伊伐布雷定作为诊断剂在通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术的方法中的用途的制作方法
专利名称：伊伐布雷定作为诊断剂在通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术的方法中的用途的制作方法
伊伐布雷定作为诊断剂在通过多层螺旋计算机化断层显像 的冠状血管造影术的方法中的用途本发明涉及伊伐布雷定或式(I)的3-(3-[([(7S)-3，4-二甲氧基-双环[4.2.0] 辛-l，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}_7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四 氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮
<formula>formula see original document page 3</formula> 以及其与可药用酸的加成盐和所述加成盐的水合物作为诊断剂在通过多层螺旋 计算机化断层显像(multislice computed tomography)的冠状血管造影术的方法中的用 途。 伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐、更尤其其盐酸盐和所述加成盐的水合物 具有非常有价值的药理学和治疗特性。 它们直接且选择性地降低心脏起博器的活性，给予它们负性变时特性(降低心 率)而不影响动脉压，这使得可以考虑使用它们治疗、预防与心急缺血相关的各种心血管 疾病如心绞痛和心急梗塞以及慢性心衰和改善它们的预后。 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更尤其其盐酸盐的制备和治疗剂用途已经 描述于欧洲专利说明书EP 0534859中。 申请人:现已发现伊伐布雷定及其加成盐、更尤其其盐酸盐具有有价值的特性，使 得它们可用作通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术的方法中的诊断剂。
通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术或MSCT-CA(多层螺旋计算机 化断层显像冠状血管造影术)，也称为MDCT-CA(多检测器计算机化断层显像冠状血管造影 术)，是一种快速、非侵入性的技术，使得可能检查冠状动脉，并通过成像检测冠状疾病、尤 其冠状动脉的变窄(狭窄)或阻塞，还可评估血管的解剖学和渗透性并在组织水平表征动 脉粥样斑块。该方法避免了必须使用心脏导管插入冠状血管造影术的常规技术，该技术由 于其侵入性性质而具有风险。 在通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术方法中，对患者注射碘化造 影剂，以使冠状动脉腔变得不透明。然后通过用X射线照射、使用多排(即多检测器)扫描 仪进行图像采集。 冠状动脉是小口径、多迂曲、迅速移动的血管，因此难以成像。因此，要求高空间以 及瞬时分辨力，以便对它们作出正确分析。分辨率越好，排的数目越大。多排检测器通常具 有4至64个检测器。最新近的扫描仪具有64个检测器，有时具有双重X射线源，这增加了 该技术的瞬时分辨能力。 另一方面，由于移动伪迹，成像质量受到高心率的影响。
申请人:现已发现伊伐布雷定能够作为操作的前奏而降低心率。该特性使得可能
考虑在具有高心率且经历多层螺旋计算机化断层显影冠状血管造影术的患者中使用伊伐
布雷定，以便改善所得成像的质量。此外，由于心率降低，可能考虑降低照射。 本发明因此涉及伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐和所述盐的水合物在获取组
合物中的用途，所述组合物用作通过多层螺旋计算机化断层显影的冠状血管造影术方法中
的诊断剂。
组合物为适合于通过口服或静脉内途径、优选通过静脉内途径施用的形式。
有用的剂量根据所检查个人的静息心率变化，在2至20mg每次施用之间。
通过静脉内途径的施用以快速浓注或通过输注进行。
快速浓注理解为快速施用，优选持续小于30秒。 适合于通过静脉内途径施用的组合物可以是可注射溶液或施用前溶解于溶剂中的冻干物形式。 注射溶液优选是盐水溶液。 伊伐布雷定碱在注射溶液中的浓度优选为1至5mg/1 。 式(I)的活性成分在注射溶液中的百分比优选是0. 1%至0. 5%重量。 式(I)的活性成分在冻干物中的百分比优选是10%至50%重量。 除了伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐之一或所述加成盐之一的水合物之一
外，适合于通过口服途径施用的组合物还包含一种或多种赋形剂或载体如稀释剂、润滑剂、
粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色剂、甜味剂。 可以提及的非限制性实例有 令稀释剂乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
令润滑剂二氧化硅、滑石、硬脂酸和其镁盐和钙盐、聚乙二醇， 令粘合剂硅酸铝、硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， 令崩解剂琼脂、藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
式(I)的活性成分在通过口服途径施用的组合物中的百分比优选是3%至50%重 实施例1 :临床研究_在健康志愿者中静脉内施用伊伐布雷定盐酸盐对心率的影响 在TO时测量静息心率(卧位)。然后对受试者给予静脉内快速浓注含有16mg伊伐布雷定碱的伊伐布雷定盐酸盐溶液(治疗组，n = 8)或安慰剂(对照组，n = 2)。
在T0+30分钟再次测量静息心率(卧位)。 结果在用伊伐布雷定治疗的受试者中，心率比对照组的心率低16%。实施例2 :临床研究_在经历多层螺旋计算机化断层成像冠状血管造影术的患者中静脉内施用伊伐布雷定盐酸盐对心率的影响 选择用于该研究的患者的静息心率等于或大于70bpm。
患者的静息心率在T0时测量。 对心率为70bpm至79bpm的患者给予静脉内快速浓注含有10mg伊伐布雷定碱的伊伐布雷定盐酸盐溶液(治疗组)或安慰剂(对照组)。
对心率等于或大于80bpm的患者给予静脉内快速浓注含有15mg伊伐布雷定碱的伊伐布雷定盐酸盐溶液(治疗组)或安慰剂(对照组)。
快速浓注后连续测量静息心率。 —旦心率小于65bpm，即对患者进行冠状血管造影术。 对患者注射造影剂。然后通过X射线照射、使用具有至少64个检测器的多排扫描仪进行图像采集。 实施例3 :含有10mg/5ml的注射溶液 制备每份含有10mg伊伐布雷定碱的1000份安瓿剂的配方
伊伐布雷定盐酸盐 10. 78g 氯化钠 45g
注射用水 5升 将各成分混合在一起，将所得溶液分配至1000个安瓿中，每个容量10ml。 实施例4 :含有15mg/7. 5ml的注射溶液 制备每份含有15mg伊伐布雷定碱的1000份安瓿剂的配方 伊伐布雷定盐酸盐 16. 17g 氯化钠 67. 5g 注射用水 7. 5升 将各成分混合在一起，将所得溶液分配至1000个安瓿中，每个容量10ml。
实施例5 :通过静脉内途径施用的冻干物 将实施例2的各成分混和在一起，将所得溶液分配至1000个安瓿中，每个容量10ml，然后将其冻干。 实施例6 :通过口服途径施用的组合物
用于制备每片含有5mg伊伐布雷定碱的1000片片剂的配方
伊伐布雷定盐酸盐玉米淀粉
无水胶态二氧化硅甘露醇聚维酮(PVP)硬脂酸镁
5. 39g
20g0.
63. 91g10g0. 5g。
权利要求
伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐或所述盐的水合物在制备组合物中的用途，所述组合物用作通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术方法中的诊断剂。F2009102208287C0000011.tif
2. 组合物，包含伊伐布雷定或3-(3-[([(7S)-3，4-二.甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基} -7， 8- 二甲氧基-1 ， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮、其与可药用酸的加成盐或所述盐的水合物，以及一种或多种可药用赋形剂，其用作通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术方法中的诊断剂。
3. 根据权利要求2的用途，其特征在于其适合于通过静脉内途径施用。
4. 根据权利要求3的组合物，为注射溶液形式。
5. 根据权利要求2的组合物，其特征在于其适合于通过口服途径施用。
全文摘要
伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐和它们的水合物作为通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术方法中的诊断剂的用途。
文档编号A61K49/06GK101732734SQ200910220828
公开日2010年6月16日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月7日
发明者A·杜伯斯特-布拉马, C·弗勒林克, G·勒尔布尔斯-皮若尼埃 申请人:瑟维尔实验室
伊伐布雷定作为诊断剂在通过多层螺旋计算机化断层显像 的冠状血管造影术的方法中的用途本发明涉及伊伐布雷定或式(I)的3-(3-[([(7S)-3，4-二甲氧基-双环[4.2.0] 辛-l，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}_7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四 氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮
<formula>formula see original document page 3</formula> 以及其与可药用酸的加成盐和所述加成盐的水合物作为诊断剂在通过多层螺旋 计算机化断层显像(multislice computed tomography)的冠状血管造影术的方法中的用 途。 伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐、更尤其其盐酸盐和所述加成盐的水合物 具有非常有价值的药理学和治疗特性。 它们直接且选择性地降低心脏起博器的活性，给予它们负性变时特性(降低心 率)而不影响动脉压，这使得可以考虑使用它们治疗、预防与心急缺血相关的各种心血管 疾病如心绞痛和心急梗塞以及慢性心衰和改善它们的预后。 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更尤其其盐酸盐的制备和治疗剂用途已经 描述于欧洲专利说明书EP 0534859中。 申请人:现已发现伊伐布雷定及其加成盐、更尤其其盐酸盐具有有价值的特性，使 得它们可用作通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术的方法中的诊断剂。
通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术或MSCT-CA(多层螺旋计算机 化断层显像冠状血管造影术)，也称为MDCT-CA(多检测器计算机化断层显像冠状血管造影 术)，是一种快速、非侵入性的技术，使得可能检查冠状动脉，并通过成像检测冠状疾病、尤 其冠状动脉的变窄(狭窄)或阻塞，还可评估血管的解剖学和渗透性并在组织水平表征动 脉粥样斑块。该方法避免了必须使用心脏导管插入冠状血管造影术的常规技术，该技术由 于其侵入性性质而具有风险。 在通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术方法中，对患者注射碘化造 影剂，以使冠状动脉腔变得不透明。然后通过用X射线照射、使用多排(即多检测器)扫描 仪进行图像采集。 冠状动脉是小口径、多迂曲、迅速移动的血管，因此难以成像。因此，要求高空间以 及瞬时分辨力，以便对它们作出正确分析。分辨率越好，排的数目越大。多排检测器通常具 有4至64个检测器。最新近的扫描仪具有64个检测器，有时具有双重X射线源，这增加了 该技术的瞬时分辨能力。 另一方面，由于移动伪迹，成像质量受到高心率的影响。
申请人:现已发现伊伐布雷定能够作为操作的前奏而降低心率。该特性使得可能
考虑在具有高心率且经历多层螺旋计算机化断层显影冠状血管造影术的患者中使用伊伐
布雷定，以便改善所得成像的质量。此外，由于心率降低，可能考虑降低照射。 本发明因此涉及伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐和所述盐的水合物在获取组
合物中的用途，所述组合物用作通过多层螺旋计算机化断层显影的冠状血管造影术方法中
的诊断剂。
组合物为适合于通过口服或静脉内途径、优选通过静脉内途径施用的形式。
有用的剂量根据所检查个人的静息心率变化，在2至20mg每次施用之间。
通过静脉内途径的施用以快速浓注或通过输注进行。
快速浓注理解为快速施用，优选持续小于30秒。 适合于通过静脉内途径施用的组合物可以是可注射溶液或施用前溶解于溶剂中的冻干物形式。 注射溶液优选是盐水溶液。 伊伐布雷定碱在注射溶液中的浓度优选为1至5mg/1 。 式(I)的活性成分在注射溶液中的百分比优选是0. 1%至0. 5%重量。 式(I)的活性成分在冻干物中的百分比优选是10%至50%重量。 除了伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐之一或所述加成盐之一的水合物之一
外，适合于通过口服途径施用的组合物还包含一种或多种赋形剂或载体如稀释剂、润滑剂、
粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色剂、甜味剂。 可以提及的非限制性实例有 令稀释剂乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
令润滑剂二氧化硅、滑石、硬脂酸和其镁盐和钙盐、聚乙二醇， 令粘合剂硅酸铝、硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， 令崩解剂琼脂、藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
式(I)的活性成分在通过口服途径施用的组合物中的百分比优选是3%至50%重 实施例1 :临床研究_在健康志愿者中静脉内施用伊伐布雷定盐酸盐对心率的影响 在TO时测量静息心率(卧位)。然后对受试者给予静脉内快速浓注含有16mg伊伐布雷定碱的伊伐布雷定盐酸盐溶液(治疗组，n = 8)或安慰剂(对照组，n = 2)。
在T0+30分钟再次测量静息心率(卧位)。 结果在用伊伐布雷定治疗的受试者中，心率比对照组的心率低16%。实施例2 :临床研究_在经历多层螺旋计算机化断层成像冠状血管造影术的患者中静脉内施用伊伐布雷定盐酸盐对心率的影响 选择用于该研究的患者的静息心率等于或大于70bpm。
患者的静息心率在T0时测量。 对心率为70bpm至79bpm的患者给予静脉内快速浓注含有10mg伊伐布雷定碱的伊伐布雷定盐酸盐溶液(治疗组)或安慰剂(对照组)。
对心率等于或大于80bpm的患者给予静脉内快速浓注含有15mg伊伐布雷定碱的伊伐布雷定盐酸盐溶液(治疗组)或安慰剂(对照组)。
快速浓注后连续测量静息心率。 —旦心率小于65bpm，即对患者进行冠状血管造影术。 对患者注射造影剂。然后通过X射线照射、使用具有至少64个检测器的多排扫描仪进行图像采集。 实施例3 :含有10mg/5ml的注射溶液 制备每份含有10mg伊伐布雷定碱的1000份安瓿剂的配方
伊伐布雷定盐酸盐 10. 78g 氯化钠 45g
注射用水 5升 将各成分混合在一起，将所得溶液分配至1000个安瓿中，每个容量10ml。 实施例4 :含有15mg/7. 5ml的注射溶液 制备每份含有15mg伊伐布雷定碱的1000份安瓿剂的配方 伊伐布雷定盐酸盐 16. 17g 氯化钠 67. 5g 注射用水 7. 5升 将各成分混合在一起，将所得溶液分配至1000个安瓿中，每个容量10ml。
实施例5 :通过静脉内途径施用的冻干物 将实施例2的各成分混和在一起，将所得溶液分配至1000个安瓿中，每个容量10ml，然后将其冻干。 实施例6 :通过口服途径施用的组合物
用于制备每片含有5mg伊伐布雷定碱的1000片片剂的配方
伊伐布雷定盐酸盐玉米淀粉
无水胶态二氧化硅甘露醇聚维酮(PVP)硬脂酸镁
5. 39g
20g0.
63. 91g10g0. 5g。
权利要求
伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐或所述盐的水合物在制备组合物中的用途，所述组合物用作通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术方法中的诊断剂。F2009102208287C0000011.tif
2. 组合物，包含伊伐布雷定或3-(3-[([(7S)-3，4-二.甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基} -7， 8- 二甲氧基-1 ， 3， 4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮、其与可药用酸的加成盐或所述盐的水合物，以及一种或多种可药用赋形剂，其用作通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术方法中的诊断剂。
3. 根据权利要求2的用途，其特征在于其适合于通过静脉内途径施用。
4. 根据权利要求3的组合物，为注射溶液形式。
5. 根据权利要求2的组合物，其特征在于其适合于通过口服途径施用。
全文摘要
伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐和它们的水合物作为通过多层螺旋计算机化断层显像的冠状血管造影术方法中的诊断剂的用途。
文档编号A61K49/06GK101732734SQ200910220828
公开日2010年6月16日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月7日
发明者A·杜伯斯特-布拉马, C·弗勒林克, G·勒尔布尔斯-皮若尼埃 申请人:瑟维尔实验室
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