脂肪乳注射液及其生产方法

专利名称：：脂肪乳注射液及其生产方法
技术领域：
：本发明涉及一种脂肪乳注射液以及其生产方法，尤其涉及改善了稳定性的脂肪乳注射液以及其生产方法。
背景技术：
：脂肪乳注射液为复方制剂，系由注射用大豆油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体，为机体提供能量和必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症。但是，现有脂肪乳注射液的稳定性低，在加热灭菌和保存过程中随着时间和温度的变化会出现大油脂颗粒。另一方面，各种输液药剂通常都会混合使用，但使用时进行混合则存在操作繁杂且容易被细菌污染的问题，因此，研究开发预先混合了脂肪乳注射液和其它输液药剂的注射液的课题备受关注。不过因现有脂肪乳注射液的稳定性低，所以将脂肪乳注射液与其他注射液混合后容易发生乳剂被破坏、油脂颗粒变大、相分离等各种问题。因此，对现有脂肪乳注射液的稳定性进行改善已成为刻不容缓的问题。同样，改善现有脂肪乳注射液的稳定性与改善其目前生产工艺紧密相连，脂肪乳注射液目前生产工艺大体如下在氮气保护下，容器中加入处方量大豆油，用蒸汽加热至(8385°C)，加入卵磷脂，高速剪切20分钟使其分散，制备成油相；另将适量注射用水(7075°C)置于容器内，加入处方量甘油(供注射用)搅拌混匀制备成水相，加入lmo1/L氢氧化钠溶液适量，搅拌IO分钟制成水相。将油相与水相按一定比例通过高速剪切机进行混合，后加注射用水至全量，用0.lmol/L氢氧化钠溶液调节pH，然后经均质机低压均质(160bar)—次，再经均质机高压均质(560bar)6次至乳粒合格为止，每次均质温度均在5557t:之间。目前的生产工艺均质次数多，药液乳粒较大，药液中对人体有害的甲氧基苯胺含量较高，生产周期较长，能耗大，影响产量、产能的发挥。其中，药液乳粒大小、分布以及乳粒稳定是影响稳定性的重要原因。
发明内容鉴于上述情况，本发明人为了提供一种改善了稳定性的脂肪乳注射液以及其制造方法，进行了各种尝试，最后发现可通过在油相中加入油酸，在生产过程中调整温度、时间以及均质条件，则可以增强乳化能力，减小乳粒粒径，提高乳粒稳定性，降低甲氧基苯胺值，减少均化次数，提高生产产能。基于上述发现，本发明的目的是提供一种脂肪乳注射液，制备油相时添加油酸作为辅助乳化剂。其添加量优选为大于等于100mg/1000mL，更优选为大于等于200mg/1000mL，考虑到乳液的稳定性和临床使用安全性，最优选为200mg/1000mL。当油酸用量小于100mg/1000mL时，乳液出现轻微的漂油，乳粒有变大趋势；当油酸用量>200mg/1000mL时，可获得足够稳定的乳粒。本发明的另一目的是提供一种脂肪乳注射液的生产方法，在氮气保护下，向容器3加入油脂、乳化剂，进行分散制备油相；另将注射用水置于容器内，加入甘油搅拌混匀，再加入氢氧化钠溶液制备水相；将油相与水相按一定比例通过高速剪切机进行混合，加注射用水至全量，搅匀制成初乳液，进行均质，其中，制备油相时作为辅助乳化剂添加油酸。本发明的脂肪乳注射液的生产方法优选为，作为辅助乳化剂的油酸的添加量优选大于等于100mg/1000mL，更优选为大于等于200mg/1000mL，考虑到乳液的稳定性和临床使用安全性，最优选为200mg/1000mL。当油酸用量小于100mg/1000mL时，乳液出现轻微的漂油，乳粒有变大趋势；当油酸用量^200mg/1000mL时，可获得足够稳定的乳粒。本发明的脂肪乳注射液的生产方法优选为，将初乳液温度控制在506(TC。由于脂肪乳注射液的初乳制备温度与产品的质量和稳定性有密切的关系，因此，本发明通过将初乳液温度控制在5060°C，保证了不对成品的pH值、酸值、过氧化值、溶血磷脂造成不良影响，且如此获得的产品经光照与6(TC放置10天后，各项指标均符合质量标准。本发明的脂肪乳注射液的生产方法优选为，均质为，经均质机160bar的低压均质一次，再经700bar或600bar的高压均质34次，优选600bar、4次，每次均质温度控制在4852°C。脂肪乳注射液的乳粒大小及分布与产品在贮存期的稳定性有着密切的关系，而高压均质次数是决定乳粒大小和分布的关键因素之一。本发明的方法通过选择适当的均质压力以及均质，获取了所需的乳粒大小及分布，改善了生产工艺，克服了目前的生产工艺均质次数多，药液乳粒较大，药液中对人体有害的甲氧苯胺含量较高，生产周期较长，能耗大，影响产量、产能的发挥问题。上述油脂，只要是食用油即可，例如大豆油、棉花籽油、红花籽油、玉米油、椰子油、紫苏油等。上述乳化剂只要是可用于药剂制造的乳化剂则均可，例如卵磷脂、大豆磷脂等。其中，最优选为油脂选择大豆油、乳化剂选择卵磷脂。本发明的脂肪乳注射液通过制备油相时添加油酸作为辅助乳化剂，提供了足够稳定的乳粒，从而改善了乳液出现漂油，乳粒变大等缺陷。本发明的脂肪乳生产方法通过在油相中加入油酸，在生产过程中调整生产工艺，从而增强了乳化能力，减小乳粒粒径，提高乳粒稳定性，降低甲氧基苯胺值，减少均化次数，提高了生产产能。具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1本发明的脂肪乳注射液生产方法在氮气保护下，容器中加入处方量大豆油，用水浴加热至657(TC，加入卵磷脂、油酸，高速剪切10分钟使其分散，制备成油相；另将适量注射用水(6065°C)置于容器内，加入处方量甘油(供注射用)搅拌混匀制备成水相，加入lmol/L氢氧化钠溶液适量，并经0.45iim滤膜循环回滤15分钟制成水相。将油相与水相按一定比例通过高速剪切机进行混合，加注射用水至全量，再通过高速剪切机剪切循环10分钟，搅匀制成初乳液，初乳液温度控制在5060°C。在密闭容器和氮气保护下，将制得的初乳通过高速剪切机移入配制罐，经均质机低压均质(160bar)—次，再经高压均质(600bar)4次至乳粒合格为止，每次均质温度控制在4852°C。实施例2不同油酸用量对乳粒稳定性的影响实验方法以乳液pH值、乳粒粒径、；电位、外观(漂油)为评价指标，选用德国产卵磷脂(Lipoid-E80)作为乳化剂，分别加入不同用量的油酸为助乳化剂，按上述新工艺配制脂肪乳注射液，将所得样品分别在光照(4500士5001x)和6(TC条件下放置IO天，考察各项指标的变化，结果见表l。表l不同油酸用量对乳粒稳定性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"_"表示无漂油结果与讨论所配制样品经光照或6(TC加速IO天后，当油酸用量《100mg/1000mL时，乳液出现轻微的漂油，乳粒有变大趋势；当油酸用量^200mg/1000mL时，可获得足够稳定的乳粒。油酸作为辅助乳化剂，主要起到稳定乳粒(如增加乳粒表面的负电荷)和增强磷脂乳化效果，同时考虑到添加油酸可能会对乳液PH值产生影B向，因此，结合具体的试验条件，我们选用乳液pH、乳粒粒径、4电位、外观(漂油)为评价指标。从试验结果上看，加入适当量(200、300mg/1000mL)的油酸可以消除漂油及稳定乳粒，对乳液4电位无明显影响；经6(TC放置10天后，所有处方的pH值均没有明显的下降，说明加入适量的油酸不会明显地影响乳液pH值的变化。综上所述，考虑到乳液的稳定性和临床使用安全性，我们选用适当量(200mg/1000mL)的油酸作为辅助乳化剂，按上述处方配制的样品经生物学检测，其异常毒性和过敏、溶血、局部剌激等试验均符合标准要求，经化学检测，其含量、pH、游离脂肪酸、细菌内毒素等指标均合格。实施例3不同初乳温度对乳剂稳定性的影响脂肪乳注射液的初乳制备温度与产品的质量和稳定性有密切的关系，因此，我们以pH、酸值、过氧化值、溶血磷脂、外观、乳粒粒径为评价指标，考察了不同初乳温度(50、60、70°C)对脂肪乳注射液稳定性的影响，结果见表2。样品批号:080721-1(初乳温度50°C)，080721-2(初乳温度60°C)，080721-3(初乳温度70°C)。表2不同初乳温度对脂肪乳注射液稳定性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注*DV50表示为平均粒径*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"-"表示无漂油表2结果表明，不同初乳制备温度对成品的pH值、酸值、过氧化值、溶血磷脂影响不大，经光照与6(TC放置IO天后，各项指标均符合质量标准，结合生产实际，温度不可能稳定在一固定值，所以初乳的制备温度暂定为5060°C。实施例4不同均质压力与次数对样品的pH值及乳粒的影响脂肪乳注射液的乳粒大小及分布与产品在贮存期的稳定性有着密切的关系，而高压均质次数是决定乳粒大小和分布的关键因素之一，因此，我们考察了不同均质压力(低压160bar，高压500、600、700bar)对乳剂pH值、外观(漂油)、乳粒粒径及分布，结果见表3、4、5。样品批号080812-1(500bar)、080812-2(600bar)、080812-3(700bar)。表3(500bar)均质次数对pH值、外观(漂油)和乳粒的影响均质次数pH夕卜观(漂油)乳粒(nm)平均粒径99%100%初乳9.31+++9303.667240.489205.6低压一次8,93++456.51522.62391.4高压一次8,45+363.8793.71048.1高压二次8.32+350.1648,0803.8高压三次8.23+345.7620.5760.9高压四次8.28+342.1605.3738.3高压五次8.30+349.3594.1714.1高压六次8,24-352.3609,2736,8低压二次8.27-340.0584.3705,1注*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"_"表示无漂油表4(600bar)均质次数对pH值、外观(漂油)和乳粒的影响均质次数pH外观(漂油)享L粒(nm)平均粒径99%100%初乳9.28+++5591.227016.045264.1低压一次8.68++394.71314.32062.8髙压一次8.43+317.8620.2784.7高压二次8.35+304.8573.5715.7高压三次8,21-307.8572.1710.7高压四次8.27-305.9583.7732.4髙压五次8.22-307.7518.9621.9高压六次8.18-309.4507.9602.6低压二次8,17-309,7516.8617,0注*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"_"表示无漂油表5(700bar)均质次数对pH值、外观(漂油)和乳粒的影响7均质次数PH夕卜观(漂油)乳粒(nm)平均粒径99%100%初乳9.35+++476.029479.343650.5低压一次8.77++548.11575.32325.4高压一次8.64+344.0820.51122.3高压二次8.47-305.9586.2736.6高压三次8.31-306.4563.7697.6高压四次8.22-305.1505.0601.1高压五次8.27304.5530.9644.1高压六次8.22-309.0533.2644,4低压二次8.15-305.5480.7561.7注*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"_"表示无漂油关于均质压力的选择先前的脂肪乳制造技术均采用高压560bar进行均质，经多年的生产经验证明，所选压力均能保证乳粒符合质量标准。然而压力越低均质次数越多，导致操作时间延长，特别是在生产线仅有一台均质机的情况下尤其如此，适当地提高乳匀压力可降低均质次数，縮短操作时间，但均质压力太高，则对设备的要求越高，且设备损耗越大。因此，综合考虑上述因素，我们根据生产实际设置的筛选压力(高压)为500、560、700bar。表35结果表明，要达到相同的粒径分布，均质压力越低所需循环次数越多，采用均质压力(500bar)时，需要循环6次以上，才无漂油，且检测不到大于1ym的粒子；经高压(600bar或700bar)制成初乳后经12次均质，乳粒大小和分布已基本符合要求(平均粒径为300nm左右)，但液面有漂油现象，需经高压均质3次或以上，漂油才会消失；选用高压600bar匀化4次，其制备的成品乳粒可满足质量标准要求。实施例5不同生产工艺参数对甲氧基苯胺值的影响通过以上试验的摸索可知，在脂肪乳的油相中加入油酸后，乳化程度获得极大地提高，那么在原有的配制工艺的基础上，我们可以优化配制环节，适当提高均质压力，减少乳化次数，降低初乳的温度，可以有效的降低产品中甲氧基苯胺的含量。我们分别用新优选的工艺和原有工艺生产出部分样品，对两种不同工艺生产的样品，进行光照(4500Lx士500Lx)、高温(温度6(TC;湿度75%±5%)和低温反复试验(28"放置二天、4(TC放置二天；反复循环三次)等影响因素的考察，并对甲氧基苯胺值记录，结果见表6。表6不同生产工艺参数对甲氧基苯胺值影响8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>综上所述，在调整参数后生产的脂肪乳注射液各项指标均符合规定，且稳定性较好，产生的甲氧基苯胺也能控制在一个更低的水平。结合生产实际情况，我们选用新优选的工艺参数可以获得更好的效果，即在氮气保护下，容器中加入处方量大豆油，用水浴加热至657(TC，加入卵磷脂、油酸，高速剪切10分钟使其分散，制备成油相；另将适量注射用水(6065°C)置于容器内，加入处方量甘油(供注射用)搅拌混匀制备成水相，加入lmol/L氢氧化钠溶液适量，并经0.45ym滤膜循环回滤15分钟制成水相。将油相与水相按一定比例通过高速剪切机进行混合，加注射用水至全量，再通过高速剪切机剪切循环10分钟，搅匀制成初乳液，初乳液温度控制在5060°C。在密闭容器和氮气保护下，将制得的初乳通过高速剪切机移入配制罐，经均质机低压均质(160bar)—次，再经高压均质(600bar)4次至乳粒合格为止，每次均质温度控制在4852°C。权利要求一种脂肪乳注射液，其特征在于，制备油相时添加油酸作为辅助乳化剂。2.如权利要求l所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述油酸添加量大于等于100mg/1000mL。3.如权利要求1所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述油酸添加量为200mg/1000mL。4.一种脂肪乳注射液的生产方法，在氮气保护下，向容器加入油脂、乳化剂，进行分散制备油相；另将注射用水置于容器内，加入甘油搅拌混匀，再加入氢氧化钠溶液制备水相；将油相与水相按一定比例通过高速剪切机进行混合，加注射用水至全量，搅匀制成初乳液，进行均质，其中，制备油相时添加油酸作为辅助乳化剂。5.如权利要求4所述的脂肪乳注射液的生产方法，其特征在于，制备油相时作为辅助乳化剂添加的油酸量大于等于100mg/1000mL。6.如权利要求4所述的脂肪乳注射液的生产方法，其特征在于，制备油相时作为辅助乳化剂添加的油酸量为200mg/1000mL。7.如权利要求4所述的脂肪乳注射液的生产方法，其特征在于，将初乳液温度控制在5060°C。8.如权利要求4所述的脂肪乳注射液的生产方法，其特征在于，所述均质为，经均质机160bar的低压均质一次，再经700bar或600bar的高压均质34次，每次均质温度控制在4852°C。9.如权利要求48任意一项中所述的脂肪乳注射液的生产方法，其特征在于，所述均质为，经均质机160bar的低压均质一次，再经600bar的高压均质4次，每次均质温度控制在4852°C。全文摘要本发明涉及一种脂肪乳注射液以及其生产方法。本发明的脂肪乳注射液通过作为辅助乳化剂含有油酸，提供了足够稳定的乳粒，从而改善了乳液出现漂油，乳粒变大等缺陷。本发明的脂肪乳生产方法通过在油相中加入油酸，在生产过程中调整生产工艺，从而增强了乳化能力，减小乳粒粒径，提高乳粒稳定性，降低甲氧基苯胺值，减少均化次数，提高了生产产能。文档编号A61K47/12GK101700225SQ20091022400公开日2010年5月5日申请日期2009年11月17日优先权日2009年11月17日发明者方加林申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司