包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型的制作方法
专利名称：包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含活性成分胆酰(cholyl)肌氨酸的药物剂型和涉及它的生产方法。
背景技术：
对于具有短肠综合征的患者，由于胆汁盐的重吸收被破坏可能导致减少胆汁酸的储备。结果是脂肪和脂溶性食物组分的肠吸收障碍。胆酰肌氨酸，一种半合成胆汁盐，适于口服替代治疗，但可能引起胃肠道刺激。
Meyer J.H.，Elashoff J.，Porter-Fink V.，Dressmann J.和Amidon G.L.在Gastroenterology 1988，94，1315-1325中以标题为“Human Postprandial Gastric Emptying of 1-3-MillimeterSpheres(人类饭后1-3毫米球的胃排空)”描述了含胰酶的微球，提出将该微球用于治疗胰酶不足。尺寸范围为1.4±0.3mm的微球在此方面特别合适，以便与食糜同时从胃转移入肠道。
US 4,976,949(Meyer等人)描述了多重粒状形式的用于口服摄入的含活性成分的体系，它与食糜一起输送，其中以类似公式的关系描述密度和直径的比例。
Fürst，Th.，Bott C.，Herbert E.，Zygoura，D.，Stein J.和Dressman JB在题目为“用于治疗短肠综合征的包覆胆酰肌氨酸粒剂”的海报中描述了包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型，该海报展示于Digestive Disease Week，2003年5月19日，AmericanGasteroenterology Association(美国胃肠病学协会)，Orlando。为此目的，含胆酰肌氨酸的丸粒由湿法成粒生产和由一种聚合物包覆，该聚合物耐胃液但未被详细定义。被包覆丸粒的粒子尺寸小于1mm。在海报上展示的体外释放曲线显示在pH 4.5下在20min之后的胆酰肌氨酸释放稍微小于20％。活性成分的合适剂量可以是每天4g。
发明内容
问题和解决方案希望采用一定的方式改进由Fürst等人(2003)展示的尺寸小于1mm的胆酰肌氨酸丸粒的配制剂，使得药物剂型可以与膳食一起摄取和显示更快速的效果，所述配制剂耐胃液。特别希望胆酰肌氨酸丸粒与食糜一起从胃转移入肠道和在那里快速释放活性成分。
所述问题由以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型解决，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于采用的含活性成分的丸粒包含50-80wt％活性成分胆酰肌氨酸和50-20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90wt％所含助剂可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸为800-2500μm，和其中含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物包衣为5-15wt％，其于丸粒重量，和该药物剂型在pH 1.2下60min之后释放不大于10％所包含的活性成分和在pH 4.5下20min之后释放至少30％所包含的活性成分。
本发明是基于如下认识以一定的方式改进由Fürst等人(2003)展示的耐胃液的胆酰肌氨酸配制剂，使得它在pH 4.5下20min之后就已释放至少30％所包含的活性成分。令人惊奇地，这按要求保护的那样成功解决而没有如下不利效果在pH 1.2下60min之后释放大于10％所包含的活性成分。尽管活性成分在从胃转移入肠道时快速释放，但完全保持耐胃液的效果，使得不发生不希望的副作用。
发明详述以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣。
使用的含活性成分的丸粒包含50-80wt％，优选70-78wt％活性成分胆酰肌氨酸，和50-20wt％，优选30-22wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂。低于下限时仅还可以困难地以一定的方式提供2-4g胆酰肌氨酸的比较高的日剂量，使得它可以由患者以仍合适的方式摄取。例如，每天两次，每个0.5g活性成分的4个胶囊的剂量大概刚好仍被患者接受。更多数量的每个具有更低活性成分数量的单位的摄入可能得到较小接受度(“患者顺从度”)和由于算错的可能性也是充满危险的。
采用的药物常用助剂或粘结剂应粘结活性成分和有助于可以通过混合各组分和加入液体而生产耐磨和以所需大小的尽可能圆形的丸粒。造粒或成粒工艺是本领域技术人员已知的和描述于文献(如Lieberman HE；Lachman L；Schwartz JB药物剂型片剂(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)第1和3卷第2版；MarcelDekker Inc.1990)。
至少90，优选至少95，特别优选100wt％采用的药物常用助剂或粘结剂应当可溶于水。这有利于在溶解耐胃液的包衣膜之后丸粒的快速溶解。
所谓“可溶于水”是指使用的助剂的水中溶解度为至少300g/l。
优选采用的粘结剂是蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物(如Kollidon 25)。7-9份蔗糖对1-3份聚乙烯基吡咯烷酮的数量比是有利的。为了生产，例如蔗糖可以与活性成分干燥混合，和聚乙烯基吡咯烷酮可以在高速混合机中作为在水或乙醇/水中的溶液形式滴加或喷射入。
至少80％含活性成分的丸粒的尺寸应当为800-2500，优选1000-2000μm。此尺寸保证与食糜一起从胃转移入肠道仍然足够快速。
本领域技术人员例如能够调节工艺参数，使得获得平均尺寸大约为1500μm的丸粒。由随后的借助于具有不同排除极限的筛网的分级(筛分)获得需要的粒度级分。
含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g([mg/min×g])，并且它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g。溶解速率在此方面借助于用聚合物包覆的玻璃珠测定。将玻璃珠放入待研究的磷酸盐缓冲剂中，和溶解速率由pH-stat方法确定。在确定时间内由0.5M氢氧化钠溶液的滴定保持研究溶液的pH值恒定，和溶解速率可以从氢氧化钠溶液的消耗和获得的滴定曲线的线性区域计算(也参见小册子Diss.Rate/E2003/10；degussa/Rhm Pharma Polymere)。包衣组合物在小于5.0的pH范围内几乎不溶解和因此用作耐胃液的包衣。在约pH 4.0-5.0的过渡范围内，聚合物膜溶胀和变成可渗透的。因此活性成分在此pH范围内就已可以释放。
合适成膜包衣的例子是从40-60wt％丙烯酸乙酯和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯聚合得到的甲基丙烯酸酯共聚物(型号为EUDRAGITL100-55)。
也合适作为成膜包衣的是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。
聚合物包衣相对薄和仅为5-15，优选8-12wt％，其于丸粒重量。这也是重要的，以便在活性成分的高日剂量下不服用太高剂量的包衣组合物，所述太高剂量可能会引起可能的副作用。
为能够均匀地施加这样的相对薄包衣，含活性成分的丸粒应当是尽可能好地成圆的。良好成圆尤其可通过参数脆碎度，堆密度，压实密度和倾斜角理解。
采用的含活性成分的丸粒因此应当优选具有不大于0.5％，特别地不大于0.4％的脆碎度(磨损)。
脆碎度是丸粒或粒剂的耐磨损性的量度。本领域技术人员例如能够借助于商业脆碎度计(如ERWEKA，Heusenstamm)测定脆碎度。将确定数量的丸粒装入仪器和经受引起磨损的旋转达特定的时间。合适的条件是，例如2g产物(初始称重量)，在20转/分钟下旋转达测试时间5分钟。脆碎度从取出的丸粒的质量差除以原始的初始称重量计算(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒应当进一步优选具有0.5-0.7g/ml的堆密度。
本领域技术人员能够由如下方式确定堆密度测量丸粒的体积和重量以及计算质量与体积的商(g/ml)(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒应当进一步优选具有0.6-0.8g/ml的压实密度。
本领域技术人员能够由如下方式确定压实密度压缩丸粒到恒定体积，如借助于压实体积计(volumimeter)，和计算初始称重量与最终体积的商(g/ml)(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒的含活性成分的颗粒的倾斜角应当优选小于60度，特别地小于55度。
本领域技术人员能够由如下方式确定倾斜角让要研究的粉末从漏斗排出到平的底板上和测量由粉末组成的圆锥曲面相对底板的角度。此角度的结果越小，松散材料的流动行为越好。
药物剂型在pH 1.2下60min之后释放不大于10％，优选不大于5％所包含的活性成分，和在pH 4.5下20min之后释放至少30％，优选至少35％或至少40％所包含的活性成分。
活性成分释放在USP XXIII设备2(桨叶；100rpm)溶解测试仪中进行。在pH 1.2下从500ml模拟的胃液sine胃蛋白酶(SGFsp；USPXXIII)测定释放曲线，而500ml磷酸盐缓冲剂(Ph.Eur.2000NT)用于研究在pH 4.5下的释放曲线。根据USP XXIII将释放介质脱气和在测试期间热处理至37℃。内容物和释放研究的分析评价由HPLC方法进行。
药物剂型优选是多重粒状药物剂型。
所述药物剂型的例子是从丸粒压制的片剂、微片剂、包含丸粒的胶囊、囊剂或干浆(Trockensfte)。由于高单一剂量的摄入比较简单，特别优选是囊剂。
生产方法药物剂型可以通过由如下方式生产混合50-80wt％，优选70-78wt％活性成分胆酰肌氨酸与50-20wt％，优选30-22wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90，优选至少95或100wt％助剂可溶于水，和采用自身已知的方式成圆以得到丸粒，它的至少80％的尺寸为800-2500μm。成圆可以例如在高速混合机(快速运行的强制混合机)中借助于液体进行。
助剂或粘结剂可以例如一部分与活性成分干燥预混合，而另一部分粘结剂滴加入或喷射入水或有机溶剂或例如乙醇/水的适当混合物中。优选可以在混合或成圆过程开始时选择缓慢旋转速度，该旋转速度可以临近过程结束时增加。也有利的是，在混合机中安装刀片，该刀片抵抗团聚。将含活性成分的丸粒方便地成圆过程结束时干燥，使得再次基本或完全脱除输入的液体。
作为粘结剂例如可以采用蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物(如Kollidon)。7-9份蔗糖对1-3份聚乙烯基吡咯烷酮的定量比是有利的。在生产中例如可以将蔗糖与活性成分干燥混合和在高速混合机中将聚乙烯基吡咯烷酮在水或乙醇/水(如比例为50∶50)中作为溶液形式滴加入或喷射入。
然后将基本成圆形、干燥、含活性成分的丸粒采用自身已知的方式用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，在此希望施加的聚合物型包衣数量为5-15，优选8-12wt％，基于丸粒的重量。得到在pH 1.2下60min之后释放不大于10％，优选不大于5％所包含的活性成分，和在pH 4.5下20min之后释放至少30％，优选至少40％所包含的活性成分的药物剂型。
可以将具有耐胃液的包衣的丸粒采用自身已知的方式进一步加工以得到多重粒状药物剂型。药物剂型适于治疗短肠综合征。
具体实施例方式
实施例丸粒的生产-对比例通过将粘结剂Kollidon VA 64(15.5g)在123.5g水中溶解而制备成粒液体。活性成分(630g)和成粒助剂Saccharose pulvris(70g)称重和在搅拌翼混合机中掺混。然后将成粒液体分份引入粉末混合物中直到它达到快速球稠度。然后将潮湿组合物使用杵和尺寸4和3的配制筛破碎成所需粒度的颗粒和在架式干燥器中在40℃下干燥12h。
丸粒的生产-根据本发明的实施例通过将8g Kollidon VA 64在60g乙醇(50％)中溶解而制备成粒液体。活性成分(300g)和成粒助剂Saccharose pulvris(100g)放入高速混合机(Rotolab；Zanchetta)的产物容器和在200rpm的转子速度下混合5min。然后将成粒液体滴加入粉末混合物(滴加时间7min)，在此期间将转子速度提高到300rpm。为了成圆和为了丸粒的进一步构建，将转子速度经2min提高到400rpm和将切碎机(5000rpm)开启。随后，将获得的材料在120rpm转子速度下干燥(100sec开/600sec关的间隔)。在干燥过程期间，将设备的加热夹套加热到80℃和同时施加真空(25毫巴)。干燥时间是30min。
聚合物型包衣为制备要求的喷淋悬浮液，将聚合物的含水分散体称重(17g)，和将增塑剂柠檬酸三乙酯(1g)加入和采用磁力搅拌器搅拌过夜。在第二混合物中，将水加热到75℃，和将甘油单硬脂酸酯GMS(0.5g)和Tween 80(0.1g)采用持续搅拌(Ultra Turrax)引入直到完全熔融的GMS形成乳状均匀乳液。在开始喷淋过程之前，将GMS乳液采用持续搅拌缓慢加入聚合物分散体。
将得自对比例和根据本发明的实施例的未包衣丸粒(50g)各自以单独的批料放入Miniglatt流化床设备的产物容器，和将聚合物在底部喷淋工艺中采用Wurster插入件施加。使用直径为0.5mm的喷淋喷嘴，和喷淋压力是0.7巴及喷淋速率是0.95g/ml。40℃的送入空气温度保证28℃的产物温度。包括10min的后续干燥时间在内的总工艺时间是33min。对比例的丸粒获得20wt％的包衣数量，基于丸粒的重量。根据本发明实施例的丸粒获得10wt％的包衣数量，基于丸粒的重量。
表1
*)＝对比试验使用未公开的数据进行，但技术上对应于最初由Fürst等人的“用于治疗短肠综合征的包覆胆酰肌氨酸粒剂”，Digestive Disease Week 2003，American GasteroenterologyAssociation，Orlando讨论的海报公开。
**)[wt％]在每种情况下基于丸粒的重量。
***)从50wt％丙烯酸乙酯和50wt％甲基丙烯酸聚合得到的共聚物。
权利要求
1.一种药物剂型，其以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于使用含活性成分的丸粒，其包含50-80wt％活性成分胆酰肌氨酸和50-20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90wt％所用助剂可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸为800-2500μm，和其中含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物型包衣为5-15wt％，其于丸粒重量。
2.权利要求1的药物剂型，其特征在于从40-60wt％丙烯酸乙酯和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯聚合得到的甲基丙烯酸酯共聚物用作成膜包衣。
3.权利要求1的药物剂型，其特征在于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)用作成膜包衣。
4.权利要求1-3中一项或多项的药物剂型，其特征在于蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物用作粘结剂。
5.权利要求1-4中一项或多项的药物剂型，其特征在于采用的含活性成分的颗粒的脆碎度不大于0.5％。
6.权利要求1-5中一项或多项的药物剂型，其特征在于含活性成分的颗粒的堆密度为0.5-0.7g/ml。
7.权利要求1-6中一项或多项的药物剂型，其特征在于含活性成分的颗粒的压实密度为0.6-0.8g/ml。
8.权利要求1-7中一项或多项的药物剂型，其特征在于含活性成分的颗粒的倾斜角为小于60度。
9.权利要求1-8中一项或多项的药物剂型，其特征在于它是多重粒状药物剂型。
10.权利要求9的药物剂型，其特征在于它是从丸粒压制的片剂、微片剂、包含丸粒的胶囊、囊剂或干浆。
11.生产权利要求1-10的药物剂型的方法，其特征在于将50-80wt％活性成分胆酰肌氨酸与50-20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂混合，其中至少90wt％所包含的助剂可溶于水，和成圆成丸粒，它们中至少80％具有尺寸为800-2500μm，将含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中将聚合物型包衣5-15wt％的数量施加，基于丸粒的重量，和获得在pH 1.2下60min之后释放不大于10％所包含的活性成分和在pH 4.5下20min之后释放至少30％所包含的活性成分的药物剂型。
12.权利要求11的方法，其特征在于将具有耐胃液包衣的丸粒(颗粒)采用自身已知的方式进一步加工以得到多重粒状药物剂型。
全文摘要
本发明涉及一种药物剂型，其以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于，使用含活性成分的丸粒，其包含50－80wt％活性成分胆酰肌氨酸和50－20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90wt％所包含助剂可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸为800－2500μm，和其中含活性成分的粒剂用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物型包衣为5－15wt％，其于丸粒重量。本发明还涉及一种生产该药物剂型的方法。
文档编号A61K38/00GK1956709SQ200580016162
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月12日 优先权日2004年6月9日
发明者J·德雷斯曼, H－J·斯丁, T·福尔斯特, C·布特 申请人:罗姆有限公司
技术领域：
本发明涉及包含活性成分胆酰(cholyl)肌氨酸的药物剂型和涉及它的生产方法。
背景技术：
对于具有短肠综合征的患者，由于胆汁盐的重吸收被破坏可能导致减少胆汁酸的储备。结果是脂肪和脂溶性食物组分的肠吸收障碍。胆酰肌氨酸，一种半合成胆汁盐，适于口服替代治疗，但可能引起胃肠道刺激。
Meyer J.H.，Elashoff J.，Porter-Fink V.，Dressmann J.和Amidon G.L.在Gastroenterology 1988，94，1315-1325中以标题为“Human Postprandial Gastric Emptying of 1-3-MillimeterSpheres(人类饭后1-3毫米球的胃排空)”描述了含胰酶的微球，提出将该微球用于治疗胰酶不足。尺寸范围为1.4±0.3mm的微球在此方面特别合适，以便与食糜同时从胃转移入肠道。
US 4,976,949(Meyer等人)描述了多重粒状形式的用于口服摄入的含活性成分的体系，它与食糜一起输送，其中以类似公式的关系描述密度和直径的比例。
Fürst，Th.，Bott C.，Herbert E.，Zygoura，D.，Stein J.和Dressman JB在题目为“用于治疗短肠综合征的包覆胆酰肌氨酸粒剂”的海报中描述了包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型，该海报展示于Digestive Disease Week，2003年5月19日，AmericanGasteroenterology Association(美国胃肠病学协会)，Orlando。为此目的，含胆酰肌氨酸的丸粒由湿法成粒生产和由一种聚合物包覆，该聚合物耐胃液但未被详细定义。被包覆丸粒的粒子尺寸小于1mm。在海报上展示的体外释放曲线显示在pH 4.5下在20min之后的胆酰肌氨酸释放稍微小于20％。活性成分的合适剂量可以是每天4g。
发明内容
问题和解决方案希望采用一定的方式改进由Fürst等人(2003)展示的尺寸小于1mm的胆酰肌氨酸丸粒的配制剂，使得药物剂型可以与膳食一起摄取和显示更快速的效果，所述配制剂耐胃液。特别希望胆酰肌氨酸丸粒与食糜一起从胃转移入肠道和在那里快速释放活性成分。
所述问题由以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型解决，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于采用的含活性成分的丸粒包含50-80wt％活性成分胆酰肌氨酸和50-20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90wt％所含助剂可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸为800-2500μm，和其中含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物包衣为5-15wt％，其于丸粒重量，和该药物剂型在pH 1.2下60min之后释放不大于10％所包含的活性成分和在pH 4.5下20min之后释放至少30％所包含的活性成分。
本发明是基于如下认识以一定的方式改进由Fürst等人(2003)展示的耐胃液的胆酰肌氨酸配制剂，使得它在pH 4.5下20min之后就已释放至少30％所包含的活性成分。令人惊奇地，这按要求保护的那样成功解决而没有如下不利效果在pH 1.2下60min之后释放大于10％所包含的活性成分。尽管活性成分在从胃转移入肠道时快速释放，但完全保持耐胃液的效果，使得不发生不希望的副作用。
发明详述以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸的药物剂型，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣。
使用的含活性成分的丸粒包含50-80wt％，优选70-78wt％活性成分胆酰肌氨酸，和50-20wt％，优选30-22wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂。低于下限时仅还可以困难地以一定的方式提供2-4g胆酰肌氨酸的比较高的日剂量，使得它可以由患者以仍合适的方式摄取。例如，每天两次，每个0.5g活性成分的4个胶囊的剂量大概刚好仍被患者接受。更多数量的每个具有更低活性成分数量的单位的摄入可能得到较小接受度(“患者顺从度”)和由于算错的可能性也是充满危险的。
采用的药物常用助剂或粘结剂应粘结活性成分和有助于可以通过混合各组分和加入液体而生产耐磨和以所需大小的尽可能圆形的丸粒。造粒或成粒工艺是本领域技术人员已知的和描述于文献(如Lieberman HE；Lachman L；Schwartz JB药物剂型片剂(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)第1和3卷第2版；MarcelDekker Inc.1990)。
至少90，优选至少95，特别优选100wt％采用的药物常用助剂或粘结剂应当可溶于水。这有利于在溶解耐胃液的包衣膜之后丸粒的快速溶解。
所谓“可溶于水”是指使用的助剂的水中溶解度为至少300g/l。
优选采用的粘结剂是蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物(如Kollidon 25)。7-9份蔗糖对1-3份聚乙烯基吡咯烷酮的数量比是有利的。为了生产，例如蔗糖可以与活性成分干燥混合，和聚乙烯基吡咯烷酮可以在高速混合机中作为在水或乙醇/水中的溶液形式滴加或喷射入。
至少80％含活性成分的丸粒的尺寸应当为800-2500，优选1000-2000μm。此尺寸保证与食糜一起从胃转移入肠道仍然足够快速。
本领域技术人员例如能够调节工艺参数，使得获得平均尺寸大约为1500μm的丸粒。由随后的借助于具有不同排除极限的筛网的分级(筛分)获得需要的粒度级分。
含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g([mg/min×g])，并且它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g。溶解速率在此方面借助于用聚合物包覆的玻璃珠测定。将玻璃珠放入待研究的磷酸盐缓冲剂中，和溶解速率由pH-stat方法确定。在确定时间内由0.5M氢氧化钠溶液的滴定保持研究溶液的pH值恒定，和溶解速率可以从氢氧化钠溶液的消耗和获得的滴定曲线的线性区域计算(也参见小册子Diss.Rate/E2003/10；degussa/Rhm Pharma Polymere)。包衣组合物在小于5.0的pH范围内几乎不溶解和因此用作耐胃液的包衣。在约pH 4.0-5.0的过渡范围内，聚合物膜溶胀和变成可渗透的。因此活性成分在此pH范围内就已可以释放。
合适成膜包衣的例子是从40-60wt％丙烯酸乙酯和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯聚合得到的甲基丙烯酸酯共聚物(型号为EUDRAGITL100-55)。
也合适作为成膜包衣的是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。
聚合物包衣相对薄和仅为5-15，优选8-12wt％，其于丸粒重量。这也是重要的，以便在活性成分的高日剂量下不服用太高剂量的包衣组合物，所述太高剂量可能会引起可能的副作用。
为能够均匀地施加这样的相对薄包衣，含活性成分的丸粒应当是尽可能好地成圆的。良好成圆尤其可通过参数脆碎度，堆密度，压实密度和倾斜角理解。
采用的含活性成分的丸粒因此应当优选具有不大于0.5％，特别地不大于0.4％的脆碎度(磨损)。
脆碎度是丸粒或粒剂的耐磨损性的量度。本领域技术人员例如能够借助于商业脆碎度计(如ERWEKA，Heusenstamm)测定脆碎度。将确定数量的丸粒装入仪器和经受引起磨损的旋转达特定的时间。合适的条件是，例如2g产物(初始称重量)，在20转/分钟下旋转达测试时间5分钟。脆碎度从取出的丸粒的质量差除以原始的初始称重量计算(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒应当进一步优选具有0.5-0.7g/ml的堆密度。
本领域技术人员能够由如下方式确定堆密度测量丸粒的体积和重量以及计算质量与体积的商(g/ml)(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒应当进一步优选具有0.6-0.8g/ml的压实密度。
本领域技术人员能够由如下方式确定压实密度压缩丸粒到恒定体积，如借助于压实体积计(volumimeter)，和计算初始称重量与最终体积的商(g/ml)(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒的含活性成分的颗粒的倾斜角应当优选小于60度，特别地小于55度。
本领域技术人员能够由如下方式确定倾斜角让要研究的粉末从漏斗排出到平的底板上和测量由粉末组成的圆锥曲面相对底板的角度。此角度的结果越小，松散材料的流动行为越好。
药物剂型在pH 1.2下60min之后释放不大于10％，优选不大于5％所包含的活性成分，和在pH 4.5下20min之后释放至少30％，优选至少35％或至少40％所包含的活性成分。
活性成分释放在USP XXIII设备2(桨叶；100rpm)溶解测试仪中进行。在pH 1.2下从500ml模拟的胃液sine胃蛋白酶(SGFsp；USPXXIII)测定释放曲线，而500ml磷酸盐缓冲剂(Ph.Eur.2000NT)用于研究在pH 4.5下的释放曲线。根据USP XXIII将释放介质脱气和在测试期间热处理至37℃。内容物和释放研究的分析评价由HPLC方法进行。
药物剂型优选是多重粒状药物剂型。
所述药物剂型的例子是从丸粒压制的片剂、微片剂、包含丸粒的胶囊、囊剂或干浆(Trockensfte)。由于高单一剂量的摄入比较简单，特别优选是囊剂。
生产方法药物剂型可以通过由如下方式生产混合50-80wt％，优选70-78wt％活性成分胆酰肌氨酸与50-20wt％，优选30-22wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90，优选至少95或100wt％助剂可溶于水，和采用自身已知的方式成圆以得到丸粒，它的至少80％的尺寸为800-2500μm。成圆可以例如在高速混合机(快速运行的强制混合机)中借助于液体进行。
助剂或粘结剂可以例如一部分与活性成分干燥预混合，而另一部分粘结剂滴加入或喷射入水或有机溶剂或例如乙醇/水的适当混合物中。优选可以在混合或成圆过程开始时选择缓慢旋转速度，该旋转速度可以临近过程结束时增加。也有利的是，在混合机中安装刀片，该刀片抵抗团聚。将含活性成分的丸粒方便地成圆过程结束时干燥，使得再次基本或完全脱除输入的液体。
作为粘结剂例如可以采用蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物(如Kollidon)。7-9份蔗糖对1-3份聚乙烯基吡咯烷酮的定量比是有利的。在生产中例如可以将蔗糖与活性成分干燥混合和在高速混合机中将聚乙烯基吡咯烷酮在水或乙醇/水(如比例为50∶50)中作为溶液形式滴加入或喷射入。
然后将基本成圆形、干燥、含活性成分的丸粒采用自身已知的方式用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，在此希望施加的聚合物型包衣数量为5-15，优选8-12wt％，基于丸粒的重量。得到在pH 1.2下60min之后释放不大于10％，优选不大于5％所包含的活性成分，和在pH 4.5下20min之后释放至少30％，优选至少40％所包含的活性成分的药物剂型。
可以将具有耐胃液的包衣的丸粒采用自身已知的方式进一步加工以得到多重粒状药物剂型。药物剂型适于治疗短肠综合征。
具体实施例方式
实施例丸粒的生产-对比例通过将粘结剂Kollidon VA 64(15.5g)在123.5g水中溶解而制备成粒液体。活性成分(630g)和成粒助剂Saccharose pulvris(70g)称重和在搅拌翼混合机中掺混。然后将成粒液体分份引入粉末混合物中直到它达到快速球稠度。然后将潮湿组合物使用杵和尺寸4和3的配制筛破碎成所需粒度的颗粒和在架式干燥器中在40℃下干燥12h。
丸粒的生产-根据本发明的实施例通过将8g Kollidon VA 64在60g乙醇(50％)中溶解而制备成粒液体。活性成分(300g)和成粒助剂Saccharose pulvris(100g)放入高速混合机(Rotolab；Zanchetta)的产物容器和在200rpm的转子速度下混合5min。然后将成粒液体滴加入粉末混合物(滴加时间7min)，在此期间将转子速度提高到300rpm。为了成圆和为了丸粒的进一步构建，将转子速度经2min提高到400rpm和将切碎机(5000rpm)开启。随后，将获得的材料在120rpm转子速度下干燥(100sec开/600sec关的间隔)。在干燥过程期间，将设备的加热夹套加热到80℃和同时施加真空(25毫巴)。干燥时间是30min。
聚合物型包衣为制备要求的喷淋悬浮液，将聚合物的含水分散体称重(17g)，和将增塑剂柠檬酸三乙酯(1g)加入和采用磁力搅拌器搅拌过夜。在第二混合物中，将水加热到75℃，和将甘油单硬脂酸酯GMS(0.5g)和Tween 80(0.1g)采用持续搅拌(Ultra Turrax)引入直到完全熔融的GMS形成乳状均匀乳液。在开始喷淋过程之前，将GMS乳液采用持续搅拌缓慢加入聚合物分散体。
将得自对比例和根据本发明的实施例的未包衣丸粒(50g)各自以单独的批料放入Miniglatt流化床设备的产物容器，和将聚合物在底部喷淋工艺中采用Wurster插入件施加。使用直径为0.5mm的喷淋喷嘴，和喷淋压力是0.7巴及喷淋速率是0.95g/ml。40℃的送入空气温度保证28℃的产物温度。包括10min的后续干燥时间在内的总工艺时间是33min。对比例的丸粒获得20wt％的包衣数量，基于丸粒的重量。根据本发明实施例的丸粒获得10wt％的包衣数量，基于丸粒的重量。
表1
*)＝对比试验使用未公开的数据进行，但技术上对应于最初由Fürst等人的“用于治疗短肠综合征的包覆胆酰肌氨酸粒剂”，Digestive Disease Week 2003，American GasteroenterologyAssociation，Orlando讨论的海报公开。
**)[wt％]在每种情况下基于丸粒的重量。
***)从50wt％丙烯酸乙酯和50wt％甲基丙烯酸聚合得到的共聚物。
权利要求
1.一种药物剂型，其以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于使用含活性成分的丸粒，其包含50-80wt％活性成分胆酰肌氨酸和50-20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90wt％所用助剂可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸为800-2500μm，和其中含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物型包衣为5-15wt％，其于丸粒重量。
2.权利要求1的药物剂型，其特征在于从40-60wt％丙烯酸乙酯和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯聚合得到的甲基丙烯酸酯共聚物用作成膜包衣。
3.权利要求1的药物剂型，其特征在于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)用作成膜包衣。
4.权利要求1-3中一项或多项的药物剂型，其特征在于蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物用作粘结剂。
5.权利要求1-4中一项或多项的药物剂型，其特征在于采用的含活性成分的颗粒的脆碎度不大于0.5％。
6.权利要求1-5中一项或多项的药物剂型，其特征在于含活性成分的颗粒的堆密度为0.5-0.7g/ml。
7.权利要求1-6中一项或多项的药物剂型，其特征在于含活性成分的颗粒的压实密度为0.6-0.8g/ml。
8.权利要求1-7中一项或多项的药物剂型，其特征在于含活性成分的颗粒的倾斜角为小于60度。
9.权利要求1-8中一项或多项的药物剂型，其特征在于它是多重粒状药物剂型。
10.权利要求9的药物剂型，其特征在于它是从丸粒压制的片剂、微片剂、包含丸粒的胶囊、囊剂或干浆。
11.生产权利要求1-10的药物剂型的方法，其特征在于将50-80wt％活性成分胆酰肌氨酸与50-20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂混合，其中至少90wt％所包含的助剂可溶于水，和成圆成丸粒，它们中至少80％具有尺寸为800-2500μm，将含活性成分的丸粒用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中将聚合物型包衣5-15wt％的数量施加，基于丸粒的重量，和获得在pH 1.2下60min之后释放不大于10％所包含的活性成分和在pH 4.5下20min之后释放至少30％所包含的活性成分的药物剂型。
12.权利要求11的方法，其特征在于将具有耐胃液包衣的丸粒(颗粒)采用自身已知的方式进一步加工以得到多重粒状药物剂型。
全文摘要
本发明涉及一种药物剂型，其以含活性成分的丸粒形式包含活性成分胆酰肌氨酸，该丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于，使用含活性成分的丸粒，其包含50－80wt％活性成分胆酰肌氨酸和50－20wt％作为粘结剂的一种或多种药物常用助剂，其中至少90wt％所包含助剂可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸为800－2500μm，和其中含活性成分的粒剂用阴离子、成膜聚合物型包衣组合物包覆，该组合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸钠缓冲剂且溶解速率为至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸钠缓冲剂中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物型包衣为5－15wt％，其于丸粒重量。本发明还涉及一种生产该药物剂型的方法。
文档编号A61K38/00GK1956709SQ200580016162
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月12日 优先权日2004年6月9日
发明者J·德雷斯曼, H－J·斯丁, T·福尔斯特, C·布特 申请人:罗姆有限公司
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