N-取代α-氨基酸衍生物及其制备方法与应用的制作方法
专利名称：N-取代α-氨基酸衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-取代α -氨基酸衍生物、其制备方法、对神经元具有再生和保护作 用的药物组合物以及在制备有助于改善神经系统功能包括治疗脑功能障碍、记忆衰退及因 脑供血不足或神经递质缺乏导致的功能障碍疾病的药物制剂中的应用。
背景技术：
90年代初，科学家发现化合物Π(506对鸡胚神经元轴突触有再生作用，这种化合 物又被称为神经营养因子(Neuroimminophilins)。1995年，Bruce G. Gold等人发现，小 剂量的神经营养因子对体外的粉碎性坐骨神经的再生和功能恢复有放大作用。2002年， Esther Udina等人的进一步研究表明，神经营养因子对坐骨神经粉碎的小鼠模型中的轴突 再生速率有强化作用。神经营养因子通过与FKBP-12的作用抑制了 T细胞介导的免疫应答反应，在体外 的神经元植株和体内实验中获得了神经保护作用和神经营养作用。尽管目前对神经营养因 子的神经保护作用的具体机制尚不清楚，但有研究表明，它和FKBP-12的相互作用导致了 它对钙调磷酸酶的抑制，进而抑制了凋亡性细胞死亡调控蛋白BAD的去磷酸化作用。而这 将抑制BAD启动预凋亡信号的作用。此后，随着对神经营养因子的研究逐渐深入，开发出了一系列具有生物活性的物 质。2001年，Xin Guo等人报道了神经营养因子的类似物L685818对中脑的多巴胺能神经 元具有再生和保护作用。2002年，Gregory S. Hamilton等人合成出了一系列1-(3，3-二甲 基-2-氧代戊酰基)或1-(2-环己基草酰基)氮杂环-2-羧酸酯、酰胺和硫醇酯的化合物， 而且也被证实具有生物活性。此外，Holt Dennis Α.等报道了一类以N-酰基-哌啶-2-羧 酸和N-酰基-脯氨酸为母核的化合物(WO 9606097Α1, WO 9731898Α1，W09731899A1)，此 类化合物除了具有对神经元的再生作用外，还除去了原来神经营养因子的免疫抑制作用。 Weinstein David也报道了一类与此类似的具有生物活性的化合物(W02009079007)。这些 化合物都或多或少含有神经营养因子的α -酮酰胺的特征，并且有类似神经营养因子的生 物活性特征。人们认为这些神经营养因子及其类似化合物对早老性痴呆及脑中风后遗症的治 疗是有用的，而且，作为伴随细胞变性引起的中枢神经损伤和末梢神经损伤的治疗药是很 有用的。当作为中枢神经损伤的治疗药时，从其物理特性判断，必须直接向脑室内给药，在 实际应用中问题很多。因此，人们期待着更简单的给药方法以及具有神经营养因子作用的 低分子化合物的治疗药。本发明的目的就在于提供具有神经营养因子作用的新化合物。为 此本发明人对很多化合物进行了研究，结果发现了一类具有动物和人体生物活性的N-取 代α-氨基酸衍生物，从而完成了本发明。
权利要求
1.下述通式(I)表示的N-取代α-氨基酸衍生物、其各种盐、该盐的水合物、各种光学 异构体的单体、或其各种光学异构体的混合物
2.根据权利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中ApA2所表示的 取代基是连接在通式(I)中NCHC00H结构上形成天然α-氨基酸的基团，天然α-氨基酸为 脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯 丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸， 或~、A2相连形成含有一个N杂原子的5 6元杂环或苯并杂环。
3.根据权利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中A4、A5表示H、甲 基、乙基、或A4、A5相连形成含有两个0杂原子的5 6元杂环。
4.根据权利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中A3表示H、甲基 或乙基。
5.一种根据权利要求1、2、3或4所述的N-取代α-氨基酸衍生物的制备方法是按如 下步骤步骤一将相应的羧酸与苄醇，在对甲苯磺酸的催化下形成苄酯， 或将相应的羧酸在氯化亚砜的存在下，与乙醇反应成酯， 步骤二 在4-(N，N- 二甲氨基)吡啶的催化下将步骤一中的产物 与4，4-二甲基四氢呋喃-2，3-二酮进行缩合， 步骤三将步骤二中的产物与光气反应成酰氯， 步骤四将步骤三中的氯与二取代苯乙胺反应， 步骤五将步骤四中的产物进行氢解将酯还原为羧酸， 或在碱作用下将酯水解为羧酸，其特征在于步骤三中酰化试剂为三光气，溶剂为四氢呋喃，步骤四中催化剂为三乙 胺，溶剂为四氢呋喃，步骤五中氢解的催化剂为钯碳，或水解选用碱为氢氧化锂。
6.对神经元具有再生和保护作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1、 2、3或4所述的N-取代α -氨基酸衍生物和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1、2、3或4所述的N-取代α-氨基酸衍生物在制备有助于改善神经 系统功能包括治疗脑功能障碍、记忆衰退及因脑供血不足或神经递质缺乏导致的功能障碍疾病的药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及下述通式(I)表示的N-取代α-氨基酸衍生物、其各种盐、该盐的水合物、各种光学异构体的单体、或其各种光学异构体的混合物，其中A1、A2所表示的取代基是在通式(I)中的NCHCOOH结构上连接形成α-氨基酸的基团，或A1、A2相连形成含有一个N杂原子的5～6元杂环或苯并杂环，A3表示H或1～3个碳原子的直链或支链的烷基，A4、A5表示H、1～3个碳原子的直链或支链的烷基，或A4、A5相连形成含有两个O杂原子的5～6元杂环。本发明还涉及该类N-取代α-氨基酸衍生物的制备方法、对神经元具有再生和保护作用的药物组合物以及在制备有助于改善神经系统功能包括治疗脑功能障碍、记忆衰退及因脑供血不足或神经递质缺乏导致的功能障碍等疾病的药物制剂中的应用。
文档编号A61P25/00GK102086193SQ20091022052
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者李嘉和, 王颖实 申请人:深圳市天和医药科技开发有限公司
技术领域：
本发明涉及N-取代α -氨基酸衍生物、其制备方法、对神经元具有再生和保护作 用的药物组合物以及在制备有助于改善神经系统功能包括治疗脑功能障碍、记忆衰退及因 脑供血不足或神经递质缺乏导致的功能障碍疾病的药物制剂中的应用。
背景技术：
90年代初，科学家发现化合物Π(506对鸡胚神经元轴突触有再生作用，这种化合 物又被称为神经营养因子(Neuroimminophilins)。1995年，Bruce G. Gold等人发现，小 剂量的神经营养因子对体外的粉碎性坐骨神经的再生和功能恢复有放大作用。2002年， Esther Udina等人的进一步研究表明，神经营养因子对坐骨神经粉碎的小鼠模型中的轴突 再生速率有强化作用。神经营养因子通过与FKBP-12的作用抑制了 T细胞介导的免疫应答反应，在体外 的神经元植株和体内实验中获得了神经保护作用和神经营养作用。尽管目前对神经营养因 子的神经保护作用的具体机制尚不清楚，但有研究表明，它和FKBP-12的相互作用导致了 它对钙调磷酸酶的抑制，进而抑制了凋亡性细胞死亡调控蛋白BAD的去磷酸化作用。而这 将抑制BAD启动预凋亡信号的作用。此后，随着对神经营养因子的研究逐渐深入，开发出了一系列具有生物活性的物 质。2001年，Xin Guo等人报道了神经营养因子的类似物L685818对中脑的多巴胺能神经 元具有再生和保护作用。2002年，Gregory S. Hamilton等人合成出了一系列1-(3，3-二甲 基-2-氧代戊酰基)或1-(2-环己基草酰基)氮杂环-2-羧酸酯、酰胺和硫醇酯的化合物， 而且也被证实具有生物活性。此外，Holt Dennis Α.等报道了一类以N-酰基-哌啶-2-羧 酸和N-酰基-脯氨酸为母核的化合物(WO 9606097Α1, WO 9731898Α1，W09731899A1)，此 类化合物除了具有对神经元的再生作用外，还除去了原来神经营养因子的免疫抑制作用。 Weinstein David也报道了一类与此类似的具有生物活性的化合物(W02009079007)。这些 化合物都或多或少含有神经营养因子的α -酮酰胺的特征，并且有类似神经营养因子的生 物活性特征。人们认为这些神经营养因子及其类似化合物对早老性痴呆及脑中风后遗症的治 疗是有用的，而且，作为伴随细胞变性引起的中枢神经损伤和末梢神经损伤的治疗药是很 有用的。当作为中枢神经损伤的治疗药时，从其物理特性判断，必须直接向脑室内给药，在 实际应用中问题很多。因此，人们期待着更简单的给药方法以及具有神经营养因子作用的 低分子化合物的治疗药。本发明的目的就在于提供具有神经营养因子作用的新化合物。为 此本发明人对很多化合物进行了研究，结果发现了一类具有动物和人体生物活性的N-取 代α-氨基酸衍生物，从而完成了本发明。
权利要求
1.下述通式(I)表示的N-取代α-氨基酸衍生物、其各种盐、该盐的水合物、各种光学 异构体的单体、或其各种光学异构体的混合物
2.根据权利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中ApA2所表示的 取代基是连接在通式(I)中NCHC00H结构上形成天然α-氨基酸的基团，天然α-氨基酸为 脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯 丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸， 或~、A2相连形成含有一个N杂原子的5 6元杂环或苯并杂环。
3.根据权利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中A4、A5表示H、甲 基、乙基、或A4、A5相连形成含有两个0杂原子的5 6元杂环。
4.根据权利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中A3表示H、甲基 或乙基。
5.一种根据权利要求1、2、3或4所述的N-取代α-氨基酸衍生物的制备方法是按如 下步骤步骤一将相应的羧酸与苄醇，在对甲苯磺酸的催化下形成苄酯， 或将相应的羧酸在氯化亚砜的存在下，与乙醇反应成酯， 步骤二 在4-(N，N- 二甲氨基)吡啶的催化下将步骤一中的产物 与4，4-二甲基四氢呋喃-2，3-二酮进行缩合， 步骤三将步骤二中的产物与光气反应成酰氯， 步骤四将步骤三中的氯与二取代苯乙胺反应， 步骤五将步骤四中的产物进行氢解将酯还原为羧酸， 或在碱作用下将酯水解为羧酸，其特征在于步骤三中酰化试剂为三光气，溶剂为四氢呋喃，步骤四中催化剂为三乙 胺，溶剂为四氢呋喃，步骤五中氢解的催化剂为钯碳，或水解选用碱为氢氧化锂。
6.对神经元具有再生和保护作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1、 2、3或4所述的N-取代α -氨基酸衍生物和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1、2、3或4所述的N-取代α-氨基酸衍生物在制备有助于改善神经 系统功能包括治疗脑功能障碍、记忆衰退及因脑供血不足或神经递质缺乏导致的功能障碍疾病的药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及下述通式(I)表示的N-取代α-氨基酸衍生物、其各种盐、该盐的水合物、各种光学异构体的单体、或其各种光学异构体的混合物，其中A1、A2所表示的取代基是在通式(I)中的NCHCOOH结构上连接形成α-氨基酸的基团，或A1、A2相连形成含有一个N杂原子的5～6元杂环或苯并杂环，A3表示H或1～3个碳原子的直链或支链的烷基，A4、A5表示H、1～3个碳原子的直链或支链的烷基，或A4、A5相连形成含有两个O杂原子的5～6元杂环。本发明还涉及该类N-取代α-氨基酸衍生物的制备方法、对神经元具有再生和保护作用的药物组合物以及在制备有助于改善神经系统功能包括治疗脑功能障碍、记忆衰退及因脑供血不足或神经递质缺乏导致的功能障碍等疾病的药物制剂中的应用。
文档编号A61P25/00GK102086193SQ20091022052
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者李嘉和, 王颖实 申请人:深圳市天和医药科技开发有限公司
最新回复(0)