药用气雾剂制剂的制作方法
专利名称：药用气雾剂制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用气雾剂制剂，特别涉及含有药物微粒和一种毫微粒辅助粉末的混悬型气雾剂制剂，其适用于呼吸道给药。
背景技术：
装于耐压容器中的药用气雾剂制剂已被应用了40多年。其中大多数时间里，使用含氯氟烃作为抛射剂。药物根据其溶解性质和其他因素以溶液或者混悬液制成制剂。在认识到上述抛射剂的使用对环境产生不利影响之后，其他抛射剂被采用，这对重新制剂或采用新药物提出了挑战，同时也呈现了一个提供改进制剂工艺的机会。
令人满意的2种抛射剂已经出现，它们是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)。这2种抛射剂具有与上述含氯氟烃明显不同的溶解性质，而这也关系到制剂的性质。
在制备混悬液时，微粉化的药物与加入的适于保持该制剂稳定性的其他成份一起被分散在抛射剂系统中。稳定性的一个方面是被分散药物的均一性，药物由于与抛射剂密度不同可能发生沉积(沉淀)或乳液分层(漂浮)，或者可能絮凝，这种絮凝需要一定程度的搅拌来反絮凝。上述难题存在于任何一种药物的混悬液制剂中，但在制备强效药物时尤其重要，例如福莫特罗、丙酸氟替卡松、沙美特罗、丙卡特罗、异丙托品(Ipratropium)和它们的盐。
当效力较强的药物被制成气雾剂时，所要求的药物浓度低于效力较弱的药物。沉淀、乳液分层或絮凝的药物会导致其含量具有较大的不均一性，接着可能导致在上述制剂经定量阀用药时的给药剂量不准确。
效力较强的药物制剂在制备中以混悬液被分散于氟代烷烃(hydrofluoroalkane)中，例如在WO 97/47286(引入本文作为参考)中公开的那些制剂，但还可以进一步提高该类制剂的均一性。
已经提出了多种针对提高药用气雾剂制剂质量的建议。
WO 00/27363和US-A-5747001公开了含有毫微粒的水分散体液滴的气雾剂制剂，所述毫微粒包含表面带有表面改性剂的不可溶药物。该毫微粒通常具有小于大约1000nm的有效平均粒度。
EP-A-0768114公开了一种在密闭装置中经高压获得均质化和微粉化的气雾剂制剂的方法。该装置包括含有反应容器和均化器的闭合回路。所述均化器包括交互作用室和加压泵；此交互作用室包括用于把气雾剂制剂的一股液流分成两股液流的液流分流器和用于使液流结合的冲击室。其公开了包含异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇和任选的表面活性剂于CFC抛射剂和HFA227中的气雾剂制剂，其粒子大小为5～10微米。
US-A-5711934公开了一种制备气雾剂制剂的方法，该方法是在-80℃～10℃之间的温度下研磨所述制剂于气雾剂抛射剂中。得到的粒子大小小于10微米。
EP-A-0726088公开了一种制备气雾剂组合物的方法，所述组合物在高压条件下维持恒定循环并强制通过微孔滤板直到获得均匀的分散体。其粒子大小没有公开。
WO 00/25746公开了一种制备用于吸入给药的药物微粒混悬液的方法，该方法包括用涡轮式乳化器使所述制剂均质化的过程，该涡轮式乳化器装备有高能涡轮机。之后任选地经高压均化器处理。有关实施例举例说明了制备二丙酸倍氯米松的水混悬液的方法。
US-A-6086376公开了含有稳定药物微粒的气雾剂制剂，所述药物微粒的平均大小在0.1～10微米范围内，经成膜性双亲性类脂包衣并分散于HFA 134a或HFA 227抛射剂中。
US-A-5858410公开了一种药物载体，其包含的微粒含有至少一种纯活性化合物，所述化合物是不溶于，仅微溶或中等溶解于水、水性介质和/或有机溶剂。其中的活性成份在室温下是固体，并且通过光子关联能谱法测定，其具有10nm～1000nm的平均直径，大于5微米的粒子占总体的比例少于0.1％(数量分布)。对于定量气雾剂喷涂粉末，建议把纳米级的药物载体喷涂到微米级的载体微粒上，例如乳糖。所述乳糖在肺内溶解并释放出药物载体。
发明概述一方面本发明涉及微粒疏松剂(particulate bulking agent)在气雾剂制剂中的应用，该气雾剂含有在抛射剂里的药物微粒混悬液，所述微粒疏松剂具有小于1微米的质量中值直径。
依据第二个方面本发明提供了一种气雾剂制剂，该制剂包含分散于抛射剂中的药物微粒和疏松剂，所述疏松剂具有小于1微米的质量中值直径。
发明详述已经发现改良的药物混悬型气雾剂可以通过引入疏松剂制备获得，所述疏松剂具有小于1微米的质量中值直径。该疏松剂可提高药物微粒混悬液的稳定性，所述药物微粒可以是微粉化的药物微粒或者其他药物微粒，包括质量中值直径等于或大于1微米(尤指1～10微米，更确切指1～5微米)的药物微粒，或者质量中值直径小于1微米的更小药物微粒。对疏松剂或药物的表面包上表面改性剂以获得改良的稳定性是非必要的。
质量中值直径(等同于体积中值直径)可以通过本领域技术人员已知的任何常规粒度测量方法测定。适当的方法包括例如激光衍射法、光子关联能谱法(例如使用Brookhaven公司出品的商品名称为Brookhaven PCS的分光计)、旋转式圆盘离心法(使用Chemical ProcessSpecialists公司出品的商品名称为CPS Disc Centrifuge的设备)和扫描电子显微镜法(SEM)。质量中值直径优选用激光衍射法测定，尤其优选使用Malvern仪器公司出品的商品名称为Malvern Mastersizer2000激光衍射粒度分析器测定。
虽然强效药物(即药物具有很强的药效以致该制剂中的药物浓度小于大约重量0.1％即可产生有效治疗作用)例如福莫特罗、丙酸氟替卡松、沙美特罗、丙卡特罗、异丙托品和它们的盐可显著地从本发明中获益，本方法也适用于任何将被制备成混悬液制剂的药物。其他可应用于气雾剂制剂的药物已被熟知并在上述参考文献中涉及。其他适宜的药物不局限于例如包括抗变态反应药物、止痛剂、支气管扩张剂、抗组胺药物、治疗性蛋白质和肽、镇咳药、治疗心绞痛制剂、抗生素、抗炎制剂、激素或磺胺药物，诸如例如引起血管收缩的胺、酶、生物碱或甾体化合物和这些详细例子或药物的组合，所述药物可利用的有异丙肾上腺素[α-(异丙基氨甲基)原儿茶醇]、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、高血糖素、肾上腺素红、胰蛋白酶、肾上腺素、麻黄素、那可丁、可待因、阿托品、肝素、吗啡、二氢吗啡酮、麦角胺、东莨菪碱、吡噻胺、维生素B12、特布他林、利米特罗、沙丁胺醇、异丙肾上腺素、非诺特罗、氧托溴铵、瑞普特罗、布地奈德、氟尼缩松、ciclesonide、曲安奈德、糠酸莫米松、秋水仙碱、吡布特罗、二丙酸倍氯米松、奥西那林、芬太尼和二醋吗啡。其他药物有抗生素，例如新霉素、链霉素、青霉素、普鲁卡因青霉素、四环素、氯霉素、金霉素和羟基四环素；促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质激素，例如可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松和泼尼松龙；抗变态反应化合物例如色甘酸钠、奈多罗米；蛋白质和肽分子例如胰岛素、喷他脒、降钙素、阿米洛利、干扰素、促黄体生成素释放素的类似物、脱氧核糖核酸酶、肝素等。举例说明的上述药物或者以游离形式，或者以本领域已知的一种或多种盐的形式使用。疫苗也可从本方法中获益。优选的疏松剂包括乳糖、外消旋丙氨酸、维生素C、葡萄糖、蔗糖、右旋(+)海藻糖以及它们的各种水合物、端基差向异构体和/或对映异构体。由于考虑到例如处理过程，乳糖(包括它的各种形式，例如α-乳糖一水合物和β-乳糖)是更优选的疏松剂。其他适合的疏松剂包括其他糖类例如右旋葡萄糖、麦芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精钠，多糖例如淀粉、改性纤维素、糊精或葡聚糖，其他氨基酸例如甘氨酸，盐例如氯化钠、碳酸钙、酒石酸钠和乳酸钙，或者其他有机化合物例如尿素或丙碘东。
药物与疏松剂的重量比一般在1∶0.1～1∶100之间。优选的重量比是在1∶5～1∶40之间，但对于效力较弱的药物要求更低的药物与疏松剂重量比。
药物的浓度很大程度上取决于它的效力。本发明尤其适用于制备药物浓度小于重量0.1％的制剂。
对于药物以小于重量0.1％的浓度制剂，已发现药物与疏松剂的重量比尤其适合在1∶10～1∶30之间，而且大约1∶20的重量比是最适合的。对于药物以等于或大于重量0.1％的浓度制剂，已发现药物与疏松剂的重量比尤其适合在1∶0.1～1∶10之间，更适合在1∶0.5～1∶5之间，而且在1∶1～1∶2之间的重量比是最适合的。
在依据本发明的其他优选实施方案中，疏松剂包括一种活性成份。特别对于制备含有2种(或更多)药物的气雾剂制剂，依据本发明其中的一种药物除作为有效成份外，还被希望于作为微粒疏松剂应用于制剂中。虽然所述制剂中的每种药物的浓度在很大程度上取决于它的效力，但如上所述的药物与疏松剂的重量比是可以适用的，其中所述作为疏松剂应用的药物理解为“疏松剂”，被疏松的其他药物理解为“药物”。本方法特别被希望用于提高混悬液制剂的稳定性，其中所述被疏松的一种或多种药物具有的质量中值直径等于或大于1微米(更优选1～10微米，最优选1～5微米)。本方法还特别有益于制备药用气雾剂制剂，所述气雾剂包含一种强效药物和第二种优选的效力较弱的药物，其中所述第二种药物被作为微粒疏松剂应用于制剂中。优选的药物组合物包括一种强效支气管扩张剂例如福莫特罗、沙美特罗、丙卡特罗、异丙托溴铵以及它们的盐，结合一种抗炎药物例如布地奈德、氟尼缩松、ciclesonide、曲安奈德、糠酸莫米松和二丙酸倍氯米松，所述抗炎药物作为疏松剂；一种强效抗炎药物例如丙酸氟替卡松，结合一种支气管扩张剂例如异丙肾上腺素、特布他林、利米特罗、沙丁胺醇、瑞普特罗、吡布特罗、奥西那林以及它们的盐，所述支气管扩张剂作为疏松剂。
所述疏松剂可以通过例如研磨、空气喷射粉碎等便利的方法制成所要求的粒子大小。所述疏松剂优选地应用高压均化器制成毫微粒大小，例如市售的Avestin Emulsiflex均化器和Microfluidics Microfluidizer均化器。惊人地发现，在用高压均化器处理过程中，有些疏松剂可以使用比其他所用疏松剂低的压力制成预期的粒子大小。例如发现乳酸，尤其是α-乳酸一水合物可以应用大约10,000～大约21,000psi的压力有效地制成预期的粒子大小，但丙氨酸或蔗糖则需要应用大约25,000psi的更高压力进行有效的粒度转化。所述疏松剂的质量中值直径希望低至300纳米，更希望低至250纳米，最希望的质量中值直径在100～250纳米之间。
所述疏松剂可以在成浆助剂中制备，所述助剂是低挥发性的溶剂，例如乙醇。疏松剂可以在一种成浆助剂中制备，所述助剂是最终气雾剂制剂中的成份。或者可以在一种溶剂中制备，该溶剂随后通过例如离心、沉淀、渗析、蒸发等处理被除去或与制剂中的一种成份互换。制剂中易挥发的成份例如抛射剂可作为成浆助剂应用，提供的均化器和任何相连的管道或产品贮存器要求制成能耐受所述抛射剂的压力。
在高压均化器中应用成浆助剂是特别便利的，所述助剂是气雾剂制剂中的一种低挥发性成份，在得到所需微粒大小后，必要时可对淤浆作适当调整，例如通过离心、沉淀等方式浓缩。同时发现淤浆在装载非常大量的粉末时可能因其流变学性质而难于处理，为了实现在最短的处理时间内得到预期的粒子大小分布，以接近该处理极限的粉末装载浓度处理淤浆通常是有利的。因此，所述的液/固重量比一般在5∶1～100∶1之间，优选5∶1～20∶1之间，最优选约为10∶1。
另一方面，本发明提供了一种制备包含于抛射剂中微粒混悬液的气雾剂制剂的方法，所述方法包括以该气雾剂制剂中的一种成份形成疏松剂的淤浆，将此淤浆置于高压均化器中以降低疏松剂的粒子大小，其后混合所得淤浆和其他气雾剂制剂成份。
本发明所述气雾剂制剂可含有乙醇，其一般含量为0.1～5重量％，优选大约0.5～3重量％，更优选大约1～2重量％。
本发明所述气雾剂制剂可任选地含有表面活性剂。适合的表面活性剂是本领域已熟知的，包括脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸和卵磷脂。表面活性剂例如公布于WO94/21228和WO94/21229中的寡聚乳酸衍生物和其他文献中公布的表面活性剂也可被应用。
本发明用以下实施例加以说明。
实施例1由DMV国际医药公司出售的商标为Pharmatose 325M的α-乳糖一水合物经流能磨单一途径微粉化处理(此处涉及的内容之后以“微粉化的乳糖一水合物”表示)。然后将微粉化的乳糖一水合物(15g)分散于无水乙醇(500g)中。将此分散体加入到Avestin Emulsiflex C50均化器的产品贮存器中。所用压力依据下面的方案逐渐增加
40分钟后该产物经显微镜分析显示其显著地小于1微米。该产物又经扫描电子显微镜法(SEM)测定，其粒子大小估计为100nm。于上述方案中的5分钟和40分钟后分别抽取一定量的分散体(1.5g)，加入到20ml洁净的耐压塑料瓶中，然后在适当的位置安装非定量阀门。之后经每个阀门注入HFA 134a(20g)。由上述40分钟时的样品制成的混悬液制剂与5分钟时的样品的制剂相比较，具有明显低的沉降速度和较大的沉积体积，这两个特征作为疏松剂对于定量吸入的混悬液制剂是有利的。因此，已发现一种技术用以提供稳定的赋形剂(乳糖)的混悬液，所述赋形剂具有典型的用于吸入的粒度范围(2～5微米)，该范围的粒子具有很快的沉降速度以致不具有适当的稳定性，但当进一步降低粒子大小至300纳米时可获得稳定的分散体系。该技术很可能适用于大范围的其他化合物，所述化合物与HFA抛射剂有一定程度的密度差异，而以典型的用于吸入气雾剂制剂的粒度范围形成稳定性差的分散体。
实施例2依据实施例1中的方法处理微粉化的乳糖一水合物(15g)和无水乙醇形成的淤浆。
所述乳糖淤浆经过5分钟5000rpm离心浓缩，每个离心管中加入10g。倾倒出多余的乙醇后，得到的乳糖乙醇比例为1∶4。将其作为稠糊加入到聚对苯二甲酸乙二醇酯小瓶的内壁上，该聚对苯二甲酸乙二醇酯小瓶中已加入了微粉化的富马酸福莫特罗，然后加入抛射剂制备成如下制剂mg/ml g/单位 mg/ml g/单位 mg/mlg/单位富马酸福莫特0.132 0.0020 0.132 0.0017 0.1320.0018乳糖一水合物2.640 0.0390 2.640 0.0340 2.6400.0357乙醇12.1800.1800 13.9600.1800 13.317 0.1800HFA 134a1203.048 17.7790 0.000 0.0000 493.337 6.6684HFA 227 0.000 0.0000 1379.268 17.7843 822.288 11.1141每一制剂在水浴中经超声搅拌1分钟以确保分散完全。其物理外观经目测并借助一种光学测量技术测定，例如在由Aerosol Society出版的肺部药物释放会议录(Proceedings of Drug Delivery to the Lung)VI 10～13页(1995.11)中描述的方法。
上述制剂与三种组成相同的制剂进行比较，这三种制剂中的乳糖一水合物是经过空气喷射粉碎微粉化至与药物微粒相近的粒度范围。
所有依据实施例1处理乳糖获得的制剂的沉降速度比所有那些用空气喷射粉碎法处理乳糖所的制剂的沉降速度慢得多，因此它们在这方面更稳定。
实施例3进一步的制剂通过相似于实施例2的方式制备，该制备应用毫微粒乳糖和微粉化乳糖，但不含药物，组成如下mg/ml g/单位 mg/ml g/单位 mg/mlg/单位乳糖一水合物2.772 0.0410 2.772 0.0357 2.7720.0375乙醇12.1800.1800 13.9600.1800 13.317 0.1800HFA 134a1203.048 17.7790 0.000 0.0000 493.337 6.6684HFA 227 0.000 0.0000 1379.268 17.7843 822.228 11.1141
用光学测量技术测得的结果近似于实施例2中的制剂结果，含有毫微粒乳糖的样品沉降速度慢于所有那些含有经空气喷射粉碎微粉化乳糖的样品。
实施例4按20个吸入器的规模制造进一步的制剂，组成如下mg/ml g/单位mg/mlg/单位福莫特罗0.13200.00100.1320 0.0010乳糖一水合物0.52800.00402.6400 0.0198乙醇1.99750.015013.3165 0.1000HFA 134a493.3370 3.7047493.337 3.7047HFA 227 822.2284 6.1745822.228 6.1745上述制剂表现出良好的外观稳定性。
实施例5按小型制造规模(300个吸入器)制备更多的富马酸福莫特罗制剂，其中毫微尺寸乳糖的稠糊用实施例2中方式制备，但乳糖/乙醇的重量比为1∶2。
将所述淤浆加入到不锈钢容器中。加入油酸和必要的附加乙醇。该混合物均化5分钟。
将抛射剂加入到分批容器中。所述淤浆加入到抛射剂中。一些额外的抛射剂用于冲洗不锈钢容器。然后加入药物到上述分批容器，并用高剪切混合器在8000rpm下分散一分钟。所述制剂通过冷式灌装分装于罐中，然后安装阀门。
mg/ml g/单位mg/ml g/单位mg/ml g/单位富马酸福莫特罗 0.1320 0.00100.1320 0.00100.13200.0010乳糖一水合物2.6400 0.02182.6400 0.01902.64000.0200油酸0.0606 0.00050.0695 0.00050.06610.0005乙醇24.22850.200027.798 0.200026.4595 0.2000HFA 134a1184.3653 9.77660.0000 0.0000485.1290 3.6744HFA 227 0.0000 0.00001359.2644 9.7796808.5483 6.1241按小型制造规模制备进一步的不含乳糖的制剂用以比较，如下mg/ml g/单位mg/ml g/单位mg/ml g/单位富马酸福莫特罗 0.1320 0.00110.132 0.00100.132 0.0010油酸0.0606 0.00050.0695 0.00050.06610.0005乙醇24.22850.200027.798 10.20026.4595 0.2000HFA 134a1187.0049 9.79840.0000 0.0000486.119 3.6744HFA 227 0.0000 0.00001361.9044 9.7986810.1983 6.1241以小规模制造的吸入器的药物初期释放数据显示那些应用毫微尺寸乳糖的制剂提供的药物剂量更精确。
实施例6应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(100g)分散于无水乙醇(600g)中1分钟。将此分散体加入到Avestin EmulsiflexC50均化器的产品贮存器中，并先在10,000psi再在21,000psi条件下通过均化器。部分所得分散体(411g)用无水乙醇稀释至重量为645g，以得到10∶1的液/固比并可供进一步处理。将此组合物在20,000psi条件下通过均化器。一批用于粒子分析(见下文)，其他批用于制剂试验(见下文)。
实施例7应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(59.7g)分散于无水乙醇(435.8g)中1分钟。将此分散体加入到AvestinEmulsiflex C50均化器的产品贮存器中，并先在10,000psi再在20,000psi条件下通过均化器。在每次通过的开始，简要地再循环该分散体以确保所有收集的产物在目标压力下通过了均化器。然后所述分散体在大约20,000psi条件下连续不断地再循环通过均化器5分钟，然后取样。进行粒子分析(见下文)。
实施例8应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(60.1g)分散于无水乙醇(438.7g)中1分钟。将此分散体加入到AvestinEmulsiflex C50均化器的产品贮存器中，并先在10,000psi，再两次在20,000psi条件下通过均化器。在每次通过的开始，简要地再循环该分散体以确保所有收集的产物在目标压力下通过了均化器。然后取样该分散体。进行粒子分析(见下文)。
粒度分析作为乳糖/乙醇淤浆的分析，取该淤浆的样品(0.5ml)，所述淤浆经过至少1分钟的振摇以确保其均匀，然后将其加入到0.05％卵磷脂的异辛烷溶液(20ml)中，并用温和的超声波再分散处理1分钟。
作为粉末化乳糖(此处为两次微粉化的α-乳糖一水合物)的分析，取该粉末的样品(500mg)，所述粉末经过预先振摇以确保其均匀，然后将其加入到0.05％卵磷脂的异辛烷溶液(20ml)中，并用温和的超声波分散处理1分钟。
将上述所得混悬液逐滴加入到Malvern Mastersizer 2000TM激光衍射粒度分析器的扫描室(Hydro 2000 SM小样本扫描室)中，直至昏暗度在工作范围内(在红色激光下介于10～12之间)，并循环处理1分钟以建立完全混合和热平衡。每隔20秒读数共读数十次以确定所述粒子大小是稳定的。General Purpose分析模式，如同Malvern仪器操作指南中描述的一样，应用折射率1.533(乳糖)、1.392(异辛烷)和吸收度0.001(乳糖)。上述结果基于连续读取的10次读数的平均计算结果。上述过程操作两次。
通过Malvern Mastersizer 2000粒度分析的结果
制剂试验用实施例6中的乳糖分散体制备吸入器，制剂配方如下
将这些制剂与等价制剂进行比较，所述等价制剂中的乳糖是经过流能磨两次微粉化制备得到，并被分别标示成制剂9a～12a。(质量中值直径，即总结粒度分析结果的上述表格中显示的两个数值的平均值，乳糖(实施例6)和两次微粉化的乳糖的该值分别是193nm和3.486微米。)发现使用实施例6中制备的乳糖制成吸入剂的给药剂量的均匀度明显好于那些使用两次微粉化乳糖制成的制剂，所述均匀度通过相对标准偏差测定。
其中乳糖/药物的比例为10∶1(实施例11)和30∶1(实施例12)的制剂与实施例10(比为20∶1)中的制剂比较。惊人地发现20∶1的比例表现出的含量均匀度优于那些具有10∶1或30∶1的比例。
此外，在由阀门系统定量室损失的剂量方面，将制剂9和制剂10分别与使用两次微粉化乳糖的制剂9a和制剂10a进行比较，所述损失发生在当产品允许一段延长时期在阀门向上定向时。发现使用实施例6中制备的乳糖制成的吸入剂的损失剂量低于那些使用两次微粉化乳糖制成的制剂。
实施例13应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(100g)分散于无水乙醇(840g)中。将此分散体加入到Avestin Emulsiflex C50均化器的产品贮存器中，并在10,000psi条件下再循环20分钟。然后将该分散体在20,000psi条件下移出均化器。
实施例14应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(1063g)分散于无水乙醇(8929g)中10分钟。将该混合物加入到20升的不锈钢容器中，并在Avestin Emulsiflex C160高压均化器中于10,000psi的压力设置下再循环50分钟。所得乳糖/乙醇淤浆用于制备如下的用乳糖疏松的硫酸沙丁胺醇混悬液制剂重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的) 0.061乳糖/乙醇淤浆0.571(0.060乳糖/0.511乙醇)乙醇 1.94HFA 134a 14.0制备上述制剂，方法为称出硫酸沙丁胺醇加到洁净的塑料(聚对苯二甲酸乙二醇酯，PET)小瓶中，然后加入乳糖/乙醇淤浆和乙醇。之后在适当的位置安装非定量阀门，并将该小瓶在超声波水浴中进行超声处理1分钟以分散固体。然后将HFA 134a注入到所述小瓶中以完成制剂。制备第二个小瓶(不经疏松的制剂)，其中省略所述乳糖/乙醇淤浆并用另一批乙醇(0.51g)替代。
然后将上述乳糖疏松的硫酸沙丁胺醇制剂和不经疏松的制剂进行外观比较，并注意到疏松制剂的沉降速度慢得多。在振摇两个小瓶后2分钟测量其絮凝物的高度。2分钟后，不经疏松的制剂的絮凝物高度充满制剂体积的33％，然而疏松制剂的絮凝物高度则充满制剂体积的95％。上述观察表明引入亚微米级乳糖于制剂中可以获得更分散和更均一的混悬液。
实施例15应用Silverson高剪切混合器在10,000RPM设置下将外消旋丙氨酸(10g，由Fisher Chemicals，Loughborough UK提供)分散于无水乙醇(200g)中1分钟。将所得分散体注入到M110EH微流化床装置的产品容器中。该微流化床装置安装有100微米通道直径的辅助操作舱和87微米通道直径的G10Z金刚石交互作用室。所述G10Z作用室安装在辅助操作舱的下游。上述分散体在25,000psi条件下处理120分钟。
应用Malvern Mastersizer 2000TM激光衍射粒度仪进行粒度分析测量，该测量相似于上述乳糖的测量方式，除了对于外消旋丙氨酸采用1.55的折射率。
通过Malvern Mastersizer 2000粒度分析的结果
实施例16应用Silverson高剪切混合器在10,000RPM设置下将蔗糖(20g，由British Sugar提供商标为“Silk Sugar”(即细粒糖粉))分散于无水乙醇(400g)中1分钟。将所得分散体注入到M110EH微流化床装置的产品贮存器中。该微流化床装置安装有100微米通道直径的辅助操作舱和87微米通道直径的G10Z金刚石交互作用室。所述G10Z作用室安装在辅助操作舱的下游。上述分散体在25,000psi条件下处理60分钟。上述处理后的微粒样品用SEM测定，得知所观察的粒子大小在200～800纳米范围内。
实施例17应用实施例15中的外消旋丙氨酸/乙醇淤浆制备硫酸沙丁胺醇制剂，配方如下重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的)0.061外消旋丙氨酸/乙醇淤浆 2.57(0.12外消旋丙氨酸/2.45乙醇)P134a 14.0制备上述制剂，方法为称出硫酸沙丁胺醇加到洁净的塑料(聚对苯二甲酸乙二醇酯)小瓶中，然后加入外消旋丙氨酸/乙醇淤浆。之后在适当的位置安装非定量阀门，并将该小瓶在超声波水浴中进行超声处理1分钟以分散固体。然后将P134a注入到所述小瓶中以完成制剂。制备第二个小瓶(不经疏松的制剂)，其中用乙醇(2.45g)替代所述外消旋丙氨酸/乙醇淤浆。
然后将上述外消旋丙氨酸疏松的硫酸沙丁胺醇制剂和不经疏松的制剂进行外观比较，注意到疏松制剂的沉降速度慢得多。在振摇两个小瓶后2分钟测量其絮凝物的高度。2分钟后，不经疏松的制剂的絮凝物高度充满制剂体积的34％，然而疏松制剂的絮凝物高度则充满制剂体积的99％。上述观察表明引入亚微米级外消旋丙氨酸于制剂中可以获得更均一和更分散的混悬液。
实施例18应用实施例16中的蔗糖/乙醇淤浆制备硫酸沙丁胺醇制剂，配方如下
重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的) 0.061蔗糖/乙醇淤浆 2.57(0.12蔗糖/2.45乙醇)P134a 14.0制备上述制剂，方法为称出硫酸沙丁胺醇加到洁净的塑料(聚对苯二甲酸乙二醇酯)小瓶中，然后加入蔗糖/乙醇淤浆。之后在适当的位置安装非定量阀门，并将该小瓶在超声波水域中进行超声处理1分钟以分散固体。然后将P134a注入到所述小瓶中以完成制剂。
然后将上述蔗糖疏松的硫酸沙丁胺醇制剂和不经疏松的制剂进行外观比较，注意到疏松制剂的沉降速度慢得多。在振摇两个小瓶后2分钟测量其絮凝物的高度。2分钟后，不经疏松的制剂的絮凝物高度充满制剂体积的34％，然而蔗糖疏松的制剂的絮凝物高度则充满制剂体积的80％。上述观察表明引入亚微米级蔗糖于制剂中可以获得更均一和更分散的混悬液。
权利要求
1.一种质量中值直径小于1微米的微粒疏松剂于药用气雾剂制剂中的应用，所述气雾剂制剂包含抛射剂中的药物微粒混悬液。
2.如权利要求1的应用，其中疏松剂选自维生素C、糖类、多糖、氨基酸、有机和无机盐、尿素和丙碘东中。
3.如权利要求2的应用，其中疏松剂选自乳糖、外消旋丙氨酸、葡萄糖、右旋半乳糖、右旋(+)海藻糖二水合物、蔗糖、麦芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精钠、淀粉、改性纤维素、糊精、葡聚糖、甘氨酸、氯化钠、碳酸钙、酒石酸钠和乳酸钙中。
4.如前述权利要求任一项的应用，其中疏松剂是乳糖。
5.如前述权利要求任一项的应用，其中疏松剂具有不大于300nm的质量中值直径。
6.如前述权利要求任一项的应用，其中疏松剂具有不大于250nm的质量中值直径。
7.如前述权利要求任一项的应用，其中药物∶疏松剂的重量比介于1∶0.1～1∶100之间。
8.如权利要求7的应用，其中药物∶疏松剂的重量比介于1∶5～1∶40之间。
9.如前述权利要求任一项的应用，其中药物具有等于或大于1微米的质量中值直径。
10.如权利要求1～8中任何一项的应用，其中药物具有小于1微米的质量中值直径。
11.如前述权利要求任一项的应用，其中疏松剂以淤浆或稠糊的形式被加入到制剂中。
12.如权利要求11的应用，其中疏松剂以在乙醇中的淤浆或稠糊形式被加入到制剂中。
13.如前述权利要求任一项的应用，其中药物选自福莫特罗、沙美特罗、丙酸氟替卡松、丙卡特罗、异丙托品和它们的盐中。
14.如权利要求13的应用，其中药物是福莫特罗。
15.如前述权利要求任一项的应用，其中抛射剂是一种氟代烷烃。
16.如权利要求15的应用，其中抛射剂选自HFA 134a、HFA 227和它们的混合物中。
17.一种药用气雾剂制剂，其包括分散于抛射剂中的药物微粒和具有小于1微米质量中值直径的疏松剂。
18.如权利要求17的药用气雾剂制剂，其中疏松剂选自维生素C、糖类、多糖、氨基酸、有机和无机盐、尿素和丙碘东中。
19.如权利要求18的药用气雾剂制剂，其中疏松剂选自乳糖、外消旋丙氨酸、葡萄糖、右旋半乳糖、右旋(+)海藻糖二水合物、蔗糖、麦芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精钠、淀粉、改性纤维素、糊精、葡聚糖、甘氨酸、氯化钠、碳酸钙、酒石酸钠和乳酸钙中。
20.如权利要求17～19中任何一项的药用气雾剂制剂，其中疏松剂是乳糖。
21.如权利要求17～20中任何一项的药用气雾剂制剂，其中疏松剂具有不大于300nm的质量中值直径。
22.如权利要求17～21中任何一项的药用气雾剂制剂，其中疏松剂具有不大于250nm的质量中值直径。
23.如权利要求17～22中任何一项的药用气雾剂制剂，其中药物∶疏松剂的重量比介于1∶0.1～1∶100之间。
24.如权利要求23的药用气雾剂制剂，其中药物∶疏松剂的重量比介于1∶5～1∶40之间。
25.如权利要求17～24中任何一项的药用气雾剂制剂，其中药物具有等于或大于1微米的质量中值直径。
26.如权利要求17～25中任何一项的药用气雾剂制剂，其中药物具有小于1微米的质量中值直径。
27.如权利要求17～26中任何一项的药用气雾剂制剂，其中药物选自福莫特罗、沙美特罗、丙酸氟替卡松、丙卡特罗、异丙托品和它们的盐中。
28.如权利要求27的药用气雾剂制剂，其中药物是福莫特罗。
29.如权利要求28的药用气雾剂制剂，其中药物∶疏松剂的重量比是大约1∶20。
30.如权利要求17～29中任何一项的药用气雾剂制剂，其中抛射剂是一种氟代烷烃。
31.如权利要求30的药用气雾剂制剂，其中抛射剂选自HFA134a、HFA 227和它们的混合物中。
32.如权利要求17～31中任何一项的药用气雾剂制剂，其还含有表面活性剂。
33.如权利要求32的药用气雾剂制剂，其中表面活性剂选自脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸和寡聚乳酸衍生物中。
34.如权利要求17～33中任何一项的药用气雾剂制剂，其还含有乙醇。
35.如权利要求34的药用气雾剂制剂，其中乙醇含量为制剂的0.1～5重量％。
36.如权利要求35的药用气雾剂制剂，其中乙醇含量为制剂的约0.5～约3重量％。
37.如权利要求36的药用气雾剂制剂，其中乙醇含量为制剂的约1～约2重量％。
38.一种制备气雾剂制剂的方法，所述制剂包含抛射剂中的微粒混悬液，所述方法包括用气雾剂制剂中的成份制成疏松剂的淤浆，将该淤浆经过高压均化以降低疏松剂的粒子大小，然后混合所得淤浆和气雾剂制剂的其他成份。
39.如权利要求38的方法，其中疏松剂的淤浆具有的液∶固重量比介于5∶1～100∶1之间。
40.如权利要求39的方法，其中疏松剂的淤浆具有的液∶固重量比介于5∶1～20∶1之间。
41.如权利要求40的方法，其中疏松剂的淤浆具有的液∶固重量比是大约10∶1。
42.如权利要求38～41中任何一项的方法，其包括在与其他的气雾剂制剂成份混合前，调整均化后的淤浆液∶固比例的步骤。
43.如权利要求38～42中任何一项的方法，其中疏松剂被降低粒子大小至质量中值直径不大于1微米。
全文摘要
微粒疏松剂于药用气雾剂制剂中的应用，该气雾剂制剂包含抛射剂中的药物微粒混悬液，所述微粒疏松剂具有极小的质量中值直径，其小于1微米，优选小于300nm。微粒疏松剂例如包括维生素C、糖类、多糖、氨基酸、有机和无机盐、尿素和丙碘东。
文档编号A61K47/12GK1635870SQ01816917
公开日2005年7月6日 申请日期2001年10月1日 优先权日2000年10月9日
发明者菲利浦·A·因克斯, 莱斯莉·麦肯齐, 詹姆斯·T·利斯特 申请人:3M创新有限公司
技术领域：
本发明涉及药用气雾剂制剂，特别涉及含有药物微粒和一种毫微粒辅助粉末的混悬型气雾剂制剂，其适用于呼吸道给药。
背景技术：
装于耐压容器中的药用气雾剂制剂已被应用了40多年。其中大多数时间里，使用含氯氟烃作为抛射剂。药物根据其溶解性质和其他因素以溶液或者混悬液制成制剂。在认识到上述抛射剂的使用对环境产生不利影响之后，其他抛射剂被采用，这对重新制剂或采用新药物提出了挑战，同时也呈现了一个提供改进制剂工艺的机会。
令人满意的2种抛射剂已经出现，它们是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)。这2种抛射剂具有与上述含氯氟烃明显不同的溶解性质，而这也关系到制剂的性质。
在制备混悬液时，微粉化的药物与加入的适于保持该制剂稳定性的其他成份一起被分散在抛射剂系统中。稳定性的一个方面是被分散药物的均一性，药物由于与抛射剂密度不同可能发生沉积(沉淀)或乳液分层(漂浮)，或者可能絮凝，这种絮凝需要一定程度的搅拌来反絮凝。上述难题存在于任何一种药物的混悬液制剂中，但在制备强效药物时尤其重要，例如福莫特罗、丙酸氟替卡松、沙美特罗、丙卡特罗、异丙托品(Ipratropium)和它们的盐。
当效力较强的药物被制成气雾剂时，所要求的药物浓度低于效力较弱的药物。沉淀、乳液分层或絮凝的药物会导致其含量具有较大的不均一性，接着可能导致在上述制剂经定量阀用药时的给药剂量不准确。
效力较强的药物制剂在制备中以混悬液被分散于氟代烷烃(hydrofluoroalkane)中，例如在WO 97/47286(引入本文作为参考)中公开的那些制剂，但还可以进一步提高该类制剂的均一性。
已经提出了多种针对提高药用气雾剂制剂质量的建议。
WO 00/27363和US-A-5747001公开了含有毫微粒的水分散体液滴的气雾剂制剂，所述毫微粒包含表面带有表面改性剂的不可溶药物。该毫微粒通常具有小于大约1000nm的有效平均粒度。
EP-A-0768114公开了一种在密闭装置中经高压获得均质化和微粉化的气雾剂制剂的方法。该装置包括含有反应容器和均化器的闭合回路。所述均化器包括交互作用室和加压泵；此交互作用室包括用于把气雾剂制剂的一股液流分成两股液流的液流分流器和用于使液流结合的冲击室。其公开了包含异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇和任选的表面活性剂于CFC抛射剂和HFA227中的气雾剂制剂，其粒子大小为5～10微米。
US-A-5711934公开了一种制备气雾剂制剂的方法，该方法是在-80℃～10℃之间的温度下研磨所述制剂于气雾剂抛射剂中。得到的粒子大小小于10微米。
EP-A-0726088公开了一种制备气雾剂组合物的方法，所述组合物在高压条件下维持恒定循环并强制通过微孔滤板直到获得均匀的分散体。其粒子大小没有公开。
WO 00/25746公开了一种制备用于吸入给药的药物微粒混悬液的方法，该方法包括用涡轮式乳化器使所述制剂均质化的过程，该涡轮式乳化器装备有高能涡轮机。之后任选地经高压均化器处理。有关实施例举例说明了制备二丙酸倍氯米松的水混悬液的方法。
US-A-6086376公开了含有稳定药物微粒的气雾剂制剂，所述药物微粒的平均大小在0.1～10微米范围内，经成膜性双亲性类脂包衣并分散于HFA 134a或HFA 227抛射剂中。
US-A-5858410公开了一种药物载体，其包含的微粒含有至少一种纯活性化合物，所述化合物是不溶于，仅微溶或中等溶解于水、水性介质和/或有机溶剂。其中的活性成份在室温下是固体，并且通过光子关联能谱法测定，其具有10nm～1000nm的平均直径，大于5微米的粒子占总体的比例少于0.1％(数量分布)。对于定量气雾剂喷涂粉末，建议把纳米级的药物载体喷涂到微米级的载体微粒上，例如乳糖。所述乳糖在肺内溶解并释放出药物载体。
发明概述一方面本发明涉及微粒疏松剂(particulate bulking agent)在气雾剂制剂中的应用，该气雾剂含有在抛射剂里的药物微粒混悬液，所述微粒疏松剂具有小于1微米的质量中值直径。
依据第二个方面本发明提供了一种气雾剂制剂，该制剂包含分散于抛射剂中的药物微粒和疏松剂，所述疏松剂具有小于1微米的质量中值直径。
发明详述已经发现改良的药物混悬型气雾剂可以通过引入疏松剂制备获得，所述疏松剂具有小于1微米的质量中值直径。该疏松剂可提高药物微粒混悬液的稳定性，所述药物微粒可以是微粉化的药物微粒或者其他药物微粒，包括质量中值直径等于或大于1微米(尤指1～10微米，更确切指1～5微米)的药物微粒，或者质量中值直径小于1微米的更小药物微粒。对疏松剂或药物的表面包上表面改性剂以获得改良的稳定性是非必要的。
质量中值直径(等同于体积中值直径)可以通过本领域技术人员已知的任何常规粒度测量方法测定。适当的方法包括例如激光衍射法、光子关联能谱法(例如使用Brookhaven公司出品的商品名称为Brookhaven PCS的分光计)、旋转式圆盘离心法(使用Chemical ProcessSpecialists公司出品的商品名称为CPS Disc Centrifuge的设备)和扫描电子显微镜法(SEM)。质量中值直径优选用激光衍射法测定，尤其优选使用Malvern仪器公司出品的商品名称为Malvern Mastersizer2000激光衍射粒度分析器测定。
虽然强效药物(即药物具有很强的药效以致该制剂中的药物浓度小于大约重量0.1％即可产生有效治疗作用)例如福莫特罗、丙酸氟替卡松、沙美特罗、丙卡特罗、异丙托品和它们的盐可显著地从本发明中获益，本方法也适用于任何将被制备成混悬液制剂的药物。其他可应用于气雾剂制剂的药物已被熟知并在上述参考文献中涉及。其他适宜的药物不局限于例如包括抗变态反应药物、止痛剂、支气管扩张剂、抗组胺药物、治疗性蛋白质和肽、镇咳药、治疗心绞痛制剂、抗生素、抗炎制剂、激素或磺胺药物，诸如例如引起血管收缩的胺、酶、生物碱或甾体化合物和这些详细例子或药物的组合，所述药物可利用的有异丙肾上腺素[α-(异丙基氨甲基)原儿茶醇]、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、高血糖素、肾上腺素红、胰蛋白酶、肾上腺素、麻黄素、那可丁、可待因、阿托品、肝素、吗啡、二氢吗啡酮、麦角胺、东莨菪碱、吡噻胺、维生素B12、特布他林、利米特罗、沙丁胺醇、异丙肾上腺素、非诺特罗、氧托溴铵、瑞普特罗、布地奈德、氟尼缩松、ciclesonide、曲安奈德、糠酸莫米松、秋水仙碱、吡布特罗、二丙酸倍氯米松、奥西那林、芬太尼和二醋吗啡。其他药物有抗生素，例如新霉素、链霉素、青霉素、普鲁卡因青霉素、四环素、氯霉素、金霉素和羟基四环素；促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质激素，例如可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松和泼尼松龙；抗变态反应化合物例如色甘酸钠、奈多罗米；蛋白质和肽分子例如胰岛素、喷他脒、降钙素、阿米洛利、干扰素、促黄体生成素释放素的类似物、脱氧核糖核酸酶、肝素等。举例说明的上述药物或者以游离形式，或者以本领域已知的一种或多种盐的形式使用。疫苗也可从本方法中获益。优选的疏松剂包括乳糖、外消旋丙氨酸、维生素C、葡萄糖、蔗糖、右旋(+)海藻糖以及它们的各种水合物、端基差向异构体和/或对映异构体。由于考虑到例如处理过程，乳糖(包括它的各种形式，例如α-乳糖一水合物和β-乳糖)是更优选的疏松剂。其他适合的疏松剂包括其他糖类例如右旋葡萄糖、麦芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精钠，多糖例如淀粉、改性纤维素、糊精或葡聚糖，其他氨基酸例如甘氨酸，盐例如氯化钠、碳酸钙、酒石酸钠和乳酸钙，或者其他有机化合物例如尿素或丙碘东。
药物与疏松剂的重量比一般在1∶0.1～1∶100之间。优选的重量比是在1∶5～1∶40之间，但对于效力较弱的药物要求更低的药物与疏松剂重量比。
药物的浓度很大程度上取决于它的效力。本发明尤其适用于制备药物浓度小于重量0.1％的制剂。
对于药物以小于重量0.1％的浓度制剂，已发现药物与疏松剂的重量比尤其适合在1∶10～1∶30之间，而且大约1∶20的重量比是最适合的。对于药物以等于或大于重量0.1％的浓度制剂，已发现药物与疏松剂的重量比尤其适合在1∶0.1～1∶10之间，更适合在1∶0.5～1∶5之间，而且在1∶1～1∶2之间的重量比是最适合的。
在依据本发明的其他优选实施方案中，疏松剂包括一种活性成份。特别对于制备含有2种(或更多)药物的气雾剂制剂，依据本发明其中的一种药物除作为有效成份外，还被希望于作为微粒疏松剂应用于制剂中。虽然所述制剂中的每种药物的浓度在很大程度上取决于它的效力，但如上所述的药物与疏松剂的重量比是可以适用的，其中所述作为疏松剂应用的药物理解为“疏松剂”，被疏松的其他药物理解为“药物”。本方法特别被希望用于提高混悬液制剂的稳定性，其中所述被疏松的一种或多种药物具有的质量中值直径等于或大于1微米(更优选1～10微米，最优选1～5微米)。本方法还特别有益于制备药用气雾剂制剂，所述气雾剂包含一种强效药物和第二种优选的效力较弱的药物，其中所述第二种药物被作为微粒疏松剂应用于制剂中。优选的药物组合物包括一种强效支气管扩张剂例如福莫特罗、沙美特罗、丙卡特罗、异丙托溴铵以及它们的盐，结合一种抗炎药物例如布地奈德、氟尼缩松、ciclesonide、曲安奈德、糠酸莫米松和二丙酸倍氯米松，所述抗炎药物作为疏松剂；一种强效抗炎药物例如丙酸氟替卡松，结合一种支气管扩张剂例如异丙肾上腺素、特布他林、利米特罗、沙丁胺醇、瑞普特罗、吡布特罗、奥西那林以及它们的盐，所述支气管扩张剂作为疏松剂。
所述疏松剂可以通过例如研磨、空气喷射粉碎等便利的方法制成所要求的粒子大小。所述疏松剂优选地应用高压均化器制成毫微粒大小，例如市售的Avestin Emulsiflex均化器和Microfluidics Microfluidizer均化器。惊人地发现，在用高压均化器处理过程中，有些疏松剂可以使用比其他所用疏松剂低的压力制成预期的粒子大小。例如发现乳酸，尤其是α-乳酸一水合物可以应用大约10,000～大约21,000psi的压力有效地制成预期的粒子大小，但丙氨酸或蔗糖则需要应用大约25,000psi的更高压力进行有效的粒度转化。所述疏松剂的质量中值直径希望低至300纳米，更希望低至250纳米，最希望的质量中值直径在100～250纳米之间。
所述疏松剂可以在成浆助剂中制备，所述助剂是低挥发性的溶剂，例如乙醇。疏松剂可以在一种成浆助剂中制备，所述助剂是最终气雾剂制剂中的成份。或者可以在一种溶剂中制备，该溶剂随后通过例如离心、沉淀、渗析、蒸发等处理被除去或与制剂中的一种成份互换。制剂中易挥发的成份例如抛射剂可作为成浆助剂应用，提供的均化器和任何相连的管道或产品贮存器要求制成能耐受所述抛射剂的压力。
在高压均化器中应用成浆助剂是特别便利的，所述助剂是气雾剂制剂中的一种低挥发性成份，在得到所需微粒大小后，必要时可对淤浆作适当调整，例如通过离心、沉淀等方式浓缩。同时发现淤浆在装载非常大量的粉末时可能因其流变学性质而难于处理，为了实现在最短的处理时间内得到预期的粒子大小分布，以接近该处理极限的粉末装载浓度处理淤浆通常是有利的。因此，所述的液/固重量比一般在5∶1～100∶1之间，优选5∶1～20∶1之间，最优选约为10∶1。
另一方面，本发明提供了一种制备包含于抛射剂中微粒混悬液的气雾剂制剂的方法，所述方法包括以该气雾剂制剂中的一种成份形成疏松剂的淤浆，将此淤浆置于高压均化器中以降低疏松剂的粒子大小，其后混合所得淤浆和其他气雾剂制剂成份。
本发明所述气雾剂制剂可含有乙醇，其一般含量为0.1～5重量％，优选大约0.5～3重量％，更优选大约1～2重量％。
本发明所述气雾剂制剂可任选地含有表面活性剂。适合的表面活性剂是本领域已熟知的，包括脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸和卵磷脂。表面活性剂例如公布于WO94/21228和WO94/21229中的寡聚乳酸衍生物和其他文献中公布的表面活性剂也可被应用。
本发明用以下实施例加以说明。
实施例1由DMV国际医药公司出售的商标为Pharmatose 325M的α-乳糖一水合物经流能磨单一途径微粉化处理(此处涉及的内容之后以“微粉化的乳糖一水合物”表示)。然后将微粉化的乳糖一水合物(15g)分散于无水乙醇(500g)中。将此分散体加入到Avestin Emulsiflex C50均化器的产品贮存器中。所用压力依据下面的方案逐渐增加
40分钟后该产物经显微镜分析显示其显著地小于1微米。该产物又经扫描电子显微镜法(SEM)测定，其粒子大小估计为100nm。于上述方案中的5分钟和40分钟后分别抽取一定量的分散体(1.5g)，加入到20ml洁净的耐压塑料瓶中，然后在适当的位置安装非定量阀门。之后经每个阀门注入HFA 134a(20g)。由上述40分钟时的样品制成的混悬液制剂与5分钟时的样品的制剂相比较，具有明显低的沉降速度和较大的沉积体积，这两个特征作为疏松剂对于定量吸入的混悬液制剂是有利的。因此，已发现一种技术用以提供稳定的赋形剂(乳糖)的混悬液，所述赋形剂具有典型的用于吸入的粒度范围(2～5微米)，该范围的粒子具有很快的沉降速度以致不具有适当的稳定性，但当进一步降低粒子大小至300纳米时可获得稳定的分散体系。该技术很可能适用于大范围的其他化合物，所述化合物与HFA抛射剂有一定程度的密度差异，而以典型的用于吸入气雾剂制剂的粒度范围形成稳定性差的分散体。
实施例2依据实施例1中的方法处理微粉化的乳糖一水合物(15g)和无水乙醇形成的淤浆。
所述乳糖淤浆经过5分钟5000rpm离心浓缩，每个离心管中加入10g。倾倒出多余的乙醇后，得到的乳糖乙醇比例为1∶4。将其作为稠糊加入到聚对苯二甲酸乙二醇酯小瓶的内壁上，该聚对苯二甲酸乙二醇酯小瓶中已加入了微粉化的富马酸福莫特罗，然后加入抛射剂制备成如下制剂mg/ml g/单位 mg/ml g/单位 mg/mlg/单位富马酸福莫特0.132 0.0020 0.132 0.0017 0.1320.0018乳糖一水合物2.640 0.0390 2.640 0.0340 2.6400.0357乙醇12.1800.1800 13.9600.1800 13.317 0.1800HFA 134a1203.048 17.7790 0.000 0.0000 493.337 6.6684HFA 227 0.000 0.0000 1379.268 17.7843 822.288 11.1141每一制剂在水浴中经超声搅拌1分钟以确保分散完全。其物理外观经目测并借助一种光学测量技术测定，例如在由Aerosol Society出版的肺部药物释放会议录(Proceedings of Drug Delivery to the Lung)VI 10～13页(1995.11)中描述的方法。
上述制剂与三种组成相同的制剂进行比较，这三种制剂中的乳糖一水合物是经过空气喷射粉碎微粉化至与药物微粒相近的粒度范围。
所有依据实施例1处理乳糖获得的制剂的沉降速度比所有那些用空气喷射粉碎法处理乳糖所的制剂的沉降速度慢得多，因此它们在这方面更稳定。
实施例3进一步的制剂通过相似于实施例2的方式制备，该制备应用毫微粒乳糖和微粉化乳糖，但不含药物，组成如下mg/ml g/单位 mg/ml g/单位 mg/mlg/单位乳糖一水合物2.772 0.0410 2.772 0.0357 2.7720.0375乙醇12.1800.1800 13.9600.1800 13.317 0.1800HFA 134a1203.048 17.7790 0.000 0.0000 493.337 6.6684HFA 227 0.000 0.0000 1379.268 17.7843 822.228 11.1141
用光学测量技术测得的结果近似于实施例2中的制剂结果，含有毫微粒乳糖的样品沉降速度慢于所有那些含有经空气喷射粉碎微粉化乳糖的样品。
实施例4按20个吸入器的规模制造进一步的制剂，组成如下mg/ml g/单位mg/mlg/单位福莫特罗0.13200.00100.1320 0.0010乳糖一水合物0.52800.00402.6400 0.0198乙醇1.99750.015013.3165 0.1000HFA 134a493.3370 3.7047493.337 3.7047HFA 227 822.2284 6.1745822.228 6.1745上述制剂表现出良好的外观稳定性。
实施例5按小型制造规模(300个吸入器)制备更多的富马酸福莫特罗制剂，其中毫微尺寸乳糖的稠糊用实施例2中方式制备，但乳糖/乙醇的重量比为1∶2。
将所述淤浆加入到不锈钢容器中。加入油酸和必要的附加乙醇。该混合物均化5分钟。
将抛射剂加入到分批容器中。所述淤浆加入到抛射剂中。一些额外的抛射剂用于冲洗不锈钢容器。然后加入药物到上述分批容器，并用高剪切混合器在8000rpm下分散一分钟。所述制剂通过冷式灌装分装于罐中，然后安装阀门。
mg/ml g/单位mg/ml g/单位mg/ml g/单位富马酸福莫特罗 0.1320 0.00100.1320 0.00100.13200.0010乳糖一水合物2.6400 0.02182.6400 0.01902.64000.0200油酸0.0606 0.00050.0695 0.00050.06610.0005乙醇24.22850.200027.798 0.200026.4595 0.2000HFA 134a1184.3653 9.77660.0000 0.0000485.1290 3.6744HFA 227 0.0000 0.00001359.2644 9.7796808.5483 6.1241按小型制造规模制备进一步的不含乳糖的制剂用以比较，如下mg/ml g/单位mg/ml g/单位mg/ml g/单位富马酸福莫特罗 0.1320 0.00110.132 0.00100.132 0.0010油酸0.0606 0.00050.0695 0.00050.06610.0005乙醇24.22850.200027.798 10.20026.4595 0.2000HFA 134a1187.0049 9.79840.0000 0.0000486.119 3.6744HFA 227 0.0000 0.00001361.9044 9.7986810.1983 6.1241以小规模制造的吸入器的药物初期释放数据显示那些应用毫微尺寸乳糖的制剂提供的药物剂量更精确。
实施例6应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(100g)分散于无水乙醇(600g)中1分钟。将此分散体加入到Avestin EmulsiflexC50均化器的产品贮存器中，并先在10,000psi再在21,000psi条件下通过均化器。部分所得分散体(411g)用无水乙醇稀释至重量为645g，以得到10∶1的液/固比并可供进一步处理。将此组合物在20,000psi条件下通过均化器。一批用于粒子分析(见下文)，其他批用于制剂试验(见下文)。
实施例7应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(59.7g)分散于无水乙醇(435.8g)中1分钟。将此分散体加入到AvestinEmulsiflex C50均化器的产品贮存器中，并先在10,000psi再在20,000psi条件下通过均化器。在每次通过的开始，简要地再循环该分散体以确保所有收集的产物在目标压力下通过了均化器。然后所述分散体在大约20,000psi条件下连续不断地再循环通过均化器5分钟，然后取样。进行粒子分析(见下文)。
实施例8应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(60.1g)分散于无水乙醇(438.7g)中1分钟。将此分散体加入到AvestinEmulsiflex C50均化器的产品贮存器中，并先在10,000psi，再两次在20,000psi条件下通过均化器。在每次通过的开始，简要地再循环该分散体以确保所有收集的产物在目标压力下通过了均化器。然后取样该分散体。进行粒子分析(见下文)。
粒度分析作为乳糖/乙醇淤浆的分析，取该淤浆的样品(0.5ml)，所述淤浆经过至少1分钟的振摇以确保其均匀，然后将其加入到0.05％卵磷脂的异辛烷溶液(20ml)中，并用温和的超声波再分散处理1分钟。
作为粉末化乳糖(此处为两次微粉化的α-乳糖一水合物)的分析，取该粉末的样品(500mg)，所述粉末经过预先振摇以确保其均匀，然后将其加入到0.05％卵磷脂的异辛烷溶液(20ml)中，并用温和的超声波分散处理1分钟。
将上述所得混悬液逐滴加入到Malvern Mastersizer 2000TM激光衍射粒度分析器的扫描室(Hydro 2000 SM小样本扫描室)中，直至昏暗度在工作范围内(在红色激光下介于10～12之间)，并循环处理1分钟以建立完全混合和热平衡。每隔20秒读数共读数十次以确定所述粒子大小是稳定的。General Purpose分析模式，如同Malvern仪器操作指南中描述的一样，应用折射率1.533(乳糖)、1.392(异辛烷)和吸收度0.001(乳糖)。上述结果基于连续读取的10次读数的平均计算结果。上述过程操作两次。
通过Malvern Mastersizer 2000粒度分析的结果
制剂试验用实施例6中的乳糖分散体制备吸入器，制剂配方如下
将这些制剂与等价制剂进行比较，所述等价制剂中的乳糖是经过流能磨两次微粉化制备得到，并被分别标示成制剂9a～12a。(质量中值直径，即总结粒度分析结果的上述表格中显示的两个数值的平均值，乳糖(实施例6)和两次微粉化的乳糖的该值分别是193nm和3.486微米。)发现使用实施例6中制备的乳糖制成吸入剂的给药剂量的均匀度明显好于那些使用两次微粉化乳糖制成的制剂，所述均匀度通过相对标准偏差测定。
其中乳糖/药物的比例为10∶1(实施例11)和30∶1(实施例12)的制剂与实施例10(比为20∶1)中的制剂比较。惊人地发现20∶1的比例表现出的含量均匀度优于那些具有10∶1或30∶1的比例。
此外，在由阀门系统定量室损失的剂量方面，将制剂9和制剂10分别与使用两次微粉化乳糖的制剂9a和制剂10a进行比较，所述损失发生在当产品允许一段延长时期在阀门向上定向时。发现使用实施例6中制备的乳糖制成的吸入剂的损失剂量低于那些使用两次微粉化乳糖制成的制剂。
实施例13应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(100g)分散于无水乙醇(840g)中。将此分散体加入到Avestin Emulsiflex C50均化器的产品贮存器中，并在10,000psi条件下再循环20分钟。然后将该分散体在20,000psi条件下移出均化器。
实施例14应用Silverson高剪切混合器将微粉化的乳糖一水合物(1063g)分散于无水乙醇(8929g)中10分钟。将该混合物加入到20升的不锈钢容器中，并在Avestin Emulsiflex C160高压均化器中于10,000psi的压力设置下再循环50分钟。所得乳糖/乙醇淤浆用于制备如下的用乳糖疏松的硫酸沙丁胺醇混悬液制剂重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的) 0.061乳糖/乙醇淤浆0.571(0.060乳糖/0.511乙醇)乙醇 1.94HFA 134a 14.0制备上述制剂，方法为称出硫酸沙丁胺醇加到洁净的塑料(聚对苯二甲酸乙二醇酯，PET)小瓶中，然后加入乳糖/乙醇淤浆和乙醇。之后在适当的位置安装非定量阀门，并将该小瓶在超声波水浴中进行超声处理1分钟以分散固体。然后将HFA 134a注入到所述小瓶中以完成制剂。制备第二个小瓶(不经疏松的制剂)，其中省略所述乳糖/乙醇淤浆并用另一批乙醇(0.51g)替代。
然后将上述乳糖疏松的硫酸沙丁胺醇制剂和不经疏松的制剂进行外观比较，并注意到疏松制剂的沉降速度慢得多。在振摇两个小瓶后2分钟测量其絮凝物的高度。2分钟后，不经疏松的制剂的絮凝物高度充满制剂体积的33％，然而疏松制剂的絮凝物高度则充满制剂体积的95％。上述观察表明引入亚微米级乳糖于制剂中可以获得更分散和更均一的混悬液。
实施例15应用Silverson高剪切混合器在10,000RPM设置下将外消旋丙氨酸(10g，由Fisher Chemicals，Loughborough UK提供)分散于无水乙醇(200g)中1分钟。将所得分散体注入到M110EH微流化床装置的产品容器中。该微流化床装置安装有100微米通道直径的辅助操作舱和87微米通道直径的G10Z金刚石交互作用室。所述G10Z作用室安装在辅助操作舱的下游。上述分散体在25,000psi条件下处理120分钟。
应用Malvern Mastersizer 2000TM激光衍射粒度仪进行粒度分析测量，该测量相似于上述乳糖的测量方式，除了对于外消旋丙氨酸采用1.55的折射率。
通过Malvern Mastersizer 2000粒度分析的结果
实施例16应用Silverson高剪切混合器在10,000RPM设置下将蔗糖(20g，由British Sugar提供商标为“Silk Sugar”(即细粒糖粉))分散于无水乙醇(400g)中1分钟。将所得分散体注入到M110EH微流化床装置的产品贮存器中。该微流化床装置安装有100微米通道直径的辅助操作舱和87微米通道直径的G10Z金刚石交互作用室。所述G10Z作用室安装在辅助操作舱的下游。上述分散体在25,000psi条件下处理60分钟。上述处理后的微粒样品用SEM测定，得知所观察的粒子大小在200～800纳米范围内。
实施例17应用实施例15中的外消旋丙氨酸/乙醇淤浆制备硫酸沙丁胺醇制剂，配方如下重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的)0.061外消旋丙氨酸/乙醇淤浆 2.57(0.12外消旋丙氨酸/2.45乙醇)P134a 14.0制备上述制剂，方法为称出硫酸沙丁胺醇加到洁净的塑料(聚对苯二甲酸乙二醇酯)小瓶中，然后加入外消旋丙氨酸/乙醇淤浆。之后在适当的位置安装非定量阀门，并将该小瓶在超声波水浴中进行超声处理1分钟以分散固体。然后将P134a注入到所述小瓶中以完成制剂。制备第二个小瓶(不经疏松的制剂)，其中用乙醇(2.45g)替代所述外消旋丙氨酸/乙醇淤浆。
然后将上述外消旋丙氨酸疏松的硫酸沙丁胺醇制剂和不经疏松的制剂进行外观比较，注意到疏松制剂的沉降速度慢得多。在振摇两个小瓶后2分钟测量其絮凝物的高度。2分钟后，不经疏松的制剂的絮凝物高度充满制剂体积的34％，然而疏松制剂的絮凝物高度则充满制剂体积的99％。上述观察表明引入亚微米级外消旋丙氨酸于制剂中可以获得更均一和更分散的混悬液。
实施例18应用实施例16中的蔗糖/乙醇淤浆制备硫酸沙丁胺醇制剂，配方如下
重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的) 0.061蔗糖/乙醇淤浆 2.57(0.12蔗糖/2.45乙醇)P134a 14.0制备上述制剂，方法为称出硫酸沙丁胺醇加到洁净的塑料(聚对苯二甲酸乙二醇酯)小瓶中，然后加入蔗糖/乙醇淤浆。之后在适当的位置安装非定量阀门，并将该小瓶在超声波水域中进行超声处理1分钟以分散固体。然后将P134a注入到所述小瓶中以完成制剂。
然后将上述蔗糖疏松的硫酸沙丁胺醇制剂和不经疏松的制剂进行外观比较，注意到疏松制剂的沉降速度慢得多。在振摇两个小瓶后2分钟测量其絮凝物的高度。2分钟后，不经疏松的制剂的絮凝物高度充满制剂体积的34％，然而蔗糖疏松的制剂的絮凝物高度则充满制剂体积的80％。上述观察表明引入亚微米级蔗糖于制剂中可以获得更均一和更分散的混悬液。
权利要求
1.一种质量中值直径小于1微米的微粒疏松剂于药用气雾剂制剂中的应用，所述气雾剂制剂包含抛射剂中的药物微粒混悬液。
2.如权利要求1的应用，其中疏松剂选自维生素C、糖类、多糖、氨基酸、有机和无机盐、尿素和丙碘东中。
3.如权利要求2的应用，其中疏松剂选自乳糖、外消旋丙氨酸、葡萄糖、右旋半乳糖、右旋(+)海藻糖二水合物、蔗糖、麦芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精钠、淀粉、改性纤维素、糊精、葡聚糖、甘氨酸、氯化钠、碳酸钙、酒石酸钠和乳酸钙中。
4.如前述权利要求任一项的应用，其中疏松剂是乳糖。
5.如前述权利要求任一项的应用，其中疏松剂具有不大于300nm的质量中值直径。
6.如前述权利要求任一项的应用，其中疏松剂具有不大于250nm的质量中值直径。
7.如前述权利要求任一项的应用，其中药物∶疏松剂的重量比介于1∶0.1～1∶100之间。
8.如权利要求7的应用，其中药物∶疏松剂的重量比介于1∶5～1∶40之间。
9.如前述权利要求任一项的应用，其中药物具有等于或大于1微米的质量中值直径。
10.如权利要求1～8中任何一项的应用，其中药物具有小于1微米的质量中值直径。
11.如前述权利要求任一项的应用，其中疏松剂以淤浆或稠糊的形式被加入到制剂中。
12.如权利要求11的应用，其中疏松剂以在乙醇中的淤浆或稠糊形式被加入到制剂中。
13.如前述权利要求任一项的应用，其中药物选自福莫特罗、沙美特罗、丙酸氟替卡松、丙卡特罗、异丙托品和它们的盐中。
14.如权利要求13的应用，其中药物是福莫特罗。
15.如前述权利要求任一项的应用，其中抛射剂是一种氟代烷烃。
16.如权利要求15的应用，其中抛射剂选自HFA 134a、HFA 227和它们的混合物中。
17.一种药用气雾剂制剂，其包括分散于抛射剂中的药物微粒和具有小于1微米质量中值直径的疏松剂。
18.如权利要求17的药用气雾剂制剂，其中疏松剂选自维生素C、糖类、多糖、氨基酸、有机和无机盐、尿素和丙碘东中。
19.如权利要求18的药用气雾剂制剂，其中疏松剂选自乳糖、外消旋丙氨酸、葡萄糖、右旋半乳糖、右旋(+)海藻糖二水合物、蔗糖、麦芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精钠、淀粉、改性纤维素、糊精、葡聚糖、甘氨酸、氯化钠、碳酸钙、酒石酸钠和乳酸钙中。
20.如权利要求17～19中任何一项的药用气雾剂制剂，其中疏松剂是乳糖。
21.如权利要求17～20中任何一项的药用气雾剂制剂，其中疏松剂具有不大于300nm的质量中值直径。
22.如权利要求17～21中任何一项的药用气雾剂制剂，其中疏松剂具有不大于250nm的质量中值直径。
23.如权利要求17～22中任何一项的药用气雾剂制剂，其中药物∶疏松剂的重量比介于1∶0.1～1∶100之间。
24.如权利要求23的药用气雾剂制剂，其中药物∶疏松剂的重量比介于1∶5～1∶40之间。
25.如权利要求17～24中任何一项的药用气雾剂制剂，其中药物具有等于或大于1微米的质量中值直径。
26.如权利要求17～25中任何一项的药用气雾剂制剂，其中药物具有小于1微米的质量中值直径。
27.如权利要求17～26中任何一项的药用气雾剂制剂，其中药物选自福莫特罗、沙美特罗、丙酸氟替卡松、丙卡特罗、异丙托品和它们的盐中。
28.如权利要求27的药用气雾剂制剂，其中药物是福莫特罗。
29.如权利要求28的药用气雾剂制剂，其中药物∶疏松剂的重量比是大约1∶20。
30.如权利要求17～29中任何一项的药用气雾剂制剂，其中抛射剂是一种氟代烷烃。
31.如权利要求30的药用气雾剂制剂，其中抛射剂选自HFA134a、HFA 227和它们的混合物中。
32.如权利要求17～31中任何一项的药用气雾剂制剂，其还含有表面活性剂。
33.如权利要求32的药用气雾剂制剂，其中表面活性剂选自脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸和寡聚乳酸衍生物中。
34.如权利要求17～33中任何一项的药用气雾剂制剂，其还含有乙醇。
35.如权利要求34的药用气雾剂制剂，其中乙醇含量为制剂的0.1～5重量％。
36.如权利要求35的药用气雾剂制剂，其中乙醇含量为制剂的约0.5～约3重量％。
37.如权利要求36的药用气雾剂制剂，其中乙醇含量为制剂的约1～约2重量％。
38.一种制备气雾剂制剂的方法，所述制剂包含抛射剂中的微粒混悬液，所述方法包括用气雾剂制剂中的成份制成疏松剂的淤浆，将该淤浆经过高压均化以降低疏松剂的粒子大小，然后混合所得淤浆和气雾剂制剂的其他成份。
39.如权利要求38的方法，其中疏松剂的淤浆具有的液∶固重量比介于5∶1～100∶1之间。
40.如权利要求39的方法，其中疏松剂的淤浆具有的液∶固重量比介于5∶1～20∶1之间。
41.如权利要求40的方法，其中疏松剂的淤浆具有的液∶固重量比是大约10∶1。
42.如权利要求38～41中任何一项的方法，其包括在与其他的气雾剂制剂成份混合前，调整均化后的淤浆液∶固比例的步骤。
43.如权利要求38～42中任何一项的方法，其中疏松剂被降低粒子大小至质量中值直径不大于1微米。
全文摘要
微粒疏松剂于药用气雾剂制剂中的应用，该气雾剂制剂包含抛射剂中的药物微粒混悬液，所述微粒疏松剂具有极小的质量中值直径，其小于1微米，优选小于300nm。微粒疏松剂例如包括维生素C、糖类、多糖、氨基酸、有机和无机盐、尿素和丙碘东。
文档编号A61K47/12GK1635870SQ01816917
公开日2005年7月6日 申请日期2001年10月1日 优先权日2000年10月9日
发明者菲利浦·A·因克斯, 莱斯莉·麦肯齐, 詹姆斯·T·利斯特 申请人:3M创新有限公司
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