治疗急性、慢性疼痛和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物的制作方法
专利名称：治疗急性、慢性疼痛和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及治疗哺乳动物(例如人)中急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物，其中包含烟碱受体部分激动剂(NRPA)和止痛剂，所述止痛剂包括类阿片(opioid)止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素。术语NRPA是指在哺乳动物组织中在神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合并引起部分激动剂反应的所有化合物。部分激动剂反应在本文中定义为在给定的功能测定中的部分或不完全功能作用。此外，部分激动剂还通过阻断完全激动剂的作用而表现出某些程度的拮抗剂活性(Feldman，R.S.，Meyer，J.S. & Quenzer，L.F.Principles of Neuropsychopharmacology，1997；Sinauer Assoc.Inc.)。本发明可用于治疗哺乳动物(例如人)中的急性、慢性和/或神经病性疼痛，同时降低了不需要的副作用例如引起恶心和/或返胃。
本发明还涉及结合神经元烟碱胆碱特异性受体位点并用于调节胆碱能功能的芳基稠合的氮杂多环化合物，这些化合物可参见WO9818798-A1、WO 9935131-A1和WO 9955680-A1。上述申请与本申请属于共同的申请人，并全文引入本发明以作参考。
止痛剂降低疼痛知觉。在疼痛动物模型中，上述化合物抑制急性疼痛知觉。这些化合物还抑制其中给定刺激的疼痛知觉在刺激强度没有任何改变的情况下增加的疼痛致敏过程。在人中，还已经发现止痛剂既降低急性疼痛知觉也降低疼痛致敏。特别是，类阿片止痛剂仍然是减轻广谱急性疼痛，包括炎性和神经病性疼痛的最有效手段。然而，尽管止痛剂具有治疗疼痛的治疗用途，但是对止痛化合物的应用仍然有显著的倾向性。具体来说，许多这些已经在人中测试的化合物可引起严重的副作用例如胃肠道并发症，包括恶心、呕吐、溃疡、和便秘、呼吸抑制、和心理上以及身体上的依赖性。
发明概述本发明涉及治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物，其中包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
与止痛剂联用的烟碱部分激动剂可抑制疼痛致敏和疼痛知觉，同时减轻不良副作用的发生率。很早以来就已经知道烟碱具有抗感受伤害特性，但是其应用受到了其狭窄的活性谱、副作用、以及与类阿片相比的低效力的限制。可能是由于烟碱缺乏对神经肌肉、神经节、和中枢神经系统受体的特异性所致。
在更特定的本发明实施方案中，止痛剂选自类阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素。
在更特定的本发明实施方案中，烟碱受体部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它们的可药用盐及其旋光异构体。
烟碱受体部分激动剂优选选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1.5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它们的可药用盐及其旋光异构体。
在更特定的本发明实施方案中，止痛剂选自类阿片止痛剂例如丙氧芬(达而丰)、哌替啶(度冷丁)、氢吗啡酮(地劳迪德)、二氢可待因酮(Lortab)、吗啡、可卡因和曲马多；NMDA拮抗剂例如右甲吗南、描述在美国专利5,272,1602(该专利引入本发明以作参考)中的2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物、依利罗地和艾芬地尔；COX 2抑制剂例如rofecoxib或celecoxib；COX 1抑制剂例如水杨酸(阿司匹林)、双氯芬酸、吡罗昔康(oxicams)、消炎痛、布洛芬和萘普生；抗惊厥剂例如加巴喷丁(Neurontin)、卡马西平、pregabalin、托吡酯和丙戊酸；偏头痛治疗剂例如elitriptan、舒马他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦；骨骼肌松弛剂，例如flexeril、卡立普多(Soma)、robaxisal、norgesic和dantrium；苯并二氮杂卓类药物例如安定(地西泮)、利眠宁(氯氮翁)、阿普唑仑(Xahax)和劳拉西泮(Ativan)；acetominophen；麻醉剂例如一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin和布比卡因；辣椒素受体激动剂例如Arithricare；和TCAs(三环类抗抑郁剂)例如去郁敏、阿米替林、多塞平、奋乃静、普罗替林和反苯环丙胺。在另一特定的本发明实施方案中，止痛剂选自抗高血压剂例如可乐定；抗心律失常剂例如美西律；抗组胺剂例如苯海拉明和羟嗪；咖啡因；和甾族化合物例如强的松、甲泼尼龙和decadron；血清素再摄取阻断剂例如帕罗西汀、舍曲林和氟西汀；和左旋多巴。在另一特定本发明实施方案中，止痛剂选自P物质拮抗剂和N-型钙通道拮抗剂例如Ziconotide。
本发明还涉及治疗哺乳动物中急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的方法，包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
在另一更特定的本发明实施方案中，烟碱受体部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2， 3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它们的可药用盐及其旋光异构体。
烟碱受体部分激动剂优选选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1.5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它们的可药用盐及其旋光异构体。
在更特定的实施方案中，TCA止痛剂选自多塞平、去郁敏、曲米帕明、奋乃静、普罗替林和反苯环丙胺。在另一更特定的实施方案中，止痛剂选自一氧化二氮、氟烷(halothane)、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin和布比卡因。在另一更特定的实施方案中，苯并二氮杂卓类止痛剂选自地西泮、利眠宁、阿普唑仑和劳拉西泮。在另一更特定的实施方案中，骨骼肌松弛止痛剂选自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium；在另一更特定的实施方案中，偏头痛治疗剂选自elitriptan、舒马他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦。在另一更特定的实施方案中，抗惊厥止痛剂选自加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、丙戊酸和pregabalin。在另一更特定的实施方案中，类阿片止痛剂选自丙氧芬、哌替啶、氢吗啡酮、二氢可待因酮、吗啡、可卡因和曲马多。在另一更特定的实施方案中，NMDA拮抗剂例如右甲吗南、描述在美国专利5,272,160中的2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物、依利罗地和艾芬地尔；在另一更特定的实施方案中，COX 2抑制剂止痛剂选自rofecoxib和celecoxib。在另一更特定的实施方案中，COX 1抑制剂止痛剂选自水杨酸、acetominophen、双氯芬酸、巴氯芬、吡罗昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生。在另一特定的实施方案中，止痛剂选自可乐定、美西律、苯海拉明、羟嗪、咖啡因、强的松、甲泼尼龙和decadron。在另一特定的实施方案中，止痛剂选自氟西汀、舍曲林和和帕罗西汀。在另一特定的实施方案中，止痛剂选自左旋多巴、Ziconotide和P物质拮抗剂。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物、包括人中疼痛占主导地位的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛和偏头痛，并包括软组织和周围组织损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌与骨骼疼痛、特别是创伤后肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛、和烧伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与神经和根损伤有关的疼痛，例如与外周神经病症如神经截留和臂丛撕脱、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、和蛛网膜炎有关的疼痛；经常称为癌症疼痛的与癌症有关的疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干损伤有关的疼痛；背下疼痛；坐骨神经痛；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性疼痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；僵硬性脊椎炎、痛风；手术后疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人中疼痛占主导地位的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛和偏头痛，并包括软组织和周围组织损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌与骨骼疼痛、特别是创伤后肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛、和烧伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与神经和根损伤有关的疼痛，例如与外周神经病症如神经截留和臂丛撕脱、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、和蛛网膜炎有关的疼痛；经常称为癌症疼痛的与癌症有关的疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干损伤有关的疼痛；背下疼痛；坐骨神经痛；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性疼痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；僵硬性脊椎炎、痛风；手术后疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
本文所用术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制或减慢该术语所应用的疾病或病症或一种或多种这样的疾病或病症的症状的进展或预防它们。本文所用术语“进行治疗”是指治疗行为，与上述“治疗”的定义一样。
化学领域技术人员应当认识到，一些本发明化合物包含可呈特定的立体化学或几何构型、从而引起存在立体异构体和构型异构体的一个或多个原子。所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物。
化学领域技术人员应当认识到，在本发明中列出的含杂原子取代基的一些组合定义了在生理条件下较不稳定的化合物(例如含有醛缩醇或动物(animal)键的化合物)。因此这样的化合物是较不优选的。
发明详述本发明包括与NRPA联用的止痛剂或其可药用盐，例如类阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素。下文中的参考文献共同涉及表现出作为P物质受体拮抗剂活性并且可用于本发明药物组合物和方法中的奎宁环、哌啶、乙二胺、吡咯烷和氮杂降冰片烷衍生物以及相关化合物和它们的制备方法1992年11月11日公布的美国专利5,162,339；1993年8月3日公布的美国专利5,232,929；1992年11月26日出版的世界专利申请WO 92/20676；1993年1月7日出版的世界专利申请WO 93/00331；1992年12月10 日出版的世界专利申请WO92/21677；1993年1月7日出版的世界专利申请WO 93/00330；1993年4月1日出版的世界专利申请WO 93/06099；1993年5月27日出版的世界专利申请WO 93/10073；1992年4月16日出版的世界专利申请WO 92/06079；1992年7月23日出版的世界专利申请WO 92/12151；1992年9月17日出版的世界专利申请WO 92/15585；1993年5月27日出版的世界专利申请WO 93/10073；1993年9月30日出版的世界专利申请WO 93/19064；1994年4月28日出版的世界专利申请WO94/08997；1994年3月3日出版的世界专利申请WO 94/04496；1995年3月3日出版的世界专利申请WO 95/07908；1994年9月15日出版的世界专利申请WO 94/20500；1994年6月23日出版的世界专利申请WO 94/13663；1995年6月22日出版的世界专利申请WO 95/16679；1997年3月6日出版的世界专利申请WO 97/08144；1997年1月30日出版的世界专利申请WO 97/03066；1999年5月27日出版的世界专利申请WO 99/25714；1992年12月10日提交的美国专利申请988,653；1993年3月4日提交的美国专利申请026,382；1993年9月17日提交的美国专利申请123,306,和1993年6月4日提交的美国专利申请072,629。所有上述世界专利申请都指定了美国。上述专利和专利申请全文引入本发明以作参考。
可用于本发明药物组合物和方法中的其它P物质是在下列参考文献中描述的化合物及其可药用盐1992年8月19日出版的欧洲专利申请EP 499,313；1992年12月30日出版的欧洲专利申请EP 520,555；1993年1月13日出版的欧洲专利申请EP 522,808；1993年2月24日出版的欧洲专利申请EP 528,495；1993年7月22日出版的PCT专利申请WO 93/14084；1993年1月21日出版的PCT专利申请WO93/01169；1993年1月21日出版的PCT专利申请WO 93/01165；1993年1月21出版的PCT专利申请WO 93/01159，1992年11月26日出版的PCT专利申请WO 92/20661；1992年12月12日出版的欧洲专利申请EP 517,589，1991年5月22日出版的欧洲专利申请EP 428,434；和1990年3月28日出版的欧洲专利申请EP 360,390；1994年6月23日出版的WO 94/13663；1997年3月6日出版的WO 97/08 144；1997年1月30日出版的WO 97/03066；1999年5月27日出版的WO99/125714；1994年9月15日出版的WO 94/20500；1993年1月7日出版的WO 93/003300；和1999年11月10日提交的第60/164,692号美国临时专利申请。所有上述世界专利申请都指定了美国。上述专利和专利申请全文引入本发明以作参考。可用于本发明方法和药物组合物中的上文列出的特定的NRPA化合物可通过化学领域已知的方法制得，例如通过在WO 9818798 A1、WO 9935131-A1和第60/083,556号美国临时专利申请(1998年4月29日提交)中描述的方法制得。可用于制备本发明化合物的某些制备方法可能需要保护远处的官能团(即伯胺、仲胺、羧基)。对这种保护的需要将取决于远处官能团的性质和制备方法的条件。对这样的保护的需要易于由本领域技术人员决定，并在上文提及的申请中在实施例内作了详细描述。制备本发明所用的NRPA化合物的原料和试剂也易于获得，或者可由本领域技术人员使用常规有机合成方法容易地合成得到。某些本文所用的化合物与在自然界中发现的化合物有关或者由其衍生得到，因此许多这样的化合物可商购获得，或者报道在文献中，或者可通过文献中报道的方法由其它通常可获得的物质容易地制得。
在本发明中采用的某些NRPA化合物在生理条件下可离子化。因此，例如某些本发明化合物是酸性的，并且它们与可药用阳离子形成盐。所有这样的盐都在本发明范围内，并且它们可通过常规方法制得。例如，它们可这样方便地制得按照需要在水、非水或部分水介质中，将酸性和碱性实体接触、通常以化学计量比例接触。按照需要通过下列方法收集盐过滤，用非溶剂沉淀然后过滤，将溶剂蒸发，或者对于水溶液，冷冻干燥。
此外，在本发明中采用的某些NRPA化合物是碱性的，并且它们与可药用阴离子形成盐。所有这样的盐都在本发明范围内，并且它们可通过常规方法制得。例如，它们可这样方便地制得按照需要在水、非水或部分水介质中，将酸性和碱性实体接触、通常以化学计算比例接触。按照需要通过下列方法收集盐过滤，用非溶剂沉淀然后过滤，将溶剂蒸发，或者对于水溶液，冷冻干燥。
此外，当在本发明中采用的NRPA化合物形成水合物或溶剂化物时，它们也在本发明范围内。
某些本发明化合物是手性的，并且这样的手性化合物可通过手性合成途径制得，或者可通过常规拆分或色谱法分离得到。所有旋光形式的本发明化合物都在本发明范围内。
在本发明中采用的NRPA化合物作为治疗哺乳动物(例如人)中的疼痛的药用治疗剂的用途是通过本发明化合物在常规测定、特别是下述测定中的活性证实的。这些测定包括神经元烟碱受体结合和疼痛动物模型。这样的测定还提供了比较本发明化合物之间的活性以及比较本发明化合物与其它已知化合物的活性的手段。这些比较的结果可用于确定在包括人在内的哺乳动物中治疗这样的疾病的剂量水平。
本发明组合物的施用可通过全身和/或局部递送本发明化合物的任何方法来进行。这些方法包括经口途径和透皮途径等。本发明化合物一般是经口给药，但是也可使用非胃肠道给药(例如静脉内、肌内、皮下或髓内给药)。两种不同的本发明化合物可同时一起给药或者以任何顺序依次给药，或者可施用在可药用载体中包含上述NRPA和上述止痛剂的单一药物组合物。
化合物的给药量和时间当然要根据处方医师的判断。因此，用于患者与患者之间的变异性，下文给出的剂量是起指导作用，医师可确定治疗剂的剂量以实现医师认为对个体患者是合适的活性。在考虑所需的活性程度时，医师必须平衡多种不同因素例如认知机能、患者年龄、存在先前存在的疾病、以及存在其它疾病(例如心血管疾病)。下面的段落给出本发明不同组分的优选剂量范围(以人的平均体重为70kg计)。
生物测定方法受体结合测定通过下述方法测定活性化合物抑制烟碱与特异性受体位点结合的有效性，该方法是Lippiello，P.M.和Fernandes，K.G.的方法(在L-[3H]烟碱与大鼠脑膜中的单一类高亲和性位点的结合。Molecular Pharm.，29.448-54，(1986)中)和Anderson，D.J.和Arneric，S.P.的方法(在3H-金雀花碱，3H-烟碱和3H-甲基氨基甲酰基胆碱在大鼠脑中的烟碱受体结合，European J.Pharm.，253，261-67(1994)中)的变型。将得自Charles River的Sprague-Dawley大鼠(200-300g)在悬挂着的不锈钢丝网笼子中分组饲养，并维持12小时光照/黑暗循环(早7点-晚7点的光照周期)。让它们随意地接受标准Purina Rat食物和水。通过断头术杀死大鼠。依据作了某些改进的Lippiello和Fernandez的方法(Molec Pharmacol，29，448-454，(1986))由脑组织制备膜。取出全脑，用冰冷的缓冲液洗涤，并在10体积的缓冲液(w/v)中使用设置在6的Brinkmann PolytronTM于0℃均化30秒钟。缓冲液由50mM Tris HCl组成，在生物的pH为7.5。通过离心(10分钟；50,000×g；0-4℃)将均化物沉淀。倾到出上清液，用Poltron将膜轻微重悬，并再次离心(10分钟；50,000×g；0-4℃)。第二次离心后，将膜以1.0g/100mL的浓度重悬在测定缓冲液中。标准测定缓冲液的组成为50mM Tris HCl，120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2，并且在室温的pH为7.4。
在硼硅酸盐玻璃管中进行常规测定。测定混合物一般由0.9mg膜蛋白在1.0mL的终培养体积中组成。制备三组管，其中每组分别含有50μL载体、空白、或测试化合物溶液。向每个管中加入200μL在测定缓冲液中的[3H]-烟碱，然后加入750μL膜悬浮液。每个管中烟碱的终浓度为0.9nM。金雀花碱在空白中的终浓度为1μM。载体由含有30μL 1N乙酸/50mL水的去离子水组成。将测试化合物和金雀花碱溶解在载体中。将膜悬浮液加到管中后通过涡旋处理来开始测定。将样本在冰冷的振摇的水浴中于0-4℃培养。通过在真空下经由使用BrandelTM多歧管组织收获器的Whatman GF/BTM玻璃纤维滤器快速过滤来终止培养。将测定化合物初次过滤后，用冰冷的测定缓冲液将滤器洗涤2次(每次5ml)。然后将滤器放置在计数瓶中，并与20ml ReadySafeTM(Beckman)剧烈混合，然后定量测定放射性。将样本在LKBWallach RackbetaTM液体闪烁计数器中以40-50％的效率计数。所有测定都是一式三份。
计算与膜的特异性结合(C)是仅含有载体的样本中的总结合(A)与含有膜和金雀花碱的样本中的非特异性结合(B)的差别，即特异性结合＝(C)＝(A)-(B)。
在测试化合物存在下的特异性结合(E)是在测试化合物存在下的总结合(D)与非特异性结合(B)的差别，即(E)＝(D)-(B)。
％抑制＝(1-((E)/(C))×100在上述测定中测试的本发明化合物表现出小于10μM的IC50值。
急性疼痛的测定方法尾巴摇动测试反射感受伤害功能的尾巴摇动测试是按照D′Amour和Smith的方法(D′Amour.F.E.，和Smith，E.，测定疼痛感觉损失的方法，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics，7274-79，1941)。该测试是用得自Columbus仪器的标准装置测定的。将一束得自高强度光的辐射热聚焦在尾巴上，同时用手固定住动物。记录反应时间，反应时间定义为从热刺激开始到尾巴突然摇动的时间间隔。一旦开始反应，即从尾巴上移去热刺激。设定14秒(或更少)的截止时间以放置动物的尾巴用于缺乏感觉功能而受到伤害。测试期间对动物测定3次，改变热刺激点的精确位置以将致敏作用和可能的伤害减至最小。对照动物的尾巴摇动反应的潜伏时间大约为4.5-5.0秒。
热板涉及中枢以及外周感受伤害反应机制的热板测试是用IITC model39D Analgesia Meter进行的。将大鼠放置在保持55℃的表面上。用透明有机玻璃圆柱(高10英寸)将表面包围。从将大鼠放置在表面上到其舔后爪或企图逃脱的时间是热板潜伏时间，并且在该时间立即将动物移开。记录一次测定。为了防止组织伤害，40秒后终止未反应动物的测试，将该时间指定为反应潜伏时间。在测试前一周，将动物短暂地暴露于非功能热板上以使它们适应测试情境。对照动物的反应为10-15秒。
急性和慢性疼痛的测定方法福尔马林测试该测试不是容许从刺激中逃脱，而是为了测试对长期感受伤害性化学刺激的反应所建立的标准方法。反应具有两个时期，它们似乎具有不同的机制，彼此不同，并且与使用上述测试所测定的反应不同，它们仅可通过该测试或类似测试来独立地评价(参见(Tjolsen等人，1992，在下文中引用的)。
在测试前一周让动物适应不注射福尔马林的测试情境。用30规格针头将50ml 5％福尔马林溶液皮下注射到右后爪的背部表面内。然后将大鼠放置在开放的有机玻璃室中，以毫无阻碍地观察注射了福尔马林的爪子。通过计数注射福尔马林的爪子的自发畏缩或摇动来定量表示与感受伤害有关的行为。对于每只动物，在注射福尔马林1-2分钟后计数1分钟期间内的畏缩次数，然后在10-60分钟的期间内以5分钟的时间间隔进行计数。观察1小时后，将动物处死。以前的研究报道，在福尔马林测试中疼痛刺激的持续时间是有限的，并且超过1小时后疼痛最轻(关于综述参见Tjolsen，A.，Berge，O-G.，Hunskaar，S.，Roland，J.H.，和Hole，K.，福尔马林测试对该方法的评价，Pain，515-17，1992)。
神经病性疼痛的测定方法最近开发了几个使用大鼠的神经病性疼痛动物模型。
Bennett模型[G.J.Bennett，Pain，33，87-107，1988]在麻醉状态下，将大鼠以俯伏姿势放置，并在大腿皮肤上作切口。将臀肌与肱二头肌之间的筋膜切开，在大腿中间水平上暴露出右侧坐骨神经。在邻近其分成三叉处，将该神经小心地从其周围组织上切下来，切约8mm长。在实验组中，沿着坐骨神经将缚线宽松地扎起来。在对侧进行类似解剖，除了不将该神经结扎(假手术)。还包括进行了两侧假手术的一组动物。比较实验大鼠的实验和对照侧能够检测神经结扎的可能的对侧效应。
NRPA的有效剂量一般为0.001-200mg/kg/天，优选为0.001-10.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，丙氧芬的有效剂量为0.1-5.7mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，度冷丁的有效剂量为0.1-2.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氢吗啡酮的有效剂量为0.01-0.2mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氢可酮的有效剂量为0.04-0.6mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，吗啡的有效剂量为0.1-4.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，可待因的有效剂量为0.01-0.3mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，在美国专利5,272,1602中描述的2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物的有效剂量为0.1-20mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，依利罗地的有效剂量为0.01-0.4mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，艾芬地尔的有效剂量为0.01-0.3mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，rofecoxib的有效剂量为0.1-0.35mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，celecoxib的有效剂量为1.0-5.7mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，水杨酸(阿司匹林)的有效剂量为1.0-50.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，双氯芬酸的有效剂量为0.1-3.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，吡罗昔康的有效剂量为0.1-0.3mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，消炎痛的有效剂量为0.1-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，布洛芬的有效剂量为1.0-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，萘普生的有效剂量为1.0-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，加巴喷丁的有效剂量为10.0-35.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，carbemazepine的有效剂量为1.0-20.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，pregabalin的有效剂量为1.0-10.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，托吡酯的有效剂量为0.1-6.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，丙戊酸的有效剂量为1.0-60mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，舒马他莫的有效剂量为0.1-1.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，elitriptan的有效剂量为0.1-1.1mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，rizatriptan的有效剂量为0.05-0.15mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，zolmitriptan的有效剂量为0.01-0.1mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，那拉曲坦的有效剂量为0.01-0.07mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，flexeril的有效剂量为0.1-0.9mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，卡立普多的有效剂量为1.0-20.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，robaxisal的有效剂量为1.0-70.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，norgesic的有效剂量为0.1-1.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，dantrium的有效剂量为0.1-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，地西泮的有效剂量为0.01-0.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，利眠宁的有效剂量为0.05-1.4mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，阿普唑仑的有效剂量为0.001-0.05mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，劳拉西泮的有效剂量为0.005-0.15mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，acetominophen的有效剂量为1.0-5.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，一氧化二氮的有效剂量为10％-50％mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氟烷的有效剂量为0.1％-3.0％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，利多卡因的有效剂量为0.1％-2.0％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，依替卡因的有效剂量为0.1％-1.5％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，罗哌卡因的有效剂量为0.1％-1.0％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氯普鲁卡因的有效剂量为0.1％-2.0％mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，sarapin的有效剂量为0.1-10ml得自瓶子草科(Pitcher Plant)的该挥发性碱的可溶性盐的无菌水溶液。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，布比卡因的有效剂量为0.1％-0.75％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，辣椒辣素受体激动剂例如Arthricare的有效剂量为0.01％-0.1％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，去郁敏的有效剂量为0.1-3.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，阿米替林的有效剂量为0.1-2.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，多塞平的有效剂量为0.1-2.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，奋乃静的有效剂量为0.01-0.2mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，普罗替林的有效剂量为0.05-0.9mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，反苯环丙胺的有效剂量为0.1-0.9mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，巴氯芬的有效剂量为0.1-0.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，可乐定的有效剂量为0.001-0.03mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，美西律的有效剂量为1.0-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，苯海拉明的有效剂量为0.1-4.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，羟嗪的有效剂量为0.1-5.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，咖啡因的有效剂量为0.1-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，强的松的有效剂量为0.01-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，甲泼尼龙的有效剂量为0.01-0.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，decadron的有效剂量为0.005-0.1mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，舍曲林的有效剂量为0.1-3.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，帕罗西汀的有效剂量为0.1-0.7mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氟西汀的有效剂量为0.1-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，曲马多的有效剂量为0.5-5.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，左旋多巴的有效剂量为1.0-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，右甲吗南的有效剂量为0.1-1.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，P物质拮抗剂的有效剂量为0.01-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，Ziconotide的有效剂量为0.1-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，肉毒杆菌毒素的有效剂量为1-10个单位/天。
本发明组合物一般是以包含至少一种本发明化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物形式施用。因此，本发明化合物可单独施用，或者在任何常规经口、非胃肠道或透皮剂型中一起施用。
为了经口施用，药物组合物可呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等的形式。使用含有不同赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙以及不同崩解剂例如淀粉、优选土豆淀粉或木薯淀粉以及一些络合的硅酸盐和粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉对于制片是非常有用的。还在软和硬明胶胶囊中作为填充物使用相似类型的固体组合物；对于此，优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要水悬浮液和/或酏剂以经口给药时，可将本发明化合物与不同的甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的不同混合物合并。
对于非胃肠道给药，可使用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要的话，可将这样的水溶液适当地缓冲，并首先用足够的盐水或葡萄糖将液体稀释剂等渗。这些水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射使用。对于此，所用的所有无菌水介质都易于通过本领域技术人员众所周知的标准技术获得。
为了透皮(例如局部)给药，制备稀的无菌水或部分水溶液(浓度通常为约0.1％-5％)或类似于上述非胃肠道给药用溶液的溶液。
制备含有一定量活性组分的不同药物组合物的方法是已知的，或者根据本申请公开内容，对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本发明药物组合物可含有0.1％-95％、优选1％-70％的本发明化合物。在任意情况下，欲施用的组合物或制剂都应当含有其量能有效地治疗所治疗个体的疼痛的本发明化合物。
权利要求
1.治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物，其中包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述止痛剂选自类阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述类阿片止痛剂选自丙氧芬(达而丰)、哌替啶(度冷丁)、氢吗啡酮(地劳迪德)、二氢可待因酮(Lortab)、吗啡、可卡因和曲马多；它们的可药用盐及其旋光异构体。
4.权利要求2的药物组合物，其中所述NMDA拮抗剂止痛剂选自2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物、右甲吗南、依利罗地、和艾芬地尔，它们的可药用盐及其旋光异构体。
5.权利要求2的药物组合物，其中所述P物质拮抗剂止痛剂选自(6-甲氧基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-1-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-(5-氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[5-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；7-甲氧基-1-甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-三氟甲基-丙-2-炔基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异色满-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-{3-[(2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇；(2S，3S)-N-[(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基]-2-(4-氟苯基)-3-(3，5-二-三氟甲基)苄氧基吗啉；3-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-苯基-哌啶；5-[2-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-3-苯基-吗啉-4-基甲基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺，它们的可药用盐及其旋光异构体。
6.权利要求2的药物组合物，其中所述COX 2抑制剂止痛剂选自rofecoxib和celecoxib，它们的可药用盐及其旋光异构体。
7.权利要求2的药物组合物，其中所述麻醉止痛剂选自一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin和布比卡因；它们的可药用盐及其旋光异构体。
8.权利要求2的药物组合物，其中所述苯并二氮杂卓类止痛剂选自安定、利眠宁、阿普唑仑和劳拉西泮，它们的可药用盐及其旋光异构体。
9.权利要求2的药物组合物，其中所述骨骼肌松弛剂止痛剂选自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium，它们的可药用盐及其旋光异构体。
10.权利要求2的药物组合物，其中所述偏头痛治疗剂选自elitriptan、舒马他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦，它们的可药用盐及其旋光异构体。
11.权利要求2的药物组合物，其中所述抗惊厥止痛剂选自加巴喷丁、pregabalin、卡马西平、托吡酯和丙戊酸，它们的可药用盐及其旋光异构体。
12.权利要求2的药物组合物，其中所述COX 1抑制剂止痛剂选自水杨酸、acetominophen、双氯芬酸、吡罗昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生，它们的可药用盐及其旋光异构体。
13.权利要求2的药物组合物，其中所述三环抗抑郁剂止痛剂选自阿米替林、去郁敏、奋乃静、普罗替林和反苯环丙胺，它们的可药用盐及其旋光异构体。
14.权利要求1的药物组合物，其中所述止痛剂选自巴氯芬、可乐定、美西律、二苯基羟基胺、hydroxysine、咖啡因、强的松、甲泼尼龙、decadron、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、曲马多、Ziconotide和左旋多巴，它们的可药用盐及其旋光异构体。
15.权利要求1的药物组合物，其中所述烟碱受体部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氨杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它们的可药用盐及其旋光异构体。
16.权利要求16的药物组合物，其中所述烟碱受体部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1.5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它们的可药用盐及其旋光异构体。
17.治疗哺乳动物中急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的方法，包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
18.权利要求17的方法，其中所述止痛剂选自类阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素或它们的可药用盐或旋光异构体。
19.权利要求18的方法，其中所述NMDA拮抗剂止痛剂选自2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物、右甲吗南、依利罗地、和艾芬地尔，它们的可药用盐及其旋光异构体。
20.权利要求18的方法，其中所述P物质拮抗剂选自(6-甲氧基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-1-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-1-甲基-7-([1-(5-氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[5-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；7-甲氧基-1-甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-三氟甲基-丙-2-炔基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异色满-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-{3-[(2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇；(2S，3S)-N-[(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基]-2-(4-氟苯基)-3-(3，5-二-三氟甲基)苄氧基吗啉；3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-苯基-哌啶；5-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-3-苯基-吗啉-4-基甲基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺，它们的可药用盐及其旋光异构体。
21.权利要求18的方法，其中所述COX 2抑制剂止痛剂选自rofecoxib和celecoxib，它们的可药用盐及其旋光异构体。
22.权利要求18的方法，其中所述麻醉止痛剂选自一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin和布比卡因，它们的可药用盐及其旋光异构体。
23.权利要求18的方法，其中所述苯并二氮杂卓类止痛剂选自安定、利眠宁、阿普唑仑和劳拉西泮，它们的可药用盐及其旋光异构体。
24.权利要求18的方法，其中所述骨骼肌松弛剂止痛剂选自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium，它们的可药用盐及其旋光异构体。
25.权利要求18的方法，其中所述偏头痛治疗剂选自elitriptan、舒马他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦，它们的可药用盐及其旋光异构体。
26.权利要求18的方法，其中所述抗惊厥止痛剂选自加巴喷丁、pregabalin、卡马西平、托吡酯和丙戊酸，它们的可药用盐及其旋光异构体。
27.权利要求18的方法，其中所述COX 1抑制剂止痛剂选自水杨酸、acetominophen、双氯芬酸、吡罗昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生，它们的可药用盐及其旋光异构体。
28.权利要求18的方法，其中所述三环抗抑郁剂止痛剂选自阿米替林、去郁敏、奋乃静、普罗替林和反苯环丙胺，它们的可药用盐及其旋光异构体。
29.权利要求18的药物组合物，其中所述止痛剂选自巴氯芬、可乐定、美西律、二苯基羟基胺、hydroxysine、咖啡因、强的松、甲泼尼龙、decadron、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、曲马多、Ziconotide和左旋多巴，它们的可药用盐及其旋光异构体。
30.权利要求17的方法，其中所述烟碱部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它们的可药用盐及其旋光异构体。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述烟碱部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1.5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它们的可药用盐及其旋光异构体。
32.权利要求17的方法，其中所述烟碱受体部分激动剂和止痛剂基本上是同时施用的。
33.用于治疗哺乳动物、包括人中疼痛占主导地位的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛和偏头痛，并包括软组织和周围组织损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌与骨骼疼痛、特别是创伤后肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛、和烧伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与神经和根损伤有关的疼痛，例如与外周神经病症如神经截留和臂丛撕脱、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、和蛛网膜炎有关的疼痛；经常称为癌症疼痛的与癌症有关的疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干损伤有关的疼痛；背下疼痛；坐骨神经痛；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性疼痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；僵硬性脊椎炎、痛风；手术后疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
34.治疗哺乳动物、包括人中疼痛占主导地位的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛和偏头痛，并包括软组织和周围组织损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌与骨骼疼痛、特别是创伤后肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛、和烧伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与神经和根损伤有关的疼痛，例如与外周神经病症如神经截留和臂丛撕脱、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、和蛛网膜炎有关的疼痛；经常称为癌症疼痛的与癌症有关的疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干损伤有关的疼痛；背下疼痛；坐骨神经痛；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性疼痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；僵硬性脊椎炎、痛风；手术后疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
全文摘要
本发明公开了治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物。所述药物组合物由烟碱受体部分激动剂和止痛剂以及可药用载体的治疗有效组合组成。所述止痛剂选自阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、和肉毒杆菌毒素。本发明还公开了使用这些化合物的方法以及治疗哺乳动物、包括人中的急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的方法。
文档编号A61K36/81GK1468111SQ01816840
公开日2004年1月14日 申请日期2001年3月16日 优先权日2000年4月7日
发明者J·W·科, J W 科, E·P·哈里甘, 哈里甘, B·T·奥内尔, 奥内尔, S·B·桑兹, 桑兹, E·J·瓦特斯基, 瓦特斯基 申请人:辉瑞产品公司
背景技术：
本发明涉及治疗哺乳动物(例如人)中急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物，其中包含烟碱受体部分激动剂(NRPA)和止痛剂，所述止痛剂包括类阿片(opioid)止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素。术语NRPA是指在哺乳动物组织中在神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合并引起部分激动剂反应的所有化合物。部分激动剂反应在本文中定义为在给定的功能测定中的部分或不完全功能作用。此外，部分激动剂还通过阻断完全激动剂的作用而表现出某些程度的拮抗剂活性(Feldman，R.S.，Meyer，J.S. & Quenzer，L.F.Principles of Neuropsychopharmacology，1997；Sinauer Assoc.Inc.)。本发明可用于治疗哺乳动物(例如人)中的急性、慢性和/或神经病性疼痛，同时降低了不需要的副作用例如引起恶心和/或返胃。
本发明还涉及结合神经元烟碱胆碱特异性受体位点并用于调节胆碱能功能的芳基稠合的氮杂多环化合物，这些化合物可参见WO9818798-A1、WO 9935131-A1和WO 9955680-A1。上述申请与本申请属于共同的申请人，并全文引入本发明以作参考。
止痛剂降低疼痛知觉。在疼痛动物模型中，上述化合物抑制急性疼痛知觉。这些化合物还抑制其中给定刺激的疼痛知觉在刺激强度没有任何改变的情况下增加的疼痛致敏过程。在人中，还已经发现止痛剂既降低急性疼痛知觉也降低疼痛致敏。特别是，类阿片止痛剂仍然是减轻广谱急性疼痛，包括炎性和神经病性疼痛的最有效手段。然而，尽管止痛剂具有治疗疼痛的治疗用途，但是对止痛化合物的应用仍然有显著的倾向性。具体来说，许多这些已经在人中测试的化合物可引起严重的副作用例如胃肠道并发症，包括恶心、呕吐、溃疡、和便秘、呼吸抑制、和心理上以及身体上的依赖性。
发明概述本发明涉及治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物，其中包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
与止痛剂联用的烟碱部分激动剂可抑制疼痛致敏和疼痛知觉，同时减轻不良副作用的发生率。很早以来就已经知道烟碱具有抗感受伤害特性，但是其应用受到了其狭窄的活性谱、副作用、以及与类阿片相比的低效力的限制。可能是由于烟碱缺乏对神经肌肉、神经节、和中枢神经系统受体的特异性所致。
在更特定的本发明实施方案中，止痛剂选自类阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素。
在更特定的本发明实施方案中，烟碱受体部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它们的可药用盐及其旋光异构体。
烟碱受体部分激动剂优选选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1.5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它们的可药用盐及其旋光异构体。
在更特定的本发明实施方案中，止痛剂选自类阿片止痛剂例如丙氧芬(达而丰)、哌替啶(度冷丁)、氢吗啡酮(地劳迪德)、二氢可待因酮(Lortab)、吗啡、可卡因和曲马多；NMDA拮抗剂例如右甲吗南、描述在美国专利5,272,1602(该专利引入本发明以作参考)中的2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物、依利罗地和艾芬地尔；COX 2抑制剂例如rofecoxib或celecoxib；COX 1抑制剂例如水杨酸(阿司匹林)、双氯芬酸、吡罗昔康(oxicams)、消炎痛、布洛芬和萘普生；抗惊厥剂例如加巴喷丁(Neurontin)、卡马西平、pregabalin、托吡酯和丙戊酸；偏头痛治疗剂例如elitriptan、舒马他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦；骨骼肌松弛剂，例如flexeril、卡立普多(Soma)、robaxisal、norgesic和dantrium；苯并二氮杂卓类药物例如安定(地西泮)、利眠宁(氯氮翁)、阿普唑仑(Xahax)和劳拉西泮(Ativan)；acetominophen；麻醉剂例如一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin和布比卡因；辣椒素受体激动剂例如Arithricare；和TCAs(三环类抗抑郁剂)例如去郁敏、阿米替林、多塞平、奋乃静、普罗替林和反苯环丙胺。在另一特定的本发明实施方案中，止痛剂选自抗高血压剂例如可乐定；抗心律失常剂例如美西律；抗组胺剂例如苯海拉明和羟嗪；咖啡因；和甾族化合物例如强的松、甲泼尼龙和decadron；血清素再摄取阻断剂例如帕罗西汀、舍曲林和氟西汀；和左旋多巴。在另一特定本发明实施方案中，止痛剂选自P物质拮抗剂和N-型钙通道拮抗剂例如Ziconotide。
本发明还涉及治疗哺乳动物中急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的方法，包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
在另一更特定的本发明实施方案中，烟碱受体部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2， 3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它们的可药用盐及其旋光异构体。
烟碱受体部分激动剂优选选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1.5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它们的可药用盐及其旋光异构体。
在更特定的实施方案中，TCA止痛剂选自多塞平、去郁敏、曲米帕明、奋乃静、普罗替林和反苯环丙胺。在另一更特定的实施方案中，止痛剂选自一氧化二氮、氟烷(halothane)、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin和布比卡因。在另一更特定的实施方案中，苯并二氮杂卓类止痛剂选自地西泮、利眠宁、阿普唑仑和劳拉西泮。在另一更特定的实施方案中，骨骼肌松弛止痛剂选自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium；在另一更特定的实施方案中，偏头痛治疗剂选自elitriptan、舒马他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦。在另一更特定的实施方案中，抗惊厥止痛剂选自加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、丙戊酸和pregabalin。在另一更特定的实施方案中，类阿片止痛剂选自丙氧芬、哌替啶、氢吗啡酮、二氢可待因酮、吗啡、可卡因和曲马多。在另一更特定的实施方案中，NMDA拮抗剂例如右甲吗南、描述在美国专利5,272,160中的2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物、依利罗地和艾芬地尔；在另一更特定的实施方案中，COX 2抑制剂止痛剂选自rofecoxib和celecoxib。在另一更特定的实施方案中，COX 1抑制剂止痛剂选自水杨酸、acetominophen、双氯芬酸、巴氯芬、吡罗昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生。在另一特定的实施方案中，止痛剂选自可乐定、美西律、苯海拉明、羟嗪、咖啡因、强的松、甲泼尼龙和decadron。在另一特定的实施方案中，止痛剂选自氟西汀、舍曲林和和帕罗西汀。在另一特定的实施方案中，止痛剂选自左旋多巴、Ziconotide和P物质拮抗剂。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物、包括人中疼痛占主导地位的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛和偏头痛，并包括软组织和周围组织损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌与骨骼疼痛、特别是创伤后肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛、和烧伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与神经和根损伤有关的疼痛，例如与外周神经病症如神经截留和臂丛撕脱、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、和蛛网膜炎有关的疼痛；经常称为癌症疼痛的与癌症有关的疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干损伤有关的疼痛；背下疼痛；坐骨神经痛；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性疼痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；僵硬性脊椎炎、痛风；手术后疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人中疼痛占主导地位的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛和偏头痛，并包括软组织和周围组织损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌与骨骼疼痛、特别是创伤后肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛、和烧伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与神经和根损伤有关的疼痛，例如与外周神经病症如神经截留和臂丛撕脱、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、和蛛网膜炎有关的疼痛；经常称为癌症疼痛的与癌症有关的疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干损伤有关的疼痛；背下疼痛；坐骨神经痛；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性疼痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；僵硬性脊椎炎、痛风；手术后疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
本文所用术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制或减慢该术语所应用的疾病或病症或一种或多种这样的疾病或病症的症状的进展或预防它们。本文所用术语“进行治疗”是指治疗行为，与上述“治疗”的定义一样。
化学领域技术人员应当认识到，一些本发明化合物包含可呈特定的立体化学或几何构型、从而引起存在立体异构体和构型异构体的一个或多个原子。所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物。
化学领域技术人员应当认识到，在本发明中列出的含杂原子取代基的一些组合定义了在生理条件下较不稳定的化合物(例如含有醛缩醇或动物(animal)键的化合物)。因此这样的化合物是较不优选的。
发明详述本发明包括与NRPA联用的止痛剂或其可药用盐，例如类阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素。下文中的参考文献共同涉及表现出作为P物质受体拮抗剂活性并且可用于本发明药物组合物和方法中的奎宁环、哌啶、乙二胺、吡咯烷和氮杂降冰片烷衍生物以及相关化合物和它们的制备方法1992年11月11日公布的美国专利5,162,339；1993年8月3日公布的美国专利5,232,929；1992年11月26日出版的世界专利申请WO 92/20676；1993年1月7日出版的世界专利申请WO 93/00331；1992年12月10 日出版的世界专利申请WO92/21677；1993年1月7日出版的世界专利申请WO 93/00330；1993年4月1日出版的世界专利申请WO 93/06099；1993年5月27日出版的世界专利申请WO 93/10073；1992年4月16日出版的世界专利申请WO 92/06079；1992年7月23日出版的世界专利申请WO 92/12151；1992年9月17日出版的世界专利申请WO 92/15585；1993年5月27日出版的世界专利申请WO 93/10073；1993年9月30日出版的世界专利申请WO 93/19064；1994年4月28日出版的世界专利申请WO94/08997；1994年3月3日出版的世界专利申请WO 94/04496；1995年3月3日出版的世界专利申请WO 95/07908；1994年9月15日出版的世界专利申请WO 94/20500；1994年6月23日出版的世界专利申请WO 94/13663；1995年6月22日出版的世界专利申请WO 95/16679；1997年3月6日出版的世界专利申请WO 97/08144；1997年1月30日出版的世界专利申请WO 97/03066；1999年5月27日出版的世界专利申请WO 99/25714；1992年12月10日提交的美国专利申请988,653；1993年3月4日提交的美国专利申请026,382；1993年9月17日提交的美国专利申请123,306,和1993年6月4日提交的美国专利申请072,629。所有上述世界专利申请都指定了美国。上述专利和专利申请全文引入本发明以作参考。
可用于本发明药物组合物和方法中的其它P物质是在下列参考文献中描述的化合物及其可药用盐1992年8月19日出版的欧洲专利申请EP 499,313；1992年12月30日出版的欧洲专利申请EP 520,555；1993年1月13日出版的欧洲专利申请EP 522,808；1993年2月24日出版的欧洲专利申请EP 528,495；1993年7月22日出版的PCT专利申请WO 93/14084；1993年1月21日出版的PCT专利申请WO93/01169；1993年1月21日出版的PCT专利申请WO 93/01165；1993年1月21出版的PCT专利申请WO 93/01159，1992年11月26日出版的PCT专利申请WO 92/20661；1992年12月12日出版的欧洲专利申请EP 517,589，1991年5月22日出版的欧洲专利申请EP 428,434；和1990年3月28日出版的欧洲专利申请EP 360,390；1994年6月23日出版的WO 94/13663；1997年3月6日出版的WO 97/08 144；1997年1月30日出版的WO 97/03066；1999年5月27日出版的WO99/125714；1994年9月15日出版的WO 94/20500；1993年1月7日出版的WO 93/003300；和1999年11月10日提交的第60/164,692号美国临时专利申请。所有上述世界专利申请都指定了美国。上述专利和专利申请全文引入本发明以作参考。可用于本发明方法和药物组合物中的上文列出的特定的NRPA化合物可通过化学领域已知的方法制得，例如通过在WO 9818798 A1、WO 9935131-A1和第60/083,556号美国临时专利申请(1998年4月29日提交)中描述的方法制得。可用于制备本发明化合物的某些制备方法可能需要保护远处的官能团(即伯胺、仲胺、羧基)。对这种保护的需要将取决于远处官能团的性质和制备方法的条件。对这样的保护的需要易于由本领域技术人员决定，并在上文提及的申请中在实施例内作了详细描述。制备本发明所用的NRPA化合物的原料和试剂也易于获得，或者可由本领域技术人员使用常规有机合成方法容易地合成得到。某些本文所用的化合物与在自然界中发现的化合物有关或者由其衍生得到，因此许多这样的化合物可商购获得，或者报道在文献中，或者可通过文献中报道的方法由其它通常可获得的物质容易地制得。
在本发明中采用的某些NRPA化合物在生理条件下可离子化。因此，例如某些本发明化合物是酸性的，并且它们与可药用阳离子形成盐。所有这样的盐都在本发明范围内，并且它们可通过常规方法制得。例如，它们可这样方便地制得按照需要在水、非水或部分水介质中，将酸性和碱性实体接触、通常以化学计量比例接触。按照需要通过下列方法收集盐过滤，用非溶剂沉淀然后过滤，将溶剂蒸发，或者对于水溶液，冷冻干燥。
此外，在本发明中采用的某些NRPA化合物是碱性的，并且它们与可药用阴离子形成盐。所有这样的盐都在本发明范围内，并且它们可通过常规方法制得。例如，它们可这样方便地制得按照需要在水、非水或部分水介质中，将酸性和碱性实体接触、通常以化学计算比例接触。按照需要通过下列方法收集盐过滤，用非溶剂沉淀然后过滤，将溶剂蒸发，或者对于水溶液，冷冻干燥。
此外，当在本发明中采用的NRPA化合物形成水合物或溶剂化物时，它们也在本发明范围内。
某些本发明化合物是手性的，并且这样的手性化合物可通过手性合成途径制得，或者可通过常规拆分或色谱法分离得到。所有旋光形式的本发明化合物都在本发明范围内。
在本发明中采用的NRPA化合物作为治疗哺乳动物(例如人)中的疼痛的药用治疗剂的用途是通过本发明化合物在常规测定、特别是下述测定中的活性证实的。这些测定包括神经元烟碱受体结合和疼痛动物模型。这样的测定还提供了比较本发明化合物之间的活性以及比较本发明化合物与其它已知化合物的活性的手段。这些比较的结果可用于确定在包括人在内的哺乳动物中治疗这样的疾病的剂量水平。
本发明组合物的施用可通过全身和/或局部递送本发明化合物的任何方法来进行。这些方法包括经口途径和透皮途径等。本发明化合物一般是经口给药，但是也可使用非胃肠道给药(例如静脉内、肌内、皮下或髓内给药)。两种不同的本发明化合物可同时一起给药或者以任何顺序依次给药，或者可施用在可药用载体中包含上述NRPA和上述止痛剂的单一药物组合物。
化合物的给药量和时间当然要根据处方医师的判断。因此，用于患者与患者之间的变异性，下文给出的剂量是起指导作用，医师可确定治疗剂的剂量以实现医师认为对个体患者是合适的活性。在考虑所需的活性程度时，医师必须平衡多种不同因素例如认知机能、患者年龄、存在先前存在的疾病、以及存在其它疾病(例如心血管疾病)。下面的段落给出本发明不同组分的优选剂量范围(以人的平均体重为70kg计)。
生物测定方法受体结合测定通过下述方法测定活性化合物抑制烟碱与特异性受体位点结合的有效性，该方法是Lippiello，P.M.和Fernandes，K.G.的方法(在L-[3H]烟碱与大鼠脑膜中的单一类高亲和性位点的结合。Molecular Pharm.，29.448-54，(1986)中)和Anderson，D.J.和Arneric，S.P.的方法(在3H-金雀花碱，3H-烟碱和3H-甲基氨基甲酰基胆碱在大鼠脑中的烟碱受体结合，European J.Pharm.，253，261-67(1994)中)的变型。将得自Charles River的Sprague-Dawley大鼠(200-300g)在悬挂着的不锈钢丝网笼子中分组饲养，并维持12小时光照/黑暗循环(早7点-晚7点的光照周期)。让它们随意地接受标准Purina Rat食物和水。通过断头术杀死大鼠。依据作了某些改进的Lippiello和Fernandez的方法(Molec Pharmacol，29，448-454，(1986))由脑组织制备膜。取出全脑，用冰冷的缓冲液洗涤，并在10体积的缓冲液(w/v)中使用设置在6的Brinkmann PolytronTM于0℃均化30秒钟。缓冲液由50mM Tris HCl组成，在生物的pH为7.5。通过离心(10分钟；50,000×g；0-4℃)将均化物沉淀。倾到出上清液，用Poltron将膜轻微重悬，并再次离心(10分钟；50,000×g；0-4℃)。第二次离心后，将膜以1.0g/100mL的浓度重悬在测定缓冲液中。标准测定缓冲液的组成为50mM Tris HCl，120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2，并且在室温的pH为7.4。
在硼硅酸盐玻璃管中进行常规测定。测定混合物一般由0.9mg膜蛋白在1.0mL的终培养体积中组成。制备三组管，其中每组分别含有50μL载体、空白、或测试化合物溶液。向每个管中加入200μL在测定缓冲液中的[3H]-烟碱，然后加入750μL膜悬浮液。每个管中烟碱的终浓度为0.9nM。金雀花碱在空白中的终浓度为1μM。载体由含有30μL 1N乙酸/50mL水的去离子水组成。将测试化合物和金雀花碱溶解在载体中。将膜悬浮液加到管中后通过涡旋处理来开始测定。将样本在冰冷的振摇的水浴中于0-4℃培养。通过在真空下经由使用BrandelTM多歧管组织收获器的Whatman GF/BTM玻璃纤维滤器快速过滤来终止培养。将测定化合物初次过滤后，用冰冷的测定缓冲液将滤器洗涤2次(每次5ml)。然后将滤器放置在计数瓶中，并与20ml ReadySafeTM(Beckman)剧烈混合，然后定量测定放射性。将样本在LKBWallach RackbetaTM液体闪烁计数器中以40-50％的效率计数。所有测定都是一式三份。
计算与膜的特异性结合(C)是仅含有载体的样本中的总结合(A)与含有膜和金雀花碱的样本中的非特异性结合(B)的差别，即特异性结合＝(C)＝(A)-(B)。
在测试化合物存在下的特异性结合(E)是在测试化合物存在下的总结合(D)与非特异性结合(B)的差别，即(E)＝(D)-(B)。
％抑制＝(1-((E)/(C))×100在上述测定中测试的本发明化合物表现出小于10μM的IC50值。
急性疼痛的测定方法尾巴摇动测试反射感受伤害功能的尾巴摇动测试是按照D′Amour和Smith的方法(D′Amour.F.E.，和Smith，E.，测定疼痛感觉损失的方法，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics，7274-79，1941)。该测试是用得自Columbus仪器的标准装置测定的。将一束得自高强度光的辐射热聚焦在尾巴上，同时用手固定住动物。记录反应时间，反应时间定义为从热刺激开始到尾巴突然摇动的时间间隔。一旦开始反应，即从尾巴上移去热刺激。设定14秒(或更少)的截止时间以放置动物的尾巴用于缺乏感觉功能而受到伤害。测试期间对动物测定3次，改变热刺激点的精确位置以将致敏作用和可能的伤害减至最小。对照动物的尾巴摇动反应的潜伏时间大约为4.5-5.0秒。
热板涉及中枢以及外周感受伤害反应机制的热板测试是用IITC model39D Analgesia Meter进行的。将大鼠放置在保持55℃的表面上。用透明有机玻璃圆柱(高10英寸)将表面包围。从将大鼠放置在表面上到其舔后爪或企图逃脱的时间是热板潜伏时间，并且在该时间立即将动物移开。记录一次测定。为了防止组织伤害，40秒后终止未反应动物的测试，将该时间指定为反应潜伏时间。在测试前一周，将动物短暂地暴露于非功能热板上以使它们适应测试情境。对照动物的反应为10-15秒。
急性和慢性疼痛的测定方法福尔马林测试该测试不是容许从刺激中逃脱，而是为了测试对长期感受伤害性化学刺激的反应所建立的标准方法。反应具有两个时期，它们似乎具有不同的机制，彼此不同，并且与使用上述测试所测定的反应不同，它们仅可通过该测试或类似测试来独立地评价(参见(Tjolsen等人，1992，在下文中引用的)。
在测试前一周让动物适应不注射福尔马林的测试情境。用30规格针头将50ml 5％福尔马林溶液皮下注射到右后爪的背部表面内。然后将大鼠放置在开放的有机玻璃室中，以毫无阻碍地观察注射了福尔马林的爪子。通过计数注射福尔马林的爪子的自发畏缩或摇动来定量表示与感受伤害有关的行为。对于每只动物，在注射福尔马林1-2分钟后计数1分钟期间内的畏缩次数，然后在10-60分钟的期间内以5分钟的时间间隔进行计数。观察1小时后，将动物处死。以前的研究报道，在福尔马林测试中疼痛刺激的持续时间是有限的，并且超过1小时后疼痛最轻(关于综述参见Tjolsen，A.，Berge，O-G.，Hunskaar，S.，Roland，J.H.，和Hole，K.，福尔马林测试对该方法的评价，Pain，515-17，1992)。
神经病性疼痛的测定方法最近开发了几个使用大鼠的神经病性疼痛动物模型。
Bennett模型[G.J.Bennett，Pain，33，87-107，1988]在麻醉状态下，将大鼠以俯伏姿势放置，并在大腿皮肤上作切口。将臀肌与肱二头肌之间的筋膜切开，在大腿中间水平上暴露出右侧坐骨神经。在邻近其分成三叉处，将该神经小心地从其周围组织上切下来，切约8mm长。在实验组中，沿着坐骨神经将缚线宽松地扎起来。在对侧进行类似解剖，除了不将该神经结扎(假手术)。还包括进行了两侧假手术的一组动物。比较实验大鼠的实验和对照侧能够检测神经结扎的可能的对侧效应。
NRPA的有效剂量一般为0.001-200mg/kg/天，优选为0.001-10.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，丙氧芬的有效剂量为0.1-5.7mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，度冷丁的有效剂量为0.1-2.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氢吗啡酮的有效剂量为0.01-0.2mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氢可酮的有效剂量为0.04-0.6mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，吗啡的有效剂量为0.1-4.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，可待因的有效剂量为0.01-0.3mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，在美国专利5,272,1602中描述的2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物的有效剂量为0.1-20mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，依利罗地的有效剂量为0.01-0.4mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，艾芬地尔的有效剂量为0.01-0.3mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，rofecoxib的有效剂量为0.1-0.35mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，celecoxib的有效剂量为1.0-5.7mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，水杨酸(阿司匹林)的有效剂量为1.0-50.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，双氯芬酸的有效剂量为0.1-3.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，吡罗昔康的有效剂量为0.1-0.3mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，消炎痛的有效剂量为0.1-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，布洛芬的有效剂量为1.0-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，萘普生的有效剂量为1.0-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，加巴喷丁的有效剂量为10.0-35.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，carbemazepine的有效剂量为1.0-20.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，pregabalin的有效剂量为1.0-10.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，托吡酯的有效剂量为0.1-6.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，丙戊酸的有效剂量为1.0-60mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，舒马他莫的有效剂量为0.1-1.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，elitriptan的有效剂量为0.1-1.1mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，rizatriptan的有效剂量为0.05-0.15mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，zolmitriptan的有效剂量为0.01-0.1mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，那拉曲坦的有效剂量为0.01-0.07mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，flexeril的有效剂量为0.1-0.9mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，卡立普多的有效剂量为1.0-20.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，robaxisal的有效剂量为1.0-70.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，norgesic的有效剂量为0.1-1.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，dantrium的有效剂量为0.1-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，地西泮的有效剂量为0.01-0.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，利眠宁的有效剂量为0.05-1.4mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，阿普唑仑的有效剂量为0.001-0.05mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，劳拉西泮的有效剂量为0.005-0.15mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，acetominophen的有效剂量为1.0-5.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，一氧化二氮的有效剂量为10％-50％mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氟烷的有效剂量为0.1％-3.0％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，利多卡因的有效剂量为0.1％-2.0％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，依替卡因的有效剂量为0.1％-1.5％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，罗哌卡因的有效剂量为0.1％-1.0％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氯普鲁卡因的有效剂量为0.1％-2.0％mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，sarapin的有效剂量为0.1-10ml得自瓶子草科(Pitcher Plant)的该挥发性碱的可溶性盐的无菌水溶液。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，布比卡因的有效剂量为0.1％-0.75％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，辣椒辣素受体激动剂例如Arthricare的有效剂量为0.01％-0.1％。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，去郁敏的有效剂量为0.1-3.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，阿米替林的有效剂量为0.1-2.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，多塞平的有效剂量为0.1-2.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，奋乃静的有效剂量为0.01-0.2mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，普罗替林的有效剂量为0.05-0.9mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，反苯环丙胺的有效剂量为0.1-0.9mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，巴氯芬的有效剂量为0.1-0.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，可乐定的有效剂量为0.001-0.03mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，美西律的有效剂量为1.0-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，苯海拉明的有效剂量为0.1-4.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，羟嗪的有效剂量为0.1-5.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，咖啡因的有效剂量为0.1-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，强的松的有效剂量为0.01-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，甲泼尼龙的有效剂量为0.01-0.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，decadron的有效剂量为0.005-0.1mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，舍曲林的有效剂量为0.1-3.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，帕罗西汀的有效剂量为0.1-0.7mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，氟西汀的有效剂量为0.1-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，曲马多的有效剂量为0.5-5.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，左旋多巴的有效剂量为1.0-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，右甲吗南的有效剂量为0.1-1.5mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，P物质拮抗剂的有效剂量为0.01-15.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，Ziconotide的有效剂量为0.1-1.0mg/kg/天。
特别是，当在本发明的复方组合物和方法中使用时，肉毒杆菌毒素的有效剂量为1-10个单位/天。
本发明组合物一般是以包含至少一种本发明化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物形式施用。因此，本发明化合物可单独施用，或者在任何常规经口、非胃肠道或透皮剂型中一起施用。
为了经口施用，药物组合物可呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等的形式。使用含有不同赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙以及不同崩解剂例如淀粉、优选土豆淀粉或木薯淀粉以及一些络合的硅酸盐和粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉对于制片是非常有用的。还在软和硬明胶胶囊中作为填充物使用相似类型的固体组合物；对于此，优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要水悬浮液和/或酏剂以经口给药时，可将本发明化合物与不同的甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的不同混合物合并。
对于非胃肠道给药，可使用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要的话，可将这样的水溶液适当地缓冲，并首先用足够的盐水或葡萄糖将液体稀释剂等渗。这些水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射使用。对于此，所用的所有无菌水介质都易于通过本领域技术人员众所周知的标准技术获得。
为了透皮(例如局部)给药，制备稀的无菌水或部分水溶液(浓度通常为约0.1％-5％)或类似于上述非胃肠道给药用溶液的溶液。
制备含有一定量活性组分的不同药物组合物的方法是已知的，或者根据本申请公开内容，对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本发明药物组合物可含有0.1％-95％、优选1％-70％的本发明化合物。在任意情况下，欲施用的组合物或制剂都应当含有其量能有效地治疗所治疗个体的疼痛的本发明化合物。
权利要求
1.治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物，其中包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述止痛剂选自类阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述类阿片止痛剂选自丙氧芬(达而丰)、哌替啶(度冷丁)、氢吗啡酮(地劳迪德)、二氢可待因酮(Lortab)、吗啡、可卡因和曲马多；它们的可药用盐及其旋光异构体。
4.权利要求2的药物组合物，其中所述NMDA拮抗剂止痛剂选自2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物、右甲吗南、依利罗地、和艾芬地尔，它们的可药用盐及其旋光异构体。
5.权利要求2的药物组合物，其中所述P物质拮抗剂止痛剂选自(6-甲氧基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-1-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-(5-氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[5-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；7-甲氧基-1-甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-三氟甲基-丙-2-炔基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异色满-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-{3-[(2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇；(2S，3S)-N-[(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基]-2-(4-氟苯基)-3-(3，5-二-三氟甲基)苄氧基吗啉；3-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-苯基-哌啶；5-[2-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-3-苯基-吗啉-4-基甲基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺，它们的可药用盐及其旋光异构体。
6.权利要求2的药物组合物，其中所述COX 2抑制剂止痛剂选自rofecoxib和celecoxib，它们的可药用盐及其旋光异构体。
7.权利要求2的药物组合物，其中所述麻醉止痛剂选自一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin和布比卡因；它们的可药用盐及其旋光异构体。
8.权利要求2的药物组合物，其中所述苯并二氮杂卓类止痛剂选自安定、利眠宁、阿普唑仑和劳拉西泮，它们的可药用盐及其旋光异构体。
9.权利要求2的药物组合物，其中所述骨骼肌松弛剂止痛剂选自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium，它们的可药用盐及其旋光异构体。
10.权利要求2的药物组合物，其中所述偏头痛治疗剂选自elitriptan、舒马他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦，它们的可药用盐及其旋光异构体。
11.权利要求2的药物组合物，其中所述抗惊厥止痛剂选自加巴喷丁、pregabalin、卡马西平、托吡酯和丙戊酸，它们的可药用盐及其旋光异构体。
12.权利要求2的药物组合物，其中所述COX 1抑制剂止痛剂选自水杨酸、acetominophen、双氯芬酸、吡罗昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生，它们的可药用盐及其旋光异构体。
13.权利要求2的药物组合物，其中所述三环抗抑郁剂止痛剂选自阿米替林、去郁敏、奋乃静、普罗替林和反苯环丙胺，它们的可药用盐及其旋光异构体。
14.权利要求1的药物组合物，其中所述止痛剂选自巴氯芬、可乐定、美西律、二苯基羟基胺、hydroxysine、咖啡因、强的松、甲泼尼龙、decadron、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、曲马多、Ziconotide和左旋多巴，它们的可药用盐及其旋光异构体。
15.权利要求1的药物组合物，其中所述烟碱受体部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氨杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它们的可药用盐及其旋光异构体。
16.权利要求16的药物组合物，其中所述烟碱受体部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1.5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它们的可药用盐及其旋光异构体。
17.治疗哺乳动物中急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的方法，包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
18.权利要求17的方法，其中所述止痛剂选自类阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、N-型钙通道拮抗剂和肉毒杆菌毒素或它们的可药用盐或旋光异构体。
19.权利要求18的方法，其中所述NMDA拮抗剂止痛剂选自2-哌啶醇-1-链烷醇衍生物、右甲吗南、依利罗地、和艾芬地尔，它们的可药用盐及其旋光异构体。
20.权利要求18的方法，其中所述P物质拮抗剂选自(6-甲氧基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-1-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-1-甲基-7-([1-(5-氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-6-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[5-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；7-甲氧基-1-甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-三氟甲基-丙-2-炔基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异色满-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-{3-[(2-二苯甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇；(2S，3S)-N-[(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基]-2-(4-氟苯基)-3-(3，5-二-三氟甲基)苄氧基吗啉；3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-苯基-哌啶；5-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-3-苯基-吗啉-4-基甲基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺，它们的可药用盐及其旋光异构体。
21.权利要求18的方法，其中所述COX 2抑制剂止痛剂选自rofecoxib和celecoxib，它们的可药用盐及其旋光异构体。
22.权利要求18的方法，其中所述麻醉止痛剂选自一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin和布比卡因，它们的可药用盐及其旋光异构体。
23.权利要求18的方法，其中所述苯并二氮杂卓类止痛剂选自安定、利眠宁、阿普唑仑和劳拉西泮，它们的可药用盐及其旋光异构体。
24.权利要求18的方法，其中所述骨骼肌松弛剂止痛剂选自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium，它们的可药用盐及其旋光异构体。
25.权利要求18的方法，其中所述偏头痛治疗剂选自elitriptan、舒马他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦，它们的可药用盐及其旋光异构体。
26.权利要求18的方法，其中所述抗惊厥止痛剂选自加巴喷丁、pregabalin、卡马西平、托吡酯和丙戊酸，它们的可药用盐及其旋光异构体。
27.权利要求18的方法，其中所述COX 1抑制剂止痛剂选自水杨酸、acetominophen、双氯芬酸、吡罗昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生，它们的可药用盐及其旋光异构体。
28.权利要求18的方法，其中所述三环抗抑郁剂止痛剂选自阿米替林、去郁敏、奋乃静、普罗替林和反苯环丙胺，它们的可药用盐及其旋光异构体。
29.权利要求18的药物组合物，其中所述止痛剂选自巴氯芬、可乐定、美西律、二苯基羟基胺、hydroxysine、咖啡因、强的松、甲泼尼龙、decadron、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、曲马多、Ziconotide和左旋多巴，它们的可药用盐及其旋光异构体。
30.权利要求17的方法，其中所述烟碱部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它们的可药用盐及其旋光异构体。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述烟碱部分激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1.5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它们的可药用盐及其旋光异构体。
32.权利要求17的方法，其中所述烟碱受体部分激动剂和止痛剂基本上是同时施用的。
33.用于治疗哺乳动物、包括人中疼痛占主导地位的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛和偏头痛，并包括软组织和周围组织损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌与骨骼疼痛、特别是创伤后肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛、和烧伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与神经和根损伤有关的疼痛，例如与外周神经病症如神经截留和臂丛撕脱、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、和蛛网膜炎有关的疼痛；经常称为癌症疼痛的与癌症有关的疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干损伤有关的疼痛；背下疼痛；坐骨神经痛；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性疼痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；僵硬性脊椎炎、痛风；手术后疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
34.治疗哺乳动物、包括人中疼痛占主导地位的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛和偏头痛，并包括软组织和周围组织损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌与骨骼疼痛、特别是创伤后肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛、和烧伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与神经和根损伤有关的疼痛，例如与外周神经病症如神经截留和臂丛撕脱、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、和蛛网膜炎有关的疼痛；经常称为癌症疼痛的与癌症有关的疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干损伤有关的疼痛；背下疼痛；坐骨神经痛；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛生性疼痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；僵硬性脊椎炎、痛风；手术后疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括给所述哺乳动物施用疼痛减轻有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(a)烟碱受体部分激动剂或其可药用盐；(b)止痛剂或其可药用盐，和(c)可药用载体；其中上述活性剂“a”和“b”以使得组合物能有效地治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的量存在。
全文摘要
本发明公开了治疗急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的药物组合物。所述药物组合物由烟碱受体部分激动剂和止痛剂以及可药用载体的治疗有效组合组成。所述止痛剂选自阿片止痛剂、NMDA拮抗剂、P物质拮抗剂、COX 1和COX 2抑制剂、三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、辣椒素受体激动剂、麻醉剂、苯并二氮杂卓类药物、骨骼肌松弛剂、偏头痛治疗剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗心律失常剂、抗组胺剂、甾族化合物、咖啡因、和肉毒杆菌毒素。本发明还公开了使用这些化合物的方法以及治疗哺乳动物、包括人中的急性、慢性和/或神经病性疼痛和偏头痛的方法。
文档编号A61K36/81GK1468111SQ01816840
公开日2004年1月14日 申请日期2001年3月16日 优先权日2000年4月7日
发明者J·W·科, J W 科, E·P·哈里甘, 哈里甘, B·T·奥内尔, 奥内尔, S·B·桑兹, 桑兹, E·J·瓦特斯基, 瓦特斯基 申请人:辉瑞产品公司
最新回复(0)