新型哌啶衍生物的制作方法
专利名称：新型哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型哌啶衍生物、其制备和其作为药物的用途。具体而言，本发明涉及式(I)化合物 其中U为O或孤电子对(lone pair)，V为O、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，m和n相互独立地为0-7且m+n为0-7，W为CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，条件是a)若W为CO，则V不为-CH2-，b)若V为-CH2-和W为SO2，则m+n为1-2，c)若V为-CH＝CH-和W为CO或SO2，则m＝n＝0，d)若V为O，则m为1-7，e)若V为O且W为CO或SO2，则n为1-6或m+n为1-3，A1为H、低级烷基或低级链烯基，A2为环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基，低级炔基；或任选被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基，A3和A4为氢或低级烷基，或A1和A2或A1和A3相互键合形成环且-A1-A2-或-A1-A3-为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替换，或A5为任选被卤素取代的低级烷基；低级链烯基、低级烷氧基羰基低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基，R2为低级烷基、羟基、羟基-低级烷基或N(R4，R5)，R1、R3、R4和R5相互独立地为氢或低级烷基，及其可药用盐和/或可药用酯。
本发明的化合物抑制2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(EC5.4.99.)，后者为生物合成胆固醇、麦角甾醇和其他甾醇所需要。直接促进冠状和外周动脉粥样硬化发展的偶然(causal)危险因子包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低、高血压、吸烟和糖尿病。其他协同危险因子包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白、小而致密的低密度脂蛋白颗粒、脂蛋白(a)(Lp(a))和高半胱氨酸的浓度增高。诱病危险因子改变偶然或条件危险因子且因此间接影响动脉粥样化形成。诱病危险因子为肥胖、缺乏活动、早期CVD的家族史以及男性。冠心病(CHD)与血浆中高LDL-C水平之间的强烈联系以及降低LDL-C水平增高的治疗优点目前已被充分确定(Gotto等，Circulation(循环)，81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.(营养代谢心血管疾病)，2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.(北美药物临床)，84，2000，23-42)。富含胆固醇、有时不稳定的动脉粥样斑块导致血管闭塞，由此导致局部缺血或梗塞。对初级预防进行的研究表明降代血浆中的血浆LDL-C水平降低了CHD的非致死性发病频率，而总发病率仍未改变。降低患有先兆CHD的患者中的血浆LDL-C水平(次级干预)降低了CHD死亡率和发病率；不同研究的后分析表明该降低与LDL-C的降低成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
胆固醇降低对患有先兆CHD的患者的临床优点大于患有高胆固醇血症的无症状患者。根据目前的指南，降低胆固醇的治疗被推荐用于经历了心肌梗塞的患者或患有心绞痛或其他动脉粥样硬化疾病的患者，目标LDL-C水平为100mg/dl。
制剂如胆汁酸螯合剂、贝特类(fibrates)、烟酸、丙丁酚以及抑制素，即HMG-Co-A还原酶抑制剂如辛伐他汀(simvastatin)和阿妥伐他汀(atorvastatin)用于常规的标准治疗。最好的抑制素将血浆LDL-C有效降低至少40％，也降低血浆甘油三酯—一种协同危险因子，但不太有效。相反，贝特有效降低血浆甘油三酯，但不能降低LDL-C。抑制素和贝特的结合证明在降低LDL-C和甘油三酯上是非常有效的(Ellen和McPherson，J.Cardiol.(心脏病学杂志)81，1998，60B-65B)，但该类结合的安全性仍是问题(Shepherd，Eur.Heart J.(欧洲心脏杂志)16，1995，5-13)。具有将有效降低LDL-C和甘油三酯结合的混合特性的单一药物将对无症状和有症状患者提供额外的临床益处。
在人中，抑制素在标准剂量下能充分耐受，但在胆固醇合成路径中降低非甾醇类中间体如类异戊二烯和辅酶Q可能在高剂量下伴有不利的临床事件(Davignon等，Can.J.Cardiol.(加拿大心脏病学杂志)8，1992，842-864；Pederson和Tobert，Drug Safety(药物安全)14，1996，11-24)。
这刺激了对抑制胆固醇生物合成但在这些重要的非甾醇中间体合成的远端起作用的化合物的研究和开发。2，3-氧化角鲨烯羊毛甾醇环化酶(OSC)—一种微粒体酶—代表了降低胆固醇的药物的独特目标(Morand等，J.Lipid.Res.(脂质研究杂志)，38，1997，373-390；Mark等，J.LipidRes.，37，1996，148-158)。OSC位于法尼焦磷酸的下游，在类异戊二烯和辅酶Q的合成之后。在仓鼠中，药理活性剂量的OSC抑制剂没有显示出不利副作用，相反，抑制素降低食物摄取和体重且增加血浆胆红素、肝重和肝甘油三酯含量(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390)。欧洲专利申请号636 367所述的化合物属于这类物质，它们抑制OSC并降低血浆中的总胆固醇。
OSC抑制因间接、负反馈调节机理并不能诱发HMGR的过度表达，该机理涉及产生24(S)，25-环氧胆固醇(Peffley等，Biochem.Pharacol.(生物化学药理学)56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.(生物化学生物物理学杂志)308，1994，420-425)。该负反馈调节机理对OSC抑制这一构思很重要，因为(i)它与HMGR的间接下调协同增强基本抑制作用和(ii)它防止肝中前体单氧化角鲨烯的大量累积。此外，发现24(S)，25-环氧胆固醇是核受体LXR的最有效激动剂之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院院报)，96，1999，266-271)。考虑到24(S)，25-环氧胆固醇是OSC抑制的副产物，假定本发明的OSC抑制剂也可间接活化LXR依赖性路径如(i)胆固醇-7α-羟化酶而通过胆汁酸途径增加胆固醇的消耗，(ii)表达ABC蛋白以潜在刺激反向胆固醇运输并增加血浆HDL-C水平(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中；Ordovas，Nutr Rev(营养综述)58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，Front Biosci(生物科学前沿)6，2001，D505-514)，和/或抑制肠胆固醇吸收(Mangelsdorf，第XII届国际动脉粥样硬化论文集，斯德哥尔摩，2000年6月)。此外，假定了由肝LXR介导的脂肪酸和胆固醇代谢之间的可能相互作用(Tobin等，Mol.Endocrinol.(分子内分泌学)14，2000，741-752)。
本发明的式I化合物抑制OSC并因此也抑制胆固醇、麦角醇和其他甾醇的生物合成，并降低血浆胆固醇水平。它们因此通常可用于治疗和预防高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化和血管疾病。此外，它们可以用于治疗和/或预防真菌病、寄生虫感染、胆石、胆汁阻塞性肝疾病、肿瘤和过度增殖性疾病，例如过度增殖性皮肤和血管疾病。此外，出人意料地发现本发明的化合物也可治疗性用于改进葡萄糖耐量，以治疗和/或预防相关的疾病如糖尿病。与已知化合物相比，本发明的化合物还显示出改进的药理性能。
除非另有指明，下列定义用于说明和定义用于在这里描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于指由1-7个，优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“孤电子对”指未键合的电子对，尤其是例如胺中的氮原子的未键合电子对。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
单独或与其他基团结合的术语“烷基”指支化或直链的一价饱和脂族烃基，其具有1-20个，优选1-16个碳原子。烷基可任选被例如卤素(特别是氟或氯)、羟基、低级烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和/或低级烷氧基羰基(例如乙酰氧基)取代。
单独或与其他基团结合的术语“低级烷基”指具有1-7个，优选1-4个碳原子的支化或直链一价烷基。该术语进一步例举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。低级烷基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“环烷基”指具有3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基团。其中一个或多个-CH2-基团被O、S、NH或N(低级烷基)取代的环烷基称为“杂环烷基”。
术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’为烷基。术语“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’为低级烷基。术语“硫代烷氧基”指基团R’-S-，其中R’为烷基。术语“硫代低级烷氧基”指基团R’-S-，其中R’为低级烷基。
单独或与其他基团结合的术语“链烯基”代表直链或支化烃残基，其包含烯键和至多20个，优选至多16个碳原子。术语“低级链烯基”指直链或支化烃残基，其包含烯键和至多7个，优选至多4个碳原子，如2-丙烯基。链烯基或低级链烯基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
单独或与其他基团结合的术语“炔基”代表直链或支化烃残基，其包含叁键和至多20个，优选至多16个碳原子。术语“低级炔基”指直链或支化烃残基，其包含叁键和至多7个，优选至多4个碳原子，如2-丙炔基。炔基或低级炔基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“亚烷基”指直链或支化二价饱和脂族烃基，其具有1-20个，优选1-16个碳原子。术语“低级亚烷基”指直链或支化二价饱和脂族烃基，其具有1-7个，优选3-6个碳原子。亚烷基或低级亚烷基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“亚链烯基”指直链或支化二价烃基，其包含烯键和至多20个，优选至多16个碳原子。术语“低级亚链烯基”指直链或支化二价烃基，其包含烯键和至多7个，优选至多6个碳原子。亚链烯基或低级亚链烯基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“芳基”指苯基或萘基，其可以任选被1-3个选自低级烷基、二氧代低级亚烷基(例如形成苯并二噁烯基(benzodioxyl))、卤素、羟基、氰基、CF3、NH2、N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰氧基、芳基或芳氧基的取代基取代。优选的取代基为低级烷基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氟、氯、溴、CN、CF3和/或二氧代低级亚烷基。更优选的取代基为氟、氯、溴和CF3。
术语“杂芳基”指可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，如呋喃基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”进一步指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，如吲哚或喹啉，或部分氢化的双环芳族基团，如二氢吲哚基。杂芳基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“可药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐，它们对活体生物无毒。优选的盐是甲酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐。
术语“可药用酯”包括式(I)化合物的酯，其中羟基已经用无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等转化为对应的酯，它们对活体生物无毒。
更详细地，本发明涉及式(I)化合物 其中U为O或孤电子对(lone pair)，V为O、-CH2-、-CH＝CH-或-C ≡ C-，m和n相互独立地为0-7且m+n为0-7，W为CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，条件是a)若W为CO，则V不为-CH2-，b)若V为-CH2-和W为SO2，则m+n为1-2，c)若V为-CH＝CH-和W为CO或SO2，则m＝n＝0，d)若V为O，则m为1-7，e)若V为O且W为CO或SO2，则n为1-6或m+n为1-3，A1为H、低级烷基或低级链烯基，A2为环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基，低级炔基；或任选被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基，A3和A4为氢或低级烷基，或A1和A2或A1和A3相互键合形成环且-A1-A2-或-A1-A3-为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替换，或A5为任选被卤素取代的低级烷基；低级链烯基、低级烷氧基羰基低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基，R2为低级烷基、羟基、羟基-低级烷基或N(R4，R5)，R1、R3、R4和R5相互独立地为氢或低级烷基，及其可药用盐和/或可药用酯。
优选式(I)化合物和/或其可药用盐。其他优选的实施方案涉及其中U为孤电子对的式(I)化合物或其中U为O的式(I)化合物。其中V为O的上述化合物是本发明的又一优选实施方案。本发明其他优选化合物是其中V为-C≡C-的那些。也优选其中V为-CH2-的化合物。
在本发明化合物中，优选其中W为CO、COO、CONR1、SO2或SO2NR1且R1为氢的那些，特别优选其中W为CO、COO或SO2NR1且R1为氢的那些。其他优选的化合物是其中W为CO的那些。还优选其中W为SO2的化合物。
优选其中n为0-2的本发明化合物，特别优选其中n为1-2的那些且尤其优选其中n为0的那些。另一优选的实施方案涉及其中m为1-5的上述化合物。还优选其中m为0-2的化合物。
本发明的其他优选化合物是其中A1代表甲基、乙基或2-丙烯基的那些。另一组优选的本发明化合物是其中A2代表甲基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环己基、环丙基-亚甲基；或任选被羟基、甲氧乙氧基羰基取代的乙基的那些，尤其优选其中A2为正丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-丙烯基或环丙基的那些化合物。
还优选其中A1和A2相互键合形成环且-A1-A2为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替代，其中R2为低级烷基、羟基、羟基低级烷基或N(低级烷基)2且R3为低级烷基的式(I)化合物，尤其优选其中所述任选的取代基R2为甲基、羟基、2-羟基乙基或N(CH3)2且R3为甲基的那些化合物。在其中A1和A2相互键合形成环的化合物中，所述环优选为4-、5-或6-元环，如哌啶基或吡咯烷基。
本发明的另一优选实施方案涉及其中A3和/或A4为氢的式(I)化合物。
本发明的其他优选实施方案涉及如下式(I)化合物其中如上所定义的A5不为杂芳基或其中A5为任选被1-3个选自氟和氯的取代基取代的低级烷基；低级链烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷氧基-羰基低级烷基、萘基、呋喃基-亚甲基；或苯基、苄基或苯基亚乙基，其任选被1-3个选自氟、氯、溴、CN、CF3、NO2、低级烷基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基和二氧代-低级亚烷基的取代基取代。更优选其中A5为低级烷基、环烷基低级烷基；或任选被1-3个选自氟、氯、溴和CF3的取代基取代的苯基或苄基的那些化合物。特别优选其中A5为正丁基、异丁基、环己基-亚甲基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基或4-氯苄基的那些化合物。上面的任选取代基键合于所述苯基环或所述苄基中的苯基环上。
本发明的其他优选实施方案是其中若W为CO或SO2，则V不为-CH2-或-CH＝CH-或其中W根本不为CO和/或SO2的那些上述化合物。
优选的通式(I)化合物为选自如下的那些{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-(4-溴苯基)甲酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]哌啶-1-基}-(4-溴苯基)甲酮，烯丙基-{4-[1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丁基}甲基胺，烯丙基-{4-[1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丁基}甲基胺，烯丙基-{3-[1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丙基}甲基胺，1-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]哌啶-1-基}-2-(4-氟苯基)乙酮，1-[4-(5-二乙氨基戊氧基)哌啶-1-基]-2-(4-氟苯基)乙酮，2-(4-氟苯基)-1-(4-{5-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]戊氧基}哌啶-1-基)乙酮，1-{4-[5-(环丙基甲基氨基)戊氧基]哌啶-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮，1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}哌啶-1-基)乙酮，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}哌啶-1-基)甲酮，4-[4-(烯丙基甲基基)丁氧基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-羧酸异丁基酯，4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}哌啶-1-羧酸异丁基酯，1-(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-[4-(2-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}乙基)哌啶-1-基]乙酮，(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-[4-(2-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}乙基)哌啶-1-基]甲酮，4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-(2-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}乙基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丁基酯，4-(2-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丁基酯，1-(4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-[4-(2-{2-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}乙基)哌啶-1-基]乙酮，(4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-[4-(2-{2-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}乙基)哌啶-1-基]甲酮，4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-(2-{2-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}乙基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丁基酯，4-(2-{2-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丁基酯，1-(4-{2-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-[4-(2-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}乙基)哌啶-1-基]乙酮，(4-{2-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]乙基}哌啶1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-[4-(2-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}乙基)哌啶-1-基]甲酮，4-{2-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]乙基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-(2-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}乙基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，2-(4-氯苯基)-1-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基甲基}哌啶-1-基)乙酮，1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基甲基}哌啶-1-基)甲酮，1-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-(4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-基)乙酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-(4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-基)甲酮，4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基甲基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-氟-3-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(2，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(2，4-二甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(2，4-二甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(3，4，5-三甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(3，4-二甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-乙酰基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-丁基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-甲硫基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-异丙基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(3，4-二氯苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸萘-2-基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸萘-1-基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶1-羧酸乙基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸9H-芴-9基甲基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸甲基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-硝基苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸异丁基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶1-羧酸苄基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸烯丙基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸丁基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-氟苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-溴苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸对甲苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-三氟甲基苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苄基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸丁基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯乙基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(呋喃-2-基甲基)酰胺，{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酰基氨基}乙酸乙酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸环己基甲基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸环丙基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸4-氟苄基酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氯苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氯苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸对甲苯基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸对甲苯基酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3-氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3-氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氰基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氰基苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(苯基)酰胺，4-(6-氮杂环庚烷-1-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(乙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(2-甲基哌啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-{6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]己氧基}哌啶-1-磺酸苯基酰胺，{甲基-[6-(1-苯基氨磺酰基哌啶-4-基氧基)己基]氨基}乙酸乙酯，4-[6-(丁基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-二烯丙基氨基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(甲基丙-2-炔基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-哌啶-1-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(乙基异丙基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-吗啉-4-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(异丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-{6-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]己氧基}哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-二甲氨基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(甲基丙基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-二乙氨基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-硫代吗啉-4-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(丁基乙基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-噻唑烷-3-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(4-羟基哌啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(4-羟甲基哌啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(环丙基甲基丙基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(3-羟基哌啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(环己基甲基氨基)己氧基]哌啶1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(3-二甲氨基吡咯烷-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-氮条环丁烷-1-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(环丙基甲基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，及其可药用盐。
其他优选的通式(I)化合物是选自如下的那些4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，烯丙基-甲基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}胺，甲基-丙基-{3-[1-(4三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}胺，2-(乙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}氨基)乙醇，烯丙基-甲基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}胺，甲基-丙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}胺，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，2-(乙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}氨基)乙醇，4-{5-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]戊-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，2-(乙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙基}氨基)乙醇，甲基-丙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶4基]丙基}胺，4-{5-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]戊基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[3-(甲基丙基氨基)丙基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[5-(甲基丙基氨基)戊基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，(4-氯苯基)-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-(4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙-1-炔基}哌啶-1-基)甲酮，烯丙基-甲基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，甲基-丙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，2-(乙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}氨基)乙醇，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，乙基-(2-甲氧基乙基)-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，2-(乙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}氨基)乙醇，(4-氯苯基)-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，(4-氯苯基)-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁-1-炔基}哌啶-1-基)甲酮，甲基-丙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}胺，(4-氯苯基)-(4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁-1-炔基}哌啶-1-基)甲酮，和(4-氯苯基)-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，及其可药用盐。
特别优选的通式(I)化合物是选自如下的那些烯丙基-{4-[1-(4-氯苯磺酰基)哌啶4基氧基]丁基}甲基胺，烯丙基-{3-[1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丙基}甲基胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸异丁基酯，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，1-(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸丁基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸环己基甲基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氯苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，和4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，及其可药用盐。
其他特别优选的通式(I)化合物是选自如下的那些2-(乙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}氨基)乙醇，2-(乙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}氨基)乙醇，(4-氯苯基)-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，乙基-(2-甲氧基乙基)-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，甲基-丙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}胺，和甲基-丙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}胺，及其可药用盐。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子且可以旋光纯的对映体形式或以外消旋体形式存在。本发明包括所有这些形式。
应该理解的是本发明中的通式(I)化合物可以在官能基团上衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及一种制备上述化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物 其中Z为基团(A1，A2)N-C(A3，A4)-(CH2)m-V-(CH2)n-、X-CH2-(CH2)m-V-(CH2)n-、HO-(CH2)n-或HOOC(CH2)n-，其中X为氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基且A1、A2、A3、A4、V、m和n如上所定义，与ClSO2-A5、ClCOO-A5、ClCSO-A5、OCN-A5、SCN-A5、HOOC-A5或ClSO2NR1-A5反应，其中A5如上所定义。
本发明还涉及上述式(I)化合物，由上述的方法制备。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病，如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染和胆石，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常、糖尿病、肿瘤和/或过度增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血。作为过度增殖性疾病要特别考虑的是过度增殖性皮肤和血管疾病。
本发明因此还涉及包含上述化合物和可药用载体和/或辅助剂的药物组合物。
此外，本发明还涉及用作治疗活性物质的上述化合物，特别是用作治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血的治疗活性物质。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血的方法，该方法包括向人或动物给药上述化合物。
本发明还涉及上述化合物在治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血中的用途。
此外，本发明涉及上述化合物在制备用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病的药物，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血的药物中的用途。该类药物包含上述化合物。
式(I)化合物可以通过下面所给方法、实施例所给方法或类似方法制备。各反应步骤的合适反应条件对本领域熟练技术人员来说是已知的。原料可市购或可以由类似于实施例所给方法的方法或本领域已知方法制备。
方案1 方案2 方案1在方案1中示出了合成本发明化合物的总流程。例如在室温下将羟基哌啶1或羟基烷基哌啶1在CH2Cl2中用二碳酸二叔丁基酯N-BOC保护(步骤a)或使其与活化的WA5(见下)反应。使用NaH作为碱和二卤代链烷烃(这里的卤素由溴代表，但也可以是Cl、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)在0℃至室温下在DMF中将哌啶衍生物2 O-烷基化(步骤b)得到卤化物3或5。对于更短的链烷烃(C2-和C3-链烷烃)，所选择的方法为就地产生卤代链烷烃三氟甲磺酸酯(由相应的卤代链烷醇和三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶在CH2Cl2中于0℃下)。然后使该卤代链烷烃三氟甲磺酸酯与醇2在硝基甲烷中在作为碱的2，6-二叔丁基吡啶存在下于60℃反应，得到溴化物3或5[按照Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.合成方法41，羟基甾族化合物经由三氟甲磺酸酯的醚化，Tetrahedron Lett.(四面体快报)(1994)，35(28)，5075-6的程序]。
化合物2(WA5＝BOC)例如在CH2Cl2中在室温下使用4N HCl在二噁烷中进行Boc脱保护(步骤c)得到盐酸盐4。然后通过下列程序之一将该结构单元转化为中间体51)化合物4的磺酰化在二噁烷中使用Huenig碱和磺酰氯在室温下进行一夜，得到磺酰胺5。2)化合物4可以与A5OCOCl/Huenig碱在二噁烷或CH2Cl2中反应或使A5OH/Cl3COCl/喹啉进行反应(形成氯甲酸酯)，然后与化合物4和Huenig碱反应，得到相应的氨基甲酸酯。3)化合物4可以在二噁烷中与A5OCSCl反应，得到相应的硫代氨基甲酸酯。4)化合物4可以与异氰酸酯在二噁烷中于室温下反应，得到相应的脲。5)化合物4可以与异硫氰酸酯在二噁烷中于室温下反应，得到相应的硫脲。6)化合物4可以与A5COCl/Huenig碱在CH2Cl2中或与A5COOH/EDCI/DMAP反应(形成酸酐和随后在-10℃至室温下加入胺)或与A5COOH/EDCI/DMAP或A5COOH/Huenig碱/EDCI/HOBT在DMF、二噁烷或CH2Cl2中于室温反应，得到相应的酰胺。7)化合物4可以与氨磺酰氯在二噁烷中于过量三乙胺存在下反应，得到相应的氨磺酰胺5。氨磺酰氯可以由A5NH2和氯磺酸在CH2Cl2中于0℃至室温反应，然后与PCl5在甲苯中于75℃反应而合成。另外，氨磺酰氯可以在乙腈中用A5NH2和磺酰氯在0-65℃下合成。
然后将这些化合物5在DMA中在室温下或在MeOH中在室温至50-70℃下用过量的对应胺A1A2NH或在丙酮中用K2CO3在65℃下转化成胺6(步骤e)。
最后，可以调节A5的取代方式例如将N-乙酰基水解成NH2。
此外，可以由已知方法合成基团A1A2NC(A3A4)-(CH2)-的甲磺酸酯或卤化物并将其连接于结构单元2(NaH，在DMF中)上，直接得到胺6(步骤f)。若WA5为保护基团，则如上所述进行脱保护、然后与活化的WA5(见上)反应并与8反应得到所需的胺6(步骤f)。
胺6可以任选转化为盐或N-氧化物7(化合物6在CH2Cl2中于室温下与过氧化氢脲加合物和邻苯二甲酸酐的混合物反应，步骤g)。方案2在方案2中描述其中V为-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-的通式(I)的化合物的合成。该合成开始于醛1，其可以由适当保护的4-哌啶羧酸(如BOC-4-哌啶羧酸或WA5-4-哌啶羧酸，经由Weinreb-amid和LAH还原)或由相应的醇通过Swern氧化衍生。侧链增长通过使用Corey-Fuchs方法进行。醛1用三苯基膦、四溴甲烷和三乙胺在CH2Cl2中于0℃至室温下处理，得到2，2-二溴乙烯基衍生物2(步骤a)。用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃下重排，然后与甲醛反应(-78℃至室温；步骤b)得到炔丙醇3[按照下述文献中所述的条件Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomerof Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(有机化学杂志)(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，ChristopherJ.Synthesis of talaromycins A，B，C and E.J.Chem.Soc.(化学会志)，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21.]。
对于更长的侧链，二溴链烯烃2的重排用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)在THF中于-78C下如上所述进行，然后加入助溶剂如DMPU并与O-保护的1-溴代醇4a(如1-溴-正-四氢吡喃氧基链烷烃)反应，得到O-保护的化合物3，其可以脱保护，得到相应的炔醇3衍生物(在MeOH中于50-60℃下在催化量的甲苯-4-磺酸吡啶鎓存在下，步骤c)。
醇3用甲磺酰氯、吡啶和DMAP在CH2Cl2中于0℃至室温下甲磺酰化得到甲磺酸酯5(步骤d)，其可以在DMA中于室温下或在MeOH中室温或50-70℃下用过量相应胺NHA1A2转化为胺6(步骤e)。另外，二溴链烯烃2的侧链增长也可用氯代链烷烃碘化物4b(m＞1)由如上所述的Corey-Fuchs方法下进行，直接得到氯化物5。然后如后所述经由碘化物5(Finkelstein反应)将氯化物5转化为胺6。
若A5W为保护部分，则其可以在形成盐或N-氧化物之前使用用于BOC基团的TFA在CH2Cl2中或通过在甲醇中使用用于Z基团的Pd/C氢化而裂解。所得胺(未示出)可以根据对方案1所述的程序之一处理而得到带所需的A5W基团的衍生物9(步骤h)。
任选地，所需A5W结构部分的引入可以在更早的阶段，例如衍生物2或O-保护的衍生物3或化合物5阶段进行，以在最终步骤e优化NA1A2末端。
另外，侧链可以经由Wittig反应而直接引入醛1上，得到溴化物5(步骤i；醛1和Wittig盐11在K2CO3或Cs2CO3存在下于2-甲基-2-丁醇中回流)。溴化物5可以如上所述直接转化成胺6或N-氧化物8。对于A5W为保护基团(BOC或Z)的情况，可以将其裂解(即首先用Pt/C，H2在甲苯中选择性氢化双键，然后用HBr(33％)在乙酸中裂解Z-保护基团或同时氢化双键和裂解保护基团)。然后使用方案1所示方法引入所需的A5W结构部分。
为了得到其中A3和/或A4不为H且m＞0的化合物6，可以使化合物2与化合物7在如对步骤c所述的相同条件下反应。结构单元7可以由已知方法制备。为了引入其中A3和/或A4不为H且m＝0的基团(A1，A2)N-C(A3，A4)-，必须进行两步程序首先用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃进行重排，然后与对应醛(A3或A4-C＝OH)或酮(A3COA4，于-78℃至室温下)反应，得到A3、A4取代的炔丙醇，后者可以转化为磷酯(phosphorester)或氯化物(未示出)并与所需的(A1，A2)-胺在四(三苯基膦)钯(对于磷酯)存在下或对于氯化物在Cu(I)Cl/Cu青铜和Huenig碱存在下反应，得到所需的A3，A4-取代的化合物6(步骤f)。(参见Bartlett，Paul A.；McQuaid，Loretta A.，Total Synthesis of(±)-methyl shikimate and(±)-3-phosphoshikimic acid.J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)(1984)，106(25)，7854-60和Cooper，Matthew A.；Lucas，Mathew A.；Taylor，Joanne M.；Ward，A.David；Williamson，Natalie M.，N-(1，1-二取代烯丙基)苯胺的芳族氨基-Claisen重排的方便方法，Synthesis(合成)(2001)，(4)，621-625)。
其中V为-CH2-或-CH＝CH-的化合物可以通过用Pt/C氢化化合物6(得到饱和类似物9)或通过用其他已知方法氢化(得到双键类似物9)而得到。另外，炔基可以在化合物3上调节(例如对于m＝0时的LAH-还原得到V＝反式-CH＝CH-，或用Pt/C或PtO2.H2O氢化得到V＝-CH2CH2-)，并可将所得化合物进一步转化为最终的化合物9和/或10。
最后，可以调节A5的取代形式例如将乙酰基水解成NH2。
胺6和9可以使用过氧化氢脲加合物和邻苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室温下分别转化为盐或如步骤f所述转化为N-氧化物8和10。
为了测定式I化合物及其盐的活性，进行下列试验。人肝微粒体2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(OSC)的抑制在磷酸钠缓冲液(pH7.4)中制备来自健康志愿者的肝微粒体。在相同的缓冲液中测量OSC活性，该缓冲液还含有1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇。在冷磷酸盐缓冲液中将微粒体稀释到0.8mg/ml蛋白质。用乙醇将干燥[14C]R，S-单氧化角鲨烯(MOS，12.8mCi/mmol)稀释到20nCi/μl并与磷酸盐缓冲液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。将1mM试验物质在DMSO中的原液用磷酸盐缓冲液-1％BSA稀释到所需的浓度。将40μl微粒体与20μl试验物质溶液混合并随后用20μl[14C]R，S-MOS溶液开始反应。最终的条件为0.4mg/ml微粒体蛋白和30μl[14C]R，S-MOS，在pH为7.4且含有0.5％白蛋白、＜0.1％DMSO和＜2％乙醇的磷酸盐缓冲液中，总体积为8μl。
在37℃下1小时后，通过加入0.6ml10％KOH-甲醇、0.7ml水以及含有25μg非辐射性MOS和25μg作为载体的羊毛甾醇的0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)停止反应。振摇后将1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)加入各试管中，再次振摇并随后离心。将上层相转移到玻璃试管中，将下层相再次用己烷∶乙醚萃取并与第一次萃取液合并。在氮气下将整个萃取液蒸发至干，将残余物悬浮于50μl己烷∶乙醚中并施加于硅胶板上。层析分离在作为洗脱剂的己烷∶乙醚(1∶1，v/v)中进行。MOS底物和羊毛甾醇产物的Rf值分别为0.91和0.54。干燥后在硅胶板上观察放射性MOS和羊毛甾醇。由放射性谱带确定MOS与羊毛甾醇的比例，以测定反应的产率和OSC抑制。
另一方面以100nM的恒定试验物质浓度进行试验并计算相对于对照的OSC抑制百分数。本发明更优选的化合物呈现的抑制大于50％。此外，用不同试验物质浓度进行试验并随后计算IC50值，即将MOS向羊毛甾醇的转化率降低到对照值的50％所需的浓度。本发明优选的化合物显示的IC50值为1nM-10μM，优选1-100nM。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以用作药物，例如以经肠、胃肠外或局部给药的药物制剂形式。它们可以例如经口给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式，直肠给药，例如以栓剂形式，胃肠外给药，例如以注射溶液或输注溶液形式，或局部给药，例如以软膏、霜剂或油剂形式。
药物制剂的生产可以本领域熟练技术人员熟悉的方式通过将所述式I化合物及其可药用酸加成盐，任选与其他治疗有用的物质结合，与合适的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料以及若需要，常用的药物助剂一起制成盖伦给药形式而进行。
合适的载体材料不仅是无机载体材料，而且还有有机载体材料。因此，例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。适用于软明胶胶囊的载体材料是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊情况下不要求载体)。适用于生产溶液和糖浆的载体材料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适用于注射溶液的载体材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适用于栓剂的载体材料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适用于局部制剂的载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、稠度改进剂、风味改进剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、加溶剂、着色剂、掩盖剂和抗氧化剂也可考虑作为药物辅助剂。
式I化合物的剂量可以取决于待控制疾病、患者的年龄和个体状况以及给药模式在宽范围内变化且当然在各种具体情况下适合于个体要求。对于成人患者，约1-1000mg，尤其是约50-500mg的日剂量可以考虑用于预防和控制由病原性真菌引起的局部和全身感染。为了降低胆固醇以及治疗葡萄糖耐量异常和糖尿病，日剂量有利的是对成人患者为1-1000mg，优选10-100mg。取决于剂量，有利的是将该日剂量分几个剂量单位给药。
药物制剂有利的是含有约1-500mg，优选10-100mg式I化合物。
下列实施例用于更详细说明本发明。但它们并不意欲以任何方式限制其范围。
实施例缩写AcOH＝乙酸，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，THF＝四氢呋喃，Et2O＝乙醚，MeOH＝甲醇，CH2Cl2＝二氯甲烷，BOC＝叔丁氧羰基，DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯(1，5-5)，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，EDCI＝N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，Et3N＝三乙胺，HOBT＝1-羟基苯并三唑，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙基氨化锂，n-BuLi＝正丁基锂，PdCl2(dppf)＝(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II).CH2Cl2(1∶1)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯基膦)钯，iPr2NEt＝DIPEA＝Huenig碱＝N-乙基二异丙基胺，TFA＝三氟乙酸。
通用说明所有反应在氩气下进行。
最终的胺通过制备型HPLC[例如RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提纯得到对应氨基甲酸盐和对应卤化物的混合物，其用于反应中。并不总是测定比率，最终氨基盐的纯度在LC-MS之后＞80％。
在0℃下将1.5mmol氯甲酸三氯甲基酯(双光气)在20ml CH2Cl2中的溶液用3mmol 4-三氟甲基苯酚和3mmol喹啉处理，然后在室温下搅拌3小时。然后冷却反应混合物(0℃)并加入1mmol烯丙基-甲基-[6-(哌啶-4-基氧基)己基]胺(用1N NaOH/CH2Cl2萃取该胺的二盐酸盐)和2.5mmol吡啶在3ml CH2Cl2中的溶液，然后加入1mmol DMAP。室温搅拌混合物一夜，蒸发并用0.15ml甲酸处理，通过制备型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提纯。蒸发后以氨基盐酸盐和甲酸盐的混合物形式得到4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-三氟甲基苯基酯，MS443(MH+)。
将胺(0.26mmol；1.5当量)在0.7ml DMF中的溶液用在0.25ml DMF中的4-(6-溴己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺(0.17mmol；1当量)、碘化钠(1当量；0.17mmol)和Huenig碱(1当量；0.17mmol)处理。反应混合物在60℃下振摇一夜，然后用0.2ml甲酸处理并通过制备型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提纯。蒸发相应的级分后，化合物以氨基氢溴酸盐和甲酸盐的混合物得到。使用相应的胺得到下列化合物
实施例10根据下列程序制备氨磺酰氯。将3当量相应的胺溶于CH2Cl2(1ml/mmol)中并置于冰浴中。缓慢(30分钟)加入氯磺酸(1当量)在CH2Cl2(0.5ml/mmol)中的溶液。在0℃下再搅拌反应混合物30分钟。之后除去冰浴并继续在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在高真空下干燥。将该盐悬浮于甲苯(1ml/mmol胺)中并加入PCl5(1当量)。将混合物在75℃下搅拌2小时，冷却至室温并过滤。用甲苯洗涤固体残余物。蒸发滤液并在高真空下干燥。将粗氨磺酰氯不经进一步提纯用于下一步中。由相应的胺制备下列氨磺酰氯
实施例11将甘氨酸乙酯盐酸盐(1当量)溶于CH3CN中并置于冰浴中。缓慢(20分钟)加入磺酰氯(3当量)。室温搅拌反应混合物15分钟并在65℃下搅拌20小时。蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥，得到氯磺酰基氨基丙酸乙酯。将该粗氨磺酰氯不经进一步提纯而用于下一步中。
将300mg(对应于0.7mmol)粗4-(5-碘-戊-1-炔基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯在5ml MeOH中用0.7ml(6.95mmol)N-甲基烯丙基胺处理(0℃)。反应液室温搅拌一夜并分配在1N NaOH水溶液/乙醚之间(3x)，干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过在硅胶上快速层析(CH2Cl2/MeOH 19∶1)提纯而得到116mg(44％，两步)4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，MS375(MH+，1Cl)。17.2类似于实施例17.1，将4-(5-氯戊-1-炔基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯和N-甲基丙基胺转化为4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，MS377(MH+，1Cl)。17.3类似于实施例17.1(反应液在回流下加热1小时)，将4-(5-氯戊-1-炔基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯和N-乙基氨基乙醇转化为4-{5-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]戊-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，MS393(MH+，1Cl)。17.4类似于实施例17.1(反应液在回流下加热16小时)，将4-(5-氯戊-1-炔基)-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶和N-甲基烯丙基胺转化为烯丙基-甲基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}胺，mp64.5-65.5℃，MS429(MH+)。17.5类似于实施例17.1(反应液在回流下加热16小时)，将4-(5-氯戊-1-炔基)-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶和N-甲基丙基胺转化为甲基-丙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}胺，mp57.7-58.8℃，MS431(MH+)。17.6类似于实施例17.1(反应液在回流下加热16小时)，将[4-(5-氯戊-1-炔基)-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶和N-乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}氨基)乙醇，mp79.8-81.0℃，MS447(MH+)。17.7类似于实施例17.1(反应液在回流下加热6小时)，将[4-(5-氯戊-1-炔基)哌啶-1-基]-(4-氯苯基)甲酮和N-甲基丙基胺转化为(4-氯苯基)-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，MS361(MH+，1Cl)。
类似于实施例12.7，将甲磺酸3-哌啶-4-基丙基酯三氟乙酸盐和4-三氟甲基苯甲酰氯转化为甲磺酸3-[1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]丙基酯，MS394(MH+)。
实施例A可以常规方式制备含有下列成分的片剂成分每片片剂式I化合物 10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石4.0mg硬脂酸镁1.0mg实施例B可以常规方式制备含有下列成分的胶囊成分每个胶囊式I化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg实施例C注射液可以具有下列组成式I化合物 3.0mg明胶150.0mg苯酚4.7mg注射液用水 加至1.0ml
权利要求
1.式(I)化合物 其中U为O或孤电子对，V为O、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，m和n相互独立地为0-7且m+n为0-7，W为CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，条件是a)若W为CO，则V不为-CH2-，b)若V为-CH2-和W为SO2，则m+n为1-2，c)若V为-CH＝CH-和W为CO或SO2，则m＝n＝0，d)若V为O，则m为1-7，e)若V为O且W为CO或SO2，则n为1-6或m+n为1-3，A1为H、低级烷基或低级链烯基，A2为环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基，低级炔基；或任选被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基，A3和A4为氢或低级烷基，或A1和A2或A1和A3相互键合形成环且-A1-A2-或-A1-A3-为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替换，或A5为任选被卤素取代的低级烷基；低级链烯基、低级烷氧基羰基低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基，R2为低级烷基、羟基、羟基-低级烷基或N(R4，R5)，R1、R3、R4和R5相互独立地为氢或低级烷基，及其可药用盐和/或可药用酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中U为孤电子对。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中V为O。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中V为-C≡C-。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中V为-CH2-。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中W为CO、COO、CONR1、SO2或SO2NR1且R1为氢。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为CO、COO或SO2NR1且R1为氢。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为SO2。
9.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为CO。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中n为0-2。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中n为0。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中m为1-5。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中m为0-2。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中A1为甲基、乙基或2-丙烯基。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中A2为甲基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环己基、环丙基亚甲基；或任选被羟基、甲氧基或乙氧基羰基取代的乙基。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中A2为正丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-丙烯基或环丙基。
17.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中A1和A2相互键合形成环且-A1-A2为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替代，其中R2为低级烷基、羟基、羟基低级烷基或N(低级烷基)2且R3为低级烷基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R2为甲基、羟基、2-羟基乙基或N(CH3)2且R3为甲基。
19.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中A3为氢。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中A4为氢。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中A5为任选被1-3个选自氟和氯的取代基取代的低级烷基；低级链烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷氧基-羰基低级烷基、萘基、呋喃基-亚甲基；或苯基、苄基或苯基亚乙基，其任选被1-3个选自氟、氯、溴、CN、CF3、NO2、低级烷基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基和二氧代-低级亚烷基的取代基取代。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其中A5为低级烷基、环烷基低级烷基；或任选被1-3个选自氟、氯、溴和CF3的取代基取代的苯基或苄基。
23.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其中A5为正丁基、异丁基、环己基-亚甲基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基或4-氯苄基。
24.根据权利要求1-23中任一项的化合物，选自烯丙基-{4-[1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丁基}甲基胺，烯丙基-{3-[1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丙基}甲基胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸异丁基酯，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，1-(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸丁基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸环己基甲基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氯苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，和4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(苯基)酰胺，及其可药用盐。
25.根据权利要求1-23中任一项的化合物，选自2-(乙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}氨基)乙醇，2-(乙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}氨基)乙醇，(4-氯苯基)-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，乙基-(2-甲氧基乙基)-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，甲基-丙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}胺，和甲基-丙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}胺，及其可药用盐。
26.一种制备根据权利要求1-25中任一项的化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物 其中Z为(A1，A2)N-C(A3，A4)-(CH2)m-V-(CH2)n-、X-CH2-(CH2)m-V-(CH2)n-、HO-(CH2)n-或HOOC(CH2)n-，其中X为氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基且A1、A2、A3、A4、V、m和n如权利要求1所定义，与ClSO2-A5、ClCOO-A5、ClCSO-A5、OCN-A5、SCN-A5、HOOC-A5或ClSO2NR1-A5反应，其中A5如权利要求1所定义。
27.根据权利要求1-25中任一项的化合物，由根据权利要求26的方法制备。
28.药物组合物，包含根据权利要求1-25中任一项的化合物以及可药用载体和/或助剂。
29.根据权利要求1-25中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
30.根据权利要求1-25中任一项的化合物，用作治疗和/或预防与OSC相关的疾病的治疗活性物质。
31.一种治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病的方法，该方法包括将根据权利要求1-25中任一项的化合物给药于人或动物。
32.根据权利要求1-25中任一项的化合物在治疗和/或预防与OSC相关的疾病中的用途。
33.根据权利要求1-25中任一项的化合物在治疗和/或预防高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病中的用途。
34.根据权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病的药物中的用途。
35.根据权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病的药物中的用途。
36.基本如前所述的新化合物、工艺和方法以及这类化合物的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐和/或其可药用酯，其中U、V、W、A
文档编号A61K31/55GK1468220SQ01816941
公开日2004年1月14日 申请日期2001年8月29日 优先权日2000年9月8日
发明者J·艾克曼, J·埃比, A·楚乔洛夫斯基, H·德姆洛, O·莫兰德, S·瓦拉鲍姆, T·威勒, J 艾克曼, 仿 , 嫉, 锹宸蛩够 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及新型哌啶衍生物、其制备和其作为药物的用途。具体而言，本发明涉及式(I)化合物 其中U为O或孤电子对(lone pair)，V为O、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，m和n相互独立地为0-7且m+n为0-7，W为CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，条件是a)若W为CO，则V不为-CH2-，b)若V为-CH2-和W为SO2，则m+n为1-2，c)若V为-CH＝CH-和W为CO或SO2，则m＝n＝0，d)若V为O，则m为1-7，e)若V为O且W为CO或SO2，则n为1-6或m+n为1-3，A1为H、低级烷基或低级链烯基，A2为环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基，低级炔基；或任选被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基，A3和A4为氢或低级烷基，或A1和A2或A1和A3相互键合形成环且-A1-A2-或-A1-A3-为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替换，或A5为任选被卤素取代的低级烷基；低级链烯基、低级烷氧基羰基低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基，R2为低级烷基、羟基、羟基-低级烷基或N(R4，R5)，R1、R3、R4和R5相互独立地为氢或低级烷基，及其可药用盐和/或可药用酯。
本发明的化合物抑制2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(EC5.4.99.)，后者为生物合成胆固醇、麦角甾醇和其他甾醇所需要。直接促进冠状和外周动脉粥样硬化发展的偶然(causal)危险因子包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低、高血压、吸烟和糖尿病。其他协同危险因子包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白、小而致密的低密度脂蛋白颗粒、脂蛋白(a)(Lp(a))和高半胱氨酸的浓度增高。诱病危险因子改变偶然或条件危险因子且因此间接影响动脉粥样化形成。诱病危险因子为肥胖、缺乏活动、早期CVD的家族史以及男性。冠心病(CHD)与血浆中高LDL-C水平之间的强烈联系以及降低LDL-C水平增高的治疗优点目前已被充分确定(Gotto等，Circulation(循环)，81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.(营养代谢心血管疾病)，2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.(北美药物临床)，84，2000，23-42)。富含胆固醇、有时不稳定的动脉粥样斑块导致血管闭塞，由此导致局部缺血或梗塞。对初级预防进行的研究表明降代血浆中的血浆LDL-C水平降低了CHD的非致死性发病频率，而总发病率仍未改变。降低患有先兆CHD的患者中的血浆LDL-C水平(次级干预)降低了CHD死亡率和发病率；不同研究的后分析表明该降低与LDL-C的降低成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
胆固醇降低对患有先兆CHD的患者的临床优点大于患有高胆固醇血症的无症状患者。根据目前的指南，降低胆固醇的治疗被推荐用于经历了心肌梗塞的患者或患有心绞痛或其他动脉粥样硬化疾病的患者，目标LDL-C水平为100mg/dl。
制剂如胆汁酸螯合剂、贝特类(fibrates)、烟酸、丙丁酚以及抑制素，即HMG-Co-A还原酶抑制剂如辛伐他汀(simvastatin)和阿妥伐他汀(atorvastatin)用于常规的标准治疗。最好的抑制素将血浆LDL-C有效降低至少40％，也降低血浆甘油三酯—一种协同危险因子，但不太有效。相反，贝特有效降低血浆甘油三酯，但不能降低LDL-C。抑制素和贝特的结合证明在降低LDL-C和甘油三酯上是非常有效的(Ellen和McPherson，J.Cardiol.(心脏病学杂志)81，1998，60B-65B)，但该类结合的安全性仍是问题(Shepherd，Eur.Heart J.(欧洲心脏杂志)16，1995，5-13)。具有将有效降低LDL-C和甘油三酯结合的混合特性的单一药物将对无症状和有症状患者提供额外的临床益处。
在人中，抑制素在标准剂量下能充分耐受，但在胆固醇合成路径中降低非甾醇类中间体如类异戊二烯和辅酶Q可能在高剂量下伴有不利的临床事件(Davignon等，Can.J.Cardiol.(加拿大心脏病学杂志)8，1992，842-864；Pederson和Tobert，Drug Safety(药物安全)14，1996，11-24)。
这刺激了对抑制胆固醇生物合成但在这些重要的非甾醇中间体合成的远端起作用的化合物的研究和开发。2，3-氧化角鲨烯羊毛甾醇环化酶(OSC)—一种微粒体酶—代表了降低胆固醇的药物的独特目标(Morand等，J.Lipid.Res.(脂质研究杂志)，38，1997，373-390；Mark等，J.LipidRes.，37，1996，148-158)。OSC位于法尼焦磷酸的下游，在类异戊二烯和辅酶Q的合成之后。在仓鼠中，药理活性剂量的OSC抑制剂没有显示出不利副作用，相反，抑制素降低食物摄取和体重且增加血浆胆红素、肝重和肝甘油三酯含量(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390)。欧洲专利申请号636 367所述的化合物属于这类物质，它们抑制OSC并降低血浆中的总胆固醇。
OSC抑制因间接、负反馈调节机理并不能诱发HMGR的过度表达，该机理涉及产生24(S)，25-环氧胆固醇(Peffley等，Biochem.Pharacol.(生物化学药理学)56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.(生物化学生物物理学杂志)308，1994，420-425)。该负反馈调节机理对OSC抑制这一构思很重要，因为(i)它与HMGR的间接下调协同增强基本抑制作用和(ii)它防止肝中前体单氧化角鲨烯的大量累积。此外，发现24(S)，25-环氧胆固醇是核受体LXR的最有效激动剂之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院院报)，96，1999，266-271)。考虑到24(S)，25-环氧胆固醇是OSC抑制的副产物，假定本发明的OSC抑制剂也可间接活化LXR依赖性路径如(i)胆固醇-7α-羟化酶而通过胆汁酸途径增加胆固醇的消耗，(ii)表达ABC蛋白以潜在刺激反向胆固醇运输并增加血浆HDL-C水平(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中；Ordovas，Nutr Rev(营养综述)58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，Front Biosci(生物科学前沿)6，2001，D505-514)，和/或抑制肠胆固醇吸收(Mangelsdorf，第XII届国际动脉粥样硬化论文集，斯德哥尔摩，2000年6月)。此外，假定了由肝LXR介导的脂肪酸和胆固醇代谢之间的可能相互作用(Tobin等，Mol.Endocrinol.(分子内分泌学)14，2000，741-752)。
本发明的式I化合物抑制OSC并因此也抑制胆固醇、麦角醇和其他甾醇的生物合成，并降低血浆胆固醇水平。它们因此通常可用于治疗和预防高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化和血管疾病。此外，它们可以用于治疗和/或预防真菌病、寄生虫感染、胆石、胆汁阻塞性肝疾病、肿瘤和过度增殖性疾病，例如过度增殖性皮肤和血管疾病。此外，出人意料地发现本发明的化合物也可治疗性用于改进葡萄糖耐量，以治疗和/或预防相关的疾病如糖尿病。与已知化合物相比，本发明的化合物还显示出改进的药理性能。
除非另有指明，下列定义用于说明和定义用于在这里描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于指由1-7个，优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“孤电子对”指未键合的电子对，尤其是例如胺中的氮原子的未键合电子对。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
单独或与其他基团结合的术语“烷基”指支化或直链的一价饱和脂族烃基，其具有1-20个，优选1-16个碳原子。烷基可任选被例如卤素(特别是氟或氯)、羟基、低级烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和/或低级烷氧基羰基(例如乙酰氧基)取代。
单独或与其他基团结合的术语“低级烷基”指具有1-7个，优选1-4个碳原子的支化或直链一价烷基。该术语进一步例举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。低级烷基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“环烷基”指具有3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基团。其中一个或多个-CH2-基团被O、S、NH或N(低级烷基)取代的环烷基称为“杂环烷基”。
术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’为烷基。术语“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’为低级烷基。术语“硫代烷氧基”指基团R’-S-，其中R’为烷基。术语“硫代低级烷氧基”指基团R’-S-，其中R’为低级烷基。
单独或与其他基团结合的术语“链烯基”代表直链或支化烃残基，其包含烯键和至多20个，优选至多16个碳原子。术语“低级链烯基”指直链或支化烃残基，其包含烯键和至多7个，优选至多4个碳原子，如2-丙烯基。链烯基或低级链烯基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
单独或与其他基团结合的术语“炔基”代表直链或支化烃残基，其包含叁键和至多20个，优选至多16个碳原子。术语“低级炔基”指直链或支化烃残基，其包含叁键和至多7个，优选至多4个碳原子，如2-丙炔基。炔基或低级炔基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“亚烷基”指直链或支化二价饱和脂族烃基，其具有1-20个，优选1-16个碳原子。术语“低级亚烷基”指直链或支化二价饱和脂族烃基，其具有1-7个，优选3-6个碳原子。亚烷基或低级亚烷基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“亚链烯基”指直链或支化二价烃基，其包含烯键和至多20个，优选至多16个碳原子。术语“低级亚链烯基”指直链或支化二价烃基，其包含烯键和至多7个，优选至多6个碳原子。亚链烯基或低级亚链烯基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“芳基”指苯基或萘基，其可以任选被1-3个选自低级烷基、二氧代低级亚烷基(例如形成苯并二噁烯基(benzodioxyl))、卤素、羟基、氰基、CF3、NH2、N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰氧基、芳基或芳氧基的取代基取代。优选的取代基为低级烷基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氟、氯、溴、CN、CF3和/或二氧代低级亚烷基。更优选的取代基为氟、氯、溴和CF3。
术语“杂芳基”指可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，如呋喃基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”进一步指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，如吲哚或喹啉，或部分氢化的双环芳族基团，如二氢吲哚基。杂芳基可以任选具有前面对术语“烷基”所述的取代形式。
术语“可药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐，它们对活体生物无毒。优选的盐是甲酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐。
术语“可药用酯”包括式(I)化合物的酯，其中羟基已经用无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等转化为对应的酯，它们对活体生物无毒。
更详细地，本发明涉及式(I)化合物 其中U为O或孤电子对(lone pair)，V为O、-CH2-、-CH＝CH-或-C ≡ C-，m和n相互独立地为0-7且m+n为0-7，W为CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，条件是a)若W为CO，则V不为-CH2-，b)若V为-CH2-和W为SO2，则m+n为1-2，c)若V为-CH＝CH-和W为CO或SO2，则m＝n＝0，d)若V为O，则m为1-7，e)若V为O且W为CO或SO2，则n为1-6或m+n为1-3，A1为H、低级烷基或低级链烯基，A2为环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基，低级炔基；或任选被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基，A3和A4为氢或低级烷基，或A1和A2或A1和A3相互键合形成环且-A1-A2-或-A1-A3-为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替换，或A5为任选被卤素取代的低级烷基；低级链烯基、低级烷氧基羰基低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基，R2为低级烷基、羟基、羟基-低级烷基或N(R4，R5)，R1、R3、R4和R5相互独立地为氢或低级烷基，及其可药用盐和/或可药用酯。
优选式(I)化合物和/或其可药用盐。其他优选的实施方案涉及其中U为孤电子对的式(I)化合物或其中U为O的式(I)化合物。其中V为O的上述化合物是本发明的又一优选实施方案。本发明其他优选化合物是其中V为-C≡C-的那些。也优选其中V为-CH2-的化合物。
在本发明化合物中，优选其中W为CO、COO、CONR1、SO2或SO2NR1且R1为氢的那些，特别优选其中W为CO、COO或SO2NR1且R1为氢的那些。其他优选的化合物是其中W为CO的那些。还优选其中W为SO2的化合物。
优选其中n为0-2的本发明化合物，特别优选其中n为1-2的那些且尤其优选其中n为0的那些。另一优选的实施方案涉及其中m为1-5的上述化合物。还优选其中m为0-2的化合物。
本发明的其他优选化合物是其中A1代表甲基、乙基或2-丙烯基的那些。另一组优选的本发明化合物是其中A2代表甲基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环己基、环丙基-亚甲基；或任选被羟基、甲氧乙氧基羰基取代的乙基的那些，尤其优选其中A2为正丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-丙烯基或环丙基的那些化合物。
还优选其中A1和A2相互键合形成环且-A1-A2为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替代，其中R2为低级烷基、羟基、羟基低级烷基或N(低级烷基)2且R3为低级烷基的式(I)化合物，尤其优选其中所述任选的取代基R2为甲基、羟基、2-羟基乙基或N(CH3)2且R3为甲基的那些化合物。在其中A1和A2相互键合形成环的化合物中，所述环优选为4-、5-或6-元环，如哌啶基或吡咯烷基。
本发明的另一优选实施方案涉及其中A3和/或A4为氢的式(I)化合物。
本发明的其他优选实施方案涉及如下式(I)化合物其中如上所定义的A5不为杂芳基或其中A5为任选被1-3个选自氟和氯的取代基取代的低级烷基；低级链烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷氧基-羰基低级烷基、萘基、呋喃基-亚甲基；或苯基、苄基或苯基亚乙基，其任选被1-3个选自氟、氯、溴、CN、CF3、NO2、低级烷基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基和二氧代-低级亚烷基的取代基取代。更优选其中A5为低级烷基、环烷基低级烷基；或任选被1-3个选自氟、氯、溴和CF3的取代基取代的苯基或苄基的那些化合物。特别优选其中A5为正丁基、异丁基、环己基-亚甲基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基或4-氯苄基的那些化合物。上面的任选取代基键合于所述苯基环或所述苄基中的苯基环上。
本发明的其他优选实施方案是其中若W为CO或SO2，则V不为-CH2-或-CH＝CH-或其中W根本不为CO和/或SO2的那些上述化合物。
优选的通式(I)化合物为选自如下的那些{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-(4-溴苯基)甲酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]哌啶-1-基}-(4-溴苯基)甲酮，烯丙基-{4-[1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丁基}甲基胺，烯丙基-{4-[1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丁基}甲基胺，烯丙基-{3-[1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丙基}甲基胺，1-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]哌啶-1-基}-2-(4-氟苯基)乙酮，1-[4-(5-二乙氨基戊氧基)哌啶-1-基]-2-(4-氟苯基)乙酮，2-(4-氟苯基)-1-(4-{5-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]戊氧基}哌啶-1-基)乙酮，1-{4-[5-(环丙基甲基氨基)戊氧基]哌啶-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮，1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}哌啶-1-基)乙酮，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}哌啶-1-基)甲酮，4-[4-(烯丙基甲基基)丁氧基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-羧酸异丁基酯，4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}哌啶-1-羧酸异丁基酯，1-(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-[4-(2-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}乙基)哌啶-1-基]乙酮，(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-[4-(2-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}乙基)哌啶-1-基]甲酮，4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-(2-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}乙基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丁基酯，4-(2-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丁基酯，1-(4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-[4-(2-{2-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}乙基)哌啶-1-基]乙酮，(4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-[4-(2-{2-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}乙基)哌啶-1-基]甲酮，4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-(2-{2-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}乙基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丁基酯，4-(2-{2-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丁基酯，1-(4-{2-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-[4-(2-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}乙基)哌啶-1-基]乙酮，(4-{2-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]乙基}哌啶1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-[4-(2-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}乙基)哌啶-1-基]甲酮，4-{2-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]乙基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-(2-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}乙基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，2-(4-氯苯基)-1-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基甲基}哌啶-1-基)乙酮，1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基甲基}哌啶-1-基)甲酮，1-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-(4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-基)乙酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-(4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-基)甲酮，4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁氧基甲基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-氟-3-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(2，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(2，4-二甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(2，4-二甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(3，4，5-三甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(3，4-二甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-乙酰基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-丁基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-甲硫基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-异丙基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(3，4-二氯苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸萘-2-基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸萘-1-基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶1-羧酸乙基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸9H-芴-9基甲基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸甲基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-硝基苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸异丁基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶1-羧酸苄基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸烯丙基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸丁基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-氟苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-溴苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸对甲苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-三氟甲基苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苄基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸丁基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯乙基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(呋喃-2-基甲基)酰胺，{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酰基氨基}乙酸乙酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸环己基甲基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸环丙基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸4-氟苄基酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氯苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氯苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸对甲苯基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸对甲苯基酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3-氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3-氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氰基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氰基苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-甲氧基苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(苯基)酰胺，4-(6-氮杂环庚烷-1-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(乙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(2-甲基哌啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-{6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]己氧基}哌啶-1-磺酸苯基酰胺，{甲基-[6-(1-苯基氨磺酰基哌啶-4-基氧基)己基]氨基}乙酸乙酯，4-[6-(丁基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-二烯丙基氨基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(甲基丙-2-炔基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-哌啶-1-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(乙基异丙基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-吗啉-4-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(异丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-{6-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]己氧基}哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-二甲氨基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(甲基丙基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-二乙氨基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-硫代吗啉-4-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(丁基乙基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-噻唑烷-3-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(4-羟基哌啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(4-羟甲基哌啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(环丙基甲基丙基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(3-羟基哌啶-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(环己基甲基氨基)己氧基]哌啶1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(3-二甲氨基吡咯烷-1-基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-(6-氮条环丁烷-1-基己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺，4-[6-(环丙基甲基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，及其可药用盐。
其他优选的通式(I)化合物是选自如下的那些4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，烯丙基-甲基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}胺，甲基-丙基-{3-[1-(4三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}胺，2-(乙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}氨基)乙醇，烯丙基-甲基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}胺，甲基-丙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}胺，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，2-(乙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}氨基)乙醇，4-{5-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]戊-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，2-(乙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙基}氨基)乙醇，甲基-丙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶4基]丙基}胺，4-{5-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]戊基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[3-(甲基丙基氨基)丙基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[5-(甲基丙基氨基)戊基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，(4-氯苯基)-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，(4-氯苯基)-(4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙-1-炔基}哌啶-1-基)甲酮，烯丙基-甲基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，甲基-丙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，2-(乙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}氨基)乙醇，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，乙基-(2-甲氧基乙基)-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，2-(乙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}氨基)乙醇，(4-氯苯基)-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，(4-氯苯基)-(4-{4-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丁-1-炔基}哌啶-1-基)甲酮，甲基-丙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}胺，(4-氯苯基)-(4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁-1-炔基}哌啶-1-基)甲酮，和(4-氯苯基)-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，及其可药用盐。
特别优选的通式(I)化合物是选自如下的那些烯丙基-{4-[1-(4-氯苯磺酰基)哌啶4基氧基]丁基}甲基胺，烯丙基-{3-[1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丙基}甲基胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸异丁基酯，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，1-(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸丁基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸环己基甲基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氯苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，和4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸苯基酰胺，及其可药用盐。
其他特别优选的通式(I)化合物是选自如下的那些2-(乙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}氨基)乙醇，2-(乙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}氨基)乙醇，(4-氯苯基)-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，乙基-(2-甲氧基乙基)-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，甲基-丙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}胺，和甲基-丙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}胺，及其可药用盐。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子且可以旋光纯的对映体形式或以外消旋体形式存在。本发明包括所有这些形式。
应该理解的是本发明中的通式(I)化合物可以在官能基团上衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及一种制备上述化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物 其中Z为基团(A1，A2)N-C(A3，A4)-(CH2)m-V-(CH2)n-、X-CH2-(CH2)m-V-(CH2)n-、HO-(CH2)n-或HOOC(CH2)n-，其中X为氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基且A1、A2、A3、A4、V、m和n如上所定义，与ClSO2-A5、ClCOO-A5、ClCSO-A5、OCN-A5、SCN-A5、HOOC-A5或ClSO2NR1-A5反应，其中A5如上所定义。
本发明还涉及上述式(I)化合物，由上述的方法制备。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病，如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染和胆石，和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常、糖尿病、肿瘤和/或过度增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血。作为过度增殖性疾病要特别考虑的是过度增殖性皮肤和血管疾病。
本发明因此还涉及包含上述化合物和可药用载体和/或辅助剂的药物组合物。
此外，本发明还涉及用作治疗活性物质的上述化合物，特别是用作治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血的治疗活性物质。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血的方法，该方法包括向人或动物给药上述化合物。
本发明还涉及上述化合物在治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血中的用途。
此外，本发明涉及上述化合物在制备用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病的药物，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血的药物中的用途。该类药物包含上述化合物。
式(I)化合物可以通过下面所给方法、实施例所给方法或类似方法制备。各反应步骤的合适反应条件对本领域熟练技术人员来说是已知的。原料可市购或可以由类似于实施例所给方法的方法或本领域已知方法制备。
方案1 方案2 方案1在方案1中示出了合成本发明化合物的总流程。例如在室温下将羟基哌啶1或羟基烷基哌啶1在CH2Cl2中用二碳酸二叔丁基酯N-BOC保护(步骤a)或使其与活化的WA5(见下)反应。使用NaH作为碱和二卤代链烷烃(这里的卤素由溴代表，但也可以是Cl、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)在0℃至室温下在DMF中将哌啶衍生物2 O-烷基化(步骤b)得到卤化物3或5。对于更短的链烷烃(C2-和C3-链烷烃)，所选择的方法为就地产生卤代链烷烃三氟甲磺酸酯(由相应的卤代链烷醇和三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶在CH2Cl2中于0℃下)。然后使该卤代链烷烃三氟甲磺酸酯与醇2在硝基甲烷中在作为碱的2，6-二叔丁基吡啶存在下于60℃反应，得到溴化物3或5[按照Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.合成方法41，羟基甾族化合物经由三氟甲磺酸酯的醚化，Tetrahedron Lett.(四面体快报)(1994)，35(28)，5075-6的程序]。
化合物2(WA5＝BOC)例如在CH2Cl2中在室温下使用4N HCl在二噁烷中进行Boc脱保护(步骤c)得到盐酸盐4。然后通过下列程序之一将该结构单元转化为中间体51)化合物4的磺酰化在二噁烷中使用Huenig碱和磺酰氯在室温下进行一夜，得到磺酰胺5。2)化合物4可以与A5OCOCl/Huenig碱在二噁烷或CH2Cl2中反应或使A5OH/Cl3COCl/喹啉进行反应(形成氯甲酸酯)，然后与化合物4和Huenig碱反应，得到相应的氨基甲酸酯。3)化合物4可以在二噁烷中与A5OCSCl反应，得到相应的硫代氨基甲酸酯。4)化合物4可以与异氰酸酯在二噁烷中于室温下反应，得到相应的脲。5)化合物4可以与异硫氰酸酯在二噁烷中于室温下反应，得到相应的硫脲。6)化合物4可以与A5COCl/Huenig碱在CH2Cl2中或与A5COOH/EDCI/DMAP反应(形成酸酐和随后在-10℃至室温下加入胺)或与A5COOH/EDCI/DMAP或A5COOH/Huenig碱/EDCI/HOBT在DMF、二噁烷或CH2Cl2中于室温反应，得到相应的酰胺。7)化合物4可以与氨磺酰氯在二噁烷中于过量三乙胺存在下反应，得到相应的氨磺酰胺5。氨磺酰氯可以由A5NH2和氯磺酸在CH2Cl2中于0℃至室温反应，然后与PCl5在甲苯中于75℃反应而合成。另外，氨磺酰氯可以在乙腈中用A5NH2和磺酰氯在0-65℃下合成。
然后将这些化合物5在DMA中在室温下或在MeOH中在室温至50-70℃下用过量的对应胺A1A2NH或在丙酮中用K2CO3在65℃下转化成胺6(步骤e)。
最后，可以调节A5的取代方式例如将N-乙酰基水解成NH2。
此外，可以由已知方法合成基团A1A2NC(A3A4)-(CH2)-的甲磺酸酯或卤化物并将其连接于结构单元2(NaH，在DMF中)上，直接得到胺6(步骤f)。若WA5为保护基团，则如上所述进行脱保护、然后与活化的WA5(见上)反应并与8反应得到所需的胺6(步骤f)。
胺6可以任选转化为盐或N-氧化物7(化合物6在CH2Cl2中于室温下与过氧化氢脲加合物和邻苯二甲酸酐的混合物反应，步骤g)。方案2在方案2中描述其中V为-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-的通式(I)的化合物的合成。该合成开始于醛1，其可以由适当保护的4-哌啶羧酸(如BOC-4-哌啶羧酸或WA5-4-哌啶羧酸，经由Weinreb-amid和LAH还原)或由相应的醇通过Swern氧化衍生。侧链增长通过使用Corey-Fuchs方法进行。醛1用三苯基膦、四溴甲烷和三乙胺在CH2Cl2中于0℃至室温下处理，得到2，2-二溴乙烯基衍生物2(步骤a)。用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃下重排，然后与甲醛反应(-78℃至室温；步骤b)得到炔丙醇3[按照下述文献中所述的条件Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomerof Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(有机化学杂志)(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，ChristopherJ.Synthesis of talaromycins A，B，C and E.J.Chem.Soc.(化学会志)，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21.]。
对于更长的侧链，二溴链烯烃2的重排用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)在THF中于-78C下如上所述进行，然后加入助溶剂如DMPU并与O-保护的1-溴代醇4a(如1-溴-正-四氢吡喃氧基链烷烃)反应，得到O-保护的化合物3，其可以脱保护，得到相应的炔醇3衍生物(在MeOH中于50-60℃下在催化量的甲苯-4-磺酸吡啶鎓存在下，步骤c)。
醇3用甲磺酰氯、吡啶和DMAP在CH2Cl2中于0℃至室温下甲磺酰化得到甲磺酸酯5(步骤d)，其可以在DMA中于室温下或在MeOH中室温或50-70℃下用过量相应胺NHA1A2转化为胺6(步骤e)。另外，二溴链烯烃2的侧链增长也可用氯代链烷烃碘化物4b(m＞1)由如上所述的Corey-Fuchs方法下进行，直接得到氯化物5。然后如后所述经由碘化物5(Finkelstein反应)将氯化物5转化为胺6。
若A5W为保护部分，则其可以在形成盐或N-氧化物之前使用用于BOC基团的TFA在CH2Cl2中或通过在甲醇中使用用于Z基团的Pd/C氢化而裂解。所得胺(未示出)可以根据对方案1所述的程序之一处理而得到带所需的A5W基团的衍生物9(步骤h)。
任选地，所需A5W结构部分的引入可以在更早的阶段，例如衍生物2或O-保护的衍生物3或化合物5阶段进行，以在最终步骤e优化NA1A2末端。
另外，侧链可以经由Wittig反应而直接引入醛1上，得到溴化物5(步骤i；醛1和Wittig盐11在K2CO3或Cs2CO3存在下于2-甲基-2-丁醇中回流)。溴化物5可以如上所述直接转化成胺6或N-氧化物8。对于A5W为保护基团(BOC或Z)的情况，可以将其裂解(即首先用Pt/C，H2在甲苯中选择性氢化双键，然后用HBr(33％)在乙酸中裂解Z-保护基团或同时氢化双键和裂解保护基团)。然后使用方案1所示方法引入所需的A5W结构部分。
为了得到其中A3和/或A4不为H且m＞0的化合物6，可以使化合物2与化合物7在如对步骤c所述的相同条件下反应。结构单元7可以由已知方法制备。为了引入其中A3和/或A4不为H且m＝0的基团(A1，A2)N-C(A3，A4)-，必须进行两步程序首先用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃进行重排，然后与对应醛(A3或A4-C＝OH)或酮(A3COA4，于-78℃至室温下)反应，得到A3、A4取代的炔丙醇，后者可以转化为磷酯(phosphorester)或氯化物(未示出)并与所需的(A1，A2)-胺在四(三苯基膦)钯(对于磷酯)存在下或对于氯化物在Cu(I)Cl/Cu青铜和Huenig碱存在下反应，得到所需的A3，A4-取代的化合物6(步骤f)。(参见Bartlett，Paul A.；McQuaid，Loretta A.，Total Synthesis of(±)-methyl shikimate and(±)-3-phosphoshikimic acid.J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)(1984)，106(25)，7854-60和Cooper，Matthew A.；Lucas，Mathew A.；Taylor，Joanne M.；Ward，A.David；Williamson，Natalie M.，N-(1，1-二取代烯丙基)苯胺的芳族氨基-Claisen重排的方便方法，Synthesis(合成)(2001)，(4)，621-625)。
其中V为-CH2-或-CH＝CH-的化合物可以通过用Pt/C氢化化合物6(得到饱和类似物9)或通过用其他已知方法氢化(得到双键类似物9)而得到。另外，炔基可以在化合物3上调节(例如对于m＝0时的LAH-还原得到V＝反式-CH＝CH-，或用Pt/C或PtO2.H2O氢化得到V＝-CH2CH2-)，并可将所得化合物进一步转化为最终的化合物9和/或10。
最后，可以调节A5的取代形式例如将乙酰基水解成NH2。
胺6和9可以使用过氧化氢脲加合物和邻苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室温下分别转化为盐或如步骤f所述转化为N-氧化物8和10。
为了测定式I化合物及其盐的活性，进行下列试验。人肝微粒体2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(OSC)的抑制在磷酸钠缓冲液(pH7.4)中制备来自健康志愿者的肝微粒体。在相同的缓冲液中测量OSC活性，该缓冲液还含有1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇。在冷磷酸盐缓冲液中将微粒体稀释到0.8mg/ml蛋白质。用乙醇将干燥[14C]R，S-单氧化角鲨烯(MOS，12.8mCi/mmol)稀释到20nCi/μl并与磷酸盐缓冲液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。将1mM试验物质在DMSO中的原液用磷酸盐缓冲液-1％BSA稀释到所需的浓度。将40μl微粒体与20μl试验物质溶液混合并随后用20μl[14C]R，S-MOS溶液开始反应。最终的条件为0.4mg/ml微粒体蛋白和30μl[14C]R，S-MOS，在pH为7.4且含有0.5％白蛋白、＜0.1％DMSO和＜2％乙醇的磷酸盐缓冲液中，总体积为8μl。
在37℃下1小时后，通过加入0.6ml10％KOH-甲醇、0.7ml水以及含有25μg非辐射性MOS和25μg作为载体的羊毛甾醇的0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)停止反应。振摇后将1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)加入各试管中，再次振摇并随后离心。将上层相转移到玻璃试管中，将下层相再次用己烷∶乙醚萃取并与第一次萃取液合并。在氮气下将整个萃取液蒸发至干，将残余物悬浮于50μl己烷∶乙醚中并施加于硅胶板上。层析分离在作为洗脱剂的己烷∶乙醚(1∶1，v/v)中进行。MOS底物和羊毛甾醇产物的Rf值分别为0.91和0.54。干燥后在硅胶板上观察放射性MOS和羊毛甾醇。由放射性谱带确定MOS与羊毛甾醇的比例，以测定反应的产率和OSC抑制。
另一方面以100nM的恒定试验物质浓度进行试验并计算相对于对照的OSC抑制百分数。本发明更优选的化合物呈现的抑制大于50％。此外，用不同试验物质浓度进行试验并随后计算IC50值，即将MOS向羊毛甾醇的转化率降低到对照值的50％所需的浓度。本发明优选的化合物显示的IC50值为1nM-10μM，优选1-100nM。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以用作药物，例如以经肠、胃肠外或局部给药的药物制剂形式。它们可以例如经口给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式，直肠给药，例如以栓剂形式，胃肠外给药，例如以注射溶液或输注溶液形式，或局部给药，例如以软膏、霜剂或油剂形式。
药物制剂的生产可以本领域熟练技术人员熟悉的方式通过将所述式I化合物及其可药用酸加成盐，任选与其他治疗有用的物质结合，与合适的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料以及若需要，常用的药物助剂一起制成盖伦给药形式而进行。
合适的载体材料不仅是无机载体材料，而且还有有机载体材料。因此，例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。适用于软明胶胶囊的载体材料是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊情况下不要求载体)。适用于生产溶液和糖浆的载体材料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适用于注射溶液的载体材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适用于栓剂的载体材料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适用于局部制剂的载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、稠度改进剂、风味改进剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、加溶剂、着色剂、掩盖剂和抗氧化剂也可考虑作为药物辅助剂。
式I化合物的剂量可以取决于待控制疾病、患者的年龄和个体状况以及给药模式在宽范围内变化且当然在各种具体情况下适合于个体要求。对于成人患者，约1-1000mg，尤其是约50-500mg的日剂量可以考虑用于预防和控制由病原性真菌引起的局部和全身感染。为了降低胆固醇以及治疗葡萄糖耐量异常和糖尿病，日剂量有利的是对成人患者为1-1000mg，优选10-100mg。取决于剂量，有利的是将该日剂量分几个剂量单位给药。
药物制剂有利的是含有约1-500mg，优选10-100mg式I化合物。
下列实施例用于更详细说明本发明。但它们并不意欲以任何方式限制其范围。
实施例缩写AcOH＝乙酸，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，THF＝四氢呋喃，Et2O＝乙醚，MeOH＝甲醇，CH2Cl2＝二氯甲烷，BOC＝叔丁氧羰基，DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯(1，5-5)，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，EDCI＝N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，Et3N＝三乙胺，HOBT＝1-羟基苯并三唑，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙基氨化锂，n-BuLi＝正丁基锂，PdCl2(dppf)＝(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II).CH2Cl2(1∶1)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯基膦)钯，iPr2NEt＝DIPEA＝Huenig碱＝N-乙基二异丙基胺，TFA＝三氟乙酸。
通用说明所有反应在氩气下进行。
最终的胺通过制备型HPLC[例如RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提纯得到对应氨基甲酸盐和对应卤化物的混合物，其用于反应中。并不总是测定比率，最终氨基盐的纯度在LC-MS之后＞80％。
在0℃下将1.5mmol氯甲酸三氯甲基酯(双光气)在20ml CH2Cl2中的溶液用3mmol 4-三氟甲基苯酚和3mmol喹啉处理，然后在室温下搅拌3小时。然后冷却反应混合物(0℃)并加入1mmol烯丙基-甲基-[6-(哌啶-4-基氧基)己基]胺(用1N NaOH/CH2Cl2萃取该胺的二盐酸盐)和2.5mmol吡啶在3ml CH2Cl2中的溶液，然后加入1mmol DMAP。室温搅拌混合物一夜，蒸发并用0.15ml甲酸处理，通过制备型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提纯。蒸发后以氨基盐酸盐和甲酸盐的混合物形式得到4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸4-三氟甲基苯基酯，MS443(MH+)。
将胺(0.26mmol；1.5当量)在0.7ml DMF中的溶液用在0.25ml DMF中的4-(6-溴己氧基)哌啶-1-磺酸苯基酰胺(0.17mmol；1当量)、碘化钠(1当量；0.17mmol)和Huenig碱(1当量；0.17mmol)处理。反应混合物在60℃下振摇一夜，然后用0.2ml甲酸处理并通过制备型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提纯。蒸发相应的级分后，化合物以氨基氢溴酸盐和甲酸盐的混合物得到。使用相应的胺得到下列化合物
实施例10根据下列程序制备氨磺酰氯。将3当量相应的胺溶于CH2Cl2(1ml/mmol)中并置于冰浴中。缓慢(30分钟)加入氯磺酸(1当量)在CH2Cl2(0.5ml/mmol)中的溶液。在0℃下再搅拌反应混合物30分钟。之后除去冰浴并继续在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在高真空下干燥。将该盐悬浮于甲苯(1ml/mmol胺)中并加入PCl5(1当量)。将混合物在75℃下搅拌2小时，冷却至室温并过滤。用甲苯洗涤固体残余物。蒸发滤液并在高真空下干燥。将粗氨磺酰氯不经进一步提纯用于下一步中。由相应的胺制备下列氨磺酰氯
实施例11将甘氨酸乙酯盐酸盐(1当量)溶于CH3CN中并置于冰浴中。缓慢(20分钟)加入磺酰氯(3当量)。室温搅拌反应混合物15分钟并在65℃下搅拌20小时。蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥，得到氯磺酰基氨基丙酸乙酯。将该粗氨磺酰氯不经进一步提纯而用于下一步中。
将300mg(对应于0.7mmol)粗4-(5-碘-戊-1-炔基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯在5ml MeOH中用0.7ml(6.95mmol)N-甲基烯丙基胺处理(0℃)。反应液室温搅拌一夜并分配在1N NaOH水溶液/乙醚之间(3x)，干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过在硅胶上快速层析(CH2Cl2/MeOH 19∶1)提纯而得到116mg(44％，两步)4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，MS375(MH+，1Cl)。17.2类似于实施例17.1，将4-(5-氯戊-1-炔基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯和N-甲基丙基胺转化为4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，MS377(MH+，1Cl)。17.3类似于实施例17.1(反应液在回流下加热1小时)，将4-(5-氯戊-1-炔基)哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯和N-乙基氨基乙醇转化为4-{5-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]戊-1-炔基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，MS393(MH+，1Cl)。17.4类似于实施例17.1(反应液在回流下加热16小时)，将4-(5-氯戊-1-炔基)-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶和N-甲基烯丙基胺转化为烯丙基-甲基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}胺，mp64.5-65.5℃，MS429(MH+)。17.5类似于实施例17.1(反应液在回流下加热16小时)，将4-(5-氯戊-1-炔基)-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶和N-甲基丙基胺转化为甲基-丙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}胺，mp57.7-58.8℃，MS431(MH+)。17.6类似于实施例17.1(反应液在回流下加热16小时)，将[4-(5-氯戊-1-炔基)-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶和N-乙基氨基乙醇转化为2-(乙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}氨基)乙醇，mp79.8-81.0℃，MS447(MH+)。17.7类似于实施例17.1(反应液在回流下加热6小时)，将[4-(5-氯戊-1-炔基)哌啶-1-基]-(4-氯苯基)甲酮和N-甲基丙基胺转化为(4-氯苯基)-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，MS361(MH+，1Cl)。
类似于实施例12.7，将甲磺酸3-哌啶-4-基丙基酯三氟乙酸盐和4-三氟甲基苯甲酰氯转化为甲磺酸3-[1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]丙基酯，MS394(MH+)。
实施例A可以常规方式制备含有下列成分的片剂成分每片片剂式I化合物 10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石4.0mg硬脂酸镁1.0mg实施例B可以常规方式制备含有下列成分的胶囊成分每个胶囊式I化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg实施例C注射液可以具有下列组成式I化合物 3.0mg明胶150.0mg苯酚4.7mg注射液用水 加至1.0ml
权利要求
1.式(I)化合物 其中U为O或孤电子对，V为O、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，m和n相互独立地为0-7且m+n为0-7，W为CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，条件是a)若W为CO，则V不为-CH2-，b)若V为-CH2-和W为SO2，则m+n为1-2，c)若V为-CH＝CH-和W为CO或SO2，则m＝n＝0，d)若V为O，则m为1-7，e)若V为O且W为CO或SO2，则n为1-6或m+n为1-3，A1为H、低级烷基或低级链烯基，A2为环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基，低级炔基；或任选被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基，A3和A4为氢或低级烷基，或A1和A2或A1和A3相互键合形成环且-A1-A2-或-A1-A3-为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替换，或A5为任选被卤素取代的低级烷基；低级链烯基、低级烷氧基羰基低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基，R2为低级烷基、羟基、羟基-低级烷基或N(R4，R5)，R1、R3、R4和R5相互独立地为氢或低级烷基，及其可药用盐和/或可药用酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中U为孤电子对。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中V为O。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中V为-C≡C-。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中V为-CH2-。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中W为CO、COO、CONR1、SO2或SO2NR1且R1为氢。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为CO、COO或SO2NR1且R1为氢。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为SO2。
9.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为CO。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中n为0-2。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中n为0。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中m为1-5。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中m为0-2。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中A1为甲基、乙基或2-丙烯基。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中A2为甲基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环己基、环丙基亚甲基；或任选被羟基、甲氧基或乙氧基羰基取代的乙基。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中A2为正丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-丙烯基或环丙基。
17.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中A1和A2相互键合形成环且-A1-A2为低级亚烷基或低级亚链烯基，任选被R2取代，其中-A1-A2-中的一个-CH2-基团可以任选被NR3、S或O替代，其中R2为低级烷基、羟基、羟基低级烷基或N(低级烷基)2且R3为低级烷基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R2为甲基、羟基、2-羟基乙基或N(CH3)2且R3为甲基。
19.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中A3为氢。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中A4为氢。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中A5为任选被1-3个选自氟和氯的取代基取代的低级烷基；低级链烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷氧基-羰基低级烷基、萘基、呋喃基-亚甲基；或苯基、苄基或苯基亚乙基，其任选被1-3个选自氟、氯、溴、CN、CF3、NO2、低级烷基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基和二氧代-低级亚烷基的取代基取代。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其中A5为低级烷基、环烷基低级烷基；或任选被1-3个选自氟、氯、溴和CF3的取代基取代的苯基或苄基。
23.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其中A5为正丁基、异丁基、环己基-亚甲基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基或4-氯苄基。
24.根据权利要求1-23中任一项的化合物，选自烯丙基-{4-[1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丁基}甲基胺，烯丙基-{3-[1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基氧基]丙基}甲基胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-羧酸异丁基酯，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，1-(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮，(4-{2-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，(4-{2-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)-(4-氯苯基)甲酮，{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]哌啶-1-基}-(4-氯苯基)甲酮，4-{3-[乙基-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基甲基}哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]哌啶-1-羧酸4-氯苯基酯，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸丁基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸环己基甲基酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-氯苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-溴苯基)酰胺，4-[6-(环丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，和4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]哌啶-1-磺酸(苯基)酰胺，及其可药用盐。
25.根据权利要求1-23中任一项的化合物，选自2-(乙基-{5-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]戊-4-炔基}氨基)乙醇，2-(乙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}氨基)乙醇，(4-氯苯基)-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]哌啶-1-基}甲酮，乙基-(2-甲氧基乙基)-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁-3-炔基}胺，甲基-丙基-{4-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}胺，和甲基-丙基-{3-[1-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-炔基}胺，及其可药用盐。
26.一种制备根据权利要求1-25中任一项的化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物 其中Z为(A1，A2)N-C(A3，A4)-(CH2)m-V-(CH2)n-、X-CH2-(CH2)m-V-(CH2)n-、HO-(CH2)n-或HOOC(CH2)n-，其中X为氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基且A1、A2、A3、A4、V、m和n如权利要求1所定义，与ClSO2-A5、ClCOO-A5、ClCSO-A5、OCN-A5、SCN-A5、HOOC-A5或ClSO2NR1-A5反应，其中A5如权利要求1所定义。
27.根据权利要求1-25中任一项的化合物，由根据权利要求26的方法制备。
28.药物组合物，包含根据权利要求1-25中任一项的化合物以及可药用载体和/或助剂。
29.根据权利要求1-25中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
30.根据权利要求1-25中任一项的化合物，用作治疗和/或预防与OSC相关的疾病的治疗活性物质。
31.一种治疗和/或预防与OSC相关的疾病如高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病的方法，该方法包括将根据权利要求1-25中任一项的化合物给药于人或动物。
32.根据权利要求1-25中任一项的化合物在治疗和/或预防与OSC相关的疾病中的用途。
33.根据权利要求1-25中任一项的化合物在治疗和/或预防高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病中的用途。
34.根据权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病的药物中的用途。
35.根据权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防高胆固醇血症、高脂血、动脉硬化、血管疾病、真菌病、寄生虫感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性疾病和/或治疗和/或预防葡萄糖耐量异常和糖尿病的药物中的用途。
36.基本如前所述的新化合物、工艺和方法以及这类化合物的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐和/或其可药用酯，其中U、V、W、A
文档编号A61K31/55GK1468220SQ01816941
公开日2004年1月14日 申请日期2001年8月29日 优先权日2000年9月8日
发明者J·艾克曼, J·埃比, A·楚乔洛夫斯基, H·德姆洛, O·莫兰德, S·瓦拉鲍姆, T·威勒, J 艾克曼, 仿 , 嫉, 锹宸蛩够 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司
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