5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物,含有它的药用组合物以及制备它们用的中间体的制作方法

专利名称：5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物,含有它的药用组合物以及制备它们用的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或者其在制药方面合格的盐，它们可用作药剂。
更具体地说，本发明涉及5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或者它在制药方面合格的盐、含有它的药用组合物、它们的制药用途以及制备它们用的中间体，所述衍生物或其盐具有对活化的凝血因子X的优良的抑制，并可用作活化的凝血因子X的抑制剂。
背景技术：
目前已经广泛进行抗凝疗法来预防并治疗由快速血凝固引起的血栓栓塞疾病，并且常使用如肝素和华法令钾的药物作为抗凝剂。
但是，已知肝素具有抗凝血酶活性和活化的凝血因子X抑制活性，并易于导致出血的趋势。
华法令钾是控制依赖维生素K的凝血因子的生物合成的抗凝剂，且由于其作用机理，当在预防和治疗血栓栓塞疾病中使用这种药物时，很难控制其抗凝能力。因此，这种药物极难临床使用。
近年来，已经研制出选择性凝血酶抑制剂并已经进行临床应用。但是，由于凝血酶在血凝串联反应和血小板活化和聚集中的纤维蛋白原向纤维蛋白的转变中起密切的作用，从安全的角度来看，所述凝血酶抑制剂也具有和肝素类似的问题，如出血趋势，而且据报道认为它们的效果并不够。
另一方面，在外因性和内因性凝血串联反应的连接点起作用的活化的凝血因子X位于凝血酶的上游，使得凝血抑制剂比凝血酶抑制剂更加有效，因此活化的凝血因子X抑制剂作为能有效抑制凝血系统的药物吸引了公众的注意。
而且，随着近年来欧美生活方式的改变和老龄化人口的增加，血栓栓塞疾病如心肌梗塞和动静脉梗塞的发病率逐渐升高，因此，急切要求研制更加有效的抗凝剂，并且其治疗的社会重要性越来越高。
发明概述本发明已经认真地研究以发现新型的具有对活化的凝血因子X优良的抑制活性的化合物。结果，惊奇地发现特定的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物显示了强力和选择的活化的凝血因子x的抑制活性，由此形成了本发明的基础。
本发明提供发挥强力和选择的活化的凝血因子X抑制活性的新型化合物。
即，本发明涉及下式所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或者它在制药方面合格的盐 其中，R1代表氢原子或者具有选自以下基团A的取代基的低级烷基；(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元环烷基、6-10元芳基、具有氧代基的3-10元杂环烷基、具有氧代基或低级烷基的5-10元芳族杂环基；其中，RA代表氢原子、3-10元环烷基或具有选自以下(i)组中的取代基的低级烷基；(i)-COORA1，其中RA1为氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；-OCORA2，其中RA2为3-10元环烷基或低级烷基；-OCOORA3，其中RA2为3-10元环烷基或低级烷基；-ORA4中，其中RA4为氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；-CONRA5RA6，其中RA5和RA6分别为氢原子或低级烷基，或者-NRA5RA6形成环状氨基、3-10元环烷基、6-10元芳基、3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；其中RB和RC单独表示氢原子或者具有选自以下(ii)组的取代基的低级烷基，或者-NRBRC形成环状氨基；(ii)-COORB1，其中RB1为氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；-CONRB2RC2，其中RB2和RC2分别为氢原子或低级烷基，或者-NRB2RC2形成环状氨基、3-10元环烷基、6-10元芳基、3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；T代表氧原子、硫原子或磺酰基；或者TR1代表-SO2NRB3RC3，其中RB3和RC3单独表示氢原子或低级烷基；R2是二(低级烷基)氨基、低级烷基、3-10元的环烷基、具有1-3个选自以下(B)组中的取代基的6-10元芳基、具有氧代基的3-10元的杂环烷基，或者具有选自以下(C)组中的取代基的5-10元的芳族杂环基；
(B)氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、-Y-RD、卤原子、硝基、氨基、-COORE、氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、具有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基以及低级烷基磺酰氨基取代低级烷基；其中Y代表氧原子或硫原子；RD代表氢原子、卤代低级烷基或者具有，-COORD1的低级烷基，其中RD1为氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；RE代表氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；RF代表氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；(C)低级烷基、氨基和-COORG；其中RG代表氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；Q是代表氢原子或具有选自以下(D)组中的取代基的低级烷基；(D)-ORH，-COOR1，-CONRJRK，具有1-3个选自以下(iii)组中的取代基的6-10元芳基、和具有选自以下(iv)组中的取代基的5-10元的芳族杂环基；其中，RH代表氢原子或具有其中RH1为氢原子或低级烷基的-ORH1的低级烷基；R1单独和RA相同；RJ和RK各代表氢原子、具有氨基甲酰基的6-10元芳基、具有选自以下(v)组中的取代基的5-10元的芳族杂环基、或具有选自以下(vi)组中的取代基的低级烷基；或-NRJRK形成具有选自以下(vii)组中的取代基的环状氨基；(v)卤原子、低级烷基、氨基甲酰基，和-COORJ1，其中RJ1为氢原子或低级烷基；(vi)-ORJ2，其中RJ2氢原子或低级烷基、5-10元的芳族杂环基；(vii)羟基、低级烷基、羟基低级烷基、氨基甲酰基，二(低级烷基)氨基、低级酰基和COORJ3，其中RJ3氢原子或低级烷基；(iii)卤原子、硝基、低级烷基、-ORL，其中RL为氢原子或低级烷基和-COORM，其中RM为氢原子或低级烷基其中RM为氢原子或低级烷基；(iv)卤原子、氧代基、低级烷基和苯基；Z代表氢原子、羟基或-COORN；其中RN代表卤代低级烷基、6-10元芳基、或具有选自以下(viii)组的取代基的低级烷基；(viii)-ORN1，其中RN1为氢原子或低级烷基、-COORN2，其中RN2为具有其中RN21为低级烷基的-COORN21的低级烷基、-CONRN3RN4，其中RN3和RN4分别为氢原子或低级烷基、或者-NRN3RN4形成环状氨基、-OCORN5，其中RN5为具有其中RN251为低级烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基的-COORN51的低级烷基。
本发明也涉及含有作为活性成分的如上式(I)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或者其在制药方面合格的盐的药用组合物。
本发明涉及含有作为活性成分的如上式(I)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或者其在制药方面合格的盐的活化的凝血因子X抑制剂。
本发明涉及用于预防或治疗和活化的凝血因子X有关的疾病的药剂，所述药剂含有作为活性成分的如上式(I)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或者其在制药方面合格的盐。
本发明涉及用于预防或治疗和活化的凝血因子X有关的疾病的方法，该方法包括给予上式(I)所示在治疗上有效的量的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或者其在制药方面合格的盐。
本发明涉及使用上式(I)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或者其在制药方面合格的盐制备用于预防或治疗和活化的凝血因子X有关的疾病的药用组合物。
此外，发明涉及下式所示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其盐 其中，R1代表氢原子或者具有选自以下基团A的取代基的低级烷基；(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元环烷基、6-10元芳基、具有氧代基的3-10元杂环烷基、具有氧代基或低级烷基的5-10元芳族杂环基；其中，RA代表氢原子、3-10元环烷基或具有选自以下(i)组中的取代基的低级烷基；(i)-COORA1，其中RA1为氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；-OCORA2，其中RA2为3-10元环烷基或低级烷基；-OCOORA3，其中RA3为3-10元环烷基或低级烷基；-ORA4，其中RA4为氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；-CONRA5RA6，其中RA5和RA6分别为氢原子或低级烷基，或者-NRA5RA6形成环状氨基、3-10元环烷基、6-10元芳基、3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；其中RB和RC单独表示氢原子或者具有选自以下(ii)组的取代基的低级烷基，或者-NRBRC形成环状氨基；
(ii)-COORB1，其中RB1为氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；-CONRB2RC2，其中RB2和RC2分别为氢原子或低级烷基，或者-NRB2RC2形成环状氨基、3-10元环烷基、6-10元芳基、3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；T代表氧原子、硫原子或磺酰基；或者TR1代表-SO2NRB3RC3，其中RB3和RC3单独表示氢原子或低级烷基；R2是二(低级烷基)氨基、低级烷基、3-10元的环烷基、具有1-3个选自以下(B)组中的取代基的6-10元芳基、具有氧代基的3-10元的杂环烷基，或者具有选自以下(C)组中的取代基的5-10元的芳族杂环基；(B)氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、-Y-RD、卤原子、硝基、氨基、-COORE、氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、具有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基以及低级烷基磺酰氨基取代的低级烷基；其中Y代表氧原子或硫原子；RD代表氢原子、卤代低级烷基或者具有-COORD1的低级烷基，其中RD1为氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；RE代表氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；RF代表氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；(C)低级烷基、氨基和-COORG；其中RG代表氢原子、3-10元环烷基或低级烷基；Q是代表氢原子或具有选自以下(D)组中的取代基的低级烷基；(D)-ORH，-COOR1，-CONRJRK，具有1-3个选自以下(iii)组中的取代基的6-10元芳基、和具有选自以下(iv)组中的取代基的5-10元的芳族杂环基；其中，RH代表氢原子或具有-ORH1低级烷基，其中RH1为氢原子或低级烷基；R1单独和RA相同；RJ和RK各代表氢原子、具有氨基甲酰基的6-10元芳基、具有选自以下(v)组中的取代基的5-10元的芳族杂环基、或具有选自以下(vi)组中的取代基的低级烷基；或-NRJRK形成具有选自以下(vii)组中的取代基的环状氨基；(v)卤原子、低级烷基、氨基甲酰基，和-COORJ1，其中RJ1为氢原子或低级烷基；(vi)-ORJ2，其中RJ2氢原子或低级烷基、5-10元的芳族杂环基；(vii)氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、氨基甲酰基，二(低级烷基)氨基、低级酰基和-COORJ3，其中RJ3氢原子或低级烷基；
(iii)卤原子、硝基、低级烷基、-ORL，其中RL为氢原子或低级烷基和-COORM，其中RM氢原子或低级烷基；(iv)卤原子、氧代基、低级烷基和苯基；在本发明中，术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、己基等。术语“低级烷基磺酰基”是指具有上述低级烷基的磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、己基磺酰基等。术语“单(低级烷基)氨磺酰基”是指单烷基氨磺酰基，其中所述烷基部分和上述低级烷基相同。术语“二(低级烷基)氨基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基。术语“低级烷基磺酰基-氨基取代的低级烷基”是指具有由上述低级烷基磺酰基N-取代的氨基的上述烷基。术语“羟基低级烷基”是指具有2-6个碳原子并被羟基取代的直链或支链烷基。术语“低级酰基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等。术语“低级亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基等。
术语“3-10元环烷基”是指3-7元单环脂肪烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，或者与苯环稠合的环戊基或环己基。术语“6-10元芳基”是指苯基、萘基或者与环戊烷环或者环己烷环稠合的苯基。
术语“3-10元杂环烷基”是指在环中含有1-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元单环杂烷基，或者是苯稠合上述5或6元单环杂烷基的二环杂烷基，至于这些基团的例子，可列举例如来自吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、咪唑啉、噁唑啉、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、氮丙啶、氮杂环丁烷、二氢吲哚、二氢异吲哚、色满、异色满等的单价基团。至于具有氧代基的杂环烷基的例子，例如，来自2-噁唑烷酮等的单价基团。
术语“5-10元芳香族杂环基”是指在环中含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-6元单环芳族基，或者上述苯或者吡啶稠合的5或6元单环芳族基的二环杂烷基，至于这些基团的例子，例如可列举来自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑(thiodiazole)、四唑、吲哚、中氮茚(indolizine)、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉等的单价基团。至于具有氧代基的芳族杂环基的例子，例如可列举来自1，3，4-噁二唑-2-酮等的单价基团。
术语“环状氨基”是指5-6元单环状氨基，所述氨基在环中可含有一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，但不是处于结合部位的氮原子，如1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团、硫代吗啉代基团、1-哌嗪基等。
术语“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。术语“卤代低级烷基”是指用上述1-3个卤原子取代的上述烷基，如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
术语“羟基保护基”是指常用于有机合成中的羟基保护基，在PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE，PETERG.WUTS(JOHN WILEY&SONS，INC)中有说明，如苄基、甲氧基甲基、乙酰基等。
例如，本发明上式(I)所示化合物可以通过以下步骤来制备使上式(II)所示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其盐在存在卤化氢下与醇反应(下文称为步骤1)；使所得化合物和氨或其盐或者羟胺或其盐反应(下文称为步骤2)；若需要的话，进行选自(1)水解所得酯基(下文称为步骤3)、(2)使用下式所示的醇进行酯交换或者酯化所得化合物，RA-OH [III]其中，RA和上述相同，或者使用下式所示的化合物酯化所得化合物，RA-X1[IV]其中X1代表如卤原子、甲苯磺酰氧基(toluenesulfonyloxy)、甲磺酰氧基(methanesulfonyloxy)等的离去基团，RA和上述相同(下文称为步骤4)、(3)将保护基引入酚式羟基(下文称为步骤5)以及(4)使用下式所示化合物N酰化所得化合物，RNOCO-X2[V]其中，X2代表如卤原子、硝基苯氧基等的离去基团，RN和上述相同，且若需要的话，以常规方法除去酚式羟基的保护基或进行O-脱酰化中的1-4个步骤。
在上述制备方法中，上式(II)所示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物转化成为上式(I)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物的反应如下详细所述。
步骤1
通常在-20℃～室温下，在存在如氯化氢或溴化氢的卤化氢下，使上式(II)所示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物与如甲醇或乙醇的醇反应来制备相应的亚氨酸酯(imidate)化合物。至于所用的溶剂，可以列举出甲醇、乙醇、这些醇和四氢呋喃的混合溶剂、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等。反应时间通常为1小时～3天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
步骤2通常在0℃～室温下，在存在或不存在如三乙胺的碱下使亚氨酸酯化合物与氨或如碳酸铵、氯化铵或者乙酸铵的铵盐、或者和羟胺或其盐反应来制备相应的咪基化合物。至于所用的溶剂，可以列举出甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷等。反应时间通常为1小时～3天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
步骤3当步骤2获得的化合物在脒基衍生物中具有酯基时，通常在室温到回流温度下使用如盐酸或硫酸的酸或者通常在0℃～回流温度下，使用如氢氧化钠的碱水解这种化合物来制备相应的羧酸化合物。至于所用的溶剂，可以列举出水、乙腈、四氢呋喃、醇以及它们的混合物等。反应时间通常为1小时～2天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
步骤41)通常在0℃～回流温度下，在存在如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸的酸下使用上式(III)所示的醇对步骤2或3获得的具有酯基或羧基的脒基衍生物进行酯交换或酯化反应、2)通常在0℃～回流温度下，在存在如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(ethylcarbodiimide)盐酸盐的缩合剂下使用上式(III)所示的醇对步骤2或3获得的具有羧基的脒基衍生物的化合物进行酯化反应、或者3)通常在0℃～回流温度下，在存在如碳酸钾或三乙胺的碱或碳酸银下使用上式(IV)所示的化合物对步骤2或3获得的具有羧基的脒基衍生物的化合物进行酯化反应来制备相应的酯化合物。至于所用的溶剂，可以列举出如四氢呋喃等的非质子性溶剂。反应时间通常为1小时～2天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
步骤5据PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE，PETER G.WUTS(JOHN WILEY&SONS，INC)中所述的方法，通过适当保护由步骤2-4获得的具有脒基的化合物的酚式羟基来制备相应的O-保护化合物。
步骤6通常在0℃～回流温度下，在存在或不存在如三乙胺或二异丙基乙胺的碱下使上式(V)所示的化合物和步骤2-5获得的具有脒基的化合物反应来制备相应的氨基甲酸酯化合物。至于所用的溶剂，可以列举出N，N-二甲基甲酰胺等。反应时间通常为1小时～2天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
根据PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORAW.GREENE，PETER G.WUTS(JOHN WILEY&SONS，INC)中所述的方法，可以通常进行羟基保护基的除去。
本发明上式(I)所示的化合物中，存在下式所示的化合物 其中，Q、R1、R2和T和上述相同，该化合物也可通过如下步骤来制备在存在或不存在碱的条件下使上式(II)所示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其盐与羟胺或其盐反应(下文称为步骤9)；并且若需要的话，使用上式(III)所示的醇对所得化合物进行酯交换或酯化反应，或使用上式(IV)所示化合物进行酯化反应(下文称为步骤10)。当上式(II)所示作为原料的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物具有羧基时，宜在将其转变成相应羧酸的无机盐(例如，钠盐、钾盐)之后来进行步骤9(下文称为步骤8)。当上式(II)所示作为原料的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物具有酯基时，步骤9宜在将酯基水解以及步骤8之后来进行(下文称为步骤7)。
在上述制备方法中，上式(II)所示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物反应成为上式(Ia)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物的反应如下详细所述。
步骤7
通常在室温～回流温度下，用酸(如盐酸或硫酸)，或在0°～回流温度下，用如氢氧化钠的碱进行水解，可以将具有酯基的相应5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物转化为相应羧酸化合物。至于所用的溶剂，可以列举出水、乙腈、醇、四氢呋喃以及它们的混合物等。反应时间通常为1小时～2天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
步骤8通常在-20℃～室温下，在存在各种溶剂或无溶剂下，通过使用碱如氢氧化钠或氢氧化钾来处理，可以将相应的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物转化为相应的羧酸化合物无机盐。至于所用的溶剂，可以列举出水、醇、四氢呋喃以及它们的混合物等。反应时间通常为1小时～2天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
步骤9通常在50℃～回流温度下，在存在或不存在碱(如三乙胺)的条件下，使按需要通过步骤7和8处理所得的上式(II)所示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物与羟胺或其盐反应来制备相应的偕胺肟。至于所用的溶剂，可以列举出水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯以及它们的混合物等。反应时间通常为1小时～3天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
步骤101)通常在0℃～回流温度下，在存在如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸的酸下使用上式(III)所示的醇对步骤9获得的具有酯基或羧基的偕胺肟化合物进行酯交换或酯化反应、2)通常在0℃～回流温度下，在存在如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的缩合剂下，使用上式(III)所示的醇对步骤9获得的具有羧基的偕胺肟化合物进行酯化反应、或者3)通常在0℃～回流温度下，在存在如碳酸钾或三乙胺的碱或碳酸银下使用上式(IV)所示的化合物对步骤9获得的具有羧基的脒基衍生物进行酯化反应来制备相应的酯化合物。至于所用的溶剂，可以列举出如四氢呋喃等的非质子性溶剂。反应时间通常为1小时～2天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
本发明上式(I)所示的化合物中，存在下式所示的化合物 其中，R3代表-COORA7，其中的RA7是具有-CONRA5RA6的低级烷基、其中所述RA5和RA6或-NRA5RA6和上述相同，或具有-CONRBRC的低级烷基，其中RB和RC，或-NRBRC和上述相同；R2、Q、T和Z和上述相同，上述化合物可以通过使下式(Ic)所示的化合物或其盐和下式(VI)所示的胺或其盐或者下式(VII)所示的胺或其盐反应来制备 其中，R4代表-COORA8，其中的RA8为氢原子或具有-COOH的低级烷基；R2，Q，T和Z和上述相同，HNRA5RA6[VI]其中，RA5和RA6，或-NRA5RA6和上述相同；HNRBRC[VII]其中，RA5和RA6，或-NRA5RA6和上述相同；(下文称为步骤11)。
在上述制备方法中，上式(Ic)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物转化成上式(Ib)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物的反应如下详细所述。
步骤11通常在0℃～室温下，在存在如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二苯基膦酰基叠氮化物(dephenylphoshoryl azide)等的缩合剂以及在存在或不存在用于制备活化酯的试剂如1-羟基苯并三唑一水合物和碱(如三乙胺)的条件下使用上式(Ic)所示的5-咪基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其盐和上式(VI)所示的胺或其盐反应来制备上式(Ib)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物。至于所用的溶剂，可以列举出二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应时间通常为1小时～2天，根据所用原料和溶剂的类别和体积而不同。
例如，通过以下方法可以制备上式(II)所示在上述制备方法中用作原料的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物 其中，R5代表具有选自以下基团(A)的取代基的低级烷基；
(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元环烷基、6-10元芳基、具有氧代基的3-10元杂环烷基、具有氧代基或低级烷基的5-10元芳族杂环基；其中，RA，RB和RC，或-NRBRC和上述相同。
其中R6代表卤原子、羟基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、3-10元的环烷基或具有氧代基的3-10元的杂环烷基；R7代表具有选自以下(C)组中的取代基的5-10元的芳族杂环基，或具有1-3个选自以下基团(E)中的取代基的6-10元芳基；(C)低级烷基、氨基和-COORG，其中RG和上述相同；(E)氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、-Y-RD、卤原子、硝基、氨基、-COORE、氨基甲酰基、氨磺酰基、具有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基以及低级烷基磺酰氨基取代的低级烷基；其中，RD、RE、RF和Y和上述相同；R8代表氢原子或低级烷基，或者两个R8结合形成低级亚烷基；Q1是代表具有选自以下(D)组中的取代基的低级烷基；(D)-ORH，-COOR1，-CONRJRK，具有1-3个选自以下(iii)组中的取代基的6-10元芳基、和具有1-3个选自以下(iv)组中的取代基的5-10元的芳族杂环基；其中，RH、R1、RJ和RK，或-NRJRK和上述相同；(iii)卤原子、硝基、低级烷基、-ORL，其中RL和上述相同以及-COORM，其中RM和上述相同；(iv)卤原子、氧代基、低级烷基和苯基；T1代表氧原子或硫原子；X3代表氯原子、溴原子或碘原子；X4代表氯原子、溴原子或碘原子；Q、R1、R2和T和上述相同。
步骤A通常在0℃-室温下，在如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺的极性溶剂或者这种溶剂和水的混合溶剂中，在存在或不存在如三乙胺或碳酸钾的条件下，进行上式(VIII)所示的苯磺酰卤衍生物和上式(IX)所示的苯乙胺衍生物的缩合反应来制备上式(X)所示的苯磺酰胺衍生物。
步骤B通常在0℃～回流温度下，在如二氯甲烷、四氢呋喃的溶剂中，在存在碱(如N，N-二甲氨基吡啶)的条件下，进行上式(X)所示的苯磺酰胺衍生物(其中R6为羟基)和上式(XI)所示的三氟甲磺酸酐的缩合反应来制备上式(XII)所示的苯磺酰胺衍生物。
步骤C通常在室温～回流温度下，在如甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或水，或者它们混合溶剂的极性溶剂中，在存在催化剂(如四(三苯基膦)合钯(O)、乙酸钯(II)或者[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]氯镍(II)(chloronickel))和碱(如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾或者三乙胺)以及在存在或不存在相转移催化剂(如溴化四丁基铵)的条件下进行上式(XII)所示的苯磺酰胺衍生物或上式(X)所示的苯磺酰胺衍生物(其中R6为卤原子)和上式(XIII)所示的硼烷化合物的缩合反应来制备上式(XIV)所示的苯磺酰胺衍生物。
步骤D通常在0℃～回流温度下，在如丙酮或二氯甲烷、或这种溶剂和水的混合溶剂中，通过使用如oxone(商标)或者m-氯代过苯甲酸的氧化剂进行处理，可以将上式(XIV)所示的化合物(其中，化合物的R7为(低级烷基)硫代芳基和/或T1为硫原子)转化成相应的磺酰基化合物。
步骤E上式(X)或(XIV)所示的化合物，或者上式(XIV)所示的其中T1为氧原子且R5为苄基的化合物其中R7为氧化硫原子的(低级烷基)硫代芳基的化合物可以通常在室温～回流温度下、在如乙醇的极性溶剂中、在氢气气氛中通过使用钯催化剂如钯-碳或氢氧化钯进行催化氢化而转化成上式(XV)所示的相应苯酚化合物，并在大气压力或施压条件下除去苄基。这一步骤可以在以下步骤F或G之后使用其中T1或T为氧原子且R1为苄基的化合物类似地进行。
步骤F通常在-20℃～回流温度下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在存在如三乙胺或碳酸钾的条件下通过使用上式(XVI)所示的烷基化剂进行上式(XV)所示的化合物的N烷基化反应来制备相应的N烷基化化合物。
步骤G通常在100℃～回流温度下，在如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的溶剂中，在存在氯化锂的条件下，在加热下进行上式(XV)所示化合物或由步骤F N烷基化产生的化合物的脱甲基化作用来制备上式(II)所示的苯磺酰胺衍生物。
例如，通过以下方法也可以从在上述制备方法中上式(XV)所示化合物制备下式(XVb)所示其中R1具有酰胺基的化合物 其中，R9代表具有选自以下基团(F)的取代基的低级烷基；(F)-COORA9或-CONRB4RC4；其中RA9代表低级烷基；RB4和RC4分别代表氢原子或具有其中RB5为低级烷基的-COORB5的低级烷基，条件是它们两个不能都是氢原子；
R10代表具有选自以下基团(G)的取代基的低级烷基；(F)-COOH或-CONRB6RC6；其中，RB6和RC6分别代表氢原子或具有-COOH的低级烷基，条件是它们两个不能都是氢原子；其中，R2、R3、RA5、RA6、RB和RC，-NRBRC和T和上述相同。
步骤H通过在室温～回流温度下使用如盐酸或硫酸的酸或者在0℃～回流温度下在水和溶剂(如乙腈、四氢呋喃或醇)中使用如氢氧化钠的碱进行处理，可以将上式(XVI)所示的化合物水解成上式(XVa)所示的相应羧酸化合物。
步骤I通常在0℃～室温下，在如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在存在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二苯基膦酰基叠氮化物等的缩合剂以及在存在或不存在用于制备活化酯的试剂如1-羟基苯并三唑一水合物和碱(如三乙胺)的条件下，通过使之和上式(VI)所示的胺或其盐、或上式(VII)所示的胺或其盐反应，将上式(XVa)所示的化合物转化成上式(XVb)所示的相应酰胺化合物。
在上述制备方法中，例如，通过以下方法也可以制备上式(XIV)所示的化合物 其中，X5代表溴原子、氯原子或碘原子；R5、R7和T1和上述相同。
步骤J通常在室温～回流温度下，在如二噁烷的溶剂中，在存在硼酸酯(如二(频哪醇根合)二硼烷)和催化剂(如二氯化[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]合镍(II)二氯甲烷复合物)的条件下，进行上式(XII)所示的苯磺酰胺衍生物与上式(XVII)所示的卤化物的缩合反应来制备上式(XIV)所示的苯磺酰胺衍生物。
例如，通过以下方法也可以用按照上述步骤A、B、C和J中的类似反应获得的下式(XVIII)所示的化合物，从上式(IX)所示的作为原料的其中R5为甲氧基甲基的相应化合物来制备上述制备方法中所述的上式(XV)所示的化合物 其中，X6代表溴原子、氯原子或碘原子；R1、R2、R5、T和T1和上述相同。
步骤K通过在0℃～回流温度下，在如四氢呋喃或异丙醇或它们混合溶剂的溶剂中，在存在如盐酸或硫酸的酸的条件下，通过处理上式(XVIII)所示的化合物，可使之转化为上式(XVc)所示的苯酚或者硫代苯酚化合物。
步骤L通常在-20℃～回流温度下，在N，N-二甲基甲酰胺醇、四氢呋喃或乙醇的溶剂中，在存在如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸钾的碱的条件下，通过上式(XVc)所示的化合物与上式(XIX)所示的卤化物缩合来制备上式(XVd)所示的相应O-或S-烷基化化合物。
步骤M通常在0℃～回流温度下，在如丙酮或二氯甲烷、或这种溶剂和水的混合溶剂中，通过使用如oxone(商标)或者m-氯代过苯甲酸的氧化剂进行处理，可以将上式(XVd)所示的化合物(其中化合物的T1为硫原子且R1不是氢原子)转化成相应的磺酰是化合物。
例如，在上述制备方法中上式(V)所示的化合物可以购得或者通过文献等(Michael Folkmann，Synthesis，1159(1990)；Jose Alxander，J.Med.Chem.，318-322，31(1988))中所述的方法来制备。
本发明上述制备方法获得的化合物可以通过常规分离装置如分级重结晶、沉淀、使用色谱柱进行纯化、溶剂萃取等进行分离和纯化。
本发明上式(I)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物可以以通常的方法转化成它们在医药方面合格的盐。这些盐的例子包括无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)所形成的酸加成盐、有机酸(例如，甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、乙二酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)所形成的酸加成盐、与有机胺(例如，吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、赖氨酸等)的盐、如钠盐、钾盐和钙盐等与无机碱的盐。
此外，本发明上式(I)所示的化合物也包括其水合物以及它和医药上合格的溶剂(例如乙醇)的溶剂合物。
在本发明上式(I)所示的化合物中，具有不对称碳原子的化合物存在(R)构型和(S)构型两种旋光异构形式。在本发明中可以使用异构体中的任意一种或者它们的混合物。在本发明上式(I)所示的化合物中，当存在几何异构体或互变体时，本发明包括所有的几异构体和互变体。
本发明上式(I)所示的化合物是对活化的凝血因子X具有强抑制活性并具有抗凝活性的化合物。本发明上式(I)所示的化合物对凝血酶也具有极弱的抑制活性，因此是高选择性的活化的凝血因子X抑制剂。
而且，在本发明上式(I)所示的化合物中，取代基R1宜为具有-COORA的低级烷基其中RA和上述相同的，更好是具有-COORA10的甲基，其中RA10是3-10元环烷基或低级烷基。取代基R2宜为具有选自(B)组中的取代基的苯基，且所述取代基宜处于对位位置。而且，所述取代基R2更好是具有选自氨磺酰基、低级烷基磺酰基和单(低级烷基)氨磺酰基的取代基的苯基，最好是具有低级烷基磺酰基的苯基。取代基Q宜为氢原子。取代基T宜为氧原子。取代基Z宜为羟基或其中RN和上述相同的-COORN，更好是羟基。具有这种取代基Z的化合物和其在医药方面合格的盐是当口服使用时能提供有利的活化的凝血因子X抑制活性的优良化合物。至于本发明上式(I)所示的化合物，宜为[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基(hydroxycarbamimidoyl))苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基(yloxy)]乙酸乙酯、[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰联苯-3-基氧]乙酸异丙酯、[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧]乙酸正丁酯和[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧]乙酸环己酯，更好是[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧]乙酸异丙酯、[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧]乙酸正丁酯和[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧]乙酸环己酯。
本发明上式(I)所示的化合物是选择性的活化的凝血因子X抑制剂。因此，本发明的化合物作为用于预防或治疗大脑梗死、脑血栓形成、大脑栓塞、暂时性大脑缺血发作(TIA)、蛛网膜出血导致的大脑血管痉挛、Alzheimer疾病、心肌梗塞、不稳定绞痛、心脏病、心房肌纤维震颤性血栓形成、肺部血栓形成、肺部栓塞、急性呼吸困难综合症、Berger病、外动脉阻塞、深静脉血栓形成、分散细胞内凝聚综合症、动脉硬化症、Behcet疾病、糖尿病引起的神经病、糖尿病引起的视网膜病、糖尿病引起的凝血综合症、移植排斥、组织发炎反应综合症(SIRS)、透析或手术引起的血小板减少症、人造血管手术或人造瓣替换手术之后的血栓形成、冠状动脉手术如经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或者经皮腔内冠状动脉疏通术(PTCR)之后的重新收缩变窄和重新闭合、体外循环等时出现的血栓形成的制剂，用于防止插入输血管时出现凝血的制剂，以及以抑制流行性感冒病毒生长的活性为基础用于防止或治疗流行性感冒病毒感染的制剂。
当在实际治疗中使用本发明上式(I)所示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物及其在医药方面合格的盐时，它们可以以适当的医药组合物形式如药片、粉末、细微粒、微粒、胶囊、注射、溶液、胶粘制品、药膏、吸入剂、栓剂等口服或以不经肠道的方式使用。根据常规制药方法使用常规的载体、赋形剂和其它添加剂来配制这些医药组合物。
其用量可根据各患者性别、年龄、体重、病症程度等来决定，当口服时每位成人患者约1-5,000毫克，当以不经肠道的方法使用如注射时约0.01-500毫克，且每天的剂量可以分成每天一份到若干份的剂量。
实施例进一步借助以下参考例、实施例和测试例来详细说明本发明。但是，本发明并不受此限制。
参考例17-羟基苯并二氢吡喃(croman)-2酮在65℃下，在氢气气氛下搅拌100克7-羟基苯并吡喃-2酮、10克10％钯碳、500毫升四氢呋喃和800毫升乙醇的混合物15小时。在冰冷却下往反应混合物中加入在200毫升乙醇中有10克10％钯碳的悬浮液，并在在65℃和在氢气气氛下搅拌15小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压条件下将滤液浓缩形成106.5克无色的7-羟基苯并二氢吡喃-2酮。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.75-2.96(4H，m)，5.81(1H，br s)，6.59-6.66(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)参考例27-苄氧基苯并二氢吡喃-2酮在室温下往搅拌的202.4克7-羟基苯并二氢吡喃-2酮和341.0克碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入153.2毫升苄基氯，并在室温下搅拌该混合物15小时。当减压浓缩反应混合物除去溶剂之后，将残留物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，并在二异丙基醚-己烷中研磨残留物。通过过滤收集固体，得到266.1克淡棕色固体7-苄氧基苯并二氢吡喃-2酮。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.73-2.81(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，5.05(2H，s)，6.68(1H，d，J＝2.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.46(5H，m)参考例33-(4-苄氧基-2-羟苯基)丙酰胺在室温下将82毫升28％氨水溶液加入33.26克7-苄氧基苯并二氢吡喃-2酮在264毫升四氢呋喃的溶液中。在室温下搅拌混合物20分钟之后，在冰水浴中将654毫升1摩尔/升盐酸加入反应混合物中。所得悬浮液用约1升水稀释，过滤收集沉淀物，制得34.8克3-(4-苄氧基-2-羟苯基)丙酰胺无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.60-2.70(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，5.01(2H，s)，5.46(2H，br s)，6.49(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，6.58(1H，d，J＝2.5Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.45(5H，m)，8.67(1H，s)参考例43-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺在冰冷却下，往搅拌的5.64克60％氢化钠(在油中)在N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中加入34.8克3-(4-苄氧基-2-羟苯基)丙酰胺，并在50℃下搅拌该混合物40分钟。在冰冷却下，往反应混合物中加入12.39克氯甲基甲基醚，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩反应混合物除去溶剂之后，将残留物倒入500毫升乙酸乙酯、100毫升甲苯和200毫升水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压下浓缩滤液，制得无色固体。在二异丙基醚-己烷中研磨所述固体，过滤收集35.3克3-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.47(3H，s)，5.02(2H，s)，5.18(2H，s)，5.25-5.45(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.45(5H，m)参考例52-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺在65℃下将16.04克N-溴丁二酰亚胺加到28.42克3-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺和40.4毫升1，8-二氮杂-双环-[5.4.0]-7-十一烯的895毫升甲醇溶液中。当该混合物在65℃下搅拌15分钟之后，在65℃下往反应混合物中加入另外16.04克N-溴丁二酰亚胺。当在65℃下搅拌15分钟之后，减压浓缩反应混合物除去溶剂。往残留物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。所述有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液制得油状产物。往这种残留物242毫升乙醇的溶液中加入67.6毫升8摩尔/升氢氧化钾水溶液，并将所述混合物回流15小时。将所述反应混合物减压浓缩以除去溶剂。往残留物中加入500毫升乙酸乙酯、50毫升甲苯和300毫升水，并分离有机层。所述有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化所述残留物，制得80.0克呈无色油状的2-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(2H，br s)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(2H，t，J＝6.9Hz)，3.47(3H，s)，5.03(2H，s)，5.17(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，6.79(1H，d，J＝2.5Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.45(5H，m)参考例64-(2-氨乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚在室温下，在氢气气氛下搅拌18.00克2-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺、3.6克10％钯碳(Degussa Inc.E101NE/W)、230毫升乙醇1小时。所述催化剂通过硅藻土滤去之后，减压浓缩滤液制得12.65克4-(2-氨乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚无色固体。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.65-2.75(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.45(3H，s)，5.16(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝8.1，2.3Hz)，6.58(1H，d，J＝2.3Hz)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)
参考例7N-氰甲基-2，2，2-三氟乙酰胺氨基乙腈硫酸氢盐(50克)和77毫升吡啶悬浮在300毫升二氯甲烷中，并在冰冷却下往该搅拌的混合物中加入80毫升三氟乙酸酐。在室温下搅拌混合物29小时后，过滤除去不溶的物质并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液之后，往残留物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，并使用稀盐酸和水洗涤有机层。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂制得66克N-氰甲基-2，2，2-三氟乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.31(2H，d，J＝6.6Hz)，7.10(1H，br s)参考例82，2，2-三氟-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺在冰水浴中，在氩气气氛下，在搅拌下往250毫升1.0摩尔/升三氯化硼的二氯甲烷溶液中加入28.5毫升3-异丙基苯酚在130毫升二氯甲烷中的溶液、38克N-氰甲基-2，2，2-三氟乙酰胺和14.2氯化铝。当在室温下搅拌混合物16小时之后，在冰冷却下往反应混合物中加入冰和2摩尔/升盐酸。当在室温下搅拌混合物40分钟之后，分离有机层，并用二氯甲烷萃取有机层。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，往残留物中加入100毫升己烷。过滤收集产生的结晶，用己烷洗涤并减压干燥，制得22.9克2，2，2-三氟-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝8.8Hz)，2.86-2.98(1H，m)，4.83(2H，d，J＝4.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.90(1H，d，J＝1.6Hz)，7.42(1H，br s)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，11.42(1H，br s)参考例9[5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯氧基]乙酸乙酯往500毫克2，2，2-三氟-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺的2.63毫升三氟乙酸溶液中加入0.94毫升三乙基甲硅烷。当在室温下搅拌混合物13小时之后，浓缩所述反应混合物并彻底干燥。所得残留物和382毫克碳酸钾悬浮在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，并在冰冷却中往搅拌的混合物中加入0.288毫升溴代乙酸乙酯。在室温下搅拌混合物15小时，并往反应混合物中加入水。用乙酸乙酯提取混合物，依次用水和盐水洗涤所述有机层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并通过硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物，制得535毫克[5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.10-1.30(9H，m)，2.75-2.95(3H，m)，3.35-3.50(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.81(2H，s)，6.70-6.90(2H，m)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，9.40-9.55(1H，m)参考例10根据参考例9所述类似的方法制备以下化合物。
2-[5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯氧基]丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.18-1.22(6H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，1.64(3H，d，J＝6.6Hz)，2.79-2.93(2H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，4.21(2H，q，J＝6.9Hz)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz)，6.59-6.61(1H，m)，6.79-6.83(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(1H，br s)参考例11[2-(2-氨乙基)-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐往含有26.4克[5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯氧基]乙酸乙酯的300毫升甲醇和15毫升水的混合物的溶液中加入30.3克碳酸钾。在室温下搅拌混合物20小时之后，过滤除去其中的不溶物质，并减压浓缩滤液。往残留物中加入300毫升35％氯化氢乙醇溶液，并在室温下搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物，制得24.8克[2-(2-氨乙基)-5-异丙基苯酚]乙酸乙酯盐酸盐粗产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，2.75-2.95(3H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.84(2H，s)，6.75-6.79(1H，m)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，8.13(3H，br s)
参考例12根据参考例11所述类似的方法制备以下化合物。
2-[2-(2-氨乙基)-5-异丙基苯氧基]丙酸乙酯盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δppm1.12-1.19(9H，m)，1.54(3H，d，J＝6.5Hz)，2.75-3.11(5H，m)，4.09-4.18(2H，m)，5.06(1H，q，J＝6.5Hz)，6.71(1H，s)，6.78-6.82(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(3H，br s)参考例132-羟基-4-异丙基苯甲醛往100毫升三氟乙酸中加入25.39克3-异丙基苯酚和26.14克六亚甲基四胺。在60℃搅拌1小时之后，减压浓缩反应混合物。往残留物中加入稀盐酸，并在室温下搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化残留物，制得6.69克2-羟基-4-异丙基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，6.83-6.87(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.9Hz)，9.83(1H，s)，11.03(1H，br s)参考例142-苄氧基-4-异丙基苯甲醛用100毫升N，N-二甲基甲酰胺悬浮2-羟基-4-异丙基苯甲醛(6.69克)和11.26克碳酸钾，并在室温下将5.33毫升苄基溴加到搅拌混合物中。在室温下搅拌混合物16小时之后，过滤除去不溶物质。往滤液中加入10毫升水和10毫升稀盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤之后，用无水硫酸镁干燥有机层。减压除去溶剂，并用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物，制得10.44克2-苄氧基-4-异丙基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.88-2.97(1H，m)，5.19(2H，s)，6.90(1H，s)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32-7.47(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，10.49(1H，s)参考例152-苄氧基-4-异丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯往100毫升硝基甲烷中加入10.44克2-苄氧基-4-异丙基苯甲醛和4.71克乙酸铵。在内部100℃下搅拌3小时之后，减压浓缩反应混合物。将所得残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用1摩尔/升盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，制得9.45克2-苄氧基-4-异丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝7.3Hz)，2.87-2.95(1H，m)，5.21(2H，s)，6.86-6.93(2H，m)，7.33-7.48(6H，m)，7.82(1H，d，J＝13.2Hz)，8.15(1H，d，J＝13.2Hz)参考例162-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙胺搅拌下经10分钟在冰冷却下往3.01克氢化铝锂的100毫升无水乙醚的搅拌悬浮液中滴加9.45克2-苄氧基-4-异丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯的10毫升二乙醚溶液。搅拌混合物1小时之后，在冰冷却下往搅拌混合物中滴加63.5毫升2摩尔/升氢氧化钠溶液并搅拌混合物1小时。往混合物中加入无水硫酸钠，并搅拌混合物15分钟。通过硅藻土将不溶物质过滤除去，并往滤液中加入100毫升水。使用乙酸乙酯萃取混合物并接着依次使用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，制得8.56克2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83-2.91(1H，m)，2.96(2H，t，J＝6.9Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.80(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29-7.47(5H，m)参考例17N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯往100毫升四氢呋喃中加入8.56克2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙胺和7.63克二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌混合物12小时。减压除去溶剂用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物，制得12.00克N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.41(9H，s)，2.76-2.91(3H，m)，3.27-3.42(2H，m)，4.69(1H，br s)，5.08(2H，s)，6.75-6.82(2H，m)，7.07(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.48(5H，m)参考例18N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯在150毫升乙醇中溶解N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(12.00克)。在冰冷却下往搅拌的溶液中加入1.10克10％钯碳，并在30℃下、在氢气气氛中在常压下搅拌混合物16小时。过滤除去不溶物质并减压浓缩滤液制得6.66克N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.45(9H，s)，2.75-2.86(3H，m)，3.25-3.32(2H，m)，4.92(1H，br s)，6.65-6.71(1H，m)，6.72-6.75(1H，m)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，br s)参考例194-[2-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯将N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.234克)和0.116克碳酸钾悬浮在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中。在室温下往搅拌的悬浮液中滴加0.126毫升4-溴代丁酸乙酯，并在室温下搅拌混合物16小时。往反应混合物中加入10毫升1摩尔/升盐酸，然后加入20毫升水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物，制得0.283克4-[2-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，2.10-2.19(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72-2.79(2H，m)，2.81-2.89(1H，m)，3.28-3.38(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.0Hz)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(1H，br s)，6.68-6.71(1H，m)，6.74-6.79(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)参考例204-[2-(2-氨乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯盐酸盐将4-[2-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯(0.283克)溶于10毫升35％氯化氢乙醇溶液中，并在室温下搅拌混合物5小时。减压除去溶剂，制得0.235克4-[2-(2-氨乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(3H，t，J＝6.9Hz)，1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.94-2.04(2H，m)，2.78-2.89(3H，m)，2.90-2.99(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，6.75-6.79(1H，m)，6.81-6.85(1H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(3H，br s)参考例212-(2-苯氧基)-4-异丙基苯基]乙胺盐酸盐在室温下往0.300克N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯的2毫升乙醇溶液中加入2毫升21％氢化氯乙醇溶液。在相同温度下搅拌2小时之后，减压浓缩反应混合物，制得0.261克2-[2-苄氧基-4-异丙基苯基]乙胺盐酸盐。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.87(1H，m)，3.04-3.12(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，5.10(2H，s)，6.74(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33-7.48(4H，m)，8.25(3H，br s)参考例225-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯在冰冷却和搅拌的条件下，在15分钟内往1733克氯磺酸中分成数小批加入150克4-甲氧基苯甲酰胺，并在室温下搅拌混合物14小时。在50℃下再搅拌1.5小时之后，将反应混合物倒入7千克的冰水中。过滤收集沉淀物，并用水和己烷洗涤，制得230克5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.81(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(1H，br s)，7.84(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.87(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)参考例235-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯将5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯(150克)悬浮在1800毫升乙酸乙酯中。在冰冷却下将219毫升亚硫酰氯加入搅拌的悬浮液中之后，往混合物中加入2.3毫升N，N-二甲基甲酰胺。在55℃下搅拌3小时之后，减压浓缩反应混合物。往残留物中加入乙酸乙酯和水，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤分离的有机层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂并从乙酸乙酯-己烷中重结晶所得的粗产物，制得86.8克5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.16(3H，s)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)参考例242-(甲硫基)苯基硼酸将镁(9.52克)悬浮在119毫升四氢呋喃中，并向所述悬浮液加入3.00克2-溴代苯硫基甲烷和约20毫克碘。当通过使用电吹风进行加热来开始反应之后，在20分钟内将72克2-溴代苯硫基甲烷滴加到混合物中。加热1小时之后，用1000毫升四氢呋喃稀释反应混合物，并冷却至0℃。在相同温度下往混合物中加入102毫升硼酸三异丙酯，并在室温下搅拌混合物4小时。往反应混合物中加入水，并减压除去溶剂。向残留物加入500毫升2摩尔/升盐酸，并用300毫升乙醚萃取混合物。使用500毫升2摩尔/升氢氧化钠水溶液萃取有机层，并通过在冰冷却下加入浓盐酸来酸化水层。减压除去残留的乙醚，并过滤收集沉淀物，制得45.95克2-(甲硫基)苯基硼酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.50(3H，s)，6.21-6.29(2H，br s)，7.34(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)参考例25羟胺乙酸盐在冰冷却和搅拌下，将86.6毫升乙酸缓慢加入100毫升50％羟胺水溶液，并在相同温度下搅拌混合物40分钟，然后在室温下搅拌40分钟。当减压浓缩反应混合物，在50毫升乙醇中溶解残留物，并减压浓缩溶液。往残留物中加入甲苯，减压浓缩混合物，干燥制得76.4克羟胺乙酸盐无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.88(3H，s)，7.63(4H，br s)参考例265-氰基-N-[2(-4-羟基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺将4-(2-氨乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚(12.3克)和7.9克碳酸氢钠悬浮在1 33毫升四氢呋喃和14.4毫升水的混合物中，当保持内部温度在10-20℃时，每隔10分钟往所述悬浮液中加入18毫升14.50克5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯的180毫升四氢呋喃溶液。在室温下搅拌8小时之后，使用填充有氨丙基化的硅胶的色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化反应混合物，并从乙酸乙酯-二异丙基醚中重结晶，制得21.87克5-氰基-N-[2(-4-羟基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺无色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.74(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10-3.20(2H，m)，3.40(3H，s)，3.81(3H，s)，4.85-4.95(2H，m)，5.08(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.2Hz)参考例27[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯在冰冷却下往326毫克[2-(2-氨乙基)-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐和0.452毫升三乙胺在10毫升四氢呋喃和5毫升水的混合物中的搅拌溶液中加入238毫克5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯，并在室温下搅拌混合物6小时。往反应混合物中加入30毫升水，并用120毫升乙酸乙酯萃取混合物。用100毫升水和100毫升盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化反应混合物，制得343毫克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.02-3.07(2H，m)，3.94(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，6.65(1H，d，J＝1.7Hz)，6.71(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，br s)，8.00-8.10(2H，m)参考例28根据和参考例26或27所述的类似方法制备以下化合物。
4-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80-2.90(1H，m)，3.11-3.19(2H，m)，3.79(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，4.99(1H，t，J＝5.7Hz)，6.64-6.68(1H，m)，6.71-6.76(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)N-[2-(2-苯氧基-4-异丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-甲氧基苯磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.91(3H，m)，3.14-3.21(2H，m)，3.66(3H，s)，4.85-4.91(1H，m)，4.98(2H，s)，6.74-6.79(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.43(5H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝1.9Hz)2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.16-1.22(6H，m)，1.23-1.29(3H，m)，1.57(3H，d，J＝6.8Hz)，2.68-2.96(3H，m)，3.16-3.37(2H，m)，3.73(3H，s)，4.15-4.24(2H，m)，4.77(1H，q，J＝6.8Hz)，5.26(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51-6.53(1H，m)，6.72-6.76(1H，m)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，3.2Hz)，8.30(1H，d，J＝3.2Hz)参考例294-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲基磺酸酯在冰冷却下往21.87克5-氰基-N-[2-(4-羟基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺和10.21克N，N-二甲氨基吡啶的230毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入9.38毫升三氟甲磺酰酐。搅拌混合物1小时，并往反应混合物中加入约50克碎冰。减压浓缩混合物除去二氯甲烷，并将残留物倒入500毫升乙酸乙酯和200毫升水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，并从乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶残留物，制得24.75克4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲基磺酸酯无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15-3.25(2H，m)，3.44(3H，s)，3.86(3H，s)，4.89(1H，t，J＝6.0Hz)，5.16(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)参考例305-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3-甲氧基甲氧基-2′-甲硫基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺在85℃下，在氩气气氛下加热24.75克4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲基磺酸酯、8.32克2-(甲硫基)苯基硼酸、2.73克四(三苯基膦)合钯(O)、728毫克溴化四正丁基铵、10.00克碳酸钠、48毫升水和285毫升甲苯15小时。过滤收集沉淀物，依次用乙酸乙酯和水进行洗涤，制得19.74克5-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3-甲氧基甲氧基-2′-甲硫基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.40(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，3.19-3.27(2H，m)，3.43(3H，s)，3.82(3H，s)，5.04(1H，t，J＝5.7Hz)，5.17(2H，s)，6.95-7.05(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10-7.25(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)参考例31根据和参考例30所述的类似方法制备以下化合物。
N-叔丁基-4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氧基)-乙基]3′-甲氧基甲氧基联苯-2-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.01(9H，s)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，3.23(2H，m)，3.43(3H，s)，3.79(1H，s)，3.96(3H，s)，4.99(1H，t，J＝6.0Hz)，5.22(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.49(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)参考例325-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3′，4′，5′-三氟-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺在80℃下，在氩气气氛下搅拌10.0克4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲基磺酸酯、5.33克二(频哪醇基)二硼烷、467毫克二氯化1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷配合物、317毫克1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)、5.61克乙酸钾和113毫升1，4-二噁烷15小时。往反应混合物中加入4.02克1-溴-3，4，5-三氟苯、467毫克二氯化1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷配合物、12.14克次膦酸钾和40毫升1，4-二噁烷。在80℃下，在氩气气氛下搅拌混合物24小时，并往反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化反应混合物，制得10.09克5-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3′，4′，5′-三氟-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.18-3.26(2H，m)，3.46(3H，s)，3.85(3H，s)，4.92(1H，t，J＝6.0Hz)，5.21(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)参考例335-氰基-N-[2-(2′-甲基磺酰基-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]2-甲氧基苯磺酰胺在冰冷却下，每隔15分钟往26.44克5-氰基-2-甲氧基-N-[2-(3-甲氧基甲氰基-2′-甲硫基联苯-4-基乙基]苯磺酰胺和35.6克碳酸氢钠在530毫升丙酮和106毫升水的混合物的搅拌悬浮液中加入两部分81.5克OXONE(商标)。在相同条件下搅拌混合物3小时，并在冰冷却下往搅拌反应混合物中加入100毫升乙醚、100毫升水和饱和硫酸钠水溶液。减压浓缩所得混合物，除去丙酮，并在冰冷却下往搅拌残留物中加入300毫升水和乙醚-己烷。搅拌混合物30分钟，过滤收集沉淀物，用水和乙醚-己烷洗涤，制得27.1克5-氰基-N-[2-(2′-甲基磺酰基-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]2-甲氧基苯磺酰胺白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.65-2.75(2H，m)，2.79(3H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.30-3.35(3H，m)，4.00(3H，s)，5.15(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.66(1 H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.70-7.80(2H，m)，8.05-8.15(3H，m)参考例345-氰基-N-[2-(3-羟基-2′-甲磺酰联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺往14.89克5-氰基-N-[2-(2′-甲基磺酰基-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺在30毫升异丙醇和90毫升四氢呋喃混合物中的悬浮液加入11.7毫升浓盐酸。在50℃下搅拌2小时之后，使用50毫升水稀释反应混合物，并用150毫升乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化反应混合物，制得10.22克5-氰基-N-[2-(3-羟基-2′-甲磺酰联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺无色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.69(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.98(3H，s)，5.34(1H，t，J＝5.7Hz)，5.93(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.97(1H，d，J＝1.6Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.15-8.25(2H，m)参考例35根据和参考例34所述的类似方法制备以下化合物。
5-氰基-2-甲氧基-N-[2-( 3′，4′，5′-三氟-3-羟基-联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07(2H，t，J＝7.3Hz)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝1.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.6，1.9Hz)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.50(2H，m)，7.95-8.05(2H，m)N-叔丁基-4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氧基)-乙基]3′-羟基联苯-2-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.00(9H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.23(2H，m)，3.98(3H，s)，5.28(1H，t，J＝5.7Hz)，6.10(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.48(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)参考例36根据和参考例32和34所述的类似方法制备以下化合物。
4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′-羟基联苯基-2-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm2.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.70(3H，s)，3.90(3H，s)，5.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.93(1H，br)，6.67(1H，d，J＝1.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.41(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.51(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)参考例374-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲磺酰基联苯3-基氧基]乙酸乙酯往5.72克5-氰基-N-[2-(3-羟基-2′-甲磺酰基联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺的57毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2.46毫升N，N-二异丙基乙胺和1.37毫升溴代乙酸乙酯。在50℃下搅拌15小时之后，将反应混合物倒入100毫升水中，并用150毫升乙酸乙酯和20毫升甲苯混合物萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，用氨丙基化的硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化反应混合物，制得2.96克4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲磺酰基联苯3-基氧基]乙酸乙酯无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.59(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.30-3.60(2H，m)，3.99(3H，s)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，4.68(2H，s)，5.43(1H，t，J＝6.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20-8.25(2H，m)参考例38根据和参考例37所述的类似方法制备以下化合物。
4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.30(2H，q，J＝6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.68(2H，s)，5.26(1H，t，J＝6.6Hz)，6.78(1H，d，J＝1.6Hz)，7.00-7.14(4H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧联苯-2-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.91(2H，t，J＝6.3Hz)，3.25-3.35(2H，m)，3.68(3H，s)，3.89(3H，s)，4.25(2H，q，J＝6.3Hz)，4.59(2H，s)，5.33(1H，t，J＝6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝1.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.42(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.53(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75-7.85(2H，m)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)2′-叔丁基氨磺酰基-4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]联苯-3-基氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm0.94(9H，s)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.32(2H，m)，3.86(1H，s)，3.99(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.72(2H，s)，5.28(1H，t，J＝6.3Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.6，1.9Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝1.3Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.48(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)参考例39[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸往4.52克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯乙醇溶液中加入12.3毫升2摩尔/升氢氧化钠溶液，进行中和。在室温下搅拌3小时之后，浓缩反应混合物，并往残留物中加入1摩尔/升盐酸。使用乙酸乙酯萃取混合物之后，用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，制得4.16克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.3Hz)，2.80-2.89(3H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.74(3H，s)，4.68(2H，s)，5.35(1H，t，J＝5.7Hz)，6.58-6.62(1H，m)，6.80(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-8.10(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)参考例40根据和参考例39所述的类似方法制备以下化合物。
4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯3-基氧基]乙酸1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.05-3.20(2H，m)，3.93(3H，s)，4.78(2H，s)，7.10-7.15(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.60-7.75(3H，m)，8.00-8.05(2H，m)，12.5-13.5(1H，br)参考例41[2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰氨基]乙酸乙酯在冰冷却下往0.3克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸、0.107克甘氨酸乙酯盐酸盐和0.103克1-羟基苯并三唑一水合物的N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入0.106毫升三乙胺和0.146克1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌混合物15小时。往反应混合物中加入水、用乙酸乙酯萃取混合物。用1摩尔/升盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化反应混合物，制得0.33克[2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰氨基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80-3.00(3H，m)，3.17-3.24(2H，m)，3.91(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，5.24(1H，t，J＝6.3Hz)，6.68(1H，d，J＝1.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)参考例42根据和参考例41所述的类似方法制备以下化合物。
3-[2-[4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酰氨基]丙酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.78(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(2H，q，J＝6.9Hz)，3.35-3.45(2H，m)，3.93(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.59(2H，s)，7.10-7.20(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.67-7.75(2H，m)，7.87(1H，t，J＝6.0Hz)，8.00-8.05(2H，m)参考例432-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰胺在室温下搅拌0.169克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸、41.8毫克氯化铵、79.2毫克1-羟基苯并三唑一水合物、0.272毫升N，N-二异丙基乙胺和0.112克1-[3-(二甲氨基)丙基]3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合物27小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。使用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用氨丙基化的硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化反应混合物，制得151.4毫克2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝7.3Hz)，2.83-2.92(3H，m)，3.14-3.2 1(2H，m)，3.90(3H，s)，4.51(2H，s)，5.21(1H，br s)，5.87(1H，br s)，6.70(1H，d，J＝1.3Hz)，6.80(1H，br s)，6.82(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，8.17(1H，d，J＝1.9Hz)参考例44根据和参考例43所述的类似方法制备以下化合物。
2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.90(3H，m)，2.99(3H，s)，3.06(3H，s)，3.21-3.28(2H，m)，3.80(3H，s)，4.67(2H，s)，5.71(1H，t，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝1.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)5-氰基-N-[2-(4-异丙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-苯基]乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.90(3H，m)，3.22(2H，q，J＝6.0Hz)，3.50-3.56(2H，m)，3.60-3.72(6H，m)，3.82(3H，s)，4.68(2H，s)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝1.3Hz)，6.79(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)参考例45(4-异丙基苯基)乙腈在冰冷却下往100克4-异丙基苄基氯的1500毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入32.0克氰化钠。在70℃下搅拌混合物4小时，并往反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，制得96.5克(4-异丙基苯基)乙腈1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.91(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.70(2H，s)，7.22-7.27(4H，m)参考例462-(4-异丙基苯基)乙胺盐酸盐在冰冷却下，在搅拌下往1000毫升1.0摩尔/升硼烷-四氢呋喃复合物中滴加79.6克(4-异丙基苯基)乙腈的400毫升四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。在冰冷却下，在30分钟内往反应混合物中加入500毫升甲醇，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。减压浓缩反应混合物，往残留物中加入异丙醇和500毫升2摩尔/升盐酸。减压除去溶剂，并从异丙醇-二异丙基醚中重结晶制得41.5克2-(4-异丙基苯基)乙胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，2.81-2.92(3H，m)，2.96-3.05(2H，m)，7.14-7.26(4H，m)，8.05(3H，br s)参考例472，2，2-三氟-N-[2-(4-异丙基苯基)乙基]乙酰胺在冰冷却下往2.59克2-(4-异丙基苯基)乙胺的10毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入4.0毫升三乙胺和1.95毫升三氟乙酸酐，并在室温下搅拌混合物1小时。往反应混合物中加入水和10毫升1摩尔/升盐酸，并用20毫升乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层合并，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。混合物用无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。往残留物中加入己烷，并过滤收集其结晶，制得2.39克2，2，2-三氟-N-[2-(4-异丙基苯基)乙基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.96(3H，m)，3.60(2H，q，J＝6.6Hz)，6.33(1H，brs)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝7.9Hz)参考例485-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯磺酰氯将氯磺酸(2.05毫升)加入1.6克2，2，2-三氟-N-[2-(4-异丙基苯基)乙基]乙酰胺中，并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入冰水中，并将水加入混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物，并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶色谱柱(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化残留物，制得5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，3.02(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.39(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68-3.77(2H，m)，6.66(1H，br s)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.95(1H，d，J＝1.9Hz)参考例49N-[2-(2-叔丁基氨磺酰基-5-异丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺往0.463克5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基]-苯磺酰氯的30毫升四氢呋喃溶液中加入0.500毫升叔丁胺。在室温下密封并搅拌混合物过夜。减压浓缩混合物，并用30毫升水和10毫升1摩尔/升盐酸溶解残留物。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压除去溶剂，制得0.481克N-[2-(2-叔丁基氨磺酰基-5-异丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21-1.35(15H，m)，2.90-3.05(1H，m)，3.22-3.36(2H，m)，3.61-3.75(2H，m)，4.54-4.66(1H，m)，7.32-7.49(2H，m)，7.84-7.95(1H，m)参考例502-(2-氨乙基)-N-叔丁基-5-异丙基苯磺酰胺往0.481克N-[2-(2-叔丁基氨磺酰基-5-异丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺的5毫升乙醇溶液中加入5毫升2摩尔/升氢氧化钠溶液，并在室温下静置混合物4小时。将5毫升2摩尔/升盐酸加入反应混合物中，并减压浓缩混合物。往残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，制得0.288克2-(2-氨乙基)-N-叔丁基-5-异丙基苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm
1.20-1.28(15H，m)，2.94(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)参考例513-[[2-(2-叔丁基氨磺酰基-4-异丙基苯基)乙基]-氨磺酰基]-4-甲氧基苯甲酰胺往241毫克5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯和288毫克2-(2-氨乙基)-N-叔丁基-5-异丙基苯磺酰胺的10毫升N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.32毫升三乙胺，并在室温下搅拌混合物3天。往反应混合物中加入30毫升水，并在相同温度下搅拌混合物1小时。往混合物中加入10毫升1摩尔/升盐酸，并用20毫升乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层合并并用30毫升水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，制得426毫克3-[[2-(2-叔丁基氨磺酰基-4-异丙基苯基)乙基]-氨磺酰基]-4-甲氧基甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.25(9H，s)，2.86-2.97(1H，m)，3.13-3.20(2H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.99(3H，s)，5.20(1H，br s)，5.37(1H，t，J＝6.0Hz)，5.43-5.69(1H，br)，6.60-6.88(1H，br)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.88(1H，d，J＝1.9Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)参考例52N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]5-异丙基苯磺酰胺在冰冷却下往420毫克3-[[2-(2-叔丁基氨磺酰基-4-异丙基苯基)乙基]-氨磺酰基]-4-甲氧基苯甲酰胺的30毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入0.48毫克三乙胺和0.245毫克三氟乙酸酐，并在室温下搅拌混合物过夜。往反应混合物中加入1毫升三乙胺，并在相同温度下搅拌混合物2小时。往反应混合物中加入水和30毫升1摩尔/升盐酸，并用30毫升二氯甲烷萃取混合物三次。将有机层合并，水用和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂之后，往残留物中加入乙酸乙酯和己烷，并过滤收集结晶，制得325毫克N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]5-异丙基苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(9H，s)，1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.93(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，3.22-3.29(2H，m)，3.94(3H，s)，4.36(1H，br s)，5.43(1H，t，J＝5.7Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.84(1H，d，J＝1.6Hz)，8.15(1H，d，J＝1.9Hz)参考例532-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯在室温下搅拌300毫克[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基-苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯、132毫克4-氯代甲基-2-甲基-1，3-噻唑盐酸盐和189毫克碳酸钾的2.0毫升N，N-二甲基甲酰胺悬浮液18小时，然后在50℃下搅拌3小时。往反应混合物中加入60毫克4-氯代甲基-2-甲基-1，3-噻唑盐酸盐和45毫克碳酸钾，并在相同温度下搅拌混合物2.7小时。往反应混合物中加入60毫克4-氯代甲基-2-甲基-1，3-噻唑盐酸盐和45毫克碳酸钾，并在相同温度下搅拌混合物3小时。此外，往反应混合物中加入2毫升N，N-二甲基甲酰胺，并在相同温度下搅拌混合物1.5小时。往反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水、氯化钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅柱胶谱(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化所述残留物，制得31 1毫克2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，2.76-2.87(3H，m)，3.57-3.65(2H，m)，3.92(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.56(2H，s)，4.67(2H，s)，6.49(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)参考例54氨基-[4-苄氧基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯往131毫克[2-[2-(5-脒基(carbamimidoyl)-2羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]-乙酸乙酯的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.91毫升N，N-二异丙基乙胺。在40℃下往搅拌混合物中加入0.069毫升苄基溴，并在室温下搅拌混合物过夜。往反应混合物中加入0.91毫升N，N-二异丙基乙胺和86毫克4-硝基苯氧基羰氧基甲基(oxymethyl)2，2-二甲基丙酸酯，并在室温下搅拌混合物6小时。往反应混合物中加入10毫升水和10毫升盐水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化所述残留物，制得99毫克氨基-[4-苄氧基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.22(9H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.86(3H，m)，3.17-3.25(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(2H，s)，5.05-5.11(1H，m)，5.17(2H，s)，5.86(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.48(6H，m)，8.28(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)，9.40-9.80(1H，br)参考例55根据和参考例54类似的方法制备以下混合物。
氨基-[4-苄氧基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2-乙酰氧基-2-甲基丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56(6H，s)，2.04(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.17-3.24(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(2H，s)，5.09(1H，t，J＝6.0Hz)，5.16(2H，s)，5.88(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，6.88-7.17(1H，m)，7.30-7.48(5H，m)，8.27(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)，9.20-9.90(1H，br)[4-[2-[5-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]-2-苄氧基苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲烷磺酰基联苯-3-基]氧基乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.50(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，2.54(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.9Hz)，3.21-3.30(2H，m)，4.12-4.21(4H，m)，4.58(2H，s)，5.18(1H，t，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.98(1H，d，J＝1.6Hz)，7.098(1H，d，J＝7.6Hz)，7.103(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.34-7.43(3H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.55(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.63(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.33(1H，d，J＝2.5Hz)，9.20-10.00(1H，br)实施例1[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物1)将4.62g[4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯溶于40mL N，N-二甲基甲酰胺，在此溶液中加入1.03g氯化锂，并将化合物在140℃下搅拌2小时.冷却至室温后，将反应混合物倒进60mL乙酸乙酯、6mL甲苯和32mL 1mol/L的盐酸中的混合物。分离有机层，并用1mol/L盐酸和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并过滤.减压浓缩滤液，并在氨基丙基化的硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液乙酸-乙酸乙酯)，得到3.67g无色无定形的[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.71(3H，s)，2.75-2.82(2H，m)，3.07-3.16(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(2H，s)，6.90-6.95(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.45-7.60(1H，br s)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，11.80-12.30(1H，br)实施例2[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物2)将148mg[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺，在此溶液中加入41mg氯化锂，将化合物在140℃下搅拌3小时.冷却至室温后，减压浓缩反应混合物.在残余物中加入10％的柠檬酸水溶液以将pH调至4，并用100mL乙酸乙酯萃取混合物.用水和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥.减压除去溶剂以得到139mg[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1 H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，2.95-3.10(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，6.66(1H，d，J＝1.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，t，J＝5.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.98(1H，d，J＝2.3Hz)，11.95(1H，brs)实施例3按照与实施例1或2类似的方法制备以下化合物。
-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物3)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.80(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.90(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.48(1H，t，J＝5.7Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，11.93(1H，s)4′-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧基联苯-2-羧酸甲酯(化合物4)1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.94(2H，t，J＝6.0Hz)，3.30-3.40(2H，m)，3.79(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.50(2H，s)，5.84(1H，t，J＝5.0Hz)，6.60(1H，d，J＝1.6Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.44(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.91(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.90-9.10(1H，br) -5-异丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸乙酯(化合物5)1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，2.84-2.92(3H，m)，3.22-3.28(2H，m)，4.18(2H，d，J＝5.4Hz)，4.32(2H，q，J＝6.9Hz)，4.53(2H，s)，5.89-5.94(1H，m)，6.65(1H，d，J＝1.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.03-7.10(3H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，9.35(1H，br s)2-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰胺(化合物6)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68-2.74(2H，m)，2.77-2.84(1H，m)，2.98-3.06(2H，m)，4.41(2H，s)，6.70(1H，d，J＝1.3Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，br s)，7.47-7.54(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.98(1H，d，J＝2.5Hz)，12.00(1H，br s)4-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物7)1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.09-2.17(2H，m)，2.52(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81-2.90(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，5.53(1H，t，J＝5.7Hz)，6.66(1H，d，J＝1.3Hz)，6.74(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.94(1H，d，J＝1.9Hz)，9.73(1H，br s)N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-羟基苯磺酰胺(化合物8)1H-NMR(CDCl3)δppm
1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78(2H，t，J＝6.3Hz)，2.83-2.93(1H，m)，3.24(2H，t，J＝6.3Hz)，5.04(2H，s)，5.29(1H，br s)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，s)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.49(5H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.69(1H，d，J＝1.9Hz)2-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]丙酸乙酯(化合物9)1H-NMR(CDCl3)δppm1.17-1.23(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.63(3H，d，J＝6.8Hz)，2.59-2.66(1H，m)，2.79-2.87(1H，m)，3.05-3.19(2H，m)，3.47-3.56(1H，m)，4.25-4.35(2H，m)，4.91(1H，q，J＝6.8Hz)，6.31-6.37(1H，m)，6.50-6.53(1H，m)，6.71-6.75(1H，m)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，9.39(1H，br s)2-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(化合物10)1 H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.70(2H，m)，2.72-2.84(1H，m)，2.84(3H，s)，2.99(3H，s)，3.00-3.10(2H，m)，4.74(2H，s)，6.66-6.75(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.51(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.97(1H，d，J＝2.2Hz)，12.00(1H，br s)5-氰基-2-羟基-N-[2-[4-异丙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺(化合物11)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.69(2H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.42-3.52(4H，m)，3.53-3.63(4H，m)，4.76(2H，s)，6.68-6.75(2H，m)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，t，J＝5.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.98(1H，d，J＝1.9Hz)，11.95(1H，br s)[2′-叔-丁基氨磺基-4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物12)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.92(9H，s)，1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，2.70-2.80(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，4.71(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.95(1H，d，J＝1.6Hz)，7.00-7.10(1H，br s)，7.10-7.50(4H，m)，7.54(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.62(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.78(1H，br s)，7.94(1H，br s)，8.03(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，11.50-12.50(1H，br)[2-[2-[(5-氰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物13)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.08-1.20(9H，m)，2.56-2.65(5H，m)，2.68-2.83(1H，m)，3.16-3.36(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，s)，4.68(2H，s)，6.12(1H，d，J＝8.8Hz)，6.55-6.65(2H，m)，6.66-6.72(1H，m)，6.83-6.89(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.19(1H，s)，7.58-7.63(1H，m)N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯磺酰胺(化合物14)1H-NMR(CDCl3)δppm1.20-1.31(15H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.30-3.41(2H，m)，4.41-4.55(1H，m)，5.55-6.30(1H，br)，6.97-7.09(1H，m)，7.11-7.21(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)，7.81-7.90(1H，m)，7.97-8.11(1H，m)实施例4以下化合物是按照类似于参考实施例37和实施例1或2所描述的方法制备的。
3-[2-[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酰基氨基]丙酸乙酯(化合物15)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07-3.14(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.60(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.87(1H，t，J＝6.0Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，11.96(1H，br s)实施例55-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基-4-异丙基苯基)乙基]-2-羟基苯磺酰胺(化合物16)将[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(0.266 g)溶解于5mL乙醇。在此溶液中加入0.087mL室温的一水合肼，并将混合物回流1小时。减压除去溶剂得到0.258g 5-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基-4-异丙基苯基)乙基]-2-羟基苯磺酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.66-2.73(2H，m)，2.75-2.84(3H，m)，4.47(2H，s)，5.42(1H，br s)，6.30(1H，d，J＝8.8Hz)，6.73-6.77(2H，m)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)，9.00-9.60(1H，m)实施例65-氰基-2-羟基-N-[2-[4-异丙基-2-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4] 二唑-2-基甲氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺(化合物17)将5-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基-4-异丙基苯基)乙基]-2-羟基苯磺酰胺(0.258g)溶解于10mL四氢呋喃。在冰冷却下在搅拌的溶液中加入0.177g用三光气，并就混合物在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到0.26g 5-氰基-2-羟基-N-[2-[4-异丙基-2-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4] 二唑-2-基甲氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.74-2.91(3H，m)，3.18-3.24(2H，m)，4.96(2H，s)，5.50-5.55(1H，m)，6.70-6.71(1H，m)，6.81-6.85(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz)，9.17-9.57(2H，m)实施例75-氰基-2-羟基-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-乙基]苯磺酰胺(化合物18)在搅拌的0.203g N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-羟基苯磺酰胺的乙醇溶液中加入0.04g 10％的钯碳，并在氢气氛中与常压下将混合物搅拌3小时。通过过滤除去不溶物质后，减压浓缩滤液以得到0.143g 5-氰基-2-羟基-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝7.3Hz)，2.71-2.86(3H，m)，3.22-3.32(2H，m)，6.59(1H，s)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59-7.64(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)实施例8[4-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物19)将149mg[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯置于1.0mL饱和的氯化氢乙醇溶液，在室温下将此悬浮液搅拌3小时，减压浓缩反应混合物。将残余物溶于1.0mL乙醇，在此溶液中加入206mg乙酸铵，将混合物在室温下搅拌13小时。减压浓缩反应混合物以得到白色固体，依次将其和水和乙酸乙酯-乙醇研磨以得到141mg白色粉末状的[4-[2-(5-carbamimidoyl-2-羟基磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，2.72(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.3Hz)，4.76(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.9Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.74(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.85-8.15(4H，m)，8.45-8.80(2H，br)实施例9[2-[2-(5-carbamimidoyl-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物20)将16.09g[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯溶解于200mL 37％的氯化氢的乙醇溶液中，将此溶液在室温下搅拌4小时，减压浓缩反应混合物。将残余物溶于180ml乙醇，用冰冷却并在搅拌的溶液中加入27.78g乙酸铵，将混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，并在残余物中依次加入10mL乙酸乙酯，200mL水和40mL己烷。过滤收集沉淀，并用1000mL水以及80mL己烷和20mL乙酸乙酯的混合物依次洗涤以得到15.11g[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.75(2H，m)，2.75-2.90(3H，m)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(2H，s)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.67(1H，d，J＝1.1Hz)，6.70-6.85(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.85(2H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.47(1H，br s)实施例10以下化合物是按照与实施例8或9类似的方法制备的。
-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物21)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，2.77(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，4.93(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.1Hz)，6.80-6.90(1H，br s)，7.20-7.30(3H，m)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.90-8.35(4H，m)3-[2-[4-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酰基氨基]丙酸乙酯(化合物22)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.75-2.95(4H，m)，3.44(2H，q，J＝6.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，s)，6.29(1H，d，J＝9.1Hz)，6.86(1H，br s)，7.15-7.30(3H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.86(1.5H，br s)，7.96(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12(1H，t，J＝6.0Hz)，8.51(1.5H，br s)4′-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧基联苯-2-羧酸甲酯(化合物23)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(3H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，3.58(3H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.32-4.38(1H，br)，4.78(2H，s)，6.30(1H，d，J＝9.5Hz)，6.73(1H，d，J＝1.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.55(3H，m)，7.59(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.85(1.5H，br s)，7.97(1H，d，J＝2.8Hz)，8.50(1.5H，br s)[2-[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸乙酯(化合物24)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝7.3Hz)，1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.75(2H，m)，2.78-2.85(3H，m)，3.97(2H，d，J＝5.4Hz)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.52(2H，s)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.75-6.81(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.86(2H，br s)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.43-8.53(3H，m)2-[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰胺的乙酸盐(化合物25)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，1.89(3H，s)，2.68-2.74(2H，m)，2.77-2.84(3H，m)，4.39(2H，s)，6.30(1H，d，J＝9.5Hz)，6.71(1H，d，J＝1.3Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.50(1H，dd，J＝9.5，2.5Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95-8.68(4H，m)4-羟基-3-[2-[4-异丙基-2-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]-二唑-2-基甲氧基)苯基]乙基氨磺酰基]苄脒盐酸盐(化合物26)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.67(2H，m)，2.77-2.86(1H，m)，2.92-3.02(2H，m)，5.01(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.92(1H，d，J＝1.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.39(1H，t，J＝6.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2.5Hz)，8.87(2H，br s)，9.24(2H，br s)，12.01(1H，br s)，12.51(1H，br s)4-[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯盐酸盐(化合物27)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.6Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.66(2H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，6.66-6.71(1H，m)，6.72-6.76(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，t，J＝5.7Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.86(2H，br s)，9.25(2H，br s)，12.01(1H，br s)4-羟基-3-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基氨磺酰基]苄脒(化合物28)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(6H，d，J＝6.9Hz)，2.56-2.62(2H，m)，2.66-2.81(3H，m)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.56(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.61(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.79(2H，br s)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，8.46(2H，br s)2-[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]丙酸乙酯(化合物29)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.09-1.14(9H，m)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，2.61-2.88(5H，m)，4.09(2H，q，J＝6.9Hz)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.58(1H，d，J＝1.6Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，d，J＝9.1，2.8Hz)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)2-[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(化合物30)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.62-2.70(2H，m)，2.73-2.85(6H，m)，2.98(3H，s)，4.73(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.5Hz)，6.70-6.74(2H，m)，6.85(1H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.5，3.2Hz)，7.92(1H，d，J＝3.2Hz)，8.32(2H，br s)，8.94(2H，br s)4-羟基-3-[2-[4-异丙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基]乙基氨磺酰基]苄脒(化合物31)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.73-2.88(3H，m)，3.39-3.59(8H，m)，4.31-4.36(1H，m)，4.76(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.5Hz)，6.69-6.76(2H，m)，6.82(1H，br s)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.5，2.5Hz)，7.68-8.62(4H，m)[4-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-氨磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯的乙酸盐(化合物32)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.90(3H，s)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90-3.00(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，6.42(1H，d，J＝9.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.98(1H，d，J＝1.6Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.50-7.57(2H，m)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.69(2H，br s)，7.96(1H，d，J＝2.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.10-8.25(1.5H，br)，8.40-8.60(1.5H，br)实施例11[4-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸盐酸盐(化合物33)将290mg[4-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯溶于1.0mL乙腈，在此溶液中加入0.756mL 2mol/L的氢氧化钠溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在此反应混合物中加入1.26mL 2mol/L盐酸，并减压浓缩此混合物。在残余物中加入水，并在三甲基氨基丙基化的硅胶上进行柱层析(洗脱液10％1mol/L盐酸-乙腈)。减压浓缩洗脱液以得到白色固体状的260mg[4-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.10(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)8.08(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz)，8.91(2H，br s)，9.28(2H，br s)实施例12以下化合物是按实施例11中类似的方法制备的。
-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸盐酸盐(化合物34)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00-3.15(2H，m)，4.82(2H，s)，7.10-7.25(4H，m)，7.35-7.45(1H，br s)，7.65-7.75(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，8.14(1H，d，J＝2.1Hz)，8.89(2H，br s)，9.27(2H，brs)，11.70-12.40(1H，br)，12.60-13.30(1H，br)3-[2-[4-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酰基氨基]-丙酸(化合物35)1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.45(2H，t，J＝6.0Hz)，2.75-2.90(4H，m)，3.41(2H，q，J＝6.0Hz)，4.56(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.70-7.80(2H，m)，7.89(1H，t，J＝6.0Hz)，8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，8.17(1.5H，br s)，8.77(1.5H，br s)4′-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′-羧基甲氧基联苯-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物36)1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59(3H，s)，4.64(2H，s)，6.71(1H，d，J＝1.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6，1.3Hz)，7.60(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)，8.82(2H，br s)，9.25(2H，brs)[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸盐酸盐(化合物37)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，2.95-3.05(2H，m)，4.64(2H，s)，6.65-6.70(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.45(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，8.15(1H，dd，J＝2.8Hz)，8.99(2H，br s)，9.29(2H，s)，12.13(1H，br s)，12.94(1H，br s) -5-异丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸(化合物38)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.72-2.77(2H，m)，2.78-2.86(3H，m)，3.79(2H，d，J＝5.7Hz)，4.47(2H，s)，6.54(1H，d，J＝9.1Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.78-6.79(1H，m)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09-8.21(3H，m)，8.70-8.86(2H，m)4-[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]丁酸(化合物39)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝7.3Hz)，1.85-1.98(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，2.59-2.69(2H，m)，2.72-2.86(3H，m)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66-7.77(1H，m)，8.00-8.11(1H，m)，8.49(2H，br s)，8.93(2H，brs)2-[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]丙酸盐酸盐(化合物40)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.09-1.16(6H，m)，1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，2.56-2.81(3H，m)，2.91-3.08(2H，m)，4.77(1H，q，J＝6.6Hz)，6.59(1H，s)，6.70(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，br s)，7.89(1H，d，J＝8.8，2.5Hz)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.96(2H，br s)，9.28(2H，br s)，12.12(1H，br s)，12.95(1H，br s)[4-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-氨磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸盐酸盐(化合物41)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.63(2H，s)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.05-7.12(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.40-7.50(1H，br s)，7.55(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)，8.83(2H，br s)，9.26(2H，br s)，12.00(1H，br s)，12.90(1H，br s)实施例13[2-[2-(5-Carbamimidoyl-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸(化合物42)60℃下，将[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(50mg)溶于3mL 1mol/L盐酸和1mL乙腈的混合物。将溶液在60℃下搅拌4小时，反应混合物减压浓缩以得到无色固体，并在60℃下将溶于3mL1mol/L盐酸和1mL乙腈的混合物中。将溶液在60℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌10小时，然后减压浓缩反应混合物以得到无色固体。将固体与水和乙醚一起研磨，并通过过滤收集以得到31mg[2-[2-(5-咪基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.83(3H，m)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，4.42(2H，s)，6.67(1H，s)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82(1H，d，J＝9.1Hz)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，8.05(1H，d，J＝2.5Hz)，8.56(2H，br s)，8.94(2H，br s)实施例14[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物43)将2.01g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯悬浮于1.0mL饱和的氯化氢乙醇溶液，在室温下将此悬浮液搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶解于20.0mL乙醇。在溶液中加入3.34g羟胺1乙酸盐，并将混合物在室温下搅拌13小时。将反应混合物倒进乙酸乙酯-水中，并分离有机层。用乙酸乙酯萃取含水层后，合并有机层，并用溴洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。减压浓缩滤液，并在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液乙酸乙酯)以得到1.90g无定形的[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.12(3H，t，J＝6.9Hz)，2.70(3H，s)，2.75-2.85(2，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，4.75(2H，s)，5.77(2H，br s)，6.85-6.95(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.25(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)7.60-7.80(3H，m)，7.95-8.10(2H，m)，9.53(1H，br s)，10.9(1H，br s)实施例15以下化合物是按实施例14类似的方法制备的。
乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物44)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(6H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.71(2H，m)，2.73-2.84(1H，m)，2.93-3.00(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，5.77(2H，br s)，6.65(1H，d，J＝1.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9 Hz)，7.08(1H，brs)，7.69(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，9.53(1H，br s)，10.85(1H，br s)实施例16[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸(化合物45)将154g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯溶于1.23L乙醇，用冰冷却，在此溶液中搅拌加入275mL 2mol/L的氢氧化钠溶液，并在用冰冷却的条件下将此混合物搅拌1.5小时。在反应混合物中逐滴加入275mL2mol/L盐酸，并减压除去乙醇。用乙酸乙酯萃取残余物，并用盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥溶剂，并减压除去溶剂以得到149g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，4.66(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.50-7.60(1H，m)，7.60-7.70(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，11.80-12.20(1H，br)，12.70-13.30(1H，br)实施例17[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸钠(化合物46)将146g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸溶于580mL乙醇，用冰冷却，在此溶液中搅拌加入137mL2mol/L的氢氧化钠溶液，并减压除去溶剂。用1.16L乙醇悬浮残余物，并将残余物回流搅拌1小时，然后在室温下过夜。通过过滤收集得到的白色固体以得到129g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸钠。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.71(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，4.39(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.5Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)实施例18[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸(化合物47)方法1)将79mg[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯悬浮于乙腈，在此悬浮液中加入0.401mL1mol/L的氢氧化钠溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入0.401mL1mol/L的盐酸，并减压浓缩混合物。在残余物中加入水，并在三甲基氨基丙基化的硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液10％1mol/L盐酸-乙腈)。减压浓缩洗脱液，并将残余物和乙酸乙酯一起研磨以通过过滤收集70mg黄色粉末状的[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸。
方法2)将117g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸钠溶于1.17L水，在室温下在搅拌的此溶液中加入56g50％的羟胺水溶液，并将混合物在70℃下搅拌4小时。室温下，在反应混合物中逐滴加入1mol/L盐酸，并将混合物在同样的温度下搅拌过夜。通过过滤收集得到的固体以得到110g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.67(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.50(2H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.70-7.85(2H，m)，8.00-8.10(2H，m)，8.45-9.60(1H，br)，10.80-13.30(3H，br)实施例19[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸正丁酯盐酸盐(化合物48)方法1)将1.499g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯溶于20mL34％的氯化氢的正丁醇溶液，将此溶液在60℃下搅拌3小时。减压浓缩后，从正丁醇-二异丙基醚中再结晶反应混合物以得到1.472g白色晶体状的[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸正丁酯盐酸盐。
方法2)将110g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸溶于1.00L14％的氯化氢的正丁醇溶液，将此溶液在100℃下搅拌2.5小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯洗涤残余物以得到111g粗结晶。从正丁醇-二异丙基醚酯中在结晶粗结晶以得到83.3g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸正丁酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.78(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15-1.30(2H，m)，1.40-1.55(2H，m)，2.72(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz)，4.78(2H，s)，6.90-6.95(2H，m)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.50(1H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.72-7.82(2H，m)，8.02-8.10(2H，m)，8.60-9.60(1H，br)，10.85-11.30(1H，br)，11.80-12.20(1H，br)，12.50-13.05(1H，br)实施例20以下化合物是按实施例19中类似的方法制备的。
乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸环己酯(化合物49)1H-NMR(CDCl3)δppm1.10-1.60(6H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.66(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.35(2H，t，J＝6.0Hz)，4.62(2H，s)，4.82-4.90(1H，m)，4.95(2H，s)，5.90-6.05(1H，br s)，6.85-7.00(3H，m)，7.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.62-7.73(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基咪基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲基磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸异丙酯(化合物50)1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，2.65(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.30-3.40(2H，m)，4.61(2H，s)，4.99(2H，br s)，5.05-5.15(1H，m)，6.04(1H，br s)，6.85-7.05(3H，m)，7.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.45(1H，m)，7.50-7.80(3H，m)，7.95-8.00(1H，m)，8.15-8.30(1H，m)实施例21[2-[2-[(5-咪基-2-羟苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物51)将174mg[2-[2-[(5-氰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯溶于氯化氢的乙醇溶液，在室温下将此溶液搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶解于3mL乙醇。用冰冷却，在搅拌的混合物中加入135mg乙酸铵，并在室温下将混合物搅拌2天。在反应混合物中加入水，并通过过滤收集沉淀，用水洗涤沉淀以得到71mg[2-[2-[(5-咪基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.08-1.19(9H，m)，2.56-2.67(5H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.25-3.33(2H，m)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.63(2H，s)，4.67(2H，s)，6.22(1H，d，J＝9.1Hz)，6.62(1H，s)，6.66-6.72(1H，m)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.54-7.96(2H，br)，8.06(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14-8.67(2H，br)实施例22以下化合物是按与实施例21类似的方法制备的。
5-咪基-2-羟基-N-[2-(4-异丙基-2-氨磺酰基苯基)乙基]苯磺酰胺(化合物52)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.87-2.97(3H，m)，3.07(2H，t，J＝7.3Hz)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，7.00-7.65(5H，m)，7.72(1H，d，J＝1.9Hz)，7.75-7.90(2H，br)，7.95(1H，d，J＝2.8Hz)，8.40-8.60(2H，m)实施例23[2-[2-[(5-咪基-2-羟苯磺酰)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸(化合物53)将100mg[2-[2-[(5-咪基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯溶于0.8mL乙醇，用冰冷却，在搅拌的混合物中加入0.183mL2mol/L氢氧化钠溶液。在同样温度下搅拌30分钟后减压浓缩反应混合物。将残余物溶于0.8mL乙腈和0.8mL水的混合物，用冰冷却，在搅拌的此溶于中加入0.174mL1mol/L的盐酸，并在同样温度下将混合物搅拌5分钟。用冰冷却，在混合物中再加入0.174mL1mol/L盐酸，并在同样温度下将混合物再搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀，并用水洗涤以得到74mg[2-[2-[(5-咪基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.62(3H，s)，2.73-2.84(3H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.33(2H，s)，4.53(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.69(1H，d，J＝1.3Hz)，6.83(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.12(1H，d，J＝2.5Hz)，8.48(2H，br s)，9.14(2H，br s)实施例24氨基-[4-羟基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰基代甲基2，2-二甲基丙酸酯(化合物54)将99mg氨基-[4-苄氧基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于3mL四氢呋喃，用冰冷却，在搅拌的此溶液中加入9.2mg10％的钯碳，并于30℃下在氢气中将混合物搅拌1小时。过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液乙酸乙酯-己烷)以得到75mg氨基-[4-羟基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.22(9H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.73-2.88(3H，m)，3.20-3.32(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.87(2H，s)，5.86(2H，s)，6.11(1H，br s)，6.52(1H，s)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08-8.15(1H，m)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72-9.90(2H，br)实施例25以下化合物是按实施例24中类似的方法制备的。
氨基-[4-羟基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2-乙酰氧基-2-甲基丙酸酯(化合物55)1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(6H，s)，2.04(3H，s)，2.75-2.88(3H，m)，3.22-3.32(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.69(2H，s)，5.89(2H，s)，6.12(1H，br s)，6.51-6.56(1H，m)，6.73-6.79(1H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，8.65-9.95(2H，m)[4-[2-[5-氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]-2-羟基苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基]氧代乙酸酯(化合物56)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.40(2H，m)，1.54-1.63(2H，m)，2.69(3H，s)，2.74-2.82(2H，m)，3.02-3.11(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，4.05(2H，q，J＝7.3Hz)，4.74(2H，s)，6.88-6.92(2H，m)，6.96-7.06(1H，m)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.19-7.47(2H，m)，7.65(1H，td，J＝7.6，0.9Hz)，7.74(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，8.00-8.11(2H，m)，8.39(1H，d，J＝1.9Hz)，8.85-9.35(2H，m)，11.30-11.70(1H，br)试验实施例1测量对活化的血液凝固因子X的抑制活性将2.5μL二甲基亚砜的试验化合物溶液、187.5μL 100mM tris-200 mMNaCl缓冲液(pH8.4)和50μL1mM S-2222(Daiichi Pure Chemicals)水溶液倒入96孔微量滴定板。然后加入10μL0.6U/mL的溶于明胶-甘氨酸缓冲液的人活化的血液凝固因子X(Calbiochem)，并将混合物在37℃下培育10分钟。加入50μL60％的乙酸终止反应并通过微量滴定板阅读器(SPECTRAmax250，Molecular Devices)测量吸收值(405nm)。
以2.5μL二甲基亚砜溶液而不是试验化合物溶液作为对照，并以10μL明胶-甘氨酸缓冲液而不是人活化的血液凝固因子X作为空白。得到了抑制对照组50％吸收(IC50)的试验化合物的浓度，并将这一值作为活化的血液凝固因子X的抑制活性指数。结果显示在表1中。


试验实施例2测量对凝血酶的抑制活性将2.5μL二甲基亚砜的试验化合物溶液、187.5μL100mM tris-200mMNaCl缓冲液(pH8.4)和50μL1mM S-2222(Daiichi Pure Chemicals)水溶液倒入96孔微量滴定板。然后加入10μL2.0U/mL溶于明胶-甘氨酸缓冲液的人凝血酶(Sigma Chemical Company)，并将混合物在37℃下培育10分钟。加入50μL60％的乙酸终止反应并通过微量滴定板阅读器(SPECTRAmax250，MolecularDevices)测量吸收值(405nm)。
以2.5μL二甲基亚砜溶液而不是试验化合物溶液作为对照，并以10μL明胶-甘氨酸缓冲液而不是人凝血酶作为空白。得到了抑制对照组50％吸收(IC50)的试验化合物的浓度，并将这一值作为凝血酶的抑制活性指数。结果显示在表2中。


实验实施例3测量抗凝血效应(血浆凝血酶原时间的延长)将2μL二甲基亚砜的试验化合物溶液放入加工试管并在37℃下培育。加入48μL正常人血浆(George King Bio-Medical Inc)后，在混合物中加入100μL在37℃预热的血浆凝血酶原时间试剂(Boehringer Mannheim)。用血液凝固时间计(ST4，Boehringer Mannheim)测量凝血酶原时间。
以没有试验化合物的组作为对照。得到了使对照的凝血时间延长了2倍(CT2)的试验化合物的浓度，并将这个值作为抗凝血活性的指数。结果显示在表3中。


实验实施例4大鼠的口服给药试验1)收集血浆使用了禁食一夜的6-9周雄性Wistar大鼠(SLC)。将试验化合物溶解或悬浮于0.5％的浓度为6.0mg/mL的甲基纤维素溶液。然后让大鼠口服给药5.0mL/kg这种物质。在给予试验化合物前以及在给予后的合适时间，从颈静脉收集柠檬酸化的血液(1∶10稀释，3.13％柠檬酸钠)。通过离心获得血浆样品。
2)测量血浆中抗-活化的血液凝固因子X的活性将2.5μL血液样品、200μL100mM tris-200mM NaCl缓冲液(pH8.4)和10μL0.06U/mL人活化的血液凝固因子X(Calbiochem)的明胶-甘氨酸缓冲液倒入96孔微量滴定板。然后加入50μL1mM S-2222(Daiichi Pure Chemicals)水溶液并将混合物在室温下培育10分钟。加入50μL60％的乙酸终止反应并通过微量滴定板阅读器(SPECTRAmax250，Molecular Devices)测量吸收值(405nm)。
以含有2.5μL对照血浆而不是血液样品的组作为对照，并以含有10μL明胶-甘氨酸缓冲液而不是人活化的血液凝固因子X作为空白。以对照的吸收值作为100％，计算出血浆样品的抑制％，并将这个值作为血浆中抗活化的血液凝固因子X的活性。
3)测量凝血酶原时间(PT).
在加工试管中加入50μL血浆并在37℃温育。一分钟后，在混合物中加入100μL在37℃预热的人PT试剂(Boehringer Mannheim)。用血液凝固时间计(ST4，Boehringer Mannheim)测量PT。
将给予试验化合物后各个时间点的PT与给予前PT的比例作为抗凝血活性的指数。
4)血浆中抗活化的血液凝固因子X的活性的以及以30mg/kg的剂量口服给药各个试验化合物30分钟后的PT比值显示在表4中。


实验实施例5急性毒性试验将7周龄的雄性ICR小鼠(SLC)分成几组，每组有5只小鼠。制备含有试验化合物的溶液，其浓度为试验化合物的给药体积为50.0mg/10.1mL/kg。以1mL/分钟的灌输速度将溶液送进尾静脉。以恒定的间隔进行观察，并确定24小时的存活率。结果显示在表5中，没有观察到死亡事件。


工业适用性本发明的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物及其药学上可接受的盐强效地并选择性地显示对活化的血液凝固因子X的抑制活性。本发明提供了新的有出色的作为活化的血液凝固因子x的抑制剂特性的化合物。此外，以上述通式(II)代表的本发明的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物及其盐类在制造以上述通式(I)代表的化合物时是重要的中间体。因此，以上述通式(I)代表的本发明的化合物可以通过这些化合物很方便地合成。
权利要求
1.用以下通式代表的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1代表氢原子或低级烷基，它们可以有选自以下(A)组的取代基；(A)-COORA、-CONRBRC、3至10元环烷基、6至10元芳基、可以有氧代的3至10元杂环烷基、以及可以有氧代或低级烷基的5至10元芳族杂环基；其中RA代表氢原子、3至10元环烷基、或是低级烷基，它们可以有选自以下(i)组的取代基；(i)-COORA1，其中RA1是氢原子、3至10元环烷基或低级烷基，-OCORA2，其中RA2是3至10元环烷基或低级烷基，-OCOORA3，其中RA3是3至10元环烷基或低级烷基，-ORA4，其中RA4是氢原子，3至10元环烷基或低级烷基，-CONRA5RA6，其中RA5和RA6各自为氢原子或低级烷基，或-NRA5RA6形成环状氨基、3至10元环烷基、6至10元芳基、3至10元杂环烷基和5至10元芳族杂环基团；其中RB和RC各自代表氢原子或低级烷基，它们可以有选自以下(ii)组的取代基，或者-NRBRC形成环状氨基；(ii)-COORB1，其中RB1是氢原子，3至10元环烷基或低级烷基，-CONRB2RC2，其中RB2和RC2各自为氢原子或低级烷基，或-NRB2RC2形成环状氨基、3至10元环烷基、6至10元芳基，3至10元杂环烷基以及5至10元芳族杂环基团；T代表氧原子、硫原子或磺酰基；或TR1代表-SO2NRB3RC3，其中RB3和RC3各自是氢原子或低级烷基；R2代表二(低级烷基)氨基、低级烷基、3至10元环烷基、可以有选自以下(B)组的1-3个取代基的6至10元芳基、可以带有氧代的3至10元杂环烷基、或是可以带有选自以下(C)组的取代基的5至10元芳族杂环基团；(B)氧代、低级烷基、卤代低级烷基、-Y-RD、卤原子、硝基、氨基、-COORE、氨甲酰基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、可以含有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基、以及低级烷基磺酰氨基-取代的低级烷基；其中Y代表氧原子或硫原子；RD代表氢原子、卤代低级烷基或低级烷基，它可以含有-COORD1，其中RD1是氢原子、3至10元环烷基或低级烷基；RE代表氢原子、3至10元环烷基或低级烷基；RF代表氢原子，3至10元环烷基或低级烷基；(C)低级烷基、氨基和-COORG；其中RG代表氢原子、3至10元环烷基或低级烷基；Q代表氢原子或低级烷基，它们可以有选自以下(D)组的取代基；(D)-ORH、-COOR1、-CONRJRK、可以有1-3个选自以下(iii)组的取代基的6至10元芳基、以及可以有1-3个选自以下(iv)组的取代基的5至10元芳族杂环基团；其中RH代表氢原子或低级烷基，它可以有-ORH1，其中RH1是氢原子或低级烷基；R1各自有与RA相同的含义；RJ和RK各自代表氢原子、可以有氨甲酰基的6至10元芳基、可以有选自以下(v)组的取代基的5至10元芳族杂环基团、或可以有选自以下(vi)组的取代基的低级烷基、或-NRJRK形成可以有选自以下(vii)组的取代基的环状氨基；(v)卤原子、低级烷基、氨甲酰基和-COORJ1，其中RJ1是氢原子或低级烷基；(vi)-ORJ2和5至10元芳族杂环基团，其中RJ2是氢原子或低级烷基；(vii)羟基、低级烷基、羟基低级烷基、氨甲酰基、二(低级烷基)氨基、低级酰基和-COORJ3，其中RJ3是氢原子或低级烷基；(iii)卤原子、硝基、低级烷基、-ORL，其中RL是氢原子或低级烷基、以及-COORM，其中RM是氢原子或低级烷基；(iv)卤原子、氧代、低级烷基和苯基；以及Z代表氢原子、羟基或-COORN；其中RN代表卤代低级烷基、6至10元芳基、或是可以有选自以下(viii)组的取代基的低级烷基；(viii)-ORN1，其中RN1是氢原子或低级烷基，-COORN2，其中RN2是可以带有-COORN21的低级烷基，其中RN21是低级烷基，-CONRN3RN4，其中RN3和RN4各自为氢原子或低级烷基，或-NRN3RN4形成环状氨基，-OCORN5，其中RN5是可以带有-OCORN51的低级烷基，其中RN51是低级烷基、3至10元杂环烷基以及6至10元芳基。
2.如权利要求1所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是氢原子，Z不是氢原子。
3.如权利要求2所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是-COORA，其中RA是氢原子，3至10元环烷基或低级烷基，它们可以有选自以下(i)组的取代基；(i)-COORA1，其中RA1是氢原子、3至10元环烷基或低级烷基，-OCORA2，其中RA2是3至10元环烷基或低级烷基，-OCOORA3，其中RA3是3至10元环烷基或低级烷基，-ORA4，其中RA4是氢原子、3至10元环烷基或低级烷基，-CONRA5RA6，其中RA5和RA6各自为氢原子或低级烷基，或-NRA5RA6形成环状氨基、3至10元环烷基、6至10元芳基、3至10元杂环烷基和5至10元芳族杂环基团；R2是带有选自以下(B)组的基团的取代基的苯基；(B)氧代、低级烷基、卤代低级烷基、-Y-RD、卤原子、硝基、氨基、-COORE、氨甲酰基、氨磺酰基、低级烷基磺酰基、可以带有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基、以及低级烷基磺酰氨基-取代的低级烷基；其中Y是氧原子或硫原子；RD是氢原子、卤代低级烷基或可以还有-COORD1的低级烷基、3至10元环烷基或低级烷基，其中RD1是氢原子；RE是氢原子、3至10元环烷基或低级烷基；RF是氢原子、3至10元环烷基或低级烷基；T是氧原子；以及Z是羟基.
4.如权利要求3所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是具有-COORA10的甲基，其中RA10是3至10元环烷基或低级烷基；以及R2是苯基，它含有选自氨磺酰基、低级烷基磺酰基和单(低级烷基)氨磺酰基的取代基。
5.如权利要求1所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是含有-COORA10的低级烷基，其中RA10是3至10元环烷基或低级烷基；R2是苯基，它含有选自氨磺酰基、低级烷基磺酰基和单(低级烷基)氨磺酰基的取代基；Q是氢原子，T是氧原子；以及Z是氢原子。
6.如权利要求4所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物，它以以下结构代表 或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求4所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物，它以以下结构代表 或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求4所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物，它以以下结构代表 或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求4所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物，它以以下结构代表 或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，它含有如权利要求1-9中任一项所述的活性成分5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，该组合物是活化的血液凝固因子X抑制剂。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其中，该组合物是用于预防或治疗与活化的血液凝固因子X有关的疾病。
13.一种预防或治疗与活化的血液凝固因子X有关的疾病的方法，它包括施用治疗有效量的如权利要求1-9中任一项所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1-9中任一项所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制造一种供预防或治疗与活化的血液凝固因子X有关的疾病的药物组合物方面的应用。
15.以以下通式代表的 5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或盐 其中R1代表氢原子或低级烷基，它们可以有选自以下(A)组的取代基；(A)-COORA、-CONRBRC、3至10元环烷基、6至10元芳基、可以有氧代的3至10元杂环烷基、以及可以有氧代或低级烷基的5至10元芳族杂环；其中RA代表氢原子、3至10元环烷基、或是低级烷基，它们可以有选自以下(i)组的取代基；(i)-COORA1，其中RA1是氢原子、3至10元环烷基或低级烷基，-OCORA2，其中RA2是3至10元环烷基或低级烷基，-OCOORA3，其中RA3是3至10元环烷基或低级烷基，-ORA4，其中RA4是氢原子，3至10元环烷基或低级烷基，-CONRA5RA6，其中RA5和RA6各自为氢原子或低级烷基，或-NRA5RA6形成环状氨基、3至10元环烷基、6至10元芳基、3至10元杂环烷基和5至10元芳族杂环基团；其中RB和RC各自代表氢原子或低级烷基，它们可以有选自以下(ii)组的取代基，或者-NRBRC形成环状氨基；(ii)-COORB1，其中RB1是氢原子，3至10元环烷基或低级烷基，-CONRB2RC2，其中RB2和RC2各自为氢原子或低级烷基，或-NRB2RC2形成环状氨基、3至10元环烷基、6至10元芳基，3至10元杂环烷基以及5至10元芳族杂环基团；T代表氧原子、硫原子或磺酰基；或TR1代表-SO2NRB3RC3，其中RB3和RC3各自为氢原子或低级烷基；R2代表二(低级烷基)氨基、低级烷基、3至10元环烷基、可以有选自以下(B)组的1-3个取代基的6至10元芳基、可以带有氧代的3至10元杂环烷基、或是可以带有选自以下(C)组的-个取代基的5至10元芳族杂环基团；(B)氧代、低级烷基、卤代低级烷基、-Y-RD、卤原子、硝基、氨基、-COORE、氨甲酰基、氨磺酰氨磺酰基、低级烷基磺酰基、可以含有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基、以及低级烷基磺酰氨基-取代的低级烷基；其中Y代表氧原子或硫原子；RD代表氢原子、卤代低级烷基或低级烷基，它可以含有-COORD1，其中RD1是氢原子、3至10元环烷基或低级烷基；RE代表氢原子、3至10元环烷基或低级烷基；RF代表氢原子，3至10元环烷基或低级烷基；(C)低级烷基、氨基和-COORG；其中RG代表氢原子、3至10元环烷基或低级烷基；Q代表氢原子或低级烷基，它们可以有选自以下(D)组的取代基；(D)-ORH、-COOR1、-CONRJRK、可以有1-3个选自以下(iii)组的取代基的6至10元芳基、以及可以有1-3个选自以下(iv)组的取代基的5至10元芳族杂环基团；其中RH代表氢原子或低级烷基，它可以有-ORH1，其中RH1是氢原子或低级烷基；R1独立的，与RA有相同的含义；RJ和RK各自代表氢原子、可以有氨甲酰基的6至10元芳基、可以有选自以下(v)组的取代基的5至10元芳族杂环基团、或可以有选自以下(vi)组的取代基的低级烷基、或-NRJRK形成可以有选自以下(vii)组的取代基的环状氨基；(v)卤原子、低级烷基、氨甲酰基和-COORJ1，其中RJ1是氢原子或低级烷基；(vi)-ORJ2，其中RJ2是氢原子或低级烷基、和5至10元芳族杂环基团；(vii)羟基、低级烷基、羟基低级烷基、氨甲酰基、二(低级烷基)氨基、低级酰基和-COORJ3，其中RJ3是氢原子或低级烷基；(iii)卤原子、硝基、低级烷基、-ORL，其中RL是氢原子或低级烷基、以及-COORM，其中RM是氢原子或低级烷基；(iv)卤原子、氧代、低级烷基和苯基。
全文摘要
本发明涉及下式所示的5－脒基－2－羟基苯磺酰胺衍生物或者它在制药方面合格的盐、含有它的药用组合物、其制药用途及其中间体其中，R
文档编号A61P9/10GK1468215SQ01816839
公开日2004年1月14日 申请日期2001年10月2日 优先权日2000年10月4日
发明者冈崎浩辅, 内田雅彦, 向山晴信, 小林広明, 甲斐裕一郎, 竹内秀树, 横山健二, 寺尾嘉洋, 保屋野雄志, 塩原宽明, 菊池纪彦, 一郎, 二, 信, 彦, 明, 树, 洋, 雄志 申请人:橘生药品工业株式会社