药物制剂的制作方法
专利名称：药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用新的可药用聚合物掺合物制备注射成型(injectionmolded)的单一或多组分剂型。
背景技术：
已知各种类型的药用剂型用于口服给药。一般用于口服给药的药物胶囊是众所周知的。这样的胶囊通常包含包封壁，包封壁是可药用的例如可经口摄取的聚合物材料例如明胶，尽管其它用于胶囊壁的材料例如基于聚合物的淀粉和纤维素也是已知的。这类胶囊通常具有软壁，该壁是在胶囊形成物上形成薄膜后，使之干燥而形成的。通过注射成型制备的硬壁胶囊也是已知的，参见例如美国专利US 4,576,284；US 4,591,475；US 4,655,840；US 4,738,724；US 4,738,817和US 4,790,881(申请人都为Warrner Lambert)中所述。这些文献均公开了由明胶、淀粉和其它聚合物制成的胶囊的特定构造，及其通过注射成型亲水性聚合物-水混合物来制备的方法。美国专利US 4,576,284中特别公开了装有密封胶囊的帽且通过成型在填充胶囊上原位形成的这类胶囊。美国专利US 4,738,724中公开了各种硬胶囊形状和组成部分。
包括其中每个隔室含有不同药物释放特性的类型，或者例如包含不同药物或制剂的类型在内的多隔室(multicompartment)胶囊是已知的，例如公开于US 4,738,724(Warner-Lambert)；US 5,672,359(University of Kentucky)；US5,443,461(Alza Corp.)；WO 95/16438(Cortecs Ltd.)；WO 90/12567(Helminthology Inst.)；DE-A-3727894，和BE 90095O(Wamer Lambert)；FR2524311，和NL 7610038(Tapanhony NV)；FR 1,454,013(Pluripharm)；US3,228,789(Glassman)；和US 3,186,910(Glassman)等。US 4,738,817公开了具有与US 3,228,789和US 3,186,910中所述的那些结构类似的由水增塑的明胶制成的多隔室胶囊。Witter等的US 4,738,817(′817)、Wittwer等的US 4,790,881(′881)和Wittwer，F.等的EP 0 092 908都公开了用明胶和其它赋形剂制备的注射成型的胶囊。Wittwer等的′817和′881也采用其它的亲水性聚合物制备胶囊，所述亲水性聚合物例如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、醋酞纤维素(CAP)和聚乙烯吡咯烷酮。US 4,790,881和EP 0 091 908提出适于使用的具有肠溶性质的其它聚合物，通常包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(Eudragits)，尽管其没有得到证实，也没有提供特别的详细描述。
包含固体聚合物基质的药物剂型也是已知的，其中药物物质被分散、埋入或溶解成固体溶液。这类基质可通过注射成型法形成。该项技术记载在CuffG和Raouf F，Pharmaceutical Technology，June(1998)第96-106页上。用于这种剂型的某些特定制剂公开于下列文献US 4,678,516；US 4,806,337；US4,764,378；US 5,004,601；US 5,135,752；US 5,244,668；US 5,139,790；US5,082,655；US 5,552,159；US 5,939,099；US 5,741,519；US 4,801,460；US6,063,821；WO 99/27909；CA 2,227,272；CA 2,188,185；CA 2,211,671；CA2,311,308；CA 2,298,659；CA 2,264,287；CA 2,253,695；CA 2,253,700；和CA2,257,547等。
美国专利US 5,705,189涉及一组甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物在制备药物包衣和胶囊中作为热塑性剂的应用。没有提供有关通过注射成型法生产的胶囊剂的扭曲或其它变形质量方面的信息。也没有对其中存在的乳剂的粘度/温度图提供剪切速率数据。
还需要制备一种药物剂型，其中通过热熔挤压可药用聚合物掺合物或将其注射成型成适宜的剂型，它可以是多隔室的，例如胶囊。这种作为剂型的药物聚合物组合物可以为含有活性剂的每一部分提供不同的理化特性，使得可以选择一种可以包括速溶、即刻、延缓、脉动或改进释放的便利剂型，其可以通过对用于每一部分成型的适宜聚合物进行简单筛选来制备。
发明简述本发明提供了如本申请权利要求和说明书中所限定的新药物组合物和它们在熔化挤压技术中的应用，以及在制备注射成型囊壳、连接层(linker)、间隔层(spacer)、多组分(multicomponent)注射成型的囊壳、连接层或间隔层、多组分药物剂型中的应用及其它方面。
本发明的一个实施方案是提供可选的和改进的药物剂型，其特别在适合于患者特定给药需求的剂型中提供了更大的灵活性，在所述剂型中使用可药用聚合物和适宜赋形剂的新制剂或组合物。
本发明的另一个实施方案是提供通过注射成型制备包含新的可药用聚合物掺合物的多组分剂型的方法。这些多组分剂型适宜于含有可药用的用于由此释放的活性剂或多种活性剂。
根据本发明，提供熔化挤压的组合物和注射成型囊壳和/或连接层，其含有优选地包含Eudragit RL 100或Eudragit RS 100或其组合的组合物。
所述胶囊或连接层包含固体基质，优选地包含存在量为约10至80％w/w的Eudragit RL 100和约30至约70％w/w的羟丙基纤维素衍生物或羟丙基纤维素的掺合物。
所述组合物可任选地进一步包含存在量至多约0％w/w至约30％w/w的溶出调节剂(dissolution-modifying excipients)；存在量至多约30％w/w的润滑剂；存在量至多10％w/w的增塑剂，和存在量至多约10％w/w的加工助剂(processing agent)。
在另一个实施方案中，所述药物剂型包含多个亚单元，每个亚单元是包含药物物质的胶囊隔室。在这种情况下，每一隔室优选通过由可药用聚合物材料制成的壁而与至少一个相邻隔室物理分隔开。在其中至少一个亚单元为包含药物物质的胶囊隔室的情况下，其壁的厚度为约0.1-0.8mm。在另一个实施方案中，壁的厚度为约0.3-0.8mm范围。
本发明的多组分剂型提供高度的多样性(versatility)，即其可以由具有不同释放特性的不同剂型的多种组合而构成。例如，所述亚单元可以是基本上即刻释放的亚单元、缓释的亚单元或脉冲释放的亚单元。
从下述描述中显然可得出本发明的其它目的和优点。
发明详述本发明涉及可药用聚合物和赋形剂的新组合物，该聚合物组合物可以注射成型成一个或多个可以任选地一起使用的组分，例如组套(stack)或多组分剂型形式。认为可以将所述的聚合物掺合物注射成型成还可以含有用于口服给药的活性剂的单一组分(component)。
本发明还涉及组分上可药用薄膜包衣的应用，所述组分包含本文的新的可药用聚合物掺合物。该薄膜包衣可以是本领域已知的缓释释放制剂或pH控释制剂。一种适宜的包衣为Opradry，和/或Eudragit L30D-55。肠溶包衣，例如L30D-55的应用为代表，可使用标准的装置例如GMP Aerocoater柱涂布器来应用。组分的增重通常为约3％至约5％w/w。
本文的可药用聚合物掺合物用于提供均匀的溶出特性。
在申请日为2000年7月27目的PCT/EP00/07295，于2001年2月8日公开的WO 01/08666中描述了适宜的多组分剂型，在此将其其全部内容引入本文作为参考。
本发明的剂型的部分，例如胶囊隔室壁、固体亚单元或密封层(closure)或连接层，包含一般认为安全的、例如用于口服吞咽且能形成如上所述的胶囊隔室壁、固体亚单元或密封层或连接层所需形状的药物上可接受的聚合物掺合物(且如果形成粘合熔接层，则是粘合剂材料)。所述的聚合物材料形成所需形状的优选方法是注射成型法，其可以是热或冷流道注射成型法。用于这类方法的适宜的注射成型机是已知的。
所述的药物剂型可以包括各自连接且通过由如上所述的可药用聚合物材料制成的壁而与至少一个相邻隔室物理分隔的多个胶囊隔室，相邻隔室在该装配剂型中连接在一起且至少在对患者给药前保持连接在一起，并且一个或多个隔室含有药物物质。在第一种实施方案的装配剂型中，适宜地存在至少两个、例如三个这类胶囊隔室。三个或更多个这类隔室可以呈线性排列在该装配剂型中，例如以在该线性排列的相对端上包括两个端隔室和一个或多个中间隔室的排列形式。适宜地存在两个这类胶囊隔室。这类两个胶囊隔室中的一个可适宜地由为缓释组分的材料制成，即，使得在一段延缓时间例如当隔室到达肠中时，该胶囊隔室壁溶解、开裂或侵蚀而后释放其内含物。这类两个胶囊隔室中的另一个适宜地由为即刻释放组分的材料制成，即，使得例如当隔室在口腔或胃中时，该胶囊隔室壁溶解、开裂或破裂而即刻或即刻有效释放其内含物。
一个或多个，例如全部胶囊隔室例如可以基本上是圆柱形，该术语包括具有通过纵轴的圆形、椭圆形或扁圆形横截面的形状和例如与至少部分它们的范围内以圆锥形逐渐缩减的侧壁平行或圆锥形缩减的形状。可以给这类基本上呈圆柱形的胶囊隔室在其纵向排列端的一端或两端上装配可连接的部分，使得该装配剂型在总体上也可以基本上是呈圆柱形形状。
适宜地，甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit E_、Eudragit E100_Eudragit_L和/或Eudragit_S)、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit_4135F和4155F)和甲基丙烯酸铵共聚物(例如Eudragit_RL和/或Eudragit_RS)可用于热溶挤压和注射成型。这些聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如Eudragit_RS100或RL100为本发明的一个实施方案。
溶于肠液且可以形成胶囊的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物例如公开在美国专利US 5,705,189(Roehm GmbH)中的，将其全部内容引入本文作为参考。这些聚(甲基)丙烯酸酯共聚物是可挤压的，且将它们注射成型为半个胶囊，其中丙烯酸和/或甲基丙烯酸的比例通常为共聚物的20％w/w或更高(实施例1-8)。在这些实施例中，添加基于所述聚合物基质1-6％wt的甘油单硬脂酸酯作为底脱模剂(sole mold-releasing agent)。Lehmann的专利教导未掺合的单独聚合物不适于注射成型，其必须与润滑剂混合来制备囊壳。
为了使用Eudragit RS100或RL100来制备用于装配成单胶囊或多组分剂型的注射成型的、非变形的、未扭曲的胶囊/亚单元组分，已确定至少一种润滑剂和一种溶出调节剂对获得从注射模中释放是有用的。
聚合物Eudragit RL100由制造商Rohm Pharma描述，其为高渗透性不依赖于pH的聚合物，其颗粒不溶于水。Eudragit RS100也描述为不依赖于pH的聚合物颗粒，其具有低的渗透性，并不溶于水。相反，Eudragit4135F/4155F仅在高于pH7时例如结肠溶解，因此，适用于缓释或延迟释放的组分，聚合物Eudragit E100溶于酸，适用于即刻释放组分。
这些和其它的可药用聚合物详细描述于药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical excipients)中，其由美国药物协会(American Pharmaceuticalassociation)和英国药物协会(Pharmaceutical society of Britain)联合出版。
所述RL100聚合物可以与其它赋形剂掺合，其它赋形剂包括，但不限于溶胀剂，例如HPMC、HPC等；表面活性剂，例如SDS或Pluronic类的试剂；成孔剂/致通道剂(chanelling agents)，例如乳糖或PEG；用于共掺合的其他聚合物，例如RS100；和另外的用于调节微环境pH条件的缓冲剂。
本发明的一个实施方案涉及RL100与聚合物HPC的共掺合物，例如由Hercules Incorporated的一个部门Aqualon出售的，商品名为Klucel_。Klucel HPC可制备成多种级别，根据预期使用目的而定。适宜的Klucel聚合物为Klucel EF、Klucel JH、Klucel LF和Klucel GF。Klucel E的粘度为150-700(对于EF pharm/EXF Pharm为300-6-mPas)，分子量为约80,000；J的粘度为150-400，分子量为约140,000，L的粘度为75-150，分子量为约95,000；G的粘度为75-400，分子量为约370,000。
在pH为1至6下，给掺合物中加入这些热塑性聚合物可提供对熔接条件降低的敏感性，提高水合前和水合后的聚合物的抗张性和更强的溶胀性。
应认识到共掺合物制剂也需要如本文所述的另外的赋形剂。一种这样的赋形剂为润滑剂，例如硬脂醇。
在大量条件下，已证实与非掺合的聚合组合物制备的壳相比，这些共掺合的聚合物制备的壳具有更强的水合和溶胀性。这可制备具有如下性质的制剂溶出再现性具有显著改善；胶囊外壳的释放受到熔接设置(weld setting)的影响更小；水合特征增强，其导致溶出时更小的结构完整性；和最终外壳的良好外观和抗张特征。
在长期的贮存条件贮存后，进一步发现Eudragit RL100共掺合组分是稳定的。
认为聚合物组合物首先在熔化挤压过程中熔化，并且还可以含有其它添加剂或赋形剂以辅助熔化流动性、强度、脆性和其它成型特性，这些其他的赋形剂包括但不限于增塑剂、吸收促进剂、其它表面活性剂、调味剂、染料等。因此，本发明的另一方面是用于溶化挤压的药物组合物，其包含EudragitRL100或RS100和润滑剂例如硬脂醇。
尽管可将本文所述的组合物成型成不同的壁厚，但是优选囊或组分具有的壁厚为约0.3-约0.8mm，适宜地为0.5mm。然而，溶出特性更适于依赖于所想要的释放调整壁厚。壁厚的增加对减少组分的变形而言是必要的，或除此之外对附加赋形剂的改变可以是必要的。
所述聚合物聚甲基丙烯酸酯Eudragit RL100或RS100在制剂中的存在量为约10至约80％w/w。在另一实施方案中，Eudragit RL100或RS100的存在量为约20至约50％w/w。在另一实施方案中，Eudragit RL100或RS100的存在量为约20至40％w/w。
如所述的，所述聚合物材料可包括其它的物质来调节其特性和使其适合于不同的应用，它们包括，但不限于表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、增塑剂、溶出调节剂、加工助剂、着色剂、调味剂和甜味剂。给制剂中加入表面活性剂可以是必要的，或者需要其来降低制剂/掺合物的粘度和表面张力，然而，使用较高的量可能对所得剂型的质量产生不良影响。表面活性剂的选择可以以HLB值来指导，但它并非必须的可用标准。尽管本文已使用了HLB表面活性剂，例如Tween_80(HLB＝10)、普朗尼克F68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)，但也可以使用较低HLB值的表面活性剂，例如普朗尼克F92和F127。普朗尼克，由BASF制备，在USA具有异名POLOXAMER。普朗尼克F68具有的例如分子量为8,400。普朗尼克F127具有的分子量为12,600。普朗尼克是聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。
表面活性剂也称作低聚表面改性剂，包括但不限于Pluronics_(氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物，也称为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)；卵磷脂；Aerosol OT_(琥珀酸二辛酯磺酸钠(sodium dioctyl sulfosuccinate))；十二烷基硫酸钠；Polyoxyl 40_氢化蓖麻油；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，即，聚山梨醇酯类，例如Tween_，例如Tween20、60和80；失水山梨糖醇脂肪酸酯类，即，失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯等，例如Span_或Arlacel_、Emsorb_、Capmul_或Sorbester_；Triton X-200；聚乙二醇类；甘油单硬脂酸酯；维生素E-TPGS_(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；蔗糖脂肪酸酯类，例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等；和其组合(combination)和混合物。
适宜地，所述制剂可任选地包含约0至约10％w/w的表面活性剂。本文使用的适宜的表面活性剂包括，月桂基硫酸钠，也称为十二烷基硫酸钠(SDS)或氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物，或其混合物。在一个实施方案中，适宜的表面活性剂为维生素E-TPGS_、月桂基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂和普朗尼克类。在另一个实施方案中，如果在制剂中使用SDS(Texapon K-12_)或氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物，它们的存在量小于2％重量，优选小于1％w/w。
如果适当地选择，所述聚合物载体或低聚物表面改性剂其自身可起吸收促进剂的作用。本文使用的适宜的吸收促进剂包括，但不限于壳聚糖、卵磷脂、凝集素、蔗糖脂肪酸酯，例如衍生自硬脂酸、油酸、棕榈酸、月桂酸和维生素E-TPGS的那些，及其组合或混合物。适宜地，这些吸收促进剂的存在量为约0至约20％w/w。
可应用增塑剂来辅助组合物的溶化特性。在本发明中应用的增塑剂的实例为枸橼酸三乙酯(TEC)、三醋精、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯(ATEC)、乙酰基枸橼酸三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮乙二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油；及其组合或混合物。聚合材料将确定哪些增塑剂适于应用。适宜地，所述增塑剂的存在量为约0至约20％w/w。在本发明的一个实施方案中，所述增塑剂的存在量为约0至约5％w/w。本发明的一个实施方案是在没有加入例如上述那些增塑剂下能形成Eudragit RL100或RS100制剂的注射成型外壳。
溶出调节剂或有助于调节释放的物质改变了胶囊外壳/连接层/组分的侵蚀和/或溶胀特性。可使用许多不同类型的试剂，例如已知的售自BASF的崩解剂，代表为“Explotab”(淀粉羟乙酸钠)、“Kollidon-CL”(交联PVP)、KollidonVA64(共聚维酮(copovidone))，Starch1500；溶胀剂例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称为POVIDONE，USP)，由ISP-Plasdone或BASF-Kollidon制备，主要具有较低K值(K-15、K-25，以及K-30至K-90)的级别；纤维素衍生物例如羟丙甲基纤维素(HPMC)，成芯剂(wicking agent)例如低分子量溶质，例如甘露醇、乳糖和淀粉；无机盐例如氯化钠(典型地为5-10％)。
Kollidan VA64或共聚维酮，也称为copolyvidone、copovidonum、copovidone或copovidon，为两种单体的一定比例乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。
本文使用的另一类溶出调节剂也称为可溶胀固体，包括但不限于聚(乙烯)氧化物；纤维素衍生物例如乙基纤维素和醋酞纤维素；羟丙基纤维素(HPC)，例如低分子量的，例如KLUCEL EF和LF级，及低分子量级和高分子量级的混合物，例如JF或GF；羟丙甲基纤维素(HPMC)，和其它羟烷基纤维素衍生物。适宜地，用作溶出调节剂的可溶胀固体为约10％至约70％w/w。在另一个实施方案中，溶胀剂的存在量为约20至约65％w/w，优选为约50％w/w。
其它适宜的溶出调节剂包括，但不限于非还原糖类，例如木糖醇或甘露醇，存在量为约2.5至约15％w/w。本文还包括水溶性填充剂类，例如乳糖、拉克替醇、麦芽糖醇、山梨醇或其它的有机酸，例如苹果酸、柠檬酸或琥珀酸，适宜的存在量为约5至约70％w/w。在本发明的另一个实施方案中，水溶性填充剂的含量可为约5至约20％w/w。
另一类的适宜溶出调节剂为通常称为崩解剂的试剂，例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠NF(Aci-Di-Sol_FMC生产)、共聚维酮和交聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)；及其组合或混合物。适宜地，这类崩解剂的存在量为约10至40％，更优选为约20至30％w/w。认为可单独使用溶出调节剂中的一种或多种，或其互相混合的组合形式，使其存在量为约2.5至约70％w/w。
一种这样的组合为羟丙基纤维素和乳糖。通常分类为加工助剂的另外的试剂包括强化剂，例如滑石。适宜地，所述加工助剂的存在量为约0至约10％w/w。在另一个实施方案中，所述加工助剂的存在量为约0至约5％w/w。
本文使用的适宜的成型加工润滑剂或助流剂，包括但不限于硬脂醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸和火成二氧化硅；及其组合或混合物。所述润滑剂主要起组合物的流动促进剂作用。本发明的一个实施方案是使用硬脂醇作为适宜的润滑剂。适宜地，本文使用商品级的硬脂醇，例如Crodacol S95(Croda Oleochemicals)。所述润滑剂材料也应当适于碾磨。制剂中润滑剂的存在量为约0至约30％w/w。在另一个实施方案中，润滑剂的存在量为约10至约25％w/w。在另一个实施方案中，润滑剂的存在量为约10至15％w/w。
已发现硬脂醇起成型加工润滑剂的作用，但不会引起模型变形，即，当将热的软壳从模型中取出时，多剂量隔室壳不会皱折。可用作润滑剂/流动促进剂的另一可选择材料是卵磷脂(天然产物)。适宜地，本文使用的润滑剂不会引起任何金属离子污染。
本发明的一个实施方案是硬脂醇、至少一种可溶胀固体和聚合物Eudragit RL100的组合。任选地，该制剂可进一步包含表面活性剂，例如SDS，2％w/w或更少，或1％或更少。所述可溶胀固体可以是聚合的羟丙基纤维素或羟丙基纤维素的掺合物。
本发明的最终产品即胶囊和或组分或亚单元可以在制成它们的聚合物材料中另外包括材料，以促进它们彼此熔接的方便性。亚单元可以另外具备构造特征和/或在制成它们的聚合物材料中另外包括材料，以促进它们彼此连接的方便性，所述连接为通过简单的机械连接或互相熔接。辅助这些的适宜材料例如遮光剂材料，例如碳(例如0.2-0.5％)、氧化铁或二氧化钛(例如0.5-1％)，从而辅助聚合物吸收激光能量。这类遮光剂通常被看作是安全的。
例如，如胶囊隔室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的各亚单元可以包括相同或不同的聚合物。例如，如胶囊隔室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的各亚单元可以包括相同或不同的药物物质。例如，各亚单元可以含有相同的药物物质，而在对患者给药后以不同的速率在不同的时间将内含物释放入患者胃肠道或患者胃肠系统的不同部位。或者，各亚单元可包含不同的药物物质，这些药物中的每一种在给药后以相同或不同的速率或时间释放或在患者胃肠系统中的部位上释放。
例如，两个或多个亚单元、例如两个胶囊隔室可以各自含有不同的药物物质和/或不同的药物物质制剂和/或不同制剂中的相同药物，使得可以将两种或更多种药物物质或制剂的组合对患者给药。
本发明的剂型能够使药物内含物和/或药物内含物释放特性不同的亚单元一起装配而提供适于特定给药需要的剂型。
可以通过剂型中含有的材料的性质和质量和所用的给药方式和针对的接受者来确定各亚单元和总体装配剂型的尺寸和形状。例如，用于口服给药的剂型可以与用于口服给药的已知的胶囊的形状和大小相似。
该剂型特别适合于作为含有一种或多种适合于口服给药的药物物质的口服剂型，并且看起来适合于所有类型的这类药物物质。
在任意胶囊隔室中包含的药物物质可以以适宜形式存在，例如以粉末、颗粒、压紧物、微囊、凝胶、糖浆或液体形式存在，条件是该胶囊隔室壁的材料对后三种形式的液体内含物而言具有足够的惰性。可以通过标准方法将隔室的内含物、例如药物物质导入所述隔室，所述的方法例如那些常用于填充胶囊的方法，例如dosating针或模具(die)填充法。
所述亚单元在其药物内含物释放特性方面可以彼此不同，并且这可以使用各种方式实现。例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以基本上是即刻释放的，即，基本上在摄入或在达到胃部时即刻释放其药物内含物。例如，这可以使用基质聚合物或胶囊隔室壁溶解、崩解、或者破裂以便基本上即刻释放药物内含物来实现。通常来说，优选胶囊隔室提供即刻释放亚单元。
例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以是缓释亚单元。优选地，它们是固体亚单元，此时，基质聚合物能够更为缓慢地溶解或分散以释放其薄壁胶囊中的药物内含物。
例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以是脉冲释放的亚单元，例如在患者胃肠系统中的特定预定部位上释放其药物内含物。这可以通过使用仅在确定pH环境下溶解或分散的聚合物材料，例如上述Eudragit_聚合物来实现。例如，E100是酸不稳定的。
例如，在上述胶囊隔室-连接层-胶囊隔室剂型中，一个胶囊隔室可以是有效地即刻释放的，而另一个可以是持续、延缓或脉冲释放的。为了实现这一点，例如，一个胶囊隔室可以由使该胶囊隔室在胃中或在消化道上部释放其药物内含物的聚合物材料构成，而连接层(起第二隔室封闭物的作用)和第二个隔室自身可以由例如上述肠溶聚合物这样仅在肠环境中释放其药物内含物的材料构成。
例如，可以通过亚单元材料、例如固体亚单元基质聚合物或胶囊隔室壁材料的性质来确定亚单元在胃肠道内释放其药物物质内含物的时间或位置；或就由封闭物封闭的端隔室而言，通过封闭物材料的性质来确定上述时间或位置。例如，不同隔室的壁、例如邻接壁可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以赋予不同的隔室具备不同的药物释放特性。类似地，例如，不同固体亚单元的聚合物基质材料，例如邻接的固体亚单元的聚合物基质材料可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以赋予不同的固体亚单元具备不同的药物释放特性。
例如，所述的基质、壁或封闭物材料可以是在胃pH下溶解或分散的聚合物，以便在胃中释放所述的药物物质。或者，不同隔室的壁材料可以不同，以使不同的隔室具备不同的释放特性。
例如，固体亚单元或胶囊隔室可以分别具有包含在小肠或大肠pH下溶解或分散以便在肠中释放药物物质的肠溶聚合物的基质或壁或封闭物。上面描述了适宜的这类聚合物，例如参见US 5,705,189。
另外或者，所述的壁材料在隔室之间的厚度方面可以不同，使得较厚壁的隔室比较薄壁的隔室破裂得更为缓慢。
另外或者，所述隔室壁或封闭物可以具有优先溶解的薄弱区域或点，并且由此可以确定药物物质内含物释放开始的时间和/或释放速率。例如，这类薄弱点可以包括孔，例如小孔，例如隔室壁或封闭物上的激光钻孔，这些孔被在消化道预定部位上溶解的聚合物材料、例如肠溶聚合物材料的薄膜封闭或覆盖。例如，这类薄弱点可以包括在形成胶囊隔室的成型操作过程中形成的胶囊隔室壁上变薄的部分。
所述的亚单元可以另外具有改变其药物释放特性的表面或其他构造特征。例如，可以给固体亚单元装配内槽或通道以产生较大的表面积。例如，固体亚单元可以是中空圆柱体、环形室(donut)或复曲面(toroid)形式，已知这些形状在液体介质中趋向于一级溶解或溶蚀且相应趋向于以一级方式释放其中分散的药物内含物。
本文所述的“可药用药物”包括，但不限于药物、蛋白、核酸、营养剂。该术语包括治疗活性剂、生物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断剂或如本文定义的药物，并且其符合欧共体指南(European Union Guide)和药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice)。这样的物质旨在在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其它的直接效果或影响身体的组织构造和功能。所述物质可以包括诊断剂，例如成像剂和/或放射性示踪化合物。它们的应用可以是在哺乳动物中，或在人类中。药理活性可以是对疾病态预防性的，或对其的治疗。本文的药物包括小分子治疗剂，也包括肽和蛋白。本文描述的所述药物组合物可任选地包含一种或多种可药用活性剂、生物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断剂或药物或其中分布的成分。
如本文使用的术语“活性剂”、“药物部分”或“药物”可以互换使用。
活性剂的水溶性由美国药典规定。因此，满足其中所规定的很易溶、易溶、可溶和略溶标准的活性剂均包括在本发明中。
适宜的药物物质可以选自不同的已知类型的药物，包括但不限于止痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组织胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静剂(安眠药和安定药)、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、增强心收缩力药、皮质激素、镇咳药(祛痰药和粘液溶解药)、诊断试剂、利尿药、多巴胺能药(抗帕金森综合征剂)、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、兴奋药和减食欲药、拟交感神经药、甲状腺药、PDE IV抑制剂、NK3抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂、抗精神病药、血管舒张药和黄嘌呤。
优选的药物物质包括那些用于口服给药和静脉内给药的药物。这些类药物的描述和种类的目录可以在Martindale的《药典附录》(The ExtraPharmacopoeia)第29版，The Pharmaceutical Press，London，1989中找到，将其全部内容引入本文作为参考。所述的药物物质是市售的和/或可以通过本领域中公知的技术制备。
所述聚合物掺合物可优选地选自已知的药物聚合物。这些聚合物的物理化学特征，以及最终注射成型组分的厚度将决定对这些剂型的设计，例如快速溶解、即刻释放、延迟释放、改进释放例如缓释释放、控释释放或脉冲释放等。
所述的聚合物掺合物可以通过用于生产热熔挤压物的众所周知的方法来制备，其中在热熔挤压过程中将所选择的组分装入挤压机的进料斗中。适宜的众所周知的设备是用于生产本文所述掺合物的热熔挤压物的易得到的设备。
为了生产多剂量胶囊中的早期释放胶囊或组分，(例如2小时内或更短)，通过将Eudragit RL100(R_hm)与本文所述的赋形剂混合，从而将这种聚合物挤压入薄壁组分壳(例如在本文中说明的那些)中。如将在试验部分可看到的，已表明含有润滑剂和羟丙基纤维素或HPC的共掺合物的制剂能生产稳定的、注射成型组分，其可易于从模型中再生产和注射，且减少了壳的变形或壳不变形。
已经用30至70％的多种百分比的Klucel HPC进行了试验，并测定溶出时间的变化。已发现包含约26％至63％的Klucel’s的制剂在模拟胃液和模拟肠液中都具有类似的溶出时间(＜2小时)。
为了确保均匀的释放，所述药物制剂包含多种亲水性赋形剂。优选地，亲水性赋形剂为在挤压温度下不能熔化的，例如乳糖、无机盐、HPC、HPMC，例如Pharmacoat603(一种玻璃化转变温度为175℃的HPMC)。如所述的，这些可溶胀固体以分子量不同的多种级别出售，例如95K或80K级别的HPC。例如，HPC的分子量的改变应当保留水合壳的能力，但水合速率可能降低，即，溶胀速率将减小。因此，可导致壳的溶出时间和组分的释放时间较长。已经用多种百分比的Klucel_HPC进行了试验，并测定溶出时间的变化。发现包含40至70％Klucel_的制剂具有类似的溶出时间。
包含有润滑剂例如硬脂醇可增加流动。也已发现较高比例的硬脂醇可增加流动性，使得能成型更薄的壁。该制剂可任选地包括表面活性剂和崩解剂。
实施例本发明将参照下述实施例来说明，其仅仅用于阐述而不用于限定本发明的范围。除非另有说明，给出的所有温度都是摄氏度，所有的溶剂都是市售的最高纯度溶剂。
实施例1使用如本文所述的可药用聚合组合物来制备多组分药物剂型。实施例1将描述用于成型不同的多组分胶囊和适宜亚单元的一般方法。其它药物组成如下所示和所述。
使用适宜的掺合机混合下述组分2项.羟丙基纤维素(Klucel GF)3项.乳糖一水合物4项.硬脂醇，磨碎的形成均匀的粉末掺合物。
调定带有颗粒进料器和粉末进料器以及线材冷却设备(strand coolingequipmen)和制粒机的合适的共旋转双螺杆热熔挤压机。将选择的模型固定入注射成型机。实施例加工参数如下挤压机
螺杆速度 150rpm(范围100-500rpm)1区温度(进料区)50℃(范围30-75℃)2区温度95℃(范围85-130℃)3区温度100℃(范围90-135℃)4区温度110℃(范围95-140℃)5区温度115℃(范围100-145℃)线材模具的温度 120℃(范围105-150℃)颗粒进料器 0.25kg/小时(0.2-1.8kg/小时)粉末进料器 0.75kg/小时(0.2-1.8kg/小时)线材冷却设备 对所用挤压速率适宜的制粒机 对所用挤压速率适宜的注射成型机 适宜的注射/冷却时间、温度和注射压力，这取决于机器类型和颗粒制剂。
将所述挤压机预热至适宜的温度。给颗粒进料器中加入甲基丙烯酸铵共聚物(Eudragit RL100)，并给粉末进料器中加入所述掺合物。启动挤压机旋转螺旋杆，然后启动两个进料器。沿着冷却装置将线材挤压入制粒机中，并收集制备的颗粒。
输入适宜的机器设定值并预热注射成型机。给料斗加颗粒，成型多组分单元。
使用相同的制备步骤和如下所示的不同制剂制备其它的实施例或该实施例的其它实施方案。
使用最大的熔接强度将这些实施例得到的壳与连接层单元熔接在一起，所述连接层如本文前述的，包含含有Eudragit 4135F、10％hypromellose(HPMC)-Pharmacoat603，Shin-etsu Chemical Company和12％硬脂醇的组合物。除非另有说明，RL100壳的标准熔接为-2.50mm，100％变幅(amplitiude)。
至于壳的厚度，如果没有给出参照的壁厚，壳厚为0.5mm。
当测试时应用的熔接胶囊，使用USP2或USP3溶出装置。
实施例2组成 ％w/wEudragit RL10025.00Klucel GF 50.00乳糖 13.00硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1kg/hr，模具(die)温度120℃，转速150rpm，转矩46％，模具压力5bar；注射成型-部分填充0.5mm壁部分外壳的2/4，从其它针完全成型(complete mouldings from other pins)；探针温度185C。其它壳的观测情况许多裂缝或壳不完全成型，并且在所有的壳上存在聚合物编织线(knit line)。在熔接时也存在高度的破裂。
溶出试验使用USP2，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；对6个测试样品，以50rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘(Disc sinkers)运行100％来表明释放特性，其为相当可再现的，在34-64分钟脱落(detachment)。
实施例3组成 ％w/wEudragit RL10035.00Klucel EF 40.00乳糖 13.00硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.1kg/hr，模具温度110℃，转速200rpm，转矩53％，模具压力2bar；注射成型裂化0.5mm壁部分外壳的1/4，从其它针完全成型；探针温度175C。
溶出试验使用USP2，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；对6个测试样品，以50rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％来表明释放特性，其为相当可再现的，在38-50分钟脱落。
实施例4组成 ％w/wEudragit RL100 25.00Klucel EF 63.00硬脂醇 12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.2kg/hr，模具温度110℃，转速200rpm，转矩35％，模具压力1bar；注射成型-令人满意的0.5mm壁部分外壳，在某些0.3mm壳上有小编制线，探针温度180C。
其它壳的观察情况良好的成型，非常小的裂缝。
溶出试验使用USP2，0.5mm包含活性成分的胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；以50rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％表明可变的释放时间为58至100分钟。
在另一个实施方案中，使用该实施例成型的0.5mm壳，加入EudragitL30D-55的薄膜衣。用标准方法使用Aeromatic Aerocoater来应用包衣，薄膜包衣增重为6％。
没有在USP2或USP3溶出装置中测试包衣外壳的释放特性。
实施例5组成％w/w
Eudragit RL10025.00Klucel EF 31.50Klucel JF 31.50硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.2kg/hr，模具温度115℃，转速200rpm，转矩41％，模具压力4bar；注射成型-令人满意的0.5mm壁部分外壳，探针温度185C。
其它壳的观察情况非常良好的成型，壳十分均匀，熔接上没有裂缝。
溶出试验使用USP2，0.5mm胶囊，在-2.50mm下熔接；对6个样品测试，以50rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％，证实可再现的脱落范围为36-40分钟。
实施例6组成 ％w/wEudragit RL10025.00Klucel EF 50.00乳糖 13.00硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型利用上述条件制备0.5mm壳，用Opadry透明(透明)分衣层来包衣，然后用Eudragit L30D-55肠溶衣包衣。用Aeromatic Aerocoater完成包衣，薄膜包衣增重分为如下两组A＝1.5％w/w分衣层；B＝2.5％w/w肠溶衣；和C＝6.0％w/w肠溶衣。
溶出试验使用USP3，0.5mm包含活性成分的胶囊外壳，具有1.5％分衣层(A)和2.5％肠包衣(B)，在-2.66mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF下运行100％证实了释放特性，其是非常可再现的，脱落范围为40-55分钟。
在另一个实施方案中，本实施例的0.5mm壳用Opadry透明分衣层包衣。用Aeromatic Aerocoater完成包衣，胶囊分为具有如下薄膜包衣增重的两组A＝3.8％w/w分衣层；B＝7.0％w/w分衣层。
溶出试验条件使用USP3，组B的7％Methocel包衣的壳，在-2.60m超声熔接，100％变幅，6个测试样品产生非常的可再现性的释放特性为45-55分钟。
在另一个实施方案中，用Opadry透明分衣层薄膜包衣本实施例的0.5mm壳，然后用Eudragit L30D-55肠包衣包衣。使用Aeromatic Aerocoater将胶囊分为具有如下薄膜包衣增重的两组A＝2.5％w/w分衣层；B＝7.5％w/w肠包衣；和C＝10.0％w/w肠包衣。
溶出试验条件使用USP3，2.5％分衣层和10％L30D55肠包衣，6个样品壳在-2.50mm超声熔接，100％变幅，在10dpm测试。认为它们的释放特性为良好的，具有可再现的释放特性(1逸出值)，释放时间为80-125分钟。
在另一个实施方案中，使用Aeromatic Aerocoater用Opadry透明分衣层薄膜包衣本实施例的0.5mm壳。得到的薄膜包衣增重如下A＝1.7％w/w分衣层；B＝15.3％w/w肠溶衣；C＝21.3％w/w肠溶衣。
溶出试验条件使用USP3，0.5mm胶囊外壳，具有1.7％分衣层(A)和15.3％肠包衣(B)，含有活性成分，在-2.60mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF下运行100％证实了释放特性，其是非常可再现的，脱落范围为160-190分钟。
在另一个实施方案中，用Opadry透明分衣层薄膜包衣使用该组成制备的0.3mm壳，然后用Eudragit L30D-55肠包衣包衣(应用之间为约24小时)。使用Aeromatic Aerocoater，薄膜包衣增重如下A＝2.5％w/w分衣层；B＝13.3％w/w肠溶衣。
溶出试验使用USP3，0.3mm胶囊外壳，具有2.5％分衣层(A)和13.3％肠包衣(B)，含有活性成分，在-2.50mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF(1.5小时)、pH5.5 SIF(0.5小时)及pH6.8 SIF(2小时)下运行100％证实了释放特性，释放时间为85-130分钟。
实施例7组成 ％w/wEudragit RL10025.00Klucel EF 61.00硬脂醇12.00二氧化钛 2.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.00kg/hr，模具温度105℃，转速200rpm，转矩41％，模具压力1bar；注射成型-令人满意的0.5mm的壁部分壳，探针温度180C。
溶出试验使用USP3，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.40mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％来证实释放特性，其为可变的，脱落范围为34-95分钟。
实施例8组成 ％w/wEudragit RL10024.00Klucel EF 50.00硬脂醇12.00琥珀酸13.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.00kg/hr，模具温度110℃，转速200rpm，转矩46％，模具压力1bar；光滑的“玻璃状”线条。注射成型-0.5mm；腔内保持粘性，没有尝试0.3mm的外壳。
实施例9组成 ％w/wEudragit RL10024.00Klucel EF 50.00乳糖 13.00硬脂醇12.00SDS 1.00制备条件挤压/注射成型挤压-0.73kg/hr，模具温度110℃，转速200rpm，转矩41％，模具压力2bar；注射成型-令人满意的0.5mm的壳，探针温度150℃。
还没有在USP2或USP3溶出装置中测试该实施例的外壳的释放特性。
实施例10组成 ％w/wEudragit RL10021.60Eudragit RS1002.40Klucel EF 32.00Klucel JF 32.00硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.5kg/hr，模具温度120℃，转速150rpm，转矩35％；注射成型-令人满意的，0.5mm的壳，探针温度180℃，在模型中偶尔粘附。
溶出试验使用USP2，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；对6个样品测试，以75rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％来表明释放特性，其是非常可再现的，脱落范围为34-48分钟。
实施例11组成 ％w/wEudragit RL100 2.40Eudragit RS100 21.60Klucel EF32.00Klucel JF32.00硬脂醇 12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.5kg/hr，模具温度约120℃，转速153rpm，转矩35％；注射成型-令人满意的0.5mm的壳，探针温度180℃，在模型中偶尔粘附。
溶出试验使用USP2，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；以75rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％来证实释放特性，其为相当可再现的，4个测试样品的脱落范围为46-50分钟，2个测试样品的脱落范围为84和94分钟。
溶出试验使用USP3，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.45mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF下(1.5小时)，然后在pH6.8SIF(4.5小时)运行100％来证实释放特性，其是非常可再现的，脱落时间为55-80分钟。
实施例12组成 ％w/wEudragit RL10010.00柠檬酸20.00Klucel EF 58.00硬脂醇12.00制备条件挤压挤压-1.0kg/hr；模具温度为约110℃；转速200rpm；和转矩35％。
与各个单独的出版物被具体地或分别地指明以其全部内容引入本文作为参考一样，将本申请中引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请，都引入本文作为参考。
上述说明书充分地公开了包括优选实施方案在内的本发明。特别描述的对这些实施方案的修改和改进都包括在下述权利要求的范围内。尽管没有进一步阐述，但可以认为本领域技术人员使用前述的描述可将本发明应用至最大程度。因此，本文的实施例仅仅用来解释，而不以任何方式限定本发明的范围。如下限定要求保护的排他性的所有权或专有权的本发明的
权利要求
1.药物组合物，包含存在量为约10％至约80％w/w的Eudragit RL100或RS100；至少一种存在的总量为约20％至约70％w/w的溶出调节剂；存在量为约5％至约25％w/w的润滑剂；任选地存在量为0至约10％的表面活性剂，存在量为0至约10％w/w的增塑剂，和/或存在量为0至约10％w/w的加工助剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中Eudragit为RL100。
3.根据权利要求2的组合物，其中Eudragit为RL100，存在量为约15至约50％w/w。
4.根据权利要求2的组合物，其中Eudragit RL100的存在量为约20至约40％w/w。
5.根据权利要求1的组合物，其中表面活性剂的存在量为少于2％w/w。
6.权利要求5的组合物，其中表面活性剂为十二烷基硫酸钠或者氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。
7.根据权利要求1的组合物，其中润滑剂为硬脂醇、单硬脂酸甘油酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸或火成二氧化硅；及其组合或混合物。
8.根据权利要求7的组合物，其中润滑剂的存在量为约10至30％w/w。
9.根据权利要求8的组合物，其中润滑剂为硬脂醇。
10.根据权利要求9的组合物，其中硬脂醇的存在量为约10至约15％w/w。
11.根据权利要求1的组合物，其中润滑剂为硬脂醇。
12.根据权利要求11的组合物，其中硬脂醇的存在量为约10至约15％w/w。
13.根据权利要求1的组合物，其中溶出调节剂为可溶胀固体。
14.根据权利要求13的组合物，其中可溶胀固体为纤维素衍生物乙基纤维素、醋酞纤维素；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，或其它的羟烷基纤维素衍生物及其组合或混合物。
15.根据权利要求13的组合物，其中可溶胀固体为羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的至少一种或其组合物或混合物。
16.根据权利要求1的组合物，其中溶出调节剂包括羟丙基纤维素聚合物的掺合物，每种聚合物具有不同的分子量，存在总量为约30％至约80％w/w。
17.根据权利要求1的组合物，其中羟丙基纤维素聚合物的掺合物为Klucel EF和Klucel JF，或Klucel EF、EJ和GF，或Klucel JF和GF。
18.根据权利要求1的组合物，其中溶出调节剂为非还原糖、低分子量溶质或水溶性填充剂。
19.根据权利要求18的组合物，其中低分子量溶质或糖为木糖醇、甘露醇、乳糖、淀粉或氯化钠或其组合物或混合物。
20.根据权利要求1的组合物，其中溶出调节剂为崩解剂。
21.根据权利要求20的组合物，其中崩解剂为淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮；及其组合或混合物。
22.根据权利要求1的组合物，其中增塑剂为枸橼酸三乙酯(TEC)、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯(ATEC)、乙酰基枸橼酸三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮乙二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油；及其组合或混合物。
23.根据权利要求1的组合物，其中加工助剂为滑石。
24.权利要求23的组合物，其中加工助剂的存在量为约1至约5％w/w。
25.根据权利要求1的组合物，还进一步包含吸收促进剂。
26.根据权利要求25的组合物，其中吸收促进剂为壳聚糖、卵磷脂、凝集素、蔗糖脂肪酸酯、维生素E-TPGS；及其组合或混合物。
27.药物组合物，包含存在量为约15至50％w/w的Eudragit RL100，润滑剂硬脂醇，和至少一种溶出调节剂羟丙基纤维素衍生物。
28.根据权利要求27的组合物，其中羟丙基纤维素为具有不同分子量的羟丙基纤维素的掺合物。
29.根据权利要求28的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为KlucelEF和Klucel JF。
30.根据权利要求1或17的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为Klucel JF和Klucel GF。
31.根据权利要求1或17的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为Klucel EF和Klucel GF。
32.根据权利要求28至32中任一项的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为相等的％w/w。
33.根据权利要求28至32中任一项的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为约32％w/w。
34.根据权利要求27的组合物，其中HPC的存在量为约50％w/w。
35.根据权利要求27的组合物，其还进一步包含成芯剂。
36.根据权利要求35的组合物，其中成芯剂为乳糖。
37.根据权利要求36的组合物，其中乳糖的存在量为约13％w/w。
38.用于成型胶囊外壳的药物组合物，包含
39.注射成型的胶囊外壳、连接层或间隔层，包含在权利要求1至38的任一项中定义的组合物。
40.多组分的注射成型的胶囊外壳、连接层或间隔层，包含在权利要求1至38的任一项中定义的组合物。
41.熔接的或机械连接的多组分的注射成型的胶囊外壳、连接层或间隔层，包含在权利要求1至38的任一项中定义的组合物。
42.多组分药物剂型，其包含多个亚单元，每个亚单元选自a)包含药物物质的胶囊隔室，其可在患者的胃肠环境中溶解或崩解，以释放包含在胶囊隔室中的药物，和b)固体基质，其包含存在量为约15至80％w/w的Eudragit RL100或RS100、存在量为约30％至约70％w/w的至少一种羟丙基纤维素并含有药物物质，所述聚合物在患者的胃肠中是可溶的、可分散的或可崩解的，以释放包含在固体基质中的药物，并且其中至少在给药患者前，所述亚单元在所装配的剂型中是彼此熔接在一起的或机械结合的。
43.根据权利要求42的多组分药物剂型，其中固体基质也包含润滑剂，存在量为约10至约25％w/w。
44.根据权利要求42的剂型，其中至少一个亚单元为包含药物的胶囊隔室，所述隔室的厚度为约0.1-0.8mm范围。
45.根据权利要求42的剂型，其中至少一个亚单元为基本上即刻释放的亚单元。
全文摘要
本发明涉及新的可药用聚合组合物，其适于单一组分或多组分药物剂型的熔化挤出和注射成型，所述剂型包含多个含有药物物质的亚单元，所述亚单元是包含聚合物的固体基质的胶囊隔室和/或固体亚单元，聚合物中包含药物物质，在所装配的剂型中所述亚单元是彼此连接在一起的。
文档编号A61K9/20GK1953739SQ200580015367
公开日2007年4月25日 申请日期2005年3月11日 优先权日2004年3月12日
发明者阿德里安·布朗, 丹尼尔·N·马吉特森, 韦恩·M·马修斯, 斯蒂芬·M·麦卡利斯特, 小罗纳德·K·雷比 申请人:史密斯克莱·比奇曼公司
技术领域：
本发明涉及使用新的可药用聚合物掺合物制备注射成型(injectionmolded)的单一或多组分剂型。
背景技术：
已知各种类型的药用剂型用于口服给药。一般用于口服给药的药物胶囊是众所周知的。这样的胶囊通常包含包封壁，包封壁是可药用的例如可经口摄取的聚合物材料例如明胶，尽管其它用于胶囊壁的材料例如基于聚合物的淀粉和纤维素也是已知的。这类胶囊通常具有软壁，该壁是在胶囊形成物上形成薄膜后，使之干燥而形成的。通过注射成型制备的硬壁胶囊也是已知的，参见例如美国专利US 4,576,284；US 4,591,475；US 4,655,840；US 4,738,724；US 4,738,817和US 4,790,881(申请人都为Warrner Lambert)中所述。这些文献均公开了由明胶、淀粉和其它聚合物制成的胶囊的特定构造，及其通过注射成型亲水性聚合物-水混合物来制备的方法。美国专利US 4,576,284中特别公开了装有密封胶囊的帽且通过成型在填充胶囊上原位形成的这类胶囊。美国专利US 4,738,724中公开了各种硬胶囊形状和组成部分。
包括其中每个隔室含有不同药物释放特性的类型，或者例如包含不同药物或制剂的类型在内的多隔室(multicompartment)胶囊是已知的，例如公开于US 4,738,724(Warner-Lambert)；US 5,672,359(University of Kentucky)；US5,443,461(Alza Corp.)；WO 95/16438(Cortecs Ltd.)；WO 90/12567(Helminthology Inst.)；DE-A-3727894，和BE 90095O(Wamer Lambert)；FR2524311，和NL 7610038(Tapanhony NV)；FR 1,454,013(Pluripharm)；US3,228,789(Glassman)；和US 3,186,910(Glassman)等。US 4,738,817公开了具有与US 3,228,789和US 3,186,910中所述的那些结构类似的由水增塑的明胶制成的多隔室胶囊。Witter等的US 4,738,817(′817)、Wittwer等的US 4,790,881(′881)和Wittwer，F.等的EP 0 092 908都公开了用明胶和其它赋形剂制备的注射成型的胶囊。Wittwer等的′817和′881也采用其它的亲水性聚合物制备胶囊，所述亲水性聚合物例如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、醋酞纤维素(CAP)和聚乙烯吡咯烷酮。US 4,790,881和EP 0 091 908提出适于使用的具有肠溶性质的其它聚合物，通常包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(Eudragits)，尽管其没有得到证实，也没有提供特别的详细描述。
包含固体聚合物基质的药物剂型也是已知的，其中药物物质被分散、埋入或溶解成固体溶液。这类基质可通过注射成型法形成。该项技术记载在CuffG和Raouf F，Pharmaceutical Technology，June(1998)第96-106页上。用于这种剂型的某些特定制剂公开于下列文献US 4,678,516；US 4,806,337；US4,764,378；US 5,004,601；US 5,135,752；US 5,244,668；US 5,139,790；US5,082,655；US 5,552,159；US 5,939,099；US 5,741,519；US 4,801,460；US6,063,821；WO 99/27909；CA 2,227,272；CA 2,188,185；CA 2,211,671；CA2,311,308；CA 2,298,659；CA 2,264,287；CA 2,253,695；CA 2,253,700；和CA2,257,547等。
美国专利US 5,705,189涉及一组甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物在制备药物包衣和胶囊中作为热塑性剂的应用。没有提供有关通过注射成型法生产的胶囊剂的扭曲或其它变形质量方面的信息。也没有对其中存在的乳剂的粘度/温度图提供剪切速率数据。
还需要制备一种药物剂型，其中通过热熔挤压可药用聚合物掺合物或将其注射成型成适宜的剂型，它可以是多隔室的，例如胶囊。这种作为剂型的药物聚合物组合物可以为含有活性剂的每一部分提供不同的理化特性，使得可以选择一种可以包括速溶、即刻、延缓、脉动或改进释放的便利剂型，其可以通过对用于每一部分成型的适宜聚合物进行简单筛选来制备。
发明简述本发明提供了如本申请权利要求和说明书中所限定的新药物组合物和它们在熔化挤压技术中的应用，以及在制备注射成型囊壳、连接层(linker)、间隔层(spacer)、多组分(multicomponent)注射成型的囊壳、连接层或间隔层、多组分药物剂型中的应用及其它方面。
本发明的一个实施方案是提供可选的和改进的药物剂型，其特别在适合于患者特定给药需求的剂型中提供了更大的灵活性，在所述剂型中使用可药用聚合物和适宜赋形剂的新制剂或组合物。
本发明的另一个实施方案是提供通过注射成型制备包含新的可药用聚合物掺合物的多组分剂型的方法。这些多组分剂型适宜于含有可药用的用于由此释放的活性剂或多种活性剂。
根据本发明，提供熔化挤压的组合物和注射成型囊壳和/或连接层，其含有优选地包含Eudragit RL 100或Eudragit RS 100或其组合的组合物。
所述胶囊或连接层包含固体基质，优选地包含存在量为约10至80％w/w的Eudragit RL 100和约30至约70％w/w的羟丙基纤维素衍生物或羟丙基纤维素的掺合物。
所述组合物可任选地进一步包含存在量至多约0％w/w至约30％w/w的溶出调节剂(dissolution-modifying excipients)；存在量至多约30％w/w的润滑剂；存在量至多10％w/w的增塑剂，和存在量至多约10％w/w的加工助剂(processing agent)。
在另一个实施方案中，所述药物剂型包含多个亚单元，每个亚单元是包含药物物质的胶囊隔室。在这种情况下，每一隔室优选通过由可药用聚合物材料制成的壁而与至少一个相邻隔室物理分隔开。在其中至少一个亚单元为包含药物物质的胶囊隔室的情况下，其壁的厚度为约0.1-0.8mm。在另一个实施方案中，壁的厚度为约0.3-0.8mm范围。
本发明的多组分剂型提供高度的多样性(versatility)，即其可以由具有不同释放特性的不同剂型的多种组合而构成。例如，所述亚单元可以是基本上即刻释放的亚单元、缓释的亚单元或脉冲释放的亚单元。
从下述描述中显然可得出本发明的其它目的和优点。
发明详述本发明涉及可药用聚合物和赋形剂的新组合物，该聚合物组合物可以注射成型成一个或多个可以任选地一起使用的组分，例如组套(stack)或多组分剂型形式。认为可以将所述的聚合物掺合物注射成型成还可以含有用于口服给药的活性剂的单一组分(component)。
本发明还涉及组分上可药用薄膜包衣的应用，所述组分包含本文的新的可药用聚合物掺合物。该薄膜包衣可以是本领域已知的缓释释放制剂或pH控释制剂。一种适宜的包衣为Opradry，和/或Eudragit L30D-55。肠溶包衣，例如L30D-55的应用为代表，可使用标准的装置例如GMP Aerocoater柱涂布器来应用。组分的增重通常为约3％至约5％w/w。
本文的可药用聚合物掺合物用于提供均匀的溶出特性。
在申请日为2000年7月27目的PCT/EP00/07295，于2001年2月8日公开的WO 01/08666中描述了适宜的多组分剂型，在此将其其全部内容引入本文作为参考。
本发明的剂型的部分，例如胶囊隔室壁、固体亚单元或密封层(closure)或连接层，包含一般认为安全的、例如用于口服吞咽且能形成如上所述的胶囊隔室壁、固体亚单元或密封层或连接层所需形状的药物上可接受的聚合物掺合物(且如果形成粘合熔接层，则是粘合剂材料)。所述的聚合物材料形成所需形状的优选方法是注射成型法，其可以是热或冷流道注射成型法。用于这类方法的适宜的注射成型机是已知的。
所述的药物剂型可以包括各自连接且通过由如上所述的可药用聚合物材料制成的壁而与至少一个相邻隔室物理分隔的多个胶囊隔室，相邻隔室在该装配剂型中连接在一起且至少在对患者给药前保持连接在一起，并且一个或多个隔室含有药物物质。在第一种实施方案的装配剂型中，适宜地存在至少两个、例如三个这类胶囊隔室。三个或更多个这类隔室可以呈线性排列在该装配剂型中，例如以在该线性排列的相对端上包括两个端隔室和一个或多个中间隔室的排列形式。适宜地存在两个这类胶囊隔室。这类两个胶囊隔室中的一个可适宜地由为缓释组分的材料制成，即，使得在一段延缓时间例如当隔室到达肠中时，该胶囊隔室壁溶解、开裂或侵蚀而后释放其内含物。这类两个胶囊隔室中的另一个适宜地由为即刻释放组分的材料制成，即，使得例如当隔室在口腔或胃中时，该胶囊隔室壁溶解、开裂或破裂而即刻或即刻有效释放其内含物。
一个或多个，例如全部胶囊隔室例如可以基本上是圆柱形，该术语包括具有通过纵轴的圆形、椭圆形或扁圆形横截面的形状和例如与至少部分它们的范围内以圆锥形逐渐缩减的侧壁平行或圆锥形缩减的形状。可以给这类基本上呈圆柱形的胶囊隔室在其纵向排列端的一端或两端上装配可连接的部分，使得该装配剂型在总体上也可以基本上是呈圆柱形形状。
适宜地，甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit E_、Eudragit E100_Eudragit_L和/或Eudragit_S)、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit_4135F和4155F)和甲基丙烯酸铵共聚物(例如Eudragit_RL和/或Eudragit_RS)可用于热溶挤压和注射成型。这些聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如Eudragit_RS100或RL100为本发明的一个实施方案。
溶于肠液且可以形成胶囊的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物例如公开在美国专利US 5,705,189(Roehm GmbH)中的，将其全部内容引入本文作为参考。这些聚(甲基)丙烯酸酯共聚物是可挤压的，且将它们注射成型为半个胶囊，其中丙烯酸和/或甲基丙烯酸的比例通常为共聚物的20％w/w或更高(实施例1-8)。在这些实施例中，添加基于所述聚合物基质1-6％wt的甘油单硬脂酸酯作为底脱模剂(sole mold-releasing agent)。Lehmann的专利教导未掺合的单独聚合物不适于注射成型，其必须与润滑剂混合来制备囊壳。
为了使用Eudragit RS100或RL100来制备用于装配成单胶囊或多组分剂型的注射成型的、非变形的、未扭曲的胶囊/亚单元组分，已确定至少一种润滑剂和一种溶出调节剂对获得从注射模中释放是有用的。
聚合物Eudragit RL100由制造商Rohm Pharma描述，其为高渗透性不依赖于pH的聚合物，其颗粒不溶于水。Eudragit RS100也描述为不依赖于pH的聚合物颗粒，其具有低的渗透性，并不溶于水。相反，Eudragit4135F/4155F仅在高于pH7时例如结肠溶解，因此，适用于缓释或延迟释放的组分，聚合物Eudragit E100溶于酸，适用于即刻释放组分。
这些和其它的可药用聚合物详细描述于药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical excipients)中，其由美国药物协会(American Pharmaceuticalassociation)和英国药物协会(Pharmaceutical society of Britain)联合出版。
所述RL100聚合物可以与其它赋形剂掺合，其它赋形剂包括，但不限于溶胀剂，例如HPMC、HPC等；表面活性剂，例如SDS或Pluronic类的试剂；成孔剂/致通道剂(chanelling agents)，例如乳糖或PEG；用于共掺合的其他聚合物，例如RS100；和另外的用于调节微环境pH条件的缓冲剂。
本发明的一个实施方案涉及RL100与聚合物HPC的共掺合物，例如由Hercules Incorporated的一个部门Aqualon出售的，商品名为Klucel_。Klucel HPC可制备成多种级别，根据预期使用目的而定。适宜的Klucel聚合物为Klucel EF、Klucel JH、Klucel LF和Klucel GF。Klucel E的粘度为150-700(对于EF pharm/EXF Pharm为300-6-mPas)，分子量为约80,000；J的粘度为150-400，分子量为约140,000，L的粘度为75-150，分子量为约95,000；G的粘度为75-400，分子量为约370,000。
在pH为1至6下，给掺合物中加入这些热塑性聚合物可提供对熔接条件降低的敏感性，提高水合前和水合后的聚合物的抗张性和更强的溶胀性。
应认识到共掺合物制剂也需要如本文所述的另外的赋形剂。一种这样的赋形剂为润滑剂，例如硬脂醇。
在大量条件下，已证实与非掺合的聚合组合物制备的壳相比，这些共掺合的聚合物制备的壳具有更强的水合和溶胀性。这可制备具有如下性质的制剂溶出再现性具有显著改善；胶囊外壳的释放受到熔接设置(weld setting)的影响更小；水合特征增强，其导致溶出时更小的结构完整性；和最终外壳的良好外观和抗张特征。
在长期的贮存条件贮存后，进一步发现Eudragit RL100共掺合组分是稳定的。
认为聚合物组合物首先在熔化挤压过程中熔化，并且还可以含有其它添加剂或赋形剂以辅助熔化流动性、强度、脆性和其它成型特性，这些其他的赋形剂包括但不限于增塑剂、吸收促进剂、其它表面活性剂、调味剂、染料等。因此，本发明的另一方面是用于溶化挤压的药物组合物，其包含EudragitRL100或RS100和润滑剂例如硬脂醇。
尽管可将本文所述的组合物成型成不同的壁厚，但是优选囊或组分具有的壁厚为约0.3-约0.8mm，适宜地为0.5mm。然而，溶出特性更适于依赖于所想要的释放调整壁厚。壁厚的增加对减少组分的变形而言是必要的，或除此之外对附加赋形剂的改变可以是必要的。
所述聚合物聚甲基丙烯酸酯Eudragit RL100或RS100在制剂中的存在量为约10至约80％w/w。在另一实施方案中，Eudragit RL100或RS100的存在量为约20至约50％w/w。在另一实施方案中，Eudragit RL100或RS100的存在量为约20至40％w/w。
如所述的，所述聚合物材料可包括其它的物质来调节其特性和使其适合于不同的应用，它们包括，但不限于表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、增塑剂、溶出调节剂、加工助剂、着色剂、调味剂和甜味剂。给制剂中加入表面活性剂可以是必要的，或者需要其来降低制剂/掺合物的粘度和表面张力，然而，使用较高的量可能对所得剂型的质量产生不良影响。表面活性剂的选择可以以HLB值来指导，但它并非必须的可用标准。尽管本文已使用了HLB表面活性剂，例如Tween_80(HLB＝10)、普朗尼克F68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)，但也可以使用较低HLB值的表面活性剂，例如普朗尼克F92和F127。普朗尼克，由BASF制备，在USA具有异名POLOXAMER。普朗尼克F68具有的例如分子量为8,400。普朗尼克F127具有的分子量为12,600。普朗尼克是聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。
表面活性剂也称作低聚表面改性剂，包括但不限于Pluronics_(氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物，也称为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)；卵磷脂；Aerosol OT_(琥珀酸二辛酯磺酸钠(sodium dioctyl sulfosuccinate))；十二烷基硫酸钠；Polyoxyl 40_氢化蓖麻油；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，即，聚山梨醇酯类，例如Tween_，例如Tween20、60和80；失水山梨糖醇脂肪酸酯类，即，失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯等，例如Span_或Arlacel_、Emsorb_、Capmul_或Sorbester_；Triton X-200；聚乙二醇类；甘油单硬脂酸酯；维生素E-TPGS_(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；蔗糖脂肪酸酯类，例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等；和其组合(combination)和混合物。
适宜地，所述制剂可任选地包含约0至约10％w/w的表面活性剂。本文使用的适宜的表面活性剂包括，月桂基硫酸钠，也称为十二烷基硫酸钠(SDS)或氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物，或其混合物。在一个实施方案中，适宜的表面活性剂为维生素E-TPGS_、月桂基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂和普朗尼克类。在另一个实施方案中，如果在制剂中使用SDS(Texapon K-12_)或氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物，它们的存在量小于2％重量，优选小于1％w/w。
如果适当地选择，所述聚合物载体或低聚物表面改性剂其自身可起吸收促进剂的作用。本文使用的适宜的吸收促进剂包括，但不限于壳聚糖、卵磷脂、凝集素、蔗糖脂肪酸酯，例如衍生自硬脂酸、油酸、棕榈酸、月桂酸和维生素E-TPGS的那些，及其组合或混合物。适宜地，这些吸收促进剂的存在量为约0至约20％w/w。
可应用增塑剂来辅助组合物的溶化特性。在本发明中应用的增塑剂的实例为枸橼酸三乙酯(TEC)、三醋精、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯(ATEC)、乙酰基枸橼酸三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮乙二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油；及其组合或混合物。聚合材料将确定哪些增塑剂适于应用。适宜地，所述增塑剂的存在量为约0至约20％w/w。在本发明的一个实施方案中，所述增塑剂的存在量为约0至约5％w/w。本发明的一个实施方案是在没有加入例如上述那些增塑剂下能形成Eudragit RL100或RS100制剂的注射成型外壳。
溶出调节剂或有助于调节释放的物质改变了胶囊外壳/连接层/组分的侵蚀和/或溶胀特性。可使用许多不同类型的试剂，例如已知的售自BASF的崩解剂，代表为“Explotab”(淀粉羟乙酸钠)、“Kollidon-CL”(交联PVP)、KollidonVA64(共聚维酮(copovidone))，Starch1500；溶胀剂例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称为POVIDONE，USP)，由ISP-Plasdone或BASF-Kollidon制备，主要具有较低K值(K-15、K-25，以及K-30至K-90)的级别；纤维素衍生物例如羟丙甲基纤维素(HPMC)，成芯剂(wicking agent)例如低分子量溶质，例如甘露醇、乳糖和淀粉；无机盐例如氯化钠(典型地为5-10％)。
Kollidan VA64或共聚维酮，也称为copolyvidone、copovidonum、copovidone或copovidon，为两种单体的一定比例乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。
本文使用的另一类溶出调节剂也称为可溶胀固体，包括但不限于聚(乙烯)氧化物；纤维素衍生物例如乙基纤维素和醋酞纤维素；羟丙基纤维素(HPC)，例如低分子量的，例如KLUCEL EF和LF级，及低分子量级和高分子量级的混合物，例如JF或GF；羟丙甲基纤维素(HPMC)，和其它羟烷基纤维素衍生物。适宜地，用作溶出调节剂的可溶胀固体为约10％至约70％w/w。在另一个实施方案中，溶胀剂的存在量为约20至约65％w/w，优选为约50％w/w。
其它适宜的溶出调节剂包括，但不限于非还原糖类，例如木糖醇或甘露醇，存在量为约2.5至约15％w/w。本文还包括水溶性填充剂类，例如乳糖、拉克替醇、麦芽糖醇、山梨醇或其它的有机酸，例如苹果酸、柠檬酸或琥珀酸，适宜的存在量为约5至约70％w/w。在本发明的另一个实施方案中，水溶性填充剂的含量可为约5至约20％w/w。
另一类的适宜溶出调节剂为通常称为崩解剂的试剂，例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠NF(Aci-Di-Sol_FMC生产)、共聚维酮和交聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)；及其组合或混合物。适宜地，这类崩解剂的存在量为约10至40％，更优选为约20至30％w/w。认为可单独使用溶出调节剂中的一种或多种，或其互相混合的组合形式，使其存在量为约2.5至约70％w/w。
一种这样的组合为羟丙基纤维素和乳糖。通常分类为加工助剂的另外的试剂包括强化剂，例如滑石。适宜地，所述加工助剂的存在量为约0至约10％w/w。在另一个实施方案中，所述加工助剂的存在量为约0至约5％w/w。
本文使用的适宜的成型加工润滑剂或助流剂，包括但不限于硬脂醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸和火成二氧化硅；及其组合或混合物。所述润滑剂主要起组合物的流动促进剂作用。本发明的一个实施方案是使用硬脂醇作为适宜的润滑剂。适宜地，本文使用商品级的硬脂醇，例如Crodacol S95(Croda Oleochemicals)。所述润滑剂材料也应当适于碾磨。制剂中润滑剂的存在量为约0至约30％w/w。在另一个实施方案中，润滑剂的存在量为约10至约25％w/w。在另一个实施方案中，润滑剂的存在量为约10至15％w/w。
已发现硬脂醇起成型加工润滑剂的作用，但不会引起模型变形，即，当将热的软壳从模型中取出时，多剂量隔室壳不会皱折。可用作润滑剂/流动促进剂的另一可选择材料是卵磷脂(天然产物)。适宜地，本文使用的润滑剂不会引起任何金属离子污染。
本发明的一个实施方案是硬脂醇、至少一种可溶胀固体和聚合物Eudragit RL100的组合。任选地，该制剂可进一步包含表面活性剂，例如SDS，2％w/w或更少，或1％或更少。所述可溶胀固体可以是聚合的羟丙基纤维素或羟丙基纤维素的掺合物。
本发明的最终产品即胶囊和或组分或亚单元可以在制成它们的聚合物材料中另外包括材料，以促进它们彼此熔接的方便性。亚单元可以另外具备构造特征和/或在制成它们的聚合物材料中另外包括材料，以促进它们彼此连接的方便性，所述连接为通过简单的机械连接或互相熔接。辅助这些的适宜材料例如遮光剂材料，例如碳(例如0.2-0.5％)、氧化铁或二氧化钛(例如0.5-1％)，从而辅助聚合物吸收激光能量。这类遮光剂通常被看作是安全的。
例如，如胶囊隔室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的各亚单元可以包括相同或不同的聚合物。例如，如胶囊隔室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的各亚单元可以包括相同或不同的药物物质。例如，各亚单元可以含有相同的药物物质，而在对患者给药后以不同的速率在不同的时间将内含物释放入患者胃肠道或患者胃肠系统的不同部位。或者，各亚单元可包含不同的药物物质，这些药物中的每一种在给药后以相同或不同的速率或时间释放或在患者胃肠系统中的部位上释放。
例如，两个或多个亚单元、例如两个胶囊隔室可以各自含有不同的药物物质和/或不同的药物物质制剂和/或不同制剂中的相同药物，使得可以将两种或更多种药物物质或制剂的组合对患者给药。
本发明的剂型能够使药物内含物和/或药物内含物释放特性不同的亚单元一起装配而提供适于特定给药需要的剂型。
可以通过剂型中含有的材料的性质和质量和所用的给药方式和针对的接受者来确定各亚单元和总体装配剂型的尺寸和形状。例如，用于口服给药的剂型可以与用于口服给药的已知的胶囊的形状和大小相似。
该剂型特别适合于作为含有一种或多种适合于口服给药的药物物质的口服剂型，并且看起来适合于所有类型的这类药物物质。
在任意胶囊隔室中包含的药物物质可以以适宜形式存在，例如以粉末、颗粒、压紧物、微囊、凝胶、糖浆或液体形式存在，条件是该胶囊隔室壁的材料对后三种形式的液体内含物而言具有足够的惰性。可以通过标准方法将隔室的内含物、例如药物物质导入所述隔室，所述的方法例如那些常用于填充胶囊的方法，例如dosating针或模具(die)填充法。
所述亚单元在其药物内含物释放特性方面可以彼此不同，并且这可以使用各种方式实现。例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以基本上是即刻释放的，即，基本上在摄入或在达到胃部时即刻释放其药物内含物。例如，这可以使用基质聚合物或胶囊隔室壁溶解、崩解、或者破裂以便基本上即刻释放药物内含物来实现。通常来说，优选胶囊隔室提供即刻释放亚单元。
例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以是缓释亚单元。优选地，它们是固体亚单元，此时，基质聚合物能够更为缓慢地溶解或分散以释放其薄壁胶囊中的药物内含物。
例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以是脉冲释放的亚单元，例如在患者胃肠系统中的特定预定部位上释放其药物内含物。这可以通过使用仅在确定pH环境下溶解或分散的聚合物材料，例如上述Eudragit_聚合物来实现。例如，E100是酸不稳定的。
例如，在上述胶囊隔室-连接层-胶囊隔室剂型中，一个胶囊隔室可以是有效地即刻释放的，而另一个可以是持续、延缓或脉冲释放的。为了实现这一点，例如，一个胶囊隔室可以由使该胶囊隔室在胃中或在消化道上部释放其药物内含物的聚合物材料构成，而连接层(起第二隔室封闭物的作用)和第二个隔室自身可以由例如上述肠溶聚合物这样仅在肠环境中释放其药物内含物的材料构成。
例如，可以通过亚单元材料、例如固体亚单元基质聚合物或胶囊隔室壁材料的性质来确定亚单元在胃肠道内释放其药物物质内含物的时间或位置；或就由封闭物封闭的端隔室而言，通过封闭物材料的性质来确定上述时间或位置。例如，不同隔室的壁、例如邻接壁可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以赋予不同的隔室具备不同的药物释放特性。类似地，例如，不同固体亚单元的聚合物基质材料，例如邻接的固体亚单元的聚合物基质材料可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以赋予不同的固体亚单元具备不同的药物释放特性。
例如，所述的基质、壁或封闭物材料可以是在胃pH下溶解或分散的聚合物，以便在胃中释放所述的药物物质。或者，不同隔室的壁材料可以不同，以使不同的隔室具备不同的释放特性。
例如，固体亚单元或胶囊隔室可以分别具有包含在小肠或大肠pH下溶解或分散以便在肠中释放药物物质的肠溶聚合物的基质或壁或封闭物。上面描述了适宜的这类聚合物，例如参见US 5,705,189。
另外或者，所述的壁材料在隔室之间的厚度方面可以不同，使得较厚壁的隔室比较薄壁的隔室破裂得更为缓慢。
另外或者，所述隔室壁或封闭物可以具有优先溶解的薄弱区域或点，并且由此可以确定药物物质内含物释放开始的时间和/或释放速率。例如，这类薄弱点可以包括孔，例如小孔，例如隔室壁或封闭物上的激光钻孔，这些孔被在消化道预定部位上溶解的聚合物材料、例如肠溶聚合物材料的薄膜封闭或覆盖。例如，这类薄弱点可以包括在形成胶囊隔室的成型操作过程中形成的胶囊隔室壁上变薄的部分。
所述的亚单元可以另外具有改变其药物释放特性的表面或其他构造特征。例如，可以给固体亚单元装配内槽或通道以产生较大的表面积。例如，固体亚单元可以是中空圆柱体、环形室(donut)或复曲面(toroid)形式，已知这些形状在液体介质中趋向于一级溶解或溶蚀且相应趋向于以一级方式释放其中分散的药物内含物。
本文所述的“可药用药物”包括，但不限于药物、蛋白、核酸、营养剂。该术语包括治疗活性剂、生物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断剂或如本文定义的药物，并且其符合欧共体指南(European Union Guide)和药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice)。这样的物质旨在在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其它的直接效果或影响身体的组织构造和功能。所述物质可以包括诊断剂，例如成像剂和/或放射性示踪化合物。它们的应用可以是在哺乳动物中，或在人类中。药理活性可以是对疾病态预防性的，或对其的治疗。本文的药物包括小分子治疗剂，也包括肽和蛋白。本文描述的所述药物组合物可任选地包含一种或多种可药用活性剂、生物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断剂或药物或其中分布的成分。
如本文使用的术语“活性剂”、“药物部分”或“药物”可以互换使用。
活性剂的水溶性由美国药典规定。因此，满足其中所规定的很易溶、易溶、可溶和略溶标准的活性剂均包括在本发明中。
适宜的药物物质可以选自不同的已知类型的药物，包括但不限于止痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组织胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静剂(安眠药和安定药)、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、增强心收缩力药、皮质激素、镇咳药(祛痰药和粘液溶解药)、诊断试剂、利尿药、多巴胺能药(抗帕金森综合征剂)、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、兴奋药和减食欲药、拟交感神经药、甲状腺药、PDE IV抑制剂、NK3抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂、抗精神病药、血管舒张药和黄嘌呤。
优选的药物物质包括那些用于口服给药和静脉内给药的药物。这些类药物的描述和种类的目录可以在Martindale的《药典附录》(The ExtraPharmacopoeia)第29版，The Pharmaceutical Press，London，1989中找到，将其全部内容引入本文作为参考。所述的药物物质是市售的和/或可以通过本领域中公知的技术制备。
所述聚合物掺合物可优选地选自已知的药物聚合物。这些聚合物的物理化学特征，以及最终注射成型组分的厚度将决定对这些剂型的设计，例如快速溶解、即刻释放、延迟释放、改进释放例如缓释释放、控释释放或脉冲释放等。
所述的聚合物掺合物可以通过用于生产热熔挤压物的众所周知的方法来制备，其中在热熔挤压过程中将所选择的组分装入挤压机的进料斗中。适宜的众所周知的设备是用于生产本文所述掺合物的热熔挤压物的易得到的设备。
为了生产多剂量胶囊中的早期释放胶囊或组分，(例如2小时内或更短)，通过将Eudragit RL100(R_hm)与本文所述的赋形剂混合，从而将这种聚合物挤压入薄壁组分壳(例如在本文中说明的那些)中。如将在试验部分可看到的，已表明含有润滑剂和羟丙基纤维素或HPC的共掺合物的制剂能生产稳定的、注射成型组分，其可易于从模型中再生产和注射，且减少了壳的变形或壳不变形。
已经用30至70％的多种百分比的Klucel HPC进行了试验，并测定溶出时间的变化。已发现包含约26％至63％的Klucel’s的制剂在模拟胃液和模拟肠液中都具有类似的溶出时间(＜2小时)。
为了确保均匀的释放，所述药物制剂包含多种亲水性赋形剂。优选地，亲水性赋形剂为在挤压温度下不能熔化的，例如乳糖、无机盐、HPC、HPMC，例如Pharmacoat603(一种玻璃化转变温度为175℃的HPMC)。如所述的，这些可溶胀固体以分子量不同的多种级别出售，例如95K或80K级别的HPC。例如，HPC的分子量的改变应当保留水合壳的能力，但水合速率可能降低，即，溶胀速率将减小。因此，可导致壳的溶出时间和组分的释放时间较长。已经用多种百分比的Klucel_HPC进行了试验，并测定溶出时间的变化。发现包含40至70％Klucel_的制剂具有类似的溶出时间。
包含有润滑剂例如硬脂醇可增加流动。也已发现较高比例的硬脂醇可增加流动性，使得能成型更薄的壁。该制剂可任选地包括表面活性剂和崩解剂。
实施例本发明将参照下述实施例来说明，其仅仅用于阐述而不用于限定本发明的范围。除非另有说明，给出的所有温度都是摄氏度，所有的溶剂都是市售的最高纯度溶剂。
实施例1使用如本文所述的可药用聚合组合物来制备多组分药物剂型。实施例1将描述用于成型不同的多组分胶囊和适宜亚单元的一般方法。其它药物组成如下所示和所述。
使用适宜的掺合机混合下述组分2项.羟丙基纤维素(Klucel GF)3项.乳糖一水合物4项.硬脂醇，磨碎的形成均匀的粉末掺合物。
调定带有颗粒进料器和粉末进料器以及线材冷却设备(strand coolingequipmen)和制粒机的合适的共旋转双螺杆热熔挤压机。将选择的模型固定入注射成型机。实施例加工参数如下挤压机
螺杆速度 150rpm(范围100-500rpm)1区温度(进料区)50℃(范围30-75℃)2区温度95℃(范围85-130℃)3区温度100℃(范围90-135℃)4区温度110℃(范围95-140℃)5区温度115℃(范围100-145℃)线材模具的温度 120℃(范围105-150℃)颗粒进料器 0.25kg/小时(0.2-1.8kg/小时)粉末进料器 0.75kg/小时(0.2-1.8kg/小时)线材冷却设备 对所用挤压速率适宜的制粒机 对所用挤压速率适宜的注射成型机 适宜的注射/冷却时间、温度和注射压力，这取决于机器类型和颗粒制剂。
将所述挤压机预热至适宜的温度。给颗粒进料器中加入甲基丙烯酸铵共聚物(Eudragit RL100)，并给粉末进料器中加入所述掺合物。启动挤压机旋转螺旋杆，然后启动两个进料器。沿着冷却装置将线材挤压入制粒机中，并收集制备的颗粒。
输入适宜的机器设定值并预热注射成型机。给料斗加颗粒，成型多组分单元。
使用相同的制备步骤和如下所示的不同制剂制备其它的实施例或该实施例的其它实施方案。
使用最大的熔接强度将这些实施例得到的壳与连接层单元熔接在一起，所述连接层如本文前述的，包含含有Eudragit 4135F、10％hypromellose(HPMC)-Pharmacoat603，Shin-etsu Chemical Company和12％硬脂醇的组合物。除非另有说明，RL100壳的标准熔接为-2.50mm，100％变幅(amplitiude)。
至于壳的厚度，如果没有给出参照的壁厚，壳厚为0.5mm。
当测试时应用的熔接胶囊，使用USP2或USP3溶出装置。
实施例2组成 ％w/wEudragit RL10025.00Klucel GF 50.00乳糖 13.00硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1kg/hr，模具(die)温度120℃，转速150rpm，转矩46％，模具压力5bar；注射成型-部分填充0.5mm壁部分外壳的2/4，从其它针完全成型(complete mouldings from other pins)；探针温度185C。其它壳的观测情况许多裂缝或壳不完全成型，并且在所有的壳上存在聚合物编织线(knit line)。在熔接时也存在高度的破裂。
溶出试验使用USP2，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；对6个测试样品，以50rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘(Disc sinkers)运行100％来表明释放特性，其为相当可再现的，在34-64分钟脱落(detachment)。
实施例3组成 ％w/wEudragit RL10035.00Klucel EF 40.00乳糖 13.00硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.1kg/hr，模具温度110℃，转速200rpm，转矩53％，模具压力2bar；注射成型裂化0.5mm壁部分外壳的1/4，从其它针完全成型；探针温度175C。
溶出试验使用USP2，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；对6个测试样品，以50rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％来表明释放特性，其为相当可再现的，在38-50分钟脱落。
实施例4组成 ％w/wEudragit RL100 25.00Klucel EF 63.00硬脂醇 12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.2kg/hr，模具温度110℃，转速200rpm，转矩35％，模具压力1bar；注射成型-令人满意的0.5mm壁部分外壳，在某些0.3mm壳上有小编制线，探针温度180C。
其它壳的观察情况良好的成型，非常小的裂缝。
溶出试验使用USP2，0.5mm包含活性成分的胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；以50rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％表明可变的释放时间为58至100分钟。
在另一个实施方案中，使用该实施例成型的0.5mm壳，加入EudragitL30D-55的薄膜衣。用标准方法使用Aeromatic Aerocoater来应用包衣，薄膜包衣增重为6％。
没有在USP2或USP3溶出装置中测试包衣外壳的释放特性。
实施例5组成％w/w
Eudragit RL10025.00Klucel EF 31.50Klucel JF 31.50硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.2kg/hr，模具温度115℃，转速200rpm，转矩41％，模具压力4bar；注射成型-令人满意的0.5mm壁部分外壳，探针温度185C。
其它壳的观察情况非常良好的成型，壳十分均匀，熔接上没有裂缝。
溶出试验使用USP2，0.5mm胶囊，在-2.50mm下熔接；对6个样品测试，以50rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％，证实可再现的脱落范围为36-40分钟。
实施例6组成 ％w/wEudragit RL10025.00Klucel EF 50.00乳糖 13.00硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型利用上述条件制备0.5mm壳，用Opadry透明(透明)分衣层来包衣，然后用Eudragit L30D-55肠溶衣包衣。用Aeromatic Aerocoater完成包衣，薄膜包衣增重分为如下两组A＝1.5％w/w分衣层；B＝2.5％w/w肠溶衣；和C＝6.0％w/w肠溶衣。
溶出试验使用USP3，0.5mm包含活性成分的胶囊外壳，具有1.5％分衣层(A)和2.5％肠包衣(B)，在-2.66mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF下运行100％证实了释放特性，其是非常可再现的，脱落范围为40-55分钟。
在另一个实施方案中，本实施例的0.5mm壳用Opadry透明分衣层包衣。用Aeromatic Aerocoater完成包衣，胶囊分为具有如下薄膜包衣增重的两组A＝3.8％w/w分衣层；B＝7.0％w/w分衣层。
溶出试验条件使用USP3，组B的7％Methocel包衣的壳，在-2.60m超声熔接，100％变幅，6个测试样品产生非常的可再现性的释放特性为45-55分钟。
在另一个实施方案中，用Opadry透明分衣层薄膜包衣本实施例的0.5mm壳，然后用Eudragit L30D-55肠包衣包衣。使用Aeromatic Aerocoater将胶囊分为具有如下薄膜包衣增重的两组A＝2.5％w/w分衣层；B＝7.5％w/w肠包衣；和C＝10.0％w/w肠包衣。
溶出试验条件使用USP3，2.5％分衣层和10％L30D55肠包衣，6个样品壳在-2.50mm超声熔接，100％变幅，在10dpm测试。认为它们的释放特性为良好的，具有可再现的释放特性(1逸出值)，释放时间为80-125分钟。
在另一个实施方案中，使用Aeromatic Aerocoater用Opadry透明分衣层薄膜包衣本实施例的0.5mm壳。得到的薄膜包衣增重如下A＝1.7％w/w分衣层；B＝15.3％w/w肠溶衣；C＝21.3％w/w肠溶衣。
溶出试验条件使用USP3，0.5mm胶囊外壳，具有1.7％分衣层(A)和15.3％肠包衣(B)，含有活性成分，在-2.60mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF下运行100％证实了释放特性，其是非常可再现的，脱落范围为160-190分钟。
在另一个实施方案中，用Opadry透明分衣层薄膜包衣使用该组成制备的0.3mm壳，然后用Eudragit L30D-55肠包衣包衣(应用之间为约24小时)。使用Aeromatic Aerocoater，薄膜包衣增重如下A＝2.5％w/w分衣层；B＝13.3％w/w肠溶衣。
溶出试验使用USP3，0.3mm胶囊外壳，具有2.5％分衣层(A)和13.3％肠包衣(B)，含有活性成分，在-2.50mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF(1.5小时)、pH5.5 SIF(0.5小时)及pH6.8 SIF(2小时)下运行100％证实了释放特性，释放时间为85-130分钟。
实施例7组成 ％w/wEudragit RL10025.00Klucel EF 61.00硬脂醇12.00二氧化钛 2.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.00kg/hr，模具温度105℃，转速200rpm，转矩41％，模具压力1bar；注射成型-令人满意的0.5mm的壁部分壳，探针温度180C。
溶出试验使用USP3，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.40mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％来证实释放特性，其为可变的，脱落范围为34-95分钟。
实施例8组成 ％w/wEudragit RL10024.00Klucel EF 50.00硬脂醇12.00琥珀酸13.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.00kg/hr，模具温度110℃，转速200rpm，转矩46％，模具压力1bar；光滑的“玻璃状”线条。注射成型-0.5mm；腔内保持粘性，没有尝试0.3mm的外壳。
实施例9组成 ％w/wEudragit RL10024.00Klucel EF 50.00乳糖 13.00硬脂醇12.00SDS 1.00制备条件挤压/注射成型挤压-0.73kg/hr，模具温度110℃，转速200rpm，转矩41％，模具压力2bar；注射成型-令人满意的0.5mm的壳，探针温度150℃。
还没有在USP2或USP3溶出装置中测试该实施例的外壳的释放特性。
实施例10组成 ％w/wEudragit RL10021.60Eudragit RS1002.40Klucel EF 32.00Klucel JF 32.00硬脂醇12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.5kg/hr，模具温度120℃，转速150rpm，转矩35％；注射成型-令人满意的，0.5mm的壳，探针温度180℃，在模型中偶尔粘附。
溶出试验使用USP2，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；对6个样品测试，以75rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％来表明释放特性，其是非常可再现的，脱落范围为34-48分钟。
实施例11组成 ％w/wEudragit RL100 2.40Eudragit RS100 21.60Klucel EF32.00Klucel JF32.00硬脂醇 12.00制备条件挤压/注射成型挤压-1.5kg/hr，模具温度约120℃，转速153rpm，转矩35％；注射成型-令人满意的0.5mm的壳，探针温度180℃，在模型中偶尔粘附。
溶出试验使用USP2，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.50mm下熔接；以75rpm在pH1.2SGF下使用沉降盘运行100％来证实释放特性，其为相当可再现的，4个测试样品的脱落范围为46-50分钟，2个测试样品的脱落范围为84和94分钟。
溶出试验使用USP3，包含活性成分的0.5mm胶囊外壳，在-2.45mm下熔接；对6个样品测试，以10dpm在pH1.2SGF下(1.5小时)，然后在pH6.8SIF(4.5小时)运行100％来证实释放特性，其是非常可再现的，脱落时间为55-80分钟。
实施例12组成 ％w/wEudragit RL10010.00柠檬酸20.00Klucel EF 58.00硬脂醇12.00制备条件挤压挤压-1.0kg/hr；模具温度为约110℃；转速200rpm；和转矩35％。
与各个单独的出版物被具体地或分别地指明以其全部内容引入本文作为参考一样，将本申请中引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请，都引入本文作为参考。
上述说明书充分地公开了包括优选实施方案在内的本发明。特别描述的对这些实施方案的修改和改进都包括在下述权利要求的范围内。尽管没有进一步阐述，但可以认为本领域技术人员使用前述的描述可将本发明应用至最大程度。因此，本文的实施例仅仅用来解释，而不以任何方式限定本发明的范围。如下限定要求保护的排他性的所有权或专有权的本发明的
权利要求
1.药物组合物，包含存在量为约10％至约80％w/w的Eudragit RL100或RS100；至少一种存在的总量为约20％至约70％w/w的溶出调节剂；存在量为约5％至约25％w/w的润滑剂；任选地存在量为0至约10％的表面活性剂，存在量为0至约10％w/w的增塑剂，和/或存在量为0至约10％w/w的加工助剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中Eudragit为RL100。
3.根据权利要求2的组合物，其中Eudragit为RL100，存在量为约15至约50％w/w。
4.根据权利要求2的组合物，其中Eudragit RL100的存在量为约20至约40％w/w。
5.根据权利要求1的组合物，其中表面活性剂的存在量为少于2％w/w。
6.权利要求5的组合物，其中表面活性剂为十二烷基硫酸钠或者氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。
7.根据权利要求1的组合物，其中润滑剂为硬脂醇、单硬脂酸甘油酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸或火成二氧化硅；及其组合或混合物。
8.根据权利要求7的组合物，其中润滑剂的存在量为约10至30％w/w。
9.根据权利要求8的组合物，其中润滑剂为硬脂醇。
10.根据权利要求9的组合物，其中硬脂醇的存在量为约10至约15％w/w。
11.根据权利要求1的组合物，其中润滑剂为硬脂醇。
12.根据权利要求11的组合物，其中硬脂醇的存在量为约10至约15％w/w。
13.根据权利要求1的组合物，其中溶出调节剂为可溶胀固体。
14.根据权利要求13的组合物，其中可溶胀固体为纤维素衍生物乙基纤维素、醋酞纤维素；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，或其它的羟烷基纤维素衍生物及其组合或混合物。
15.根据权利要求13的组合物，其中可溶胀固体为羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的至少一种或其组合物或混合物。
16.根据权利要求1的组合物，其中溶出调节剂包括羟丙基纤维素聚合物的掺合物，每种聚合物具有不同的分子量，存在总量为约30％至约80％w/w。
17.根据权利要求1的组合物，其中羟丙基纤维素聚合物的掺合物为Klucel EF和Klucel JF，或Klucel EF、EJ和GF，或Klucel JF和GF。
18.根据权利要求1的组合物，其中溶出调节剂为非还原糖、低分子量溶质或水溶性填充剂。
19.根据权利要求18的组合物，其中低分子量溶质或糖为木糖醇、甘露醇、乳糖、淀粉或氯化钠或其组合物或混合物。
20.根据权利要求1的组合物，其中溶出调节剂为崩解剂。
21.根据权利要求20的组合物，其中崩解剂为淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮；及其组合或混合物。
22.根据权利要求1的组合物，其中增塑剂为枸橼酸三乙酯(TEC)、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯(ATEC)、乙酰基枸橼酸三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮乙二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油；及其组合或混合物。
23.根据权利要求1的组合物，其中加工助剂为滑石。
24.权利要求23的组合物，其中加工助剂的存在量为约1至约5％w/w。
25.根据权利要求1的组合物，还进一步包含吸收促进剂。
26.根据权利要求25的组合物，其中吸收促进剂为壳聚糖、卵磷脂、凝集素、蔗糖脂肪酸酯、维生素E-TPGS；及其组合或混合物。
27.药物组合物，包含存在量为约15至50％w/w的Eudragit RL100，润滑剂硬脂醇，和至少一种溶出调节剂羟丙基纤维素衍生物。
28.根据权利要求27的组合物，其中羟丙基纤维素为具有不同分子量的羟丙基纤维素的掺合物。
29.根据权利要求28的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为KlucelEF和Klucel JF。
30.根据权利要求1或17的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为Klucel JF和Klucel GF。
31.根据权利要求1或17的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为Klucel EF和Klucel GF。
32.根据权利要求28至32中任一项的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为相等的％w/w。
33.根据权利要求28至32中任一项的组合物，其中羟丙基纤维素的掺合物为约32％w/w。
34.根据权利要求27的组合物，其中HPC的存在量为约50％w/w。
35.根据权利要求27的组合物，其还进一步包含成芯剂。
36.根据权利要求35的组合物，其中成芯剂为乳糖。
37.根据权利要求36的组合物，其中乳糖的存在量为约13％w/w。
38.用于成型胶囊外壳的药物组合物，包含
39.注射成型的胶囊外壳、连接层或间隔层，包含在权利要求1至38的任一项中定义的组合物。
40.多组分的注射成型的胶囊外壳、连接层或间隔层，包含在权利要求1至38的任一项中定义的组合物。
41.熔接的或机械连接的多组分的注射成型的胶囊外壳、连接层或间隔层，包含在权利要求1至38的任一项中定义的组合物。
42.多组分药物剂型，其包含多个亚单元，每个亚单元选自a)包含药物物质的胶囊隔室，其可在患者的胃肠环境中溶解或崩解，以释放包含在胶囊隔室中的药物，和b)固体基质，其包含存在量为约15至80％w/w的Eudragit RL100或RS100、存在量为约30％至约70％w/w的至少一种羟丙基纤维素并含有药物物质，所述聚合物在患者的胃肠中是可溶的、可分散的或可崩解的，以释放包含在固体基质中的药物，并且其中至少在给药患者前，所述亚单元在所装配的剂型中是彼此熔接在一起的或机械结合的。
43.根据权利要求42的多组分药物剂型，其中固体基质也包含润滑剂，存在量为约10至约25％w/w。
44.根据权利要求42的剂型，其中至少一个亚单元为包含药物的胶囊隔室，所述隔室的厚度为约0.1-0.8mm范围。
45.根据权利要求42的剂型，其中至少一个亚单元为基本上即刻释放的亚单元。
全文摘要
本发明涉及新的可药用聚合组合物，其适于单一组分或多组分药物剂型的熔化挤出和注射成型，所述剂型包含多个含有药物物质的亚单元，所述亚单元是包含聚合物的固体基质的胶囊隔室和/或固体亚单元，聚合物中包含药物物质，在所装配的剂型中所述亚单元是彼此连接在一起的。
文档编号A61K9/20GK1953739SQ200580015367
公开日2007年4月25日 申请日期2005年3月11日 优先权日2004年3月12日
发明者阿德里安·布朗, 丹尼尔·N·马吉特森, 韦恩·M·马修斯, 斯蒂芬·M·麦卡利斯特, 小罗纳德·K·雷比 申请人:史密斯克莱·比奇曼公司
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