丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的制备方法
专利名称：丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种具有解热、抗炎、镇痛、抗血栓、抗真 菌及抗病毒作用的丁香酚阿斯匹林酯药用化合物及其制剂和制备方法，以及以该化合物为 有效药用成分所制成的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂 或外用制剂等剂型的药物制剂。
背景技术：
丁香酚系中药桃金娘科番樱桃属植物丁香(Eugenia caryophyllata Thumb)的干 燥花蕾中提取的挥发油中的主要成分。药理研究结果表明，丁香酚具有抗病毒、抗菌、解热、 镇痛、抗炎、抗氧化、抗溃疡、抑制肠运动、抗腹泻、抗缺氧、抑制花生四烯酸代谢、抗血小板 聚集、抗凝、抗血栓形成等药理活性，可用于包括牙痛、肝病、胃肠道等疾病的治疗；也有用 于防霉剂生产。但是，由于丁香酚中含有酚羟基，本身具有挥发性和刺激性，室温放置也不 稳定等因素影响了其应用。因此，以丁香酚为先导化合物，进行结构改造，研制新型化合物 显得尤为必要。目前，以丁香酚为原料制备的丁香酚布洛芬酯的制备及制备方法已申报专 利。而以丁香酚为原料制备其他具有双重作用的酯类物质尚未见任何报道。
发明内容
为了开发以丁香酚为原料制备其他具有双重作用的酯类物质的价值，本发明的目 的在于提供一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物及其制剂的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物，它是以阿斯匹林为原料，经酰氯化，在溶媒中 进行酯化反应，经重结晶制得的化合物。该化合物的结构如(I)式所示
权利要求
1.一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物的制剂方法，其特征在于以丁香酚阿斯匹 林酯药用化合物为有效药用成分，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后制成的 注射剂、固体制剂、液体制剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂。
2.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在 于固体制剂为片剂、或胶囊剂、或滴丸剂、或颗粒剂。
3.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在 于将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有无水乙醇、PEG-400、大豆磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂 酸酯的中链三甘油酯中，37°C下搅拌过夜至平衡；用水滴定水相，可以形成均一稳定的丁香 酚阿司匹林酯微乳剂。
4.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在 于将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有磷脂、胆固醇和氯仿溶液中，旋转蒸发除去氯仿形成磷脂 膜；用水溶解磷脂膜，经细胞粉碎超声形成均一的脂质体。
5.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有磷脂、单甘酯的热溶液中，搅拌均勻，将含有泊洛沙姆 188的水溶液滴加入油相并充分混合成初乳，再经细胞粉碎超声形成固体脂质纳米粒。
6.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在 于取丁香酚阿斯匹林酯溶于乙醇中，过滤，再加入75 %乙醇，定容，搅勻，即得液体制剂涂 剂。
7.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于丁香酚阿斯匹林酯固体分散体与可压性淀粉过筛混合均勻，再加入CMS-Na和硬脂 酸镁混合均勻后，直接压成片剂。
8.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于将丁香酚阿斯匹林酯β环糊精包合物与可压性淀粉过筛混合均勻，再加入CMS-Na 和硬脂酸镁混合均勻后，直接压片剂。
9.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于取PEG6000于蒸发皿中，在水浴上加热熔化，再加丁香酚阿斯匹林酯搅拌使溶解， 保温，利用滴丸装置将上述低共熔物滴于用冷水冷却的液体石蜡中，收集滴丸，浙净和搽干 液体石蜡，放置自然干燥即得滴丸。
10.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于将丁香酚阿斯匹林酯、糊精、糖粉分别过100目筛，按等量递加法将丁香酚阿斯匹 林酯与糊精、糖粉混勻，再一次加入50%乙醇于上述混合物中，混勻，制软材，过16目尼龙 筛制粒，60°C以下干燥，整粒后用塑料袋包装，得颗粒剂。
11.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于将碳酸钙与淀粉混勻，过筛，再与用乙醇溶解的丁香酚阿斯匹林酯混勻，过七号筛， 于50-60°C烘干，装入胶囊，即为胶囊剂。
12.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取丁香酚阿斯匹林酯过80-100目筛，将称取的半合成脂肪酸酯，在水浴上熔化，将过 筛的丁香酚阿司匹林酯细粉加入已熔融的脂肪酸酯基质中，搅拌均勻，使成均勻的混悬液， 注入栓膜后，冷却后刮去多余基料，脱模，即得栓剂。
13.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取药物单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置于容器中加热熔化，保持80°C，另外取 十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水置于另一容器中，加热到80°C，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后 缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝，即得乳膏剂。
14.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取凡士林，加热使1/2 3/5熔化，搅拌均勻，待温度降至50°C以下时，加入丁香酚阿 斯匹林酯细粉，随加随搅拌，持续搅拌至冷凝，即得软膏剂。
15.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶加入适量蒸馏水，搅拌，浸泡Mh，使其充分溶胀， 于90°C水浴上加热至溶解，得胶浆备用；取丁香酚阿斯匹林酯、月桂氮卓酮、丙二醇及聚山 梨酯-80，依次置于乳钵中，充分研磨至均勻细腻；在搅拌下将其缓缓加到上述胶浆中，加 蒸馏水至足量，搅勻，即得膜胶浆；放置，去泡，待气泡除尽后，将膜胶浆倾入预先涂过鱼肝 油的无菌玻璃板上，用手工制膜；自然干燥或置50°C左右干燥箱内干燥后脱膜；计算剂量， 切割成1. 5cm2小块，在无菌操作橱内，用紫外灯照射药膜15min，灭菌，包装于无菌玻璃纸 中，即得膜剂。
16.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于用无菌操作法取丁香酚阿斯匹林酯置于干燥容器中，加无菌蓖麻油定容，搅拌均勻， 分装于滴眼瓶中，即得滴眼液。
17.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取丁香酚阿斯匹林酯加入60%乙醇搅拌使溶解，再依次加入月桂氮卓酮、甘油，溶解 后过滤，过滤液加60%乙醇至全量，搅勻后分装于消毒喷雾器中，即得喷雾剂。
全文摘要
本发明公开一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的制备方法，它是以阿斯匹林为原料，经酰氯化，在溶媒中进行酯化反应，经重结晶制得的化合物。以丁香酚阿斯匹林酯药用化合物为有效药用成分，可制成用于人医和兽医临床上治疗各种高热病症，尤其是病毒性感染所致、预防血栓形成、皮肤真菌感染的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂。
文档编号A61P31/10GK102085205SQ200910221080
公开日2011年6月8日 申请日期2008年4月8日 优先权日2008年4月8日
发明者周绪正, 张继瑜, 李剑勇, 牛建荣, 魏小娟 申请人:中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种具有解热、抗炎、镇痛、抗血栓、抗真 菌及抗病毒作用的丁香酚阿斯匹林酯药用化合物及其制剂和制备方法，以及以该化合物为 有效药用成分所制成的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂 或外用制剂等剂型的药物制剂。
背景技术：
丁香酚系中药桃金娘科番樱桃属植物丁香(Eugenia caryophyllata Thumb)的干 燥花蕾中提取的挥发油中的主要成分。药理研究结果表明，丁香酚具有抗病毒、抗菌、解热、 镇痛、抗炎、抗氧化、抗溃疡、抑制肠运动、抗腹泻、抗缺氧、抑制花生四烯酸代谢、抗血小板 聚集、抗凝、抗血栓形成等药理活性，可用于包括牙痛、肝病、胃肠道等疾病的治疗；也有用 于防霉剂生产。但是，由于丁香酚中含有酚羟基，本身具有挥发性和刺激性，室温放置也不 稳定等因素影响了其应用。因此，以丁香酚为先导化合物，进行结构改造，研制新型化合物 显得尤为必要。目前，以丁香酚为原料制备的丁香酚布洛芬酯的制备及制备方法已申报专 利。而以丁香酚为原料制备其他具有双重作用的酯类物质尚未见任何报道。
发明内容
为了开发以丁香酚为原料制备其他具有双重作用的酯类物质的价值，本发明的目 的在于提供一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物及其制剂的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物，它是以阿斯匹林为原料，经酰氯化，在溶媒中 进行酯化反应，经重结晶制得的化合物。该化合物的结构如(I)式所示
权利要求
1.一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物的制剂方法，其特征在于以丁香酚阿斯匹 林酯药用化合物为有效药用成分，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后制成的 注射剂、固体制剂、液体制剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂。
2.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在 于固体制剂为片剂、或胶囊剂、或滴丸剂、或颗粒剂。
3.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在 于将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有无水乙醇、PEG-400、大豆磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂 酸酯的中链三甘油酯中，37°C下搅拌过夜至平衡；用水滴定水相，可以形成均一稳定的丁香 酚阿司匹林酯微乳剂。
4.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在 于将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有磷脂、胆固醇和氯仿溶液中，旋转蒸发除去氯仿形成磷脂 膜；用水溶解磷脂膜，经细胞粉碎超声形成均一的脂质体。
5.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有磷脂、单甘酯的热溶液中，搅拌均勻，将含有泊洛沙姆 188的水溶液滴加入油相并充分混合成初乳，再经细胞粉碎超声形成固体脂质纳米粒。
6.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在 于取丁香酚阿斯匹林酯溶于乙醇中，过滤，再加入75 %乙醇，定容，搅勻，即得液体制剂涂 剂。
7.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于丁香酚阿斯匹林酯固体分散体与可压性淀粉过筛混合均勻，再加入CMS-Na和硬脂 酸镁混合均勻后，直接压成片剂。
8.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于将丁香酚阿斯匹林酯β环糊精包合物与可压性淀粉过筛混合均勻，再加入CMS-Na 和硬脂酸镁混合均勻后，直接压片剂。
9.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于取PEG6000于蒸发皿中，在水浴上加热熔化，再加丁香酚阿斯匹林酯搅拌使溶解， 保温，利用滴丸装置将上述低共熔物滴于用冷水冷却的液体石蜡中，收集滴丸，浙净和搽干 液体石蜡，放置自然干燥即得滴丸。
10.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于将丁香酚阿斯匹林酯、糊精、糖粉分别过100目筛，按等量递加法将丁香酚阿斯匹 林酯与糊精、糖粉混勻，再一次加入50%乙醇于上述混合物中，混勻，制软材，过16目尼龙 筛制粒，60°C以下干燥，整粒后用塑料袋包装，得颗粒剂。
11.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特 征在于将碳酸钙与淀粉混勻，过筛，再与用乙醇溶解的丁香酚阿斯匹林酯混勻，过七号筛， 于50-60°C烘干，装入胶囊，即为胶囊剂。
12.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取丁香酚阿斯匹林酯过80-100目筛，将称取的半合成脂肪酸酯，在水浴上熔化，将过 筛的丁香酚阿司匹林酯细粉加入已熔融的脂肪酸酯基质中，搅拌均勻，使成均勻的混悬液， 注入栓膜后，冷却后刮去多余基料，脱模，即得栓剂。
13.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取药物单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置于容器中加热熔化，保持80°C，另外取 十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水置于另一容器中，加热到80°C，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后 缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝，即得乳膏剂。
14.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取凡士林，加热使1/2 3/5熔化，搅拌均勻，待温度降至50°C以下时，加入丁香酚阿 斯匹林酯细粉，随加随搅拌，持续搅拌至冷凝，即得软膏剂。
15.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶加入适量蒸馏水，搅拌，浸泡Mh，使其充分溶胀， 于90°C水浴上加热至溶解，得胶浆备用；取丁香酚阿斯匹林酯、月桂氮卓酮、丙二醇及聚山 梨酯-80，依次置于乳钵中，充分研磨至均勻细腻；在搅拌下将其缓缓加到上述胶浆中，加 蒸馏水至足量，搅勻，即得膜胶浆；放置，去泡，待气泡除尽后，将膜胶浆倾入预先涂过鱼肝 油的无菌玻璃板上，用手工制膜；自然干燥或置50°C左右干燥箱内干燥后脱膜；计算剂量， 切割成1. 5cm2小块，在无菌操作橱内，用紫外灯照射药膜15min，灭菌，包装于无菌玻璃纸 中，即得膜剂。
16.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于用无菌操作法取丁香酚阿斯匹林酯置于干燥容器中，加无菌蓖麻油定容，搅拌均勻， 分装于滴眼瓶中，即得滴眼液。
17.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征 在于取丁香酚阿斯匹林酯加入60%乙醇搅拌使溶解，再依次加入月桂氮卓酮、甘油，溶解 后过滤，过滤液加60%乙醇至全量，搅勻后分装于消毒喷雾器中，即得喷雾剂。
全文摘要
本发明公开一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的制备方法，它是以阿斯匹林为原料，经酰氯化，在溶媒中进行酯化反应，经重结晶制得的化合物。以丁香酚阿斯匹林酯药用化合物为有效药用成分，可制成用于人医和兽医临床上治疗各种高热病症，尤其是病毒性感染所致、预防血栓形成、皮肤真菌感染的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂。
文档编号A61P31/10GK102085205SQ200910221080
公开日2011年6月8日 申请日期2008年4月8日 优先权日2008年4月8日
发明者周绪正, 张继瑜, 李剑勇, 牛建荣, 魏小娟 申请人:中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所
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