一种硫酸软骨素微丸及其制备方法

专利名称：：一种硫酸软骨素微丸及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种天然食品提取物的微丸及其制备方法，特别涉及用硫酸软骨素制成的微丸及其制备方法。
背景技术：
：硫酸软骨素是提取于动物软骨的粘多糖类物质，在心血管疾病、关节病的防治等方面具有重要的作用，硫酸软骨素作为保健食品或保健药品长期应用于防治冠心病、心绞痛、心肌梗死、冠状动脉粥样硬化、心肌缺血等疾病，无明显的毒副作用，能显著降低冠心病患者的发病率和死亡率。同时具有调脂、抗炎及弱的抗凝血、抗血栓生物活性，对维持细胞环境的相对稳定性和正常功能具有重要作用。且还能够抑制破坏软骨的酵素(例如胶原酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶)，以免软骨被分解或溶解，抑制C0X-2的活性，以制止关节发炎。硫酸软骨素对角膜胶原纤维也具有保护作用，能促进基质中纤维的增长，增强通透性，改善血液循环，加速新陈代谢，促进渗透液的吸收及炎症的消除；其聚阴离子具有强的保水性，能改善眼角膜组织的水分代谢，对角膜有较强的亲和力，能在角膜表面形成一层透气保水膜，促进角膜创伤的愈合及改善眼部干燥等症状。目前，关于硫酸软骨素市场上较多的为生化产品，并深受广大消费者的青睐，硫酸软骨素除了作为药品外，大量的是作为改善关节病的补充品，作为健康食品应用，在国内外已风行多年，这些产品基本均为普通的片剂和胶囊剂，但上述剂型存在崩解时间长，在体内的某一部位点崩解，对胃粘膜有一定的剌激性，生物利用度低等缺点。基于上述问题，我们将在医药领域发展迅速的微丸技术引进到食品领域，将本品制成了在体内释放可控、且生物利用度高的微丸型产品，以更好地满足广大消费者的需求。微丸制剂的制备过程中一般要加入赋形剂、粘合剂、致孔剂、崩解剂、增塑剂等药用辅料《缓释控释制剂的设计与开发》颜耀东等，中国医药科技出版社，2006年，257-258，在微丸的研究过程中，需要对制剂制备进行深入的研究，才能制备出合格的微丸产品。
发明内容基于上述原因，我们通过对硫酸软骨素的物理和化学性质进行深入的分析，以溶出度为指标，通过科学的试验，确定药用辅料为赋形剂和粘合剂，并且对赋形剂和粘合剂进行重量百分含量的确定"药用辅料为赋形剂和粘合剂，其中硫酸软骨素的重量百分含量为10%90%，赋形剂的重量百分含量3%89%，粘合剂的重量百分含量为1%7%";通过这个完整的技术方案，本领域的技术人员按照现有技术的微丸的制备方法，就可以制备出符合要求的微丸制剂；将上述微丸制剂可以制备成符合要求的缓释制剂或肠溶制剂，有利于服用者的依从性。我们将硫酸软骨素与赋形剂进行了充分的粉碎，即微粉化粉碎，使硫酸软骨素很好地分散到了赋形剂中，使粒径达到了微粉级，用这样的物料制成微丸，在体内释放的过程中，主成分可以随着赋形剂的溶解而迅速释放出来，且本品是由几百粒小的微丸单元组成，在体内分散面积大，与吸收器官接触的比表面积也大，故使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。本发明的目的是为了克服现有技术中的问题，提供一种硫酸软骨素的新制剂——微丸制剂。本发明的另一目的在于提供一种硫酸软骨素微丸制剂的制备方法，该方法简单、方便、易于操作。本发明的目的是通过以下技术方案实现的—种硫酸软骨素微丸制剂，由硫酸软骨素、药用辅料组成，其特征在于药用辅料为赋形剂和粘合剂，其中硫酸软骨素的重量百分含量为10%90%，赋形剂的重量百分含量3%89%，粘合剂的重量百分含量为1%7%。上述硫酸软骨素微丸制剂制备的缓释剂型。或上述硫酸软骨素微丸制剂制备的肠溶剂型。其中所述的赋形剂为选自蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素和明胶中的一种或几种的混合物。其中所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、树脂类、糖类、动物酸中的一种或几种的混合物。本发明微丸制剂可以按照上述技术方案，以现有技术微丸制剂的制备方法进行制备，也可以按照下述方法进行制备(1)取硫酸软骨素，加入赋形剂，粉碎到微粉化的级别，混匀；(2)将粘合剂溶于水、无水乙醇或含水乙醇中的溶液中；(3)采用微丸成型技术制成微丸。传统技术中，药材或提取物的粉碎程度为粗粉(内服用、粒径850um士70um、过24目筛)、中粉(内服用、粒径250um士9.9咖、过65目筛)、细粉(外伤用、粒径150咖±6.6咖、过IOO目筛)、最细粉(点眼用、粒径125um士5.8um、过120目筛)和极细粉(粒径75um±4.lum、过200目筛)，本发明则采用微粉化技术将硫酸软骨素粉碎成微粉，其平均粒径一般小于10um，主要分布在120um。微粉化方法可采用现有技术中的方法物理粉碎法，例如机械冲击式粉碎机、气流粉碎机、球磨机、振动磨、搅拌磨、雷蒙磨、高压微粉磨机等；物理化学合成法，包括喷雾干燥、原位微粉化及超临界流体技术等。与传统粉碎技术相比，本工艺主要优势在于增加有效成分吸收率，提高生物利用度。有效成分的溶出速度与其颗粒比表面积成正比，而比表面积与粒径成反比。因此，有效成分的粒径越细，则其比表面积越大，越有助于有效成分的溶出。据研究，肠胃对物质颗粒的最佳吸收粒度为15um左右，而微米成分的颗粒就达到了这个最佳吸收细度水平；由于微米级有效成分在胃肠道的溶解度明显增加，从而增加其生物利用度，加快了其起效时间。本发明中的微丸成型技术可以采用现有技术中的任何微丸成型技术，这些技术包括但不限于泛丸法、挤压_滚圆成丸法、或离心-流化造丸法等。本发明的有益效果在于首先，我们将硫酸软骨素与赋形剂进行了充分的粉碎，使硫酸软骨素很好地分散到了赋形剂中，且粒径达到了微粉级，用这样的物料制成微丸，在体内释放的过程中，主成分可以随着赋形剂的溶解而迅速释放出来，且本品每粒胶囊是由几百粒小的微丸单元组成，在体内分散面积大，与胃液接触的比表面积也大，固使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。本发明微丸可以根据需要通过不同组方制成快速释放或慢速释放的微丸，属于多剂量剂型，可由不同释药速度的微丸组成。也可通过包衣技术，将微丸制成胃溶型、肠溶型等定位释放微丸。本微丸可以装胶囊制成胶囊剂，或压片制成片剂，或做成其他的各种包装形式。本发明微丸与单剂量剂型(如片剂)相比，辅料用量少，质量稳定，具有较好的疗效重现性，不良反应发生率低；本产品微丸在胃肠道表面分布的面积增大，使生物利用度提高而局部剌激较少或消除，为广大消费者提供了更多的消费选择。我们将本品与市售的片剂和普通胶囊剂进行了体外释放对比试验，结果如下普通胶囊剂(上海某厂家生产，批号20080622)在胃液中30min溶出率为59%;片剂(贵州某厂家生产，批号071207)在胃液中30min溶出率为55%;而本品在胃液中30min溶出率即达89X。同时，我们还可以通过对微丸进行包衣的技术，通过不同的包衣材料，使产品成为缓释、控释、肠溶等不同规格的产品。我们将本品制成缓释微丸后，具有12h的缓释功能，因此能有效的控制硫酸软骨素的释放量，安全性、有效性较好；缓释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度，并维持平稳、长时间的有效浓度，血药浓度波动小；同时本品比普通的剂型减少了服用的总剂量，减少了消费者的服用次数。我们将本品通过体外释放模拟试验发现，其释放曲线明显，在2h时，释放度为20%以上；5h时，释放度为45%以上；8h时，释放度为75%以上；12h时，释放度为92%以上。对于一些存在胃部疾患的消费者，为了避免产品对胃的影B向，同时使本品更好地被人体吸收，我们还可以将本品制成肠溶制剂，即通过对微丸进行包肠溶衣技术，使产品达到肠溶的目的。我们将本肠溶微丸进行体外释放模拟试验时发现，微丸在人工胃液中2个小时内没有任何的溶出，外观也没有任何变化，当我们将其放到人工肠液中进行溶出试验时，其30分钟释放度便达到了88%以上。具体实施例方式实施例1取以下配方的原料备用<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>按照以下方法制备微丸制剂(1)取上述配方量的硫酸软骨素加入淀粉，用球磨机粉碎到微粉化级别，混匀；(2)将羟丙基甲基纤维素溶于75%乙醇溶液；(3)采用挤压_滚圆成丸法制成微丸。实施例2取以下配方的原料备用硫酸软骨素50g蔗糖45g聚乙烯吡咯垸酮5g按照以下方法制备微丸制剂(1)取上述配方量的硫酸软骨素加入蔗糖，用球磨机粉碎到微粉化级别，混匀；(2)将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮溶于水中；(3)采用泛丸法制成微丸。实施例3取以下配方的原料备用<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>按照以下方法制备微丸制剂(1)取上述配方量的硫酸软骨素加入糊精，用球磨机粉碎到微粉化级别，混匀；(2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于适量水中；(3)采用离心_流化造丸法制成微丸。权利要求一种硫酸软骨素微丸制剂，由硫酸软骨素和药用辅料制备而成，其特征在于药用辅料为赋形剂和粘合剂，其中微丸制剂中硫酸软骨素的重量百分含量为10％～90％，赋形剂的重量百分含量3％～89％，粘合剂的重量百分含量为1％～7％。2.根据权利要求1所述的一种硫酸软骨素微丸制剂制备的缓释剂型。3.根据权利要求1所述的一种硫酸软骨素微丸制剂制备的肠溶剂型。4.根据权利要求l的所述的一种硫酸软骨素微丸制剂，其中所述的赋形剂为选自蔗糖、糊精、淀粉、维晶纤维素、乳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素和明胶中的一种或几种的混合物。5.根据权利要求1所述的一种硫酸软骨素微丸制剂，其中所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、树脂类、糖类、动物酸中的一种或几种的混合物。6.根据权利要求l-5任一项所述的一种硫酸软骨素微丸制剂的制备方法，其步骤为(1)取硫酸软骨素，加入赋形剂，粉碎到微粉化的级别，混匀；(2)将粘合剂溶于水、无水乙醇或含水乙醇中的溶液中；(3)采用微丸成型技术制成微丸。7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的微丸成型技术包括选自泛丸法、挤压_滚圆成丸法或离心_流化造丸法。全文摘要本发明提供了一种硫酸软骨素微丸制剂，它是由硫酸软骨素和药用辅料制备而成，其特征在于药用辅料为赋形剂和粘合剂，其中微丸制剂中硫酸软骨素的重量百分含量为10％～90％，赋形剂的重量百分含量3％～89％，粘合剂的重量百分含量为1％～7％。上述微丸制剂可以按照要求制备成缓释或肠溶制剂。本发明的硫酸软骨素微丸制剂溶出率高，生物利用度高，本发明的方法简单、方便、易于操作。文档编号A61P9/10GK101703475SQ20091022259公开日2010年5月12日申请日期2009年11月20日优先权日2009年11月20日发明者李红艳申请人:天津市弗兰德医药科技发展有限公司