苄基酯和2g(20mmol)三乙胺。在室温下搅拌和在硅胶上用TLC(1∶2乙酸乙酯/庚烷)检查原料已经消失后，过滤反应介质，然后在真空下浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。用水洗涤(3×100ml)和经Na2SO4干燥后，过滤有机相，在真空下浓缩，得到6.8g产物，直接用于下一步。
(收率＝76.4％)NMR(CDCl3)＝1.35(9H，s)；3.7(3H，s)；5.1(2H，s)；6.7(1H，宽s)；6.7-6.8(2H，m)；7.0-7.5(11H，m)。
步骤b4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸苄基酯将6.8g(15mmol)步骤a所得化合物溶于三氟乙酸(40ml)与二氯甲烷(160ml)的混合物。在室温下搅拌1小时后，将所得紫色溶液倒入冰与1N氢氧化钠的混合物中(最终的pH在7与8之间)。沉降各相后分离出有机相，用水洗至中性pH，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到灰色固体，在异丙醚中研制和干燥后，得到3.3g固体。
(收率＝62.4％)NMR(DMSO-d6)3.85(3H，s)；5.3(2H，s)；6.95-7.3(6H，m)；7.4-7.6(8H，m)；9.8(1H，宽s)。
步骤c4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苄基酯从上步b所得化合物开始，进行实施例1步骤c的过程，得到该化合物。
(收率＝79％)NMR(DMSO-d6)3.6(3H，2s)；5.3(2H，2s)；7.1(4H，m)；7.3-7.45(7H，m)；7.55-7.7(2H，m)；10.0(1H，2s)。
实施例253产物(式I和式II)的药理活性式IT＝4-MeO；X＝H；A＝CO；Y＝O-CH2-Ph表8亚硝酸盐+硝酸盐(μM)＝45IC50抗氧化效果(μM)＝3.6式IIT＝4-MeO；X＝H；A＝CO；Y＝O-CH2-Ph
IC50(μM)＝2.0实施例2544-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苯基酯从氯甲酸苯基酯开始，进行实施例253步骤a、b和c的过程，得到标题化合物。
步骤a4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝69.2％)NMR(CDCl3)＝1.5(9H，s)；3.9(3H，s)；6.9(2H，m)；7.0(1H，宽s)；7.15-7.30(7H，m)；7.4-7.5(4H，m)。
步骤b4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝38.5％)NMR(CDCl3)＝3.7(3H，s)；5.3(1H，宽s)；6.6-6.85(5H，m)；6.9-7.0(2H，m)；7.05-7.35(7H，m)。
步骤c4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝78.7％)NMR(丙酮-d6)＝3.7(3H，2s)；6.9-7.0(4H，m)；7.0-7.4(7H，m)；7.6-7.7(2H，m)9.4(1H，2宽s)。
实施例2554-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯a)4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸2-溴乙基酯从氯甲酸2-溴乙基酯开始，进行实施例254a的过程，得到该化合物。
(收率＝82％)NMR(CDCl3)1.3(9H，s)；3.4(2H，m)；3.7(3H，s)；4.4(2H，m)；6.8(3H，m)；7.0-7.3(6H，m)。
b)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸2-溴乙基酯进行实施例254b的过程，得到该化合物。
(收率＝56.2％)NMR(DMSO-d6)＝3.6(4H，m)；3.8(1H，t，J＝5.4Hz)；4.25(1H，t，J＝5.2Hz)；4.35(1H，t，J＝5.4Hz)；6.7-6.9(6H，m)；7.2(2H，m)；7.6(1H，宽s)；9.5(1H，宽s)。
c)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯在不存在光照下，将0.3g(0.8mmol)实施例255b所得化合物、0.2g(1.2mmol)硝酸银与20ml乙腈的混合物在室温下搅拌24小时。滤出白色沉淀后，在真空下浓缩溶液，将残余物溶于乙酸乙酯/水混合物。沉降各相后分离出有机相，经Na2SO4干燥，然后浓缩。所得残余物经过硅胶柱快速色谱在庚烷/乙酸乙酯混合物(1∶3)中纯化，得到0.1g固体。
(收率＝35％)NMR(DMSO-d6)＝3.7(3H，s)；4.4(2H，m)；4.8(2H，m)；6.8-6.9(4H，m)；6.95(2H，m)7.2(2H，m)；7.7(1H，s)；9.5(1H，宽s)。
d)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯进行实施例4的过程，得到该化合物。
(收率＝78％)NMR(DMSO-d6)＝3.8(3H，2s)；4.4(2H，m)；4.8(2H，m)；7.0-7.2(4H，m)；7.35(2H，m)；7.5-7.7(2H，m)；10.0(1H，宽s)。
实施例2564-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯a)吡啶-3-基甲基碳酸4-硝基苯基酯在0℃下向0.54g(4.96mmol)吡啶-3-基甲醇与0.59g(7.44mmol)吡啶的15ml CH2Cl2溶液加入1g(4.96mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯的15ml CH2Cl2溶液。在0℃下搅拌2小时后，使混合物温热至室温，加入150ml水。
沉降各相后分离出有机相，含水相用CH2Cl2萃取(4×50ml)。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到0.81g黄色固体。
(收率＝59.5％)NMR(DMSO-d6)5.5(2H，s)；7.6-7.7(1H，m)；7.7-7.85(2H，m)；8.0-8.1(1H，d，J＝9.1Hz)；8.45-8.6(2H，m)；8.7-8.8(1H，m)；8.85(1H，s)。
b)4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯向0.52g(1.65mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺在5ml DMF与5ml二氯甲烷混合物中的溶液加入0.67g(4.95mmol)1-羟基苯并三唑、1.28g(9.9mmol)N，N-二异丙基乙胺，再加入0.452g(1.65mmol)实施例256a所制备的碳酸酯。将反应介质在室温下搅拌27小时，然后溶于30ml 1NNaOH溶液，用CH2Cl2萃取。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到0.99g褐色的油，经过硅胶柱快速色谱在4∶1至1∶1庚烷/乙酸乙酯梯度中纯化。得到0.29g米色固体。
(收率＝39.2％)M.p.＝118℃NMR(DMSO-d6)＝1.4(9H，s)；3.7(3H，s)；5.2(2H，s)；6.9(2H，d，J＝8.8Hz)；7.2(4H，d，J＝8.8Hz)；7.45(3H，m)；7.9(1H，m)；8.6(1H，d，J＝4.4Hz)；8.7(1H，s)；9.9(1H，s)。
c)4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯使用15％三氟乙酸的CH2Cl2溶液，进行实施例253b的过程，得到该化合物。
(收率＝61.6％)NMR(DMSO-d6)＝3.7(3H，s)；5.2(2H，s)；6.8-7.05(6H，m)；7.25-7.35(2H，d，J＝8.8Hz)；7.45(1H，m)；7.6(1H，s)；7.9(1H，d，J＝7.9Hz)；8.6(1H，m)；8.7(1H，s)；9.6(1H，宽s)。
d)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯进行实施例1c的过程，得到该化合物。
(定量收率)NMR(DMSO-d6)＝3.75(3H，2s)；5.2(2H，2s)；6.9-7.1(4H，m)；7.2-7.5(3H，m)7.5-7.65(2H，m)；7.8-7.9(1H，d，J＝7.4Hz)；8.5(1H，m)；8.65(1H，s)；10.0(1H，2s)。实施例257-265其它氨基甲酸酯的实例
实施例266一些式II化合物的NMR和/或MS鉴别
权利要求
1.式I化合物 其中X代表氢原子；饱和或不饱和的脂族烃类基团；或基团-A-Y；A代表-CO-；SO2-；-CO-NRa-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra代表氢原子或饱和或不饱和的脂族烃类基团；或-CO-NRa-SO2-，其中该羰基与NX的氮原子连接，Ra是如上所定义的；T代表氢原子；卤原子；饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；硝基；或氰基；当A代表-CO-时，Y可代表任何有机取代基，在一般情况下，Y选自-饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被O和/或S中断；-式-(O)m-(alk”)n-Rcy基团，其中m代表0或1；若m代表0，则n代表0，若m代表1，则n选自0和1；alk”代表无或者代表饱和的脂族烃类链；Rcy代表(i)饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；或(ii)饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；不言而喻的是若A代表CO-NRa，则m代表0；-基团 其中alk和Z独立地代表饱和或不饱和的脂族烃类链，Z还可能代表氢原子，Ar0代表饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R，或者作为替代选择，Ar0代表饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；-基团-alk’-W-Cy，其中alk’是如上alk所定义的，此外它还可以被一个或多个如下文定义的基团G取代；W选自O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-和-SO2；Cy代表饱和或不饱和的脂族烃类基团，可选地被一个或多个如下文定义的基团G取代；或者作为替代选择，Cy代表饱和、不饱和和/或芳族碳环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；或者作为替代选择，Cy代表饱和、不饱和和/或芳族杂环基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代和下文定义的基团R；不言而喻的是若alk’和Cy不都代表未取代的饱和或不饱和的脂族烃类基团，则W可以代表无，在这种情况下Cy可以代表下文定义的基团R之一；-基团-(alk-NH-CO)q-Ar0，其中alk和Ar0是如上所定义的；q代表从1至5的整数；G代表卤原子；氰基；硝基；羟基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；芳基，它可选地被卤化和/或可选地被烷基取代；烷基，它可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；R选自卤原子；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；二烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷硫基；芳基，可选地被一个或多个基团G取代；烷基，可选地被O和/或S中断，并且可选地被卤化；羟基；被芳基磺酰基取代的烷硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；烷基磺酰基；芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；烷基羰基；杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个基团G和/或烷氧基羰基取代；烷氧基羰基；烷基碳酰氧基；烷基碳酰氨基；亚烷二氧基；亚烷基，可选地被氧代取代；芳基烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；环烷基，可选地被一个或多个基团G取代；环烷基烷基，其中环烷基可选地被一个或多个基团G和/或芳基磺酰氨基取代，其中芳基本身可选地被卤化；其立体异构体、其与酸或碱的加成盐及其水合物和溶剂化物。
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于X代表H；(C1-C14)烷基；或基团-A-Y，其中A和Y是如权利要求1所定义的。
3.根据权利要求1和2之一的式I化合物，其特征在于A代表CO；SO2；-CO-NRa，其中Ra代表H或(C1-C14)烷基；或者作为替代选择，A代表-CO-NRa-SO2-，其中该羰基与-NX的氮原子连接，Ra是H或(C1-C14)烷基。
4.根据权利要求1-3任一项的式I化合物，其特征在于T是H；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基；或可选被卤化的(C1-C14)硫代烷氧基。
5.根据权利要求1-4任一项的式I化合物，其特征在于Y选自a)(C1-C10)烷基；b)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基；c)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷氧基；d)香豆素基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；e)基团 其中·j和k独立地代表从0至4的整数；·M代表N或C；·P代表SO2或O；·G是如权利要求1所定义的；f)基团 可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；g)基团 其中·r是从0至6的整数；·Z’代表氢原子或(C1-C10)烷基；·Ar’0代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；h)基团-alks-W’-Cy’，其中·alks代表(C1-C10)亚烷基，可选地被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可选地被一个或多个上述定义的基团G取代；·W’代表O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-或-SO2-；·Cy’代表(C1-C14)烷基，可选地被(C6-C10)芳基和/或氨基取代；(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个上述定义的基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个上述定义的基团G取代；或饱和的5-至7-元杂环，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个上述定义的基团G和/或氧代基团取代；i)基团-(alks’-NH-CO)q-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亚烷基；q代表从1至5的整数；芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；j)(C2-C10)链烯基，可选地被基团-NH-CO-(C1-C10)烷基取代；被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；被5-至7-元杂芳基取代，杂芳基包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，其本身可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；和/或被基团-CO-NH-(C1-C10)烷基取代；k)-(alk”)p-Ar’，其中·p代表整数0或1；alk”代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；·Ar’代表(C3-C8)环烷基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G和/或氧代取代，并且可选地与(C6-C10)芳基稠合，所述芳基核可选地被一个或多个基团G取代；·或者作为替代选择，Ar’代表具有单环、二环或三环核的杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，所述杂原子N和S可选地是被氧化的形式，其中所述单环、二环或三环核的每个环是5-至7-元的，这些环不直接与可选被部分或完全氢化的基团-NX-A-(alk”)p-连接，所述杂芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团R取代和/或在适宜时被氧代基团取代，不言而喻的是杂芳基还表示上文定义的单-、二-与三-环核的内消旋形式；·或者作为替代选择，Ar’代表5-至7-元饱和或不饱和的杂环，包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可选地被一个或多个氧代基团和/或如权利要求1所定义的基团G取代，氮原子还可能可选地被(C1-C6)烷基羰基取代；被(C6-C10)芳基磺酰基取代；或被(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基取代，其中该芳基部分可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；所述杂环可选地与(C6-C10)芳基核稠合，后者可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；·或者作为替代选择，Ar’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如下所定义的基团R取代，或者当p不是0时，芳基可选地被(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基取代，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于A代表CO。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其特征在于G选自卤素；羟基；可选被卤化的(C1-C14)烷氧基；可选被卤化的(C1-C14)烷基；硝基；氰基；氨基；(C1-C14)烷基氨基；二(C1-C14)烷基氨基；(C6-C10)芳基，它可选地被卤化和/或可选地被(C1-C14)烷基取代。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其特征在于R选自卤原子；氰基；羟基；硝基；可选被卤化的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可选地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，可选地被一个或多个基团G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亚烷二氧基；(C3-C5)亚烷基，可选地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；氨基；(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C10)烷基氨基；可选被卤化的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基；(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化；G是如权利要求1所定义的。
9.根据权利要求5-8任一项的化合物，其特征在于G代表卤素；可选被卤化的(C1-C6)烷基；可选被卤化的(C1-C6)烷氧基；硝基；或氰基。
10.根据权利要求5-9任一项的化合物，其特征在于R选自卤原子；氰基；羟基；硝基；可选被卤化的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可选地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代；5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个基团G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亚烷二氧基；(C3-C5)亚烷基，可选地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可选地被一个或多个基团G取代。
11.根据权利要求5-10任一项的化合物，其特征在于Y选自◆-alks-He-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基，He代表O或S，Cy’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；或(C1-C14)烷基；◆-alks-NH-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亚烷基；Cy’代表杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；◆-alks-NH-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表(C1-C14)烷基；(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；饱和杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；饱和杂环，可选地被一个或多个基团G和/或氧代取代；或(C1-C6)烷基，可选地被氨基和/或(C6-C10)芳基取代；◆-alks-CO-NH-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表苯基，可选地被一个或多个基团G取代；◆-alks-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亚烷基；Cy’代表杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；◆-alks-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亚烷基；Cy’代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个基团G取代；G是如权利要求1所定义的。
12.根据权利要求5-10任一项的化合物，其特征在于Y代表-(alk”)p-Ar’，其中alk”包含1-3个碳原子，p是1，Ar’代表◆(C3-C8)环烷基，可选地被氧代取代，并且可选地与苯基核稠合，后者本身可选地被一个或多个基团G取代；◆5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代；◆苯基，可选地被一个或多个基团G和/或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基取代，其中环烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可选地被卤化；◆5-至7-元杂环基团，包含一个或两个选自O、N和S的杂原子，并且与苯基核稠合，所述基团可选地被一个或多个基团G取代；G是如权利要求1所定义的。
13.根据权利要求5-10任一项的化合物，其特征在于Y代表Ar’，其中Ar’选自◆(C3-C8)环烷基，可选地与苯基稠合，并且可选地被一个或多个氧代基团和/或基团G取代，苯基核本身可选地被一个或多个基团G取代；◆苯基，可选地被一个或多个基团R取代(R优选地选自烷氧基；卤素；硝基；烷氧基羰基；烷基碳酰氨基；羟基；可选被卤化的烷基；烷基磺酰基；5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团G取代，例如可选被取代的吡唑基；亚烷二氧基)；◆5-至7-元杂芳基，可选地被一个或多个基团R取代(R优选地选自硫代烷氧基，可选地被苯基磺酰基取代，其中苯基本身被一个或多个基团G取代；苯氧基，可选地被一个或多个基团G取代；可选被卤化的烷基；卤素；烷基磺酰基；NO2；可选被卤化的烷氧基；5-至7-元杂芳基，可选地被烷氧基羰基和/或一个或多个基团G取代；苯硫基，可选地被一个或多个基团G取代)；◆饱和和/或不饱和的5-至7-元杂环，可选地与苯基核稠合，全体可选地被一个或多个基团R和/或氧代取代，R优选地选自烷基羰基；苯基烷基；苯基磺酰基，其中苯基可选地被一个或多个基团G取代；烷氧基；◆二环杂芳基，其中每个单环是5-至7-元的，单环不直接与可选被部分氢化的-NX-A-连接，所述基团可选地被一个或多个基团R和/或氧代取代，R优选地选自硝基、烷基、烷基磺酰基和烷氧基。
14.根据权利要求5-10任一项的化合物，其特征在于A代表SO2；-CO-NRa-；或-CO-NRa-SO2；Y代表(C1-C10)烷基，可选地被(C1-C10)烷基磺酰基取代；(C3-C8)环烷基；或者作为替代选择的-(alk”)q-Ar”，其中q是整数0或1，alk”代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，和Ar”代表(C6-C10)芳基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团R取代；或者作为替代选择，Ar”代表具有单环、二环或三环核的杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，杂原子N和S可选地是被氧化的形式，所述单环、二环或三环核的每个环是5-至7-元的，所述杂芳基可选地被一个和多个如权利要求1所定义的基团R取代。
15.根据权利要求14的化合物，其特征在于R选自卤素；可选被取代的(C1-C10)烷基；可选被卤化的(C1-C10)烷氧基；硝基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；氰基；(C1-C10)烷硫基；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；和5-至7-元杂芳基，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代，其中氮和硫原子可选地是被氧化的形式；G选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基或氰基；T选自H、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或可选被卤化的(C1-C10)烷基。
16.根据权利要求1的化合物，其特征在于A代表SO2；Y代表(C1-C6)烷基；苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；萘基，可选地被一个或多个二(C1-C6)烷基氨基取代；苯基-(C1-C6)烷基，其中苯基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；(C1-C6)烷基，可选地被(C1-C6)烷基磺酰基取代；(C3-C8)环烷基；苯基-(C2-C6)链烯基，其中苯基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；5-至7-元单环杂芳基，选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和异噁唑基，所述杂芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺酰基和吡啶基；二环杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基和下式基团 或 所述二环杂芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；或杂芳基-(C1-C6)烷基，其中杂芳基代表如权利要求1所定义的5-至7-元单环杂芳基，所述杂芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代。
17.根据权利要求16的化合物，其特征在于A代表SO2；Y代表喹啉基，可选地被一个或多个基团G取代；可选被取代的吡啶基；可选被取代的嘧啶基。
18.根据权利要求16的化合物，其特征在于X代表H；A代表SO2；Y代表苯基，可选地被一个或多个基团取代，取代基选自硝基、卤素、可选被卤化的(C1-C6)烷基和可选被卤化的(C1-C6)烷氧基；吡啶基，可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、卤素和(C1-C6)烷基；T代表氢原子或(C1-C6)烷氧基。
19.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于A代表-CO-NRa-或-CO-NRa-SO2-；Y代表苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代。
20.根据权利要求1-10任一项的化合物，其特征在于X代表-A-Y；Y代表苯基，可选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、可选被卤化的(C1-C6)烷基、可选被卤化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯氧基取代，苯氧基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代；5-至7-元单环杂芳基，选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和异噁唑基，所述杂芳基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺酰基和吡啶基；二环杂芳基，选自喹啉基、苯并噻吩基和下式基团 和 所述二环杂芳基可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团G取代。
21.根据权利要求1-10任一项的化合物，其特征在于A代表CO；Y代表吡啶基；苯基，可选地被一个或多个基团G取代；或烷基苯基，可选地被一个或多个基团G取代。
22.根据权利要求1的化合物，其特征在于它对应于式Ia 其中Y1选自吡啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；嘧啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；和苄基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代。
23.根据权利要求1的化合物，其特征在于它对应于式Ib 其中Y2代表3-吡啶基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；苯基，可选地被一个或多个选自氧代和上文定义的基团R的取代基取代；＞CH＝CH-Cy0，其中Cy0代表苯基，可选地被一个或多个基团G取代。
24.式II化合物 其中T代表H；A代表CO；X代表氢原子；Y选自苄基，可选地在苯基核上被一个或多个基团R取代，氨基和硝基基团除外；或者作为替代选择，Y代表-CH2-Cy1，其中Cy1是杂芳基(2-吡啶基除外)，可选地被一个或多个如权利要求1所定义的基团R取代；被一个或多个基团取代的苯基，取代基选自硝基和可选被卤化的烷基；吲哚基或吡嗪基，吲哚基和吡嗪基可选地被一个或多个氧代基团和/或如权利要求1所定义的基团R取代。
25.式II化合物 其中T代表H；A代表SO2；X代表氢原子；Y选自以下基团基团-CH＝CH-Cy0，其中Cy0是苯基，可选地被一个或多个基团R取代；苄基，可选地被一个或多个基团R取代；杂芳基(苯并吡喃和香豆素除外)，可选地被一个或多个氧代基团和/或基团R取代；被一个或多个基团取代的苯基，取代基选自氟原子、CF3、OCF3和氰基；R是如权利要求1所定义的。
26.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；A代表CO；Y是如权利要求1关于式I所定义的，但是Y不采取下列含义甲基、乙基、乙氧基、2-卤代乙基、2-巯基乙基、乙烯基、1-甲基乙烯基、3-氨基-3-羧基丙基、吗啉基、苯基、苯氧基和苄氧基。
27.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；A代表SO2；Y是如权利要求1关于式I所定义的，以Y不代表未取代的苯基为条件。
28.式II化合物 其中T代表-CF3或烷硫基；X代表H；A和Y是如权利要求1关于式I所定义的。
29.根据权利要求28的化合物，其特征在于A代表CO或SO2。
30.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；Y代表吡啶基，可选地被一个或多个如权利要求1关于式I所定义的基团R取代。
31.式II化合物 其中T代表H；A代表CO；X代表-AY；Y代表呋喃基，可选地被一个或多个如权利要求1关于式I所定义的基团R取代。
32.式II化合物 其中T代表H；A代表CONHSO2；X代表H；Y代表苯基，可选地被一个或多个如权利要求1关于式I所定义的基团R取代。
33.式II化合物 选自1)T＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基；2)T＝H；X＝AY；A＝CO；Y＝环戊基；3)T＝H；X＝AY；A＝SO2；Y＝苯基；4)T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；5)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-甲氧基苯基；6)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2，4-二甲氧基苯基；7)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-吡啶基或4-吡啶基或2-呋喃基或2，6-二甲氧基-3-吡啶基或3-吡啶基N-氧化物。
34.制备式I化合物的方法 其中T、X、Y和A是如权利要求1所定义的，该方法是通过适合的亚硝化剂的作用，使式II化合物亚硝化 其中T、X、Y和A是如权利要求1所定义的。
35.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-23任一项的式I化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
36.药物组合物，包含至少一种根据权利要求24-32任一项的式II化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
37.根据权利要求1-23任一项的式I化合物在医药产品制备中的用途，该产品可以用于治疗以氧化性应激反应和内皮一氧化氮可利用性缺乏为特征的病变。
38.根据权利要求24-32任一项的式II化合物在抗氧化的医药产品制备中的用途，该产品可以用作自由基清除剂。
39.根据权利要求1-23任一项的式I化合物在医药产品制备中的用途，该产品可以用于治疗◆与动脉粥样硬化有关的局部缺血(脂质过氧化、动脉粥样化斑的发生、进展与破裂、血小板活化)；◆血管成形术后再狭窄；◆血管手术后狭窄；◆糖尿病；◆胰岛素抵抗；◆糖尿病的视网膜与肾微血管并发症；◆糖尿病的心血管危险，对未由常规因素解释的而言；◆男性勃起功能障碍；◆脑低氧；◆器官移植术后慢性排斥；◆关节病变。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中X、A、T、Y、G和R是如权利要求(1)所定义的。
文档编号A61K31/415GK1468211SQ01816794
公开日2004年1月14日 申请日期2001年9月18日 优先权日2000年10月5日
发明者C·拉迪, J－Y·尼奥什, L·卡普托, J·德塞尔普里, J－Y·奥尔托兰, D·费斯塔尔, D·盖里耶, C 拉迪, 岚率, 绽, 胀, 镆, 露 欣, 顾 申请人:默克专利有限公司
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