含去氨加压素的泡腾剂的制作方法
专利名称：含去氨加压素的泡腾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及去氨加压素(desmopressin)的配制剂及其治疗尿崩症(diabetes insipidus)、夜间遗尿症(nocturnal enuresis)(夜晚尿床)、术后多尿或多饮(postoperative polyuria or polydipsia)、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病(von Willebrand′s disease)相关的夜尿症的用途。此配制剂也可用于肾功能检测和纤溶反应的检测。
用去氨加压素治疗尿崩症通常需要口服给予三个100μg的剂量，治疗夜间遗尿症(通常见于儿童中)在口服给药时需要200μg到400μg的剂量，或在鼻内给药时需要20μg到40μg。
因此，本发明的发明人认为需要制备新的配制剂，它具有提高的口服生物利用度并可以较低和/或较少的剂量口服给药，会有助于病人的顺应性(compliance)。
本说明书中列举或讨论的在先公开的文献不必承认所述文献是现有技术的一部分或者是公知技术。
本发明的一方面提供了含去氨加压素的泡腾剂(effervescentformulation)。它可用于治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病(von Willebrand′s disease)相关的夜尿症。它也可用于肾功能检测和纤溶反应的检测。
“泡腾剂”指该配制剂在置于水溶液中时是发泡的。
“去氨加压素”包括化合物1-(3-巯基丙酸(mercaptopropanioic))-8-D-精氨酸血管升压素(arginine vasopressin)(也称8-D-精氨酸-1-(3-巯基丙酸)血管升压素和1-脱氨(desamino)-8-d-精氨酸血管升压素)。它具有如下结构 也包括其盐，包括乙酸盐和柠檬酸盐及其他可药用盐类。
泡腾剂比提供去氨加压素的现有形式的优点在于它们的病人接受水平高。泡腾剂也比口腔含服(buccal delivery)给予有更持续的药物动力图谱。所述配制剂可在置于舌上时发泡并释放出去氨加压素。
本发明的优选实施方案是所述泡腾剂包含多层发泡微球。某些合适的多层发泡微球制品见全文引入作为参考的WO 98/31342和美国专利6,210,711B1的描述。
本发明的另一实施方案是所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂。
术语“微球”应该指由支持材料形成的微粒，所述支持材料由去氨加压素分散在其中(例如在微球内或外)的基质组成。根据欧洲关于微球的药典专著(European Pharmacopoeia monograph on spheres)，微球具有小于1.0mm且大于或等于1.0pm的平均直径。它们一般用于口服或肠胃外给药，要么用作药物形式如片剂的组分要么以其天然形式组合或与其他赋形剂组合，并分布于单位剂量等(如囊剂(sachets)，凝胶胶囊或用于可注射制品的粉末)中。
“水溶性隔离剂”可以是任何试剂，其用作粘合剂和隔离屏障，意图是在微球的制备过程中以及储藏中，无论储藏条件如何，避免碱性物质和酸性物质之间的发泡反应。通常，它选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乳糖和蔗糖。
“酸性物质”包括酸性粉末，其包含有机酸例如柠檬酸、抗坏血酸或乙酰亮氨酸。
“碱性物质”指碱性粉末，其包含碳酸氢钠或任何其它通常用于制备泡腾剂型(effervescent form)的碳酸盐，如碳酸氢锂、碳酸一钠(monosodiumcarbonate)、碳酸氨基乙酸锂盐(lithium glycine carbonate)、碳酸一钾(monopotassium carbonate)、碳酸钙或碳酸镁。优选“碱性物质”是钠盐如碳酸氢钠。
本发明的优选实施方案涉及含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂的多层发泡微球，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。
根据本发明实施方案的一种变化，所述水溶性隔离剂分散于每个微球的整个体积，所述微球具有两层的结构其中分散有水溶性隔离剂的酸性物质层，和其中分散有水溶性隔离剂的碱性物质层。
根据本发明实施方案的另一种变化，所述水溶性隔离剂呈隔离酸性和碱性物质的薄膜形式。此时，每个微球具有三层的结构酸性物质层，和由水溶性隔离剂层隔离的碱性物质层。
无论所述微球是否具有两层或三层结构，所述水溶性隔离剂都起两种作用；它用作粘合剂和隔离屏障，可在微球的制备过程中以及储藏中，无论储藏条件如何，避免碱性物质和酸性物质之间的发泡反应。
在本发明的优选实施方案中，泡腾剂含有以约0.1到150μg的单位剂量存在的去氨加压素，所述单位剂量如0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、1μg、1.5μg、2μg、3μg、5μg、7.5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg或150μg。可理解所述单位剂量(或每日剂量)会随所述泡腾剂的待用用途，例如待治疗疾病而变化。
因此，为了治疗尿崩症，可初始向病人给药每日约30μg，维持剂量可从每日约30μg到60μg，范围为约20到120μg。优选使用约30μg的单一剂量，但也可用两次15μg的间歇性剂量(intermittent dose)或三次10μg的间歇性剂量。此剂量比现在的口服治疗方案低约10倍。所述泡腾剂常置于舌上。
为了治疗夜间遗尿症(尤其是当尿浓缩能力正常时)，在就寝时间剂量可以为20μg，如果较低的剂量无效则增加到40μg。此剂量比现有口服治疗方案低约10倍。所述泡腾剂常置于舌上。
通常，使用所述泡腾剂的给药剂量类似使用鼻内配制剂的给药剂量，只是病人的顺应性较好。
为了治疗术后多尿或多饮，剂量可以调节到尿的摩尔渗透压浓度。
为了治疗与多发性硬化相关的夜尿症，通常在就寝时间给予10μg到20μg。为了作肾功能检测，通常给予成人40μg，给予1到15岁的儿童20μg，给予1岁以下的婴儿10μg。优选所述泡腾剂被置于舌上。
在另一个实施方案中，本发明泡腾剂呈药片形式。从此种泡腾剂制成适合本发明的药片的方法是本领域技术人员公知的。可通过压缩或模塑，任选与一或多种附属成分一起，来制作药片。压缩药片可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备。模塑药片可以通过在合适的机器中模塑粉状(powdered)化合物经无活性液体稀释剂润湿的混合物来制备。
在另一个实施方案中，本发明的泡腾剂呈粉末形式。从此种泡腾剂制成适合本发明的粉末的方法是本领域技术人员公知的。
优选当所述配制剂含有微球时，去氨加压素不存在所述微球中。例如，当微球被压片成药片时，去氨加压素优选存在于药片中的微球之上或之间。
然而，在一些实施方案中去氨加压素可以存在于所述微球内。
本发明另一方面是制备含去氨加压素的泡腾剂的方法。
本发明的优选实施方案是一种方法，其中所述泡腾剂包含含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂的多层发泡微球，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。
在本发明的优选实施方案中，去氨加压素不在所述微球内。在本发明方法的另一实施方案中，所述酸性和/或碱性物质含有去氨加压素。
在本发明方法的另一优选实施方案中，所述方法在液化空气床(fluidizedair bed)中使用了旋转造粒法(rotary granulation)。
在这些发泡组合物使用旋转造粒的优点在于在一个相同的室内操作的持续连接性，由于所用的组分以及所采取的某些预防措施，所以不诱导发泡。进一步，这些旋转造粒技术可允许改良多种化合物的相对比例，尤其是酸性和碱性级分的相对摩尔比例。
具体地，本发明的方法能够有利地获得如下发泡形式，其中碱性和酸性级分的相对比例比现有技术中对于用造粒法制备的泡腾药片所用的化学计量比例低，并且对于发泡质量没有不良影响。
具体地，在本发明方法的上下文中所用的酸性和碱性级分的相对比例低于0.6，具体低于0.25。
本发明方法的所有步骤都在大气压下、在无任何具体脱水系统或任何具体防范措施时进行。
用于进行制备发泡微球的方法的装置，诸如为Glatt公司构建的装置，其上装配了转子槽(rotor tank)。
在本发明中，我们包括了描述了此类装置的专利EP 0,505,319来作为参考。
本发明的主题，首先是制备发泡微球的方法，根据上述第一种变化所述发泡微球具有两层结构。
此方法通过旋转造粒在液化空气床中联合粉末喷射系统和湿润剂切向喷射系统进行。此方法包括两步连续步骤，第一步是用粉末A进行微球的羟乙基聚丙烯酰胺化(spheronization)，第二步是在粉末A的微球上进行粉末B的羟乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一个为酸性另一个为碱性，它们中的每一个都可包含去氨加压素或由其组成。优选粉末A或B包含去氨加压素但不由其组成。
在第一步羟乙基聚丙烯酰胺化中，将粉末A置于运动的旋转造粒槽内并悬浮于空气床中。将粉末A的组分混合5分钟，使空气入口温度稳定在温度T0。
向如此混合的粉末A喷射含水溶性隔离剂的润湿液。所获得的粉末A的微球通过使空气入口温度达到Ts来干燥，然后任选用1000μm的筛来筛选。在第二步羟乙基聚丙烯酰胺化中，使空气入口温度达到T0。然后同时将粉末B及含水溶性隔离剂的润湿液喷射到之前获得的干燥过的粉末A微球上。用安装在Glatt装置上的粉末喷射系统来喷射粉末B。通过使空气入口温度达到Ts来干燥所获得的两层微球。干燥后，所述微球须迅速包装，但摄入的少量潮气不影响储藏。
在这两步羟乙基聚丙烯酰胺化中，含润湿液的水溶性隔离剂是相同的，例如为溶于酒精溶液或酒精水溶液中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，具体为溶解在体积比60％的乙醇中的比重为4％的PVP。
根据本发明方法获得的两层微球具有20到500μm的平均粒径。
本发明的主题，也包括制备发泡微球的方法，根据上述第二种变化所述发泡微球具有三层结构。
此方法通过旋转造粒法在液化空气床中联合湿润剂切向喷射系统进行。
此方法包括三步连续步骤，第一步是用粉末A进行微球的羟乙基聚丙烯酰胺化，第二步是在粉末A的微球上对水溶性隔离剂进行羟乙基聚丙烯酰胺化，然后第三步是在受水溶性隔离剂薄膜保护的微球A上进行粉末B的羟乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一个为酸性另一个为碱性，它们中的每一个都可包含去氨加压素或由其组成。优选粉末A或B包含去氨加压素但不由其组成。
在第一步羟乙基聚丙烯酰胺化中，将含有加入的粘合剂的粉末A如PVP置于运动的槽内并悬浮于空气床内。将粉末A的组分混合5分钟，使空气入口温度稳定在T0。向如此混合的粉末A喷射润湿液。所获得的粉末A的微球通过使空气入口温度达到Ts来干燥。在第二步羟乙基聚丙烯酰胺化中，使空气入口温度达到T0。直接向槽中加入水溶性隔离剂并喷射润湿液直到获得由水溶性隔离剂薄膜包被的粉末A的微球，通过使空气入口温度达到Ts来干燥。干燥后，当空气入口温度稳定在T0时筛选所包被的微球并直接向旋转造粒槽加入粉末B。通过向前述的微球喷射润湿液来获得三层微球。通过使空气入口温度达到Ts来干燥所获得的三层微球。干燥后，所述微球须迅速包装，但摄入的少量潮气不影响储藏。
在开始的两步中，润湿液例如为酒精水溶液，具体为体积比60％的乙醇。在最后一步中，水溶性隔离剂可以通过粉末B来引入，此时所用的润湿液与开始两步中的相同，或者水溶性隔离剂可以通过润湿液来引入，所述润湿液为含隔离剂(例如溶解在体积比60％的乙醇中的比重为4％的PVP)的酒精溶液或酒精水溶液。
根据本发明方法获得的三层微球具有200到1000μm的平均粒径。
根据所述制备微球的方法，无论微球是两层还是三层，碱性粉末都包括碳酸氢钠或任何其他常用于制备泡腾剂型的碳酸盐，如碳酸氢锂、碳酸一钠、碳酸氨基乙酸锂盐、碳酸一钾、碳酸钙、碳酸镁，并任选去氨加压素；而酸性粉末都包括有机酸，如柠檬酸、抗坏血酸、乙酰亮氨酸，并任选去氨加压素。优选去氨加压素不在微球内，而是在最终配制剂(常为片剂)中存在于微球之上或之间。但是，在一些实施方案中，碱性粉末和酸性粉末含有去氨加压素却不由其组成。
在本发明方法的另一实施方案中，酸性和碱性粉末也可含有稀释液，如乳糖或Glucidex；调味剂(flavoring)和甜味剂(sweetener)，如橙味调味剂(orange flavoring)、柠檬酸、糖精钠盐；多种赋形剂。
在本发明方法的优选实施方案中存在去氨加压素，从而所得的发泡配制剂包含以约0.1到150μg的单位剂量存在的去氨加压素，所述单位剂量如0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、1μg、1.5μg、2μg、3μg、5μg、7.5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg或150μg。
在本发明方法的另一实施方案中，本发明泡腾剂呈药片形式。从泡腾剂制成适合本发明的药片的方法如上述是那些本领域技术人员公知的。优选去氨加压素存在时，它存在于药片中或在微球之间。
根据本发明的实施方案，粉末A是碱性的且粉末B是酸性的。
根据本发明的另一种实施方案，粉末B是碱性的且粉末A是酸性的。
用直径为1.2mm的喷嘴以10到30g/min的平均流速喷射润湿液。液化床的空气入口温度在羟乙基聚丙烯酰胺化步骤时为55到65℃(T0)，在干燥阶段为75到85℃(Ts)。
根据本发明方法所获得的微球含有5到75％的碱性物质，10到75％的酸性物质，3到15％的水溶性隔离剂，5到50％的稀释剂和l到30％的调味剂和甜味剂，并且在一些实施方案中可含有适量的去氨加压素，如0.02到0.1％，通常约0.05％。因此，100mg的药片可包含80mg的微球，所述微球可含有约40μg的去氨加压素。
根据本发明方法所获得的微球的相对湿度，用红外平衡法(infraredbalance method)在90℃测量15分钟，在旋转造粒槽出口为1到2％。
所述方法的总收率用尺寸小于2500μm的颗粒的级分来计算，对于制备三层微球的方法，球的工作收率(working yield)对应于200到1000μm颗粒的级分，对于制备两层微球的方法，球的工作收率对应于20到500μm颗粒的级分。
本发明方法的可行性用获得所述微球的简易性、批制备速度及每步的收率来评价。
对于批的分析包括通过叠加(superimposed)筛选法(从批的总级分获得的样本)对100g球的样本作的粒径分析，之后，通过用双目放大镜进行检查，进行对所得球的形态学的研究，其涉及颗粒的总体外观、圆球度(sphericity)、粘聚力(cohesion)和均匀性(uniformity)。
根据本发明的一种变化，通过固定(mounting)技术联合湿润剂切向喷射系统来制备两层或三层发泡微球。粉末A和粉末B可连续固定在用水溶性隔离剂包被的含有去氨加压素的球上或者中性球上。
本发明的另一方面是通过本发明上述方法中的任一种获得或可获得的去氨加压素的泡腾剂。
本发明的另一方面提供了用于医药的去氨加压素的泡腾剂。
本发明的另一方面提供了包含本发明去氨加压素的泡腾剂及可药用载体的药物组合物。
本发明的另一方面是治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症的方法，该方法给予了本发明的和/或用本发明方法获得或可获得的去氨加压素的泡腾剂。
本发明的另一方面是本发明的和/或用本发明方法获得或可获得的去氨加压素的泡腾剂在制备药物中的用途，所述药物治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症。
优选所述配制剂用于治疗尿崩症、尤其是垂体(颅)性尿崩症。优选所述配制剂也用于治疗夜间遗尿症、尤其是原发性夜间遗尿症。
通常，为了治疗尿崩症，病人每日服药片，药片置于舌上来向病人传送有效量的去氨加压素来改善疾病。
通常，为了治疗夜间遗尿症，病人每日服药片(在就寝时间)，药片置于舌上来向病人传送有效量的去氨加压素来控制尿床。
本发明的优选实施方案在如下方法中进行描述。
方法1制备多层发泡微球的方法，所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡后会产生去氨加压素的溶液或均匀分散体，其中所述酸性和碱性物质含有去氨加压素或由其组成，该方法使用在液化的空气床中的旋转造粒法。
方法2.方法1所限定的制备微球的方法，其在与粉末喷射系统和湿润剂切向喷射系统联用的液化空气床中使用旋转造粒法，所述制备微球的方法包括两步连续步骤，第一步是用粉末A对微球进行羟乙基聚丙烯酰胺化，并且第二步是在粉末A的微球上对粉末B进行羟乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一个为酸性另一个为碱性。
方法3.根据方法2的方法，其中所述粉末A被直接引入旋转造粒槽，然后向其喷射含有水溶性隔离剂的润湿液，而粉末B和含有水溶性隔离剂的润湿液同时并分别用粉末喷射系统和切向喷射液体的系统来喷射。
方法4.根据方法3的方法，其中所获得的微球具有20到500μm的平均粒径。
方法5.方法1所限定的制备微球的方法，其在液化空气床中联合湿润剂切向喷射系统使用旋转造粒法，其包括三步连续步骤，第一步是用粉末A对微球进行羟乙基聚丙烯酰胺化，第二步是在粉末A的微球上对水溶性隔离剂进行羟乙基聚丙烯酰胺化，然后第三步是在由水溶性隔离剂薄膜保护的微球A上对粉末B进行羟乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一个为酸性另一个为碱性。
方法6.根据方法5的方法，其中向所述粉末A和水溶性隔离剂喷射酒精或酒精水溶液。
方法7.根据方法5的方法，其中所述粉末B含有水溶性隔离剂并与酒精或酒精水溶液一起喷射。
方法8.根据方法5的方法，其中所述粉末B与含有水溶性隔离剂的润湿液一起喷射。
方法9.根据方法5的方法，其中所获得的微球具有200到1000μm的平均粒径。
方法10.根据方法3的方法，其中所述含有水溶性隔离剂的润湿液为溶解了聚乙烯吡咯烷酮的酒精溶液或酒精水溶液，其为溶解了比重4％的聚乙烯吡咯烷酮的体积比60％的乙醇溶液。
方法11.根据方法2或5的方法，其中碱性粉末包括碳酸氢钠或任何其他用于泡腾剂型制备的碳酸盐，其选自碳酸氢锂、碳酸一钠、碳酸氨基乙酸锂盐、碳酸一钾、碳酸钙、碳酸镁；和去氨加压素。
方法12.根据方法2或5的方法，其中酸性粉末包括柠檬酸或抗坏血酸或、乙酰亮氨酸、和/或去氨加压素。
方法13.根据方法1的方法，其中碱性粉末还含有可食用的稀释剂和；调味剂和甜味剂。
方法14.根据方法2或5的方法，其中所获得的微球含有5到75％的碱性物质，10到75％的酸性物质，3到15％的水溶性隔离剂，5到50％的稀释剂和1到30％的调味剂和甜味剂。
方法15.根据方法2或5的方法，其中所述粉末A是碱性的并且粉末B是酸性的。
方法16.根据方法2或5的方法，其中所述粉末A是酸性的并且粉末B是碱性的。
方法17.根据方法3或6的方法，其中所述润湿液用直径为1.2mm的喷嘴以10到30g/min的平均流速来喷射。
方法18.根据方法2或5的方法，其中所述液化床的空气入口温度在羟乙基聚丙烯酰胺化步骤时为55到65℃，在与羟乙基聚丙烯酰胺化步骤相关的干燥阶段为75到85℃。
方法19.根据方法2或5的方法，其中所获得微球的相对湿度在旋转造粒槽出口为1到2％。
方法20.方法1所限定的制备微球的方法，其利用与湿润剂切向喷射系统联用的固定技术。
方法21.根据方法20的方法，其中粉末A和粉末B连续固定在用水溶性隔离剂包被的含有去氨加压素的球上或者中性球上。
方法22.根据方法12的方法，其中酸性粉末还含有可食用的稀释剂和调味剂和甜味剂。
也可用上述方法制备微球，其中不存在去氨加压素(即，使用不含有去氨加压素的碱性和酸性物质)。
如下实施例阐述了本发明而没有限制其范围。
百分比以重量为基础来表示。
实施例1含有抗坏血酸(维生素C)的两层发泡微球制备碱性微球，其上沉积了酸性物质(维生素C)。
下表提供了所用的配制细节。
配方 组分 百分比粉末A碱性化合物 碳酸氢钠 20％稀释剂 乳糖 6％甜味剂 Glucidex 6.RTM. 6％粉末B酸性化合物 抗坏血酸 50％调味剂 橙味调味剂 1％甜味剂 糖精钠盐 0.3％Glucidex 6.RTM. 6.35％稀释剂 乳糖 6.35％在两步连续旋转造粒中使用的润湿液为PVP酒精水溶液，其在体积比60％的乙醇中含有4％的PVP。
将此混合物以每分钟25克的平均流速喷射。
在此配制剂中，乳糖与Glucidex 60以等份联用，但也可单独使用乳糖。
根据情况，在1000到5000g的不同规模的批中，使用Glatt公司的设备来制备粉末配制剂A和B。
获得的发泡球具有相当均匀的外观并且级分的大部分粒径为200到500μm。在旋转造粒槽出口的相对湿度为1.6％。
实施例2含有乙酰亮氨酸的两层发泡微球制备碱性微球，在与实施例1相同的条件下其上沉积了酸性物质(乙酰亮氨酸)。
下表提供了所用配方的细节。
配方 组分百分比粉末A碱性化合物碳酸氢钠20％稀释剂乳糖9.85％粉末B酸性化合物乙酰亮氨酸 50％调味剂橙味调味剂 1％甜味剂糖精钠盐0.3％稀释剂乳糖9.85％此批的粒径分布为25到500μm的级分占大部分。
在旋转造粒槽出口的相对湿度为1.9％。
根据从1000到10,000g的批的规模，使用带有转子槽底座(rotor tankmounting)[lacuna]的Glatt公司的装置GPCG1或GPCG5。
实施例3含抗坏血酸(维生素C)的三层发泡微球制备三层发泡微球，其包含通过PVP薄膜与酸性物质抗坏血酸隔离的碱性核。
配方 组分百分比粉末A碱性化合物碳酸氢钠25％粘合剂PVP K30 1.316％稀释剂乳糖7.950％水溶性隔离剂 PVP K30 6.958％
粉末B酸性化合物抗坏血酸 50％调味剂橙味调味剂 1％甜味剂糖精钠盐 0.2％柠檬酸 1％稀释剂乳糖 6.950％此试验在Glatt公司的具有转子槽底座的GPCG1型装置上进行。
以每分钟15克的平均流速，在三步中总共喷射了1460g的体积比60％的乙醇。
最后一批的规模为1000g。
与200到1000μm的颗粒的级分对应的工作收率为65％。在槽出口的相对湿度为1.5％。
实施例4含柠檬酸的三层发泡微球制备三层发泡微球，其包含通过PVP(粘合剂)薄膜与酸性物质(酸性泡腾剂)柠檬酸隔离的碱性核(碱性泡腾剂)。当将已知量的微球制成药片时，其中存在调味剂、增甜物质和润滑剂。
实施例5制备含去氨加压素的发泡药片制备含10μg到30μg去氨加压素的发泡药片，从而使药物溶解或药片分解和/或溶解的时间短于10分钟。
在实验室规模的制备方法中，将去氨加压素与如上所述用Glatt GPCGI制备的发泡微球(例如用如实施例4所述的酸性物质、碱性物质和隔离物质的比例)混合。然后向该混合物加入稀释剂(甘露醇)、润滑剂(硬脂酸镁、talc)、调味剂，并在单打孔可选下压隔离器(single punch alternative press underisolator)上压片。
在工业规模方法中，直接用Glatt的粉末设备直接在发泡微球上引入去氨加压素。在干燥后，将所述的球与其他赋形剂混合并压片。
实施例6用去氨加压素治疗夜间遗尿症用实施例5所述方法制备含20μg的发泡药片。在就寝时间时通过将其置于病人舌上来给予。
实施例7用去氨加压素治疗尿崩症用实施例4所述方法制备含10μg去氨加压素的发泡药片。将其置于病人舌上，一天给药一次或两次。
权利要求
1.含去氨加压素的泡腾剂。
2.根据权利要求1的泡腾剂，其包含多层发泡微球。
3.根据权利要求2的泡腾剂，其中所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂。
4.根据权利要求3的泡腾剂，其中当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。
5.根据权利要求4的泡腾剂，其中所述水溶性隔离剂分散在每个微球的整个体积，所述微球具有两层结构其中分散有水溶性隔离剂的酸性物质层和其中分散有水溶性隔离剂的碱性物质层。
6.根据权利要求4的泡腾剂，其中所述水溶性隔离剂呈隔离酸性和碱性物质的薄膜的形式，因此每个微球具有三层结构酸性物质层，和由水溶性隔离剂层隔离的碱性物质层。
7.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其中所述去氨加压素以从1μg到1500μg的单位剂量存在。
8.根据权利要求7的泡腾剂，其中所述去氨加压素以从100μg到400μg的单位剂量存在。
9.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其中所述配制剂呈药片形式。
10.根据权利要求1-8任一项的泡腾剂，其中所述配制剂呈粉末形式。
11.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其中所述去氨加压素存在于微球内。
12.根据权利要求1-11任一项的泡腾剂，其中所述去氨加压素不存在于微球内。
13.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其通过权利要求16-25任一项的方法获得或可通过权利要求16-25任一项的方法获得。
14.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其用作药物。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1-13任一项的泡腾剂和可药用载体。
16.制备含去氨加压素的泡腾剂的方法。
17.根据权利要求16的方法，其中所述泡腾剂包含含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂的多层发泡微球，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。
18.根据权利要求17的方法，其中所述酸性和/或碱性物质含有去氨加压素。
19.根据权利要求16或权利要求17的方法，其中所述去氨加压素不存在于微球内。
20.根据权利要求18的方法，其使用在液化的空气床中的旋转造粒法。
21.根据权利要求17-20任一项的方法，其中碱性物质还含有可食用的稀释剂和/或调味剂和/或甜味剂。
22.根据权利要求17-21任一项的方法，其中所述去氨加压素在最终的单位剂型中以1μg到100μg的给予量存在。
23.根据权利要求22的方法，其中所述去氨加压素在最终的单位剂型中以100μg到400μg的给予量存在。
24.根据权利要求16-23任一项的方法，还包括将所述微球制成药片。
25.根据权利要求24的方法，其中所述去氨加压素在药片中的微球之上或之间。
26.去氨加压素的泡腾剂，其用权利要求16-25任一项的方法获得或可用权利要求16-25任一项的方法获得。
27.一种治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症的方法，该方法是通过给予去氨加压素的泡腾剂进行的。
28.去氨加压素的泡腾剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症。
全文摘要
本发明涉及含去氨加压素、优选包含多层发泡微球的泡腾剂，所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂。本发明涉及包含去氨加压素的泡腾剂，其中当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。所述配制剂用于治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症。
文档编号A61P7/12GK1953738SQ200580015366
公开日2007年4月25日 申请日期2005年3月18日 优先权日2004年3月18日
发明者芬恩·拉森 申请人:阿达纳生物科学有限公司
技术领域：
本发明涉及去氨加压素(desmopressin)的配制剂及其治疗尿崩症(diabetes insipidus)、夜间遗尿症(nocturnal enuresis)(夜晚尿床)、术后多尿或多饮(postoperative polyuria or polydipsia)、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病(von Willebrand′s disease)相关的夜尿症的用途。此配制剂也可用于肾功能检测和纤溶反应的检测。
用去氨加压素治疗尿崩症通常需要口服给予三个100μg的剂量，治疗夜间遗尿症(通常见于儿童中)在口服给药时需要200μg到400μg的剂量，或在鼻内给药时需要20μg到40μg。
因此，本发明的发明人认为需要制备新的配制剂，它具有提高的口服生物利用度并可以较低和/或较少的剂量口服给药，会有助于病人的顺应性(compliance)。
本说明书中列举或讨论的在先公开的文献不必承认所述文献是现有技术的一部分或者是公知技术。
本发明的一方面提供了含去氨加压素的泡腾剂(effervescentformulation)。它可用于治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病(von Willebrand′s disease)相关的夜尿症。它也可用于肾功能检测和纤溶反应的检测。
“泡腾剂”指该配制剂在置于水溶液中时是发泡的。
“去氨加压素”包括化合物1-(3-巯基丙酸(mercaptopropanioic))-8-D-精氨酸血管升压素(arginine vasopressin)(也称8-D-精氨酸-1-(3-巯基丙酸)血管升压素和1-脱氨(desamino)-8-d-精氨酸血管升压素)。它具有如下结构 也包括其盐，包括乙酸盐和柠檬酸盐及其他可药用盐类。
泡腾剂比提供去氨加压素的现有形式的优点在于它们的病人接受水平高。泡腾剂也比口腔含服(buccal delivery)给予有更持续的药物动力图谱。所述配制剂可在置于舌上时发泡并释放出去氨加压素。
本发明的优选实施方案是所述泡腾剂包含多层发泡微球。某些合适的多层发泡微球制品见全文引入作为参考的WO 98/31342和美国专利6,210,711B1的描述。
本发明的另一实施方案是所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂。
术语“微球”应该指由支持材料形成的微粒，所述支持材料由去氨加压素分散在其中(例如在微球内或外)的基质组成。根据欧洲关于微球的药典专著(European Pharmacopoeia monograph on spheres)，微球具有小于1.0mm且大于或等于1.0pm的平均直径。它们一般用于口服或肠胃外给药，要么用作药物形式如片剂的组分要么以其天然形式组合或与其他赋形剂组合，并分布于单位剂量等(如囊剂(sachets)，凝胶胶囊或用于可注射制品的粉末)中。
“水溶性隔离剂”可以是任何试剂，其用作粘合剂和隔离屏障，意图是在微球的制备过程中以及储藏中，无论储藏条件如何，避免碱性物质和酸性物质之间的发泡反应。通常，它选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乳糖和蔗糖。
“酸性物质”包括酸性粉末，其包含有机酸例如柠檬酸、抗坏血酸或乙酰亮氨酸。
“碱性物质”指碱性粉末，其包含碳酸氢钠或任何其它通常用于制备泡腾剂型(effervescent form)的碳酸盐，如碳酸氢锂、碳酸一钠(monosodiumcarbonate)、碳酸氨基乙酸锂盐(lithium glycine carbonate)、碳酸一钾(monopotassium carbonate)、碳酸钙或碳酸镁。优选“碱性物质”是钠盐如碳酸氢钠。
本发明的优选实施方案涉及含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂的多层发泡微球，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。
根据本发明实施方案的一种变化，所述水溶性隔离剂分散于每个微球的整个体积，所述微球具有两层的结构其中分散有水溶性隔离剂的酸性物质层，和其中分散有水溶性隔离剂的碱性物质层。
根据本发明实施方案的另一种变化，所述水溶性隔离剂呈隔离酸性和碱性物质的薄膜形式。此时，每个微球具有三层的结构酸性物质层，和由水溶性隔离剂层隔离的碱性物质层。
无论所述微球是否具有两层或三层结构，所述水溶性隔离剂都起两种作用；它用作粘合剂和隔离屏障，可在微球的制备过程中以及储藏中，无论储藏条件如何，避免碱性物质和酸性物质之间的发泡反应。
在本发明的优选实施方案中，泡腾剂含有以约0.1到150μg的单位剂量存在的去氨加压素，所述单位剂量如0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、1μg、1.5μg、2μg、3μg、5μg、7.5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg或150μg。可理解所述单位剂量(或每日剂量)会随所述泡腾剂的待用用途，例如待治疗疾病而变化。
因此，为了治疗尿崩症，可初始向病人给药每日约30μg，维持剂量可从每日约30μg到60μg，范围为约20到120μg。优选使用约30μg的单一剂量，但也可用两次15μg的间歇性剂量(intermittent dose)或三次10μg的间歇性剂量。此剂量比现在的口服治疗方案低约10倍。所述泡腾剂常置于舌上。
为了治疗夜间遗尿症(尤其是当尿浓缩能力正常时)，在就寝时间剂量可以为20μg，如果较低的剂量无效则增加到40μg。此剂量比现有口服治疗方案低约10倍。所述泡腾剂常置于舌上。
通常，使用所述泡腾剂的给药剂量类似使用鼻内配制剂的给药剂量，只是病人的顺应性较好。
为了治疗术后多尿或多饮，剂量可以调节到尿的摩尔渗透压浓度。
为了治疗与多发性硬化相关的夜尿症，通常在就寝时间给予10μg到20μg。为了作肾功能检测，通常给予成人40μg，给予1到15岁的儿童20μg，给予1岁以下的婴儿10μg。优选所述泡腾剂被置于舌上。
在另一个实施方案中，本发明泡腾剂呈药片形式。从此种泡腾剂制成适合本发明的药片的方法是本领域技术人员公知的。可通过压缩或模塑，任选与一或多种附属成分一起，来制作药片。压缩药片可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备。模塑药片可以通过在合适的机器中模塑粉状(powdered)化合物经无活性液体稀释剂润湿的混合物来制备。
在另一个实施方案中，本发明的泡腾剂呈粉末形式。从此种泡腾剂制成适合本发明的粉末的方法是本领域技术人员公知的。
优选当所述配制剂含有微球时，去氨加压素不存在所述微球中。例如，当微球被压片成药片时，去氨加压素优选存在于药片中的微球之上或之间。
然而，在一些实施方案中去氨加压素可以存在于所述微球内。
本发明另一方面是制备含去氨加压素的泡腾剂的方法。
本发明的优选实施方案是一种方法，其中所述泡腾剂包含含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂的多层发泡微球，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。
在本发明的优选实施方案中，去氨加压素不在所述微球内。在本发明方法的另一实施方案中，所述酸性和/或碱性物质含有去氨加压素。
在本发明方法的另一优选实施方案中，所述方法在液化空气床(fluidizedair bed)中使用了旋转造粒法(rotary granulation)。
在这些发泡组合物使用旋转造粒的优点在于在一个相同的室内操作的持续连接性，由于所用的组分以及所采取的某些预防措施，所以不诱导发泡。进一步，这些旋转造粒技术可允许改良多种化合物的相对比例，尤其是酸性和碱性级分的相对摩尔比例。
具体地，本发明的方法能够有利地获得如下发泡形式，其中碱性和酸性级分的相对比例比现有技术中对于用造粒法制备的泡腾药片所用的化学计量比例低，并且对于发泡质量没有不良影响。
具体地，在本发明方法的上下文中所用的酸性和碱性级分的相对比例低于0.6，具体低于0.25。
本发明方法的所有步骤都在大气压下、在无任何具体脱水系统或任何具体防范措施时进行。
用于进行制备发泡微球的方法的装置，诸如为Glatt公司构建的装置，其上装配了转子槽(rotor tank)。
在本发明中，我们包括了描述了此类装置的专利EP 0,505,319来作为参考。
本发明的主题，首先是制备发泡微球的方法，根据上述第一种变化所述发泡微球具有两层结构。
此方法通过旋转造粒在液化空气床中联合粉末喷射系统和湿润剂切向喷射系统进行。此方法包括两步连续步骤，第一步是用粉末A进行微球的羟乙基聚丙烯酰胺化(spheronization)，第二步是在粉末A的微球上进行粉末B的羟乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一个为酸性另一个为碱性，它们中的每一个都可包含去氨加压素或由其组成。优选粉末A或B包含去氨加压素但不由其组成。
在第一步羟乙基聚丙烯酰胺化中，将粉末A置于运动的旋转造粒槽内并悬浮于空气床中。将粉末A的组分混合5分钟，使空气入口温度稳定在温度T0。
向如此混合的粉末A喷射含水溶性隔离剂的润湿液。所获得的粉末A的微球通过使空气入口温度达到Ts来干燥，然后任选用1000μm的筛来筛选。在第二步羟乙基聚丙烯酰胺化中，使空气入口温度达到T0。然后同时将粉末B及含水溶性隔离剂的润湿液喷射到之前获得的干燥过的粉末A微球上。用安装在Glatt装置上的粉末喷射系统来喷射粉末B。通过使空气入口温度达到Ts来干燥所获得的两层微球。干燥后，所述微球须迅速包装，但摄入的少量潮气不影响储藏。
在这两步羟乙基聚丙烯酰胺化中，含润湿液的水溶性隔离剂是相同的，例如为溶于酒精溶液或酒精水溶液中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，具体为溶解在体积比60％的乙醇中的比重为4％的PVP。
根据本发明方法获得的两层微球具有20到500μm的平均粒径。
本发明的主题，也包括制备发泡微球的方法，根据上述第二种变化所述发泡微球具有三层结构。
此方法通过旋转造粒法在液化空气床中联合湿润剂切向喷射系统进行。
此方法包括三步连续步骤，第一步是用粉末A进行微球的羟乙基聚丙烯酰胺化，第二步是在粉末A的微球上对水溶性隔离剂进行羟乙基聚丙烯酰胺化，然后第三步是在受水溶性隔离剂薄膜保护的微球A上进行粉末B的羟乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一个为酸性另一个为碱性，它们中的每一个都可包含去氨加压素或由其组成。优选粉末A或B包含去氨加压素但不由其组成。
在第一步羟乙基聚丙烯酰胺化中，将含有加入的粘合剂的粉末A如PVP置于运动的槽内并悬浮于空气床内。将粉末A的组分混合5分钟，使空气入口温度稳定在T0。向如此混合的粉末A喷射润湿液。所获得的粉末A的微球通过使空气入口温度达到Ts来干燥。在第二步羟乙基聚丙烯酰胺化中，使空气入口温度达到T0。直接向槽中加入水溶性隔离剂并喷射润湿液直到获得由水溶性隔离剂薄膜包被的粉末A的微球，通过使空气入口温度达到Ts来干燥。干燥后，当空气入口温度稳定在T0时筛选所包被的微球并直接向旋转造粒槽加入粉末B。通过向前述的微球喷射润湿液来获得三层微球。通过使空气入口温度达到Ts来干燥所获得的三层微球。干燥后，所述微球须迅速包装，但摄入的少量潮气不影响储藏。
在开始的两步中，润湿液例如为酒精水溶液，具体为体积比60％的乙醇。在最后一步中，水溶性隔离剂可以通过粉末B来引入，此时所用的润湿液与开始两步中的相同，或者水溶性隔离剂可以通过润湿液来引入，所述润湿液为含隔离剂(例如溶解在体积比60％的乙醇中的比重为4％的PVP)的酒精溶液或酒精水溶液。
根据本发明方法获得的三层微球具有200到1000μm的平均粒径。
根据所述制备微球的方法，无论微球是两层还是三层，碱性粉末都包括碳酸氢钠或任何其他常用于制备泡腾剂型的碳酸盐，如碳酸氢锂、碳酸一钠、碳酸氨基乙酸锂盐、碳酸一钾、碳酸钙、碳酸镁，并任选去氨加压素；而酸性粉末都包括有机酸，如柠檬酸、抗坏血酸、乙酰亮氨酸，并任选去氨加压素。优选去氨加压素不在微球内，而是在最终配制剂(常为片剂)中存在于微球之上或之间。但是，在一些实施方案中，碱性粉末和酸性粉末含有去氨加压素却不由其组成。
在本发明方法的另一实施方案中，酸性和碱性粉末也可含有稀释液，如乳糖或Glucidex；调味剂(flavoring)和甜味剂(sweetener)，如橙味调味剂(orange flavoring)、柠檬酸、糖精钠盐；多种赋形剂。
在本发明方法的优选实施方案中存在去氨加压素，从而所得的发泡配制剂包含以约0.1到150μg的单位剂量存在的去氨加压素，所述单位剂量如0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、1μg、1.5μg、2μg、3μg、5μg、7.5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg或150μg。
在本发明方法的另一实施方案中，本发明泡腾剂呈药片形式。从泡腾剂制成适合本发明的药片的方法如上述是那些本领域技术人员公知的。优选去氨加压素存在时，它存在于药片中或在微球之间。
根据本发明的实施方案，粉末A是碱性的且粉末B是酸性的。
根据本发明的另一种实施方案，粉末B是碱性的且粉末A是酸性的。
用直径为1.2mm的喷嘴以10到30g/min的平均流速喷射润湿液。液化床的空气入口温度在羟乙基聚丙烯酰胺化步骤时为55到65℃(T0)，在干燥阶段为75到85℃(Ts)。
根据本发明方法所获得的微球含有5到75％的碱性物质，10到75％的酸性物质，3到15％的水溶性隔离剂，5到50％的稀释剂和l到30％的调味剂和甜味剂，并且在一些实施方案中可含有适量的去氨加压素，如0.02到0.1％，通常约0.05％。因此，100mg的药片可包含80mg的微球，所述微球可含有约40μg的去氨加压素。
根据本发明方法所获得的微球的相对湿度，用红外平衡法(infraredbalance method)在90℃测量15分钟，在旋转造粒槽出口为1到2％。
所述方法的总收率用尺寸小于2500μm的颗粒的级分来计算，对于制备三层微球的方法，球的工作收率(working yield)对应于200到1000μm颗粒的级分，对于制备两层微球的方法，球的工作收率对应于20到500μm颗粒的级分。
本发明方法的可行性用获得所述微球的简易性、批制备速度及每步的收率来评价。
对于批的分析包括通过叠加(superimposed)筛选法(从批的总级分获得的样本)对100g球的样本作的粒径分析，之后，通过用双目放大镜进行检查，进行对所得球的形态学的研究，其涉及颗粒的总体外观、圆球度(sphericity)、粘聚力(cohesion)和均匀性(uniformity)。
根据本发明的一种变化，通过固定(mounting)技术联合湿润剂切向喷射系统来制备两层或三层发泡微球。粉末A和粉末B可连续固定在用水溶性隔离剂包被的含有去氨加压素的球上或者中性球上。
本发明的另一方面是通过本发明上述方法中的任一种获得或可获得的去氨加压素的泡腾剂。
本发明的另一方面提供了用于医药的去氨加压素的泡腾剂。
本发明的另一方面提供了包含本发明去氨加压素的泡腾剂及可药用载体的药物组合物。
本发明的另一方面是治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症的方法，该方法给予了本发明的和/或用本发明方法获得或可获得的去氨加压素的泡腾剂。
本发明的另一方面是本发明的和/或用本发明方法获得或可获得的去氨加压素的泡腾剂在制备药物中的用途，所述药物治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症。
优选所述配制剂用于治疗尿崩症、尤其是垂体(颅)性尿崩症。优选所述配制剂也用于治疗夜间遗尿症、尤其是原发性夜间遗尿症。
通常，为了治疗尿崩症，病人每日服药片，药片置于舌上来向病人传送有效量的去氨加压素来改善疾病。
通常，为了治疗夜间遗尿症，病人每日服药片(在就寝时间)，药片置于舌上来向病人传送有效量的去氨加压素来控制尿床。
本发明的优选实施方案在如下方法中进行描述。
方法1制备多层发泡微球的方法，所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡后会产生去氨加压素的溶液或均匀分散体，其中所述酸性和碱性物质含有去氨加压素或由其组成，该方法使用在液化的空气床中的旋转造粒法。
方法2.方法1所限定的制备微球的方法，其在与粉末喷射系统和湿润剂切向喷射系统联用的液化空气床中使用旋转造粒法，所述制备微球的方法包括两步连续步骤，第一步是用粉末A对微球进行羟乙基聚丙烯酰胺化，并且第二步是在粉末A的微球上对粉末B进行羟乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一个为酸性另一个为碱性。
方法3.根据方法2的方法，其中所述粉末A被直接引入旋转造粒槽，然后向其喷射含有水溶性隔离剂的润湿液，而粉末B和含有水溶性隔离剂的润湿液同时并分别用粉末喷射系统和切向喷射液体的系统来喷射。
方法4.根据方法3的方法，其中所获得的微球具有20到500μm的平均粒径。
方法5.方法1所限定的制备微球的方法，其在液化空气床中联合湿润剂切向喷射系统使用旋转造粒法，其包括三步连续步骤，第一步是用粉末A对微球进行羟乙基聚丙烯酰胺化，第二步是在粉末A的微球上对水溶性隔离剂进行羟乙基聚丙烯酰胺化，然后第三步是在由水溶性隔离剂薄膜保护的微球A上对粉末B进行羟乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一个为酸性另一个为碱性。
方法6.根据方法5的方法，其中向所述粉末A和水溶性隔离剂喷射酒精或酒精水溶液。
方法7.根据方法5的方法，其中所述粉末B含有水溶性隔离剂并与酒精或酒精水溶液一起喷射。
方法8.根据方法5的方法，其中所述粉末B与含有水溶性隔离剂的润湿液一起喷射。
方法9.根据方法5的方法，其中所获得的微球具有200到1000μm的平均粒径。
方法10.根据方法3的方法，其中所述含有水溶性隔离剂的润湿液为溶解了聚乙烯吡咯烷酮的酒精溶液或酒精水溶液，其为溶解了比重4％的聚乙烯吡咯烷酮的体积比60％的乙醇溶液。
方法11.根据方法2或5的方法，其中碱性粉末包括碳酸氢钠或任何其他用于泡腾剂型制备的碳酸盐，其选自碳酸氢锂、碳酸一钠、碳酸氨基乙酸锂盐、碳酸一钾、碳酸钙、碳酸镁；和去氨加压素。
方法12.根据方法2或5的方法，其中酸性粉末包括柠檬酸或抗坏血酸或、乙酰亮氨酸、和/或去氨加压素。
方法13.根据方法1的方法，其中碱性粉末还含有可食用的稀释剂和；调味剂和甜味剂。
方法14.根据方法2或5的方法，其中所获得的微球含有5到75％的碱性物质，10到75％的酸性物质，3到15％的水溶性隔离剂，5到50％的稀释剂和1到30％的调味剂和甜味剂。
方法15.根据方法2或5的方法，其中所述粉末A是碱性的并且粉末B是酸性的。
方法16.根据方法2或5的方法，其中所述粉末A是酸性的并且粉末B是碱性的。
方法17.根据方法3或6的方法，其中所述润湿液用直径为1.2mm的喷嘴以10到30g/min的平均流速来喷射。
方法18.根据方法2或5的方法，其中所述液化床的空气入口温度在羟乙基聚丙烯酰胺化步骤时为55到65℃，在与羟乙基聚丙烯酰胺化步骤相关的干燥阶段为75到85℃。
方法19.根据方法2或5的方法，其中所获得微球的相对湿度在旋转造粒槽出口为1到2％。
方法20.方法1所限定的制备微球的方法，其利用与湿润剂切向喷射系统联用的固定技术。
方法21.根据方法20的方法，其中粉末A和粉末B连续固定在用水溶性隔离剂包被的含有去氨加压素的球上或者中性球上。
方法22.根据方法12的方法，其中酸性粉末还含有可食用的稀释剂和调味剂和甜味剂。
也可用上述方法制备微球，其中不存在去氨加压素(即，使用不含有去氨加压素的碱性和酸性物质)。
如下实施例阐述了本发明而没有限制其范围。
百分比以重量为基础来表示。
实施例1含有抗坏血酸(维生素C)的两层发泡微球制备碱性微球，其上沉积了酸性物质(维生素C)。
下表提供了所用的配制细节。
配方 组分 百分比粉末A碱性化合物 碳酸氢钠 20％稀释剂 乳糖 6％甜味剂 Glucidex 6.RTM. 6％粉末B酸性化合物 抗坏血酸 50％调味剂 橙味调味剂 1％甜味剂 糖精钠盐 0.3％Glucidex 6.RTM. 6.35％稀释剂 乳糖 6.35％在两步连续旋转造粒中使用的润湿液为PVP酒精水溶液，其在体积比60％的乙醇中含有4％的PVP。
将此混合物以每分钟25克的平均流速喷射。
在此配制剂中，乳糖与Glucidex 60以等份联用，但也可单独使用乳糖。
根据情况，在1000到5000g的不同规模的批中，使用Glatt公司的设备来制备粉末配制剂A和B。
获得的发泡球具有相当均匀的外观并且级分的大部分粒径为200到500μm。在旋转造粒槽出口的相对湿度为1.6％。
实施例2含有乙酰亮氨酸的两层发泡微球制备碱性微球，在与实施例1相同的条件下其上沉积了酸性物质(乙酰亮氨酸)。
下表提供了所用配方的细节。
配方 组分百分比粉末A碱性化合物碳酸氢钠20％稀释剂乳糖9.85％粉末B酸性化合物乙酰亮氨酸 50％调味剂橙味调味剂 1％甜味剂糖精钠盐0.3％稀释剂乳糖9.85％此批的粒径分布为25到500μm的级分占大部分。
在旋转造粒槽出口的相对湿度为1.9％。
根据从1000到10,000g的批的规模，使用带有转子槽底座(rotor tankmounting)[lacuna]的Glatt公司的装置GPCG1或GPCG5。
实施例3含抗坏血酸(维生素C)的三层发泡微球制备三层发泡微球，其包含通过PVP薄膜与酸性物质抗坏血酸隔离的碱性核。
配方 组分百分比粉末A碱性化合物碳酸氢钠25％粘合剂PVP K30 1.316％稀释剂乳糖7.950％水溶性隔离剂 PVP K30 6.958％
粉末B酸性化合物抗坏血酸 50％调味剂橙味调味剂 1％甜味剂糖精钠盐 0.2％柠檬酸 1％稀释剂乳糖 6.950％此试验在Glatt公司的具有转子槽底座的GPCG1型装置上进行。
以每分钟15克的平均流速，在三步中总共喷射了1460g的体积比60％的乙醇。
最后一批的规模为1000g。
与200到1000μm的颗粒的级分对应的工作收率为65％。在槽出口的相对湿度为1.5％。
实施例4含柠檬酸的三层发泡微球制备三层发泡微球，其包含通过PVP(粘合剂)薄膜与酸性物质(酸性泡腾剂)柠檬酸隔离的碱性核(碱性泡腾剂)。当将已知量的微球制成药片时，其中存在调味剂、增甜物质和润滑剂。
实施例5制备含去氨加压素的发泡药片制备含10μg到30μg去氨加压素的发泡药片，从而使药物溶解或药片分解和/或溶解的时间短于10分钟。
在实验室规模的制备方法中，将去氨加压素与如上所述用Glatt GPCGI制备的发泡微球(例如用如实施例4所述的酸性物质、碱性物质和隔离物质的比例)混合。然后向该混合物加入稀释剂(甘露醇)、润滑剂(硬脂酸镁、talc)、调味剂，并在单打孔可选下压隔离器(single punch alternative press underisolator)上压片。
在工业规模方法中，直接用Glatt的粉末设备直接在发泡微球上引入去氨加压素。在干燥后，将所述的球与其他赋形剂混合并压片。
实施例6用去氨加压素治疗夜间遗尿症用实施例5所述方法制备含20μg的发泡药片。在就寝时间时通过将其置于病人舌上来给予。
实施例7用去氨加压素治疗尿崩症用实施例4所述方法制备含10μg去氨加压素的发泡药片。将其置于病人舌上，一天给药一次或两次。
权利要求
1.含去氨加压素的泡腾剂。
2.根据权利要求1的泡腾剂，其包含多层发泡微球。
3.根据权利要求2的泡腾剂，其中所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂。
4.根据权利要求3的泡腾剂，其中当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。
5.根据权利要求4的泡腾剂，其中所述水溶性隔离剂分散在每个微球的整个体积，所述微球具有两层结构其中分散有水溶性隔离剂的酸性物质层和其中分散有水溶性隔离剂的碱性物质层。
6.根据权利要求4的泡腾剂，其中所述水溶性隔离剂呈隔离酸性和碱性物质的薄膜的形式，因此每个微球具有三层结构酸性物质层，和由水溶性隔离剂层隔离的碱性物质层。
7.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其中所述去氨加压素以从1μg到1500μg的单位剂量存在。
8.根据权利要求7的泡腾剂，其中所述去氨加压素以从100μg到400μg的单位剂量存在。
9.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其中所述配制剂呈药片形式。
10.根据权利要求1-8任一项的泡腾剂，其中所述配制剂呈粉末形式。
11.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其中所述去氨加压素存在于微球内。
12.根据权利要求1-11任一项的泡腾剂，其中所述去氨加压素不存在于微球内。
13.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其通过权利要求16-25任一项的方法获得或可通过权利要求16-25任一项的方法获得。
14.根据上述权利要求任一项的泡腾剂，其用作药物。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1-13任一项的泡腾剂和可药用载体。
16.制备含去氨加压素的泡腾剂的方法。
17.根据权利要求16的方法，其中所述泡腾剂包含含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂的多层发泡微球，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。
18.根据权利要求17的方法，其中所述酸性和/或碱性物质含有去氨加压素。
19.根据权利要求16或权利要求17的方法，其中所述去氨加压素不存在于微球内。
20.根据权利要求18的方法，其使用在液化的空气床中的旋转造粒法。
21.根据权利要求17-20任一项的方法，其中碱性物质还含有可食用的稀释剂和/或调味剂和/或甜味剂。
22.根据权利要求17-21任一项的方法，其中所述去氨加压素在最终的单位剂型中以1μg到100μg的给予量存在。
23.根据权利要求22的方法，其中所述去氨加压素在最终的单位剂型中以100μg到400μg的给予量存在。
24.根据权利要求16-23任一项的方法，还包括将所述微球制成药片。
25.根据权利要求24的方法，其中所述去氨加压素在药片中的微球之上或之间。
26.去氨加压素的泡腾剂，其用权利要求16-25任一项的方法获得或可用权利要求16-25任一项的方法获得。
27.一种治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症的方法，该方法是通过给予去氨加压素的泡腾剂进行的。
28.去氨加压素的泡腾剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症。
全文摘要
本发明涉及含去氨加压素、优选包含多层发泡微球的泡腾剂，所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂。本发明涉及包含去氨加压素的泡腾剂，其中当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。所述配制剂用于治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症。
文档编号A61P7/12GK1953738SQ200580015366
公开日2007年4月25日 申请日期2005年3月18日 优先权日2004年3月18日
发明者芬恩·拉森 申请人:阿达纳生物科学有限公司
最新回复(0)