含藻酸盐的多孔成型体的生产方法
专利名称：含藻酸盐的多孔成型体的生产方法
技术领域：
本发明涉及含藻酸盐的多孔或海绵状成型体的生产方法、所得到的成型体及其用途。
背景技术：
已知碱金属藻酸盐例如藻酸钠是水溶性的，而碱土金属藻酸盐例如藻酸钙是不溶于水的。因此，可以例如通过用CaCl2溶液喷涂藻酸钠薄膜来生产水不溶性薄层。另一方面，如果希望生产较厚的层，则困难在于将游离的Ca离子均匀引入藻酸钠溶液中，这由于溶液粘度的明显增加而变得更加困难，因而，所得产品不是均匀的产品，而是不连贯的藻酸钙团聚体。
为了克服这一问题，例如US 5718916提出将水溶性络合剂例如柠檬酸钠加入到水溶性藻酸盐组合物的水溶液中。例如，如果随后加入易溶的钙盐如氯化钙，则由于络合剂的存在而延迟藻酸钙的立刻沉淀，结果据称防止在产品中形成不溶性藻酸钙小球体。然而，所提及的美国专利说明书的实施例对几毫升的规模有效。加入氯化钙后藻酸盐溶液的凝胶时间只有30-60秒钟。当试图将该方法转换到更大规模时，发现通过加入络合剂到藻酸钠溶液所希望产生的延迟不充分，不能得到具有高均匀性的较大尺寸产品。此外，在所述方法中必须使用表面活性剂，以实现组分的充分分散。然而，使用这种表面活性剂会导致例如在涂敷至皮肤时的不耐受性。在同一发明人的GB 2357765中同样确认了在US 5718916的方法中通过先前加入络合剂不能实现沉淀的充分延迟的事实，其中US 5718916的方法因而被描述为不利的。GB2357765公开了一种用于生产粘合膏或手术产品用的水不溶性藻酸盐海绵或泡沫产品的生产方法，该方法中同样将水溶性藻酸盐在发泡剂的存在下通过加入多价金属离子而交联。在该方法中故意省略了络合剂。在一个优选变化方案中，在氢氧化铵存在下实施该方法，以降低藻酸钙的粘度。在实施例中，例如加入硫酸钙，随后加入乙酸。该方法需要存在发泡剂、表面活性剂、硼酸盐缓冲剂和上述铵化合物。这种复杂的物质混合物使得过程难以控制，并且所得产品含有多种组分，所述组分的生理作用必须考虑。
DE 202 19 666 U1描述了皮肤病涂敷用的贴(pad)，所述贴包含基于聚合物、尤其是基于藻酸的载体材料。在该实用新型中未发现这些贴的具体生产实施例。
DE 43 28 329进一步公开了用于皮肤保湿和局部透皮施用具有化妆品活性的药物活性成分的冻干生物基质，所述生物基质包含天然多糖和改性多糖。该说明书还提及了通过加入钙离子形成藻酸钙结构来稳定生物基质。该公开没有启示如何生产较厚的均质藻酸盐层。
在WO01/17377中公开了通过将可溶性钙盐(葡萄糖酸钙)加入藻酸钠溶液来生产经口摄入的小尺寸藻酸盐海绵。然而，由于以上所提及的原因(钙离子的引入不均匀)使得该方法不适合生产大尺寸藻酸盐海绵。此外，由于所产生的不均匀性导致如其所提出的载入活性成分更加困难。
从WO 94/00512可知一种形成多糖海绵尤其是基于藻酸盐的海绵的方法。在一个实施方案中，该专利说明书还公开了一种变化方案，其中将多价金属阳离子的不溶性碳酸盐或碳酸氢盐分散在泡沫多糖中并且随后用强酸处理该泡沫以释放出二氧化碳，结果形成阳离子，使多糖交联，同时形成具有尺寸稳定性的发泡结构。根据公开文件中的信息，以这种方式可以稳定至多5mm的泡沫厚度。然而，尤其是当随后需要将该发泡成型体切割成更薄的层时，该厚度不足。此外，使用碳酸钙导致在生产过程中形成气体(这是不希望的)，结果几乎不能控制孔尺寸并且在泡沫中产生明显的不均匀性。
从US 3653383中可知另一种生产藻酸盐海绵的方法。在该方法中，首先由藻酸和碳酸钙制备藻酸钙；接着将所形成的藻酸钙粉碎并将所得凝胶冻干。尽管可采用这种方法生产较大尺寸的泡沫状材料，但是所得产物在水中崩解较快。因此该藻酸盐海绵的湿强度、尤其是湿韧度-特别是在切割成薄层时-对于化妆品或医用贴来说是不足的。
尚未公开的德国专利申请DE 10323794.1描述了一种生产多孔藻酸盐成型体的方法，其需要添加多价金属离子的络合剂或添加多价金属离子与多齿络合阴离子的盐。并未教导在多孔藻酸盐成型体的生产中使用硫酸钙和无机酸。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供基于藻酸盐和多价金属离子的化合物的较大尺寸、高度均匀的成型体，所述成型体具有高的湿强度、尤其是高的湿韧度，可以使用传统切割装置切割成薄层，视觉上是令人愉悦的，也就是说尤其是具有高的白度，并且因此可以用于化妆品或医药应用，例如作为化妆品护肤贴(cosmetic skin pad)或医用创伤贴等。此外，成型体的生产方法应该便于控制并且应该尽可能不采用生理上不可接受的添加剂例如发泡剂、表面活性剂、硼酸盐缓冲剂和铵化合物。
还应该允许提供均质的、厚的、多孔的藻酸盐层，通过压缩和/或冲裁用简单的方式可以由所述藻酸盐层生产合适的施用形式，包括可口服的、化妆品或医药的施用形式，例如用于植入物、压缩饱食产品、活性成分的控制释放特别是延缓释放的药剂等的成型体。
出乎意料的是，本专利申请的发明人已经成功提供基于多价金属盐藻酸盐的均质、较厚、大尺寸的成型体，该成型体可通过本发明所涉及的特殊方法来生产，该方法解决了与现有技术的成型体相关的上述问题，因此该方法极其适合生产化妆品或医药产品。该成型体优选不含发泡剂、表面活性剂、硼酸盐缓冲剂和铵化合物。
具体实施例方式
因此本专利申请提供一种生产含有藻酸盐的多孔成型体的方法，该方法包括在至少一种无机酸的存在下混合藻酸盐水溶液和硫酸钙，将所得混合物浇注到模具中并干燥所述混合物。无机酸的例子包括盐酸、硫酸和磷酸。优选盐酸。
根据本发明所用的水溶性藻酸盐优选碱金属藻酸盐，例如钠、钾等的藻酸盐。
做基础的藻酸是具体而言从所谓褐藻(Phaecophyceae)中提取的天然酸性多糖，其具有约30000-200000道尔顿的高分子量并含有由D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸形成的链。聚合度随提取所用的海藻类型、海藻的收集季节和海藻的来源地以及植物年龄而变化。从中得到海藻酸的主要褐藻种类例如有巨藻、昆布藻(Laminariacloustoni)、极北海藻(Laminaria hyperborea)、Laminaria flexicaulis、掌状海藻、岩衣藻(Ascophyllumnodosum)和齿缘墨角藻(Fucus serratus)。然而，藻酸或碱金属藻酸盐也可以通过微生物方法例如利用绿脓杆菌或恶臭假单胞菌的突变体、荧光假单胞菌或门多萨假单胞菌发酵得到(参见例如EP-A-251905和Rmpp ChemieLexikon“Naturstoffe”Thieme Verlag，1997和其中所引用的文献)。
根据本发明，优选藻酸盐具有至多约0.2mm的平均粒径和300-800mPas的水溶液粘度(1％溶液，pH7，20℃)。
根据本发明特别优选藻酸钠。
所用水溶性藻酸盐的浓度优选使得加入硫酸钙和无机酸后，在水分散体中产生的藻酸盐浓度为0.2-3.0％，更优选0.3-2.5％，甚至更优选0.4-1.2％(wt./wt.)，以所用水量为基准。所述溶液优选通过将所需量的藻酸盐悬浮在例如蒸馏水中而制备。水悬浮液中的藻酸盐浓度影响所形成的多孔成型体的硬度。浓度超过2％(w/w)得到相对硬或脆的成型体，这较不优选。浓度低于2％(w/w)得到脆性较小的成型体，这更为优选。
在又一优选实施方案中，根据本发明的多孔成型体包含羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠。加入羧甲基纤维素钠出乎意料地导致改善根据本发明的多孔成型体的光密度，而不增加成型体的硬度或脆性。相反，加入羧甲基纤维素钠导致所得多孔成型体的柔性得到改善。而且，加入羧甲基纤维素，尤其是羧甲基纤维素钠导致成型体稳定化。在含羧甲基纤维素的成型体的生产中，羧甲基纤维素特别是羧甲基纤维素钠还出乎意料地防止微溶盐尤其是CaSO4的沉淀，因此使其能够被更均匀地引入水悬浮液中并且使得所得成型体的均匀性提高。因此，在根据本发明方法的优选实施方案中，在水中形成CaSO4和羧甲基纤维素钠的悬浮液，并且向其中加入含有无机酸和任选其它成分的藻酸钠水溶液，如下文所述。
羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠在根据本发明的成型体中的含量可以为至多90wt％，以成型体的干重为基准。这对应于水悬浮液中产生的约至多3wt％的优选范围，优选0.2-3wt％。
根据本发明的成型体的一个优选实施方案包含羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠和透明质酸或其盐或衍生物。
在根据本发明的方法中，原则上也可以添加钙的络合剂以降低溶液中的钙离子浓度，从而阻止藻酸盐交联，尽管这并不是绝对必要的。该络合剂可以是α-羟基多羧酸的羧酸盐，例如柠檬酸盐或苹果酸盐，但是该络合剂可用作具有化妆品活性的成分，例如作为皮肤保湿剂。
根据本发明，出乎意料地发现由无机酸建立的pH值对所得多孔成型体的剪切强度有影响。为了实现更高的剪切强度，因而优选pH值低于6，更优选低于5。这种低pH值又特别优选与所得悬浮液中低于2％(w/w)的低藻酸盐浓度结合。
有利地选择CaSO4的量使得所得悬浮液中的盐浓度为约0.1-500mmol/L，在此是指基于悬浮液体积的总盐量。
基于溶液中可溶性藻酸盐的量，所添加的CaSO4量优选使得藻酸盐与CaSO4的摩尔比为0.001-1。
有利的是控制微溶藻酸盐的形成，使得以室温(20℃)下的粘度表示的藻酸盐溶液流动性在至少约1分钟、优选约2分钟、更优选至少约3分钟时小于约1000mPas。
可优选在具有定子/转子系统的混合机例如胶体磨中进行藻酸盐水溶液、硫酸钙和至少一种无机酸的混合。
根据本发明，将(仍然)可流动的藻酸盐组合物浇注到随后干燥的所需模具中。可流动藻酸盐组合物的层厚可以是至多约50cm。优选的模具是具有矩形基本轮廓的箱型模具。可在本方法的任意合适阶段进行浇注。因此，可以将水溶性藻酸盐的溶液浇注到干燥用的后一模具中，如果可以确保在该模具中的充分混合的话。然而，优选在微溶的藻酸盐的交联或沉淀已经开始之后才进行浇注。
以本身已经公知的方式对浇注到模具中的藻酸盐水悬浮液进行干燥。尤其优选冻干。这同样可以采用本身已经公知的方式进行，可以参考例如DE4328329 C2或DE4028622 C2，所述参考应该与根据本发明的方法的干燥步骤相关并且因此成为根据本发明方法的一部分。
在根据本发明方法的一个优选实施方案中，还在将悬浮液浇注到模具之前，添加选自以下组分的至少一种其它组分化妆品或医药活性成分、其它天然或合成的形成水胶体的聚合物和化妆品或医药辅料或添加剂。
其它天然或合成的形成水胶体的聚合物(在某些情况下)包括在水性体系中形成凝胶或粘性溶液的水溶性、天然或合成聚合物。它们有利地选自其它天然多糖、其合成改性的衍生物或合成聚合物。其它多糖的例子包括同多糖或杂多糖，例如角叉菜、果胶、黄蓍胶、瓜耳胶、刺槐豆粉、琼脂、阿拉伯胶、黄原胶、天然和改性淀粉、右旋糖酐、糊精、麦芽糊精、壳聚糖、葡聚糖例如β-1，3-葡聚糖、β-1，4-葡聚糖、例如纤维素、粘多糖，特别是例如透明质酸等。合成聚合物的例子包括纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、合成纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素、特别是羧甲基纤维素钠、纤维素酯、纤维素醚例如羟丙基纤维素、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚乙二醇等。还可以使用这些聚合物的混合物。但是，不优选使用形成水胶体的蛋白质例如胶原，因为某些最终用户逐渐喜欢使用纯植物产品，尤其是在化妆品中。
根据本发明特别优选的是添加透明质酸和/或其盐和/或其衍生物。透明质酸是具有交替的β1-3-葡萄糖醛酸(glucoronic acid)和β1-4-葡糖胺组分的高粘性天然葡糖胺聚糖；其分子量从50,000至几百万。透明质酸常常以钠盐的形式使用，例如用在治疗上，主要是用在眼科、外科和化妆品中。透明质酸与碱金属、碱土金属、镁、铝、铵或取代的铵离子形成的盐可用作增加药物吸收的载体(参见例如Rmpp ChemieLexikon“Naturstoffe”Thieme Verlag，1997和其中所引用的文献)。根据本发明特别优选的是分子量为约1,000,000-2,500,000道尔顿的透明质酸钠。在根据本发明方法中添加透明质酸出乎意料地导致提高所得含藻酸盐的多孔成型体的白度。出于美观的原因，这是非常优选的，尤其是在化妆品应用中。然而，透明质酸额外发展了其治疗活性，例如皮肤保湿或促进创伤愈合，尤其是在局部或外部应用情况下。
将透明质酸或其盐加入到根据本发明的含藻酸盐的多孔成型体中，其用量为约0.1-90wt％、优选1-约67wt％，以干燥的成型体为基准。
根据本发明添加的活性成分尤其包括化妆品或治疗或药物活性成分，特别是适合外用的活性成分。根据本发明生产的成型体优选包含至少一种化妆品和/或药物活性成分。因此，根据本发明优选的成型体优选是化妆品或治疗药剂。在本发明范围内，化妆品成型体或使用化妆品活性成分生产的成型体基本上是在Lebensmittel undBedarfsgegenstndegesetz(食品和商品法-LMBG)含义内的试剂，亦即为了清洁、护理或用于影响外观或体味或用于施加味道印象的目的，而外部涂敷于人体的物质或物质制剂，除非它们主要用于缓解或消除身体的病害、疾病、创伤或病理性疾病之外。在此意义上，根据本发明生产的化妆品成型体例如是化妆品贴如面膜等，其可以用作例如皮肤清洗和清洁剂、皮肤护理剂、尤其是面部皮肤护理剂、眼用化妆品、唇部护理剂、指甲护理剂、足部护理剂，还可以用作头发护理剂或牙齿卫生剂。
具有化妆品的任选例如皮肤病学和治疗活性的化合物的例子包括防痤疮剂、抗微生物剂、止汗剂、收敛剂、除臭剂、脱毛剂、皮肤保湿剂、皮肤润滑剂、增加皮肤水合作用的药剂例如甘油或尿素、防晒剂、角质软化剂、自由基的基团受体、防腐活性成分、处理皮肤老化迹象的活性成分和/或调节皮肤分化和/或增殖和/或着色的药剂、维生素例如维生素C、具有刺激副作用的活性成分例如α-羟基酸、β-羟基酸、α-酮酸、β-酮酸、类维生素A(视黄醇、视黄醛、视黄酸(retinic acid))、蒽林(二氧蒽酚)、类蒽(anthranoids)、过氧化物(尤其是过氧化苯甲酰)、米诺地尔、锂盐、抗代谢剂、维生素D及其衍生物；儿茶酚、类黄酮、神经酰胺、脂肪物质，例如矿物油如石蜡油或凡士林油、硅油、植物油例如椰子油、甜杏仁油、杏仁油、玉米油、荷荷巴油、橄榄油、鳄梨油、芝麻油、棕榈油、桉树油、迷迭香油、熏衣草油、松油、百里香油、薄荷油、小豆寇油、橙花油、大豆油、糠油、米糠油、菜籽油和蓖麻油、麦芽油和从中分离的维生素E、月见草油、植物卵磷脂(例如大豆卵磷脂)、从植物、动物油或脂肪分离的神经鞘脂/神经酰胺，所述植物、动物油或脂肪例如牛脂、羊毛脂、澄清牛油、脂肪酸酯、脂肪醇酯和具有对应于皮肤温度的熔点的蜡(动物蜡例如蜂蜡、巴西棕榈蜡和小烛树蜡、矿物蜡例如微晶蜡、和合成蜡例如聚乙烯或硅氧烷蜡)、以及例如在CTFA transactions，Cosmetic Ingredient Handbook，1stEdition，1988，The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.，Washington中提及的所有适合化妆品用途的油、聚不饱和脂肪酸、必需脂肪酸(例如γ-亚麻酸)、酶、辅酶、酶抑制剂、水合剂、皮肤镇定剂、清洁剂或发泡剂和无机或合成的消光填料、研磨剂。
还可以提及植物活性成分提取物或从中得到的提取物或单独的物质，其可以添加到根据本发明生产的多孔成型体中。通常，植物活性成分提取物常常选自固体植物提取物、液体植物提取物、亲水性植物提取物、亲油性植物提取物、植物的各种组分；及其混合物，例如类黄酮和其类似物；芸香苷、槲皮黄素(quercertin)、洋芫荽苷、金丝桃苷、(新)橙皮碱、橙皮苷、白果(例如银杏叶类黄酮糖苷)、山楂提取物(例如低聚原花育素)、荞麦(例如芸香苷)、槐树(例如芸香苷)、桦树叶(例如槲皮黄素糖苷、金丝桃苷和芸香苷)、接骨木花(例如芸香苷)、菩提花(例如含槲皮黄素和金合欢醇的精油)、金丝桃油(例如橄榄油提取物)、金盏花、山金车油(花的油状含精油提取物、具有类黄酮的极性提取物)、蜜蜂花(例如黄酮、精油)；免疫刺激物紫锥菊(例如醇提取物、新鲜树液、榨汁)、刺五加(Eleutherokokkussenticosus)；生物碱萝芙木(例如普拉马林)、冬青绿(例如长春胺)；其它植物药芦荟、马栗树(例如七叶皂苷)、大蒜(例如大蒜油)、菠萝(例如菠罗蛋白酶)、人参(例如人参皂苷)、水飞雉果(例如标准化提取成水飞蓟素)、假叶树根(例如鲁斯可皂苷配基)、缬草(baldrian)(例如戊曲酯、Tct.valerianae)、卡法根(例如卡瓦内酯)、啤酒花(例如啤酒花苦味素)、西番莲提取物、龙胆(例如乙醇提取物)、含蒽醌的药物提取物例如含芦荟素的芦荟汁、花粉提取物、海藻提取物、甘草提取物、棕榈提取物、金英树(例如母酊)、槲寄生(例如水-乙醇提取物)、植物甾醇(例如β-谷甾醇)、毛蕊花(例如水-醇提取物)、茅膏菜(例如利口酒提取物)、沙棘果(从中提取的汁或沙棘果油)、蜀葵根、樱草根提取物、从锦葵提取的新鲜植物提取物、雏菊、常春藤、木贼、欧蓍草、长叶车前(例如压榨汁)、小荨麻、白屈菜、欧芹；提取自Norolaena lobata、万寿菊、Teeoma siems、苦瓜的植物提取物、和芦荟提取物。
优选的化妆品活性成分是天然和合成的润湿剂，例如甘油、尿素和神经酰胺、护肤剂、亮肤剂、维生素、抗氧化剂、所谓的抗衰老剂、抗刺激剂、防晒剂等。
其它优选的化妆品活性成分是天然脂肪和油类，也就是天然脂肪酸的三酸甘油酯，例如考虑其对皮肤的再润湿和护理作用。
特别优选的化妆品活性成分是尿素，其还被认为可用作局部麻醉剂。
与主要用于化妆品的上述成型体相反，治疗用的成型体(药物/药品)优选是包含至少一种药物或治疗活性成分，尤其是还有皮肤病活性成分的那些，并且在药物法规的含义中，其是在其中用作治疗、缓解或预防对身体的病害、疾病、损伤或病理性疾病。然而，藻酸盐自身也可以被认为是一种药物-治疗活性组分。药剂或活性成分用于外用，其可以是对皮肤有作用的活性成分以及透皮活性成分。它们包括例如治疗皮肤病的药剂、外用的止痛剂例如右丙氧芬、戊唑辛、哌替啶、丁丙诺啡；抗风湿药/消炎剂(NASR)例如茚甲新、双氯芬酸、萘普生、酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、水杨酸及其衍生物例如乙酰水杨酸、昔康类；类固醇激素例如β-米松、地塞米松、甲基强的松龙、乙炔雌二醇、medroergotamine、氢化麦角碱；痛风治疗药例如苯溴马隆、别嘌呤醇；外用皮肤药包括抗菌剂、抗霉菌剂、抗病毒活性成分、抗炎症活性成分、止痒活性成分、麻醉活性成分例如苯佐卡因、类皮质激素、痤疮药、抗寄生物活性成分；外用激素；静脉治疗剂；免疫抑制剂等，均为外用。
优选的治疗药剂是止痛剂例如免疫抑制剂、激素、治疗皮肤病例如神经性皮炎、特应性性皮炎等的药剂和防疱疹剂。
根据本发明生产的多孔成型体可任选进一步包含一种或多种辅料。辅料包括填料、pH调节剂例如缓冲剂、稳定剂、共溶剂、药物或化妆品用着色剂和颜料、或其它着色剂和颜料、防腐剂、增塑剂、润滑剂或助流剂等。特别优选的辅料是角鲨烷。角鲨烷具有皮肤镇定和皮肤舒缓的作用。
通过本发明，可以生产含有多价金属离子的藻酸盐的多孔成型体，该成型体具有至少1厘米、优选至少2厘米的厚度，并通过用多价金属离子的盐使含藻酸盐的水溶液交联(或沉淀)并随后将所得交联藻酸盐的水悬浮液干燥而得到。成型体的厚度是指在该成型体上2点之间的最短距离。迄今为止，在现有技术中不能得到具有所需湿强度尤其是湿韧度、可切割性等的这么厚的、大尺寸的成型体。这些多孔成型体优选通过根据本发明的方法得到。包括将粉碎的不溶性藻酸盐冻干的方法得到容易崩解的多孔或海绵状材料，其不适合用于本文所希望的用途。
当在20℃下将1g成型体悬浮在100g水中时，根据本发明的多孔成型体具有小于7的水相pH值，优选小于6。尤其是在对皮肤的化妆品应用的情况下优选该酸性pH值。
根据本发明的多孔成型体优选具有0.005-1g/cm3的密度、优选0.01-0.5g/cm3(根据DIN53420测定)。
根据本发明的多孔成型体优选具有至少约10mN/mm层厚的湿韧度(根据DIN53328测定)。
根据本发明的多孔成型体不由或基本不由藻酸盐纺制纤维(spun alginate fiber)例如藻酸钙纤维组成。
如上所述，根据本发明的所述多孔成型体还可包含至少一种选自以下集合的其它组分化妆品或医药活性成分、其它天然或合成的形成水胶体的聚合物和化妆品或医药辅料或添加剂。这些组分在根据本发明的多孔成型体中的含量为所述成型体的至多0.75g/g，优选小于0.5g/g。
根据本发明的多孔成型体非常适合通过以自身已知的方式切割根据本发明的多孔成型体来生产层状成型体。这不可能利用例如通过冻干粉碎的不溶性藻酸盐生产的海绵状材料来实现。切割根据本发明的多孔成型体得到例如0.5-20mm的层厚。本发明还涉及如此得到层状多孔成型体。这种层状多孔成型体尤其适合外用，例如用作化妆品或医用贴，用作创伤包敷材料，用作创伤贴、用作植入材料、用作细胞培养基质等。
根据本发明的多孔成型体还非常适合生产压缩的、可膨胀的海绵状成型体，如申请人在基于胶原的EP0901792中所述。它们可以通过冲裁和/或压缩以简单方式由大尺寸多孔成型体生产，尤其是在冻干之后得到的大尺寸多孔成型体，尤其是还可以以工业规模生产，迄今为止这还不能通过现有技术的方法而方便地实现。
这样的压制制品尤其适合经口、颊或鼻施用，例如作为压缩饱食产品，其可任选含有额外的活性成分、食物添加物或维生素(例如DE 19942417)。
由于根据本发明的多孔成型体的微溶特性，其还适合生产负载活性成分的形式，活性成分以可控方式尤其是延迟方式从其中释放。此种形式包括含有活性成分的海绵，例如植入物、阴道栓剂以及口服形式，后者尤其是在湿润状态下例如在胃中膨胀至几倍于其压缩体积并从海绵状基质中释放其所含活性成分的压缩产品形式(例如WO 98/09617)。
本发明还涉及含有多价金属离子的藻酸盐和透明质酸和/或其盐和/或其衍生物的多孔成型体，所述成型体通过根据本发明的方法得到。如上所述，这些成型体出乎意料地增加白度，这特别对于化妆品应用而且对于医药应用非常优选。对于该含透明质酸组合物的多孔成型体，例如可参考以上评论。含透明质酸的多孔成型体优选通过根据本发明的方法生产。
本发明还涉及根据本发明的多孔成型体或通过根据本发明方法得到的成型体作为化妆品药剂的用途。
当用于化妆品时，根据本发明的多孔成型体优选以化妆品护肤贴的形式使用，其可以润湿状态涂敷至皮肤并在特定作用时间之后再移除，例如在其中所含活性成分被吸收之后。藻酸盐本身也呈现化妆品作用，例如皮肤的保湿和平滑。
本发明还涉及根据本发明的多孔成型体或通过根据本发明方法得到的成型体在生产药品方面的用途。该药品包括例如创伤贴、透皮贴、粘合膏、植入物、细胞培养基质、控制特别是延缓释放剂、以所述植入物形式以及可口服的阻滞制剂(retardpreparation)，或所谓压缩饱食产品的形式施用活性成分，所述压缩饱食产品通过压缩多孔成型体在胃中膨胀产生饱食感。后者还可负载食品添加物、维生素、矿物质或其它活性成分。
根据本发明的多孔成型体或通过本发明方法得到的成型体优选用于外用，例如特别是以化妆品或医用贴的形式使用。但是，此外还可以是例如上述经口、颊、阴道、鼻等应用。如上所述，可根据本发明得到的均质的、厚的、多孔的藻酸盐成型体允许利用已知方法如切割、压制或压缩和/或冲裁来以工业规模生产任意这些应用形式。
根据本发明的特别优选的成型体，以干物质即没有残留水分的物质为基准，包含约6-100wt％的藻酸盐，0-约90wt％的羧甲基纤维素、尤其是其钠盐，0-约70wt％的透明质酸或其盐或其衍生物，0-约90wt％的天然或合成油，
0-约70wt％的柠檬酸或其盐，其对应于在步骤c)中将被冻干的水悬浮液的优选含量为约0.2-3wt％的藻酸盐，0-约3wt％的羧甲基纤维素、尤其是其钠盐，0-约1wt％的透明质酸或其盐或其衍生物，0-约3wt％的天然或合成油，0-约1wt％的柠檬酸或其盐。
根据本发明的多孔成型体优选为层状，亦即成型体的长度和宽度是其厚度的至少10倍，优选至少20倍。这样的层也可切割成一些形状，例如切割成面膜的形状。所述层具有优选至少约25cm2，更优选至少约50cm2、再优选至少约100cm2的表面积。
本发明还涉及含至少一层的层合体，如上所述，其在至少一侧层合有至少一层其它载体层。根据本发明的层优选仅在一侧层合有优选仅一层载体层。载体层优选由(粘胶的)人造纤维网组成。该层合体优选用作创伤贴或粘合膏，并且特别优选用作化妆品膜。
本发明还涉及含有至少一个根据本发明的多孔成型体和至少一种包含一种或多种活性成分和/或辅料的以相连空间排列(施用袋、组、部件盒等)的组合。活性成分溶液可以是例如容易挥发的活性成分和/或辅料的溶液，由于通过冻干方法生产，其应该不被或不能被引入成型体中，例如是精油的特定级分、香料等。溶液也可包含温度敏感的医药或化妆品活性成分。
参考以下实施例详细说明本发明。
实施例1步骤12500gRO水(软化水，反渗析)32.5g藻酸钠10.0g柠檬酸HCl
将藻酸盐粉末和柠檬酸通过混合机引入RO水中，直至形成均匀混合物。随后加入HCl。(有利的是可在此时向该混合物中加入任选的化妆品和/或医药活性成分和/或油或其它物质等)。
步骤250g RO水10.0g硫酸钙10.0g羧甲基纤维素钠将硫酸钙和羧甲基纤维素钠在搅拌下加入到50mlRO水中。
步骤3将步骤1和步骤2的溶液充分混合30秒钟。
步骤4将来自步骤3的混合物浇注到模具中，并静置1小时以完成反应。
步骤5将胶凝的成型体移入低温并冻干。
步骤6如上所述，可以生产任选包含额外物质的冻干的、大尺寸的、多孔或海绵状成型体。
权利要求
1.一种生产多孔成型体的方法，包括在至少一种无机酸的存在下混合藻酸盐水溶液和硫酸钙，将所得混合物浇注到模具中，和干燥所述混合物。
2.权利要求1的方法，其中无机酸是盐酸。
3.权利要求1或2的方法，其中藻酸盐水溶液是碱金属藻酸盐的水溶液。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中加入羧甲基纤维素或其盐。
5.权利要求4的方法，其中加入硫酸钙和羧甲基纤维素钠的悬浮液。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中加入钙的络合剂。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中加入α-羟基多羧酸的羧酸盐。
8.权利要求1或7中任一项的方法，其中加入柠檬酸盐或苹果酸盐。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中通过冻干实施干燥。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中在干燥之前，额外加入至少一种选自以下集合的其它组分化妆品或医药活性成分、其它天然或合成的水胶体形成聚合物和化妆品或医药辅料或添加剂。
11.权利要求10的方法，其中所述其它组分是至少一种天然多糖或其改性衍生物。
12.权利要求10或11的方法，其中所述其它组分是透明质酸或其盐。
13.权利要求10-12中任一项的方法，其中将尿素作为所述其它组分加入。
14.权利要求10-13中任一项的方法，其中将角鲨烷作为所述其它组分加入。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中不包括加入多价金属离子与多齿络合阴离子的盐。
16.通过权利要求1-15中任一项的方法得到的多孔成型体。
17.一种含有藻酸盐、钙、硫酸盐和羧甲基纤维素的多孔成型体。
18.权利要求16或17的多孔成型体，当在20℃下将1g所述成型体悬浮在100g水中时得到小于7的水相pH值。
19.权利要求16-18中任一项的多孔成型体，其具有根据DIN 53420的0.005-1g/cm3的密度。
20.权利要求16-19中任一项的多孔成型体，其具有根据DIN 53328的至少10mN/mm层厚的湿韧度。
21.权利要求16-20中任一项的多孔成型体，其还含有至少一种选自以下集合的其它组分化妆品或医药活性成分、其它天然或合成的水胶体形成聚合物和化妆品或医药助剂或添加剂。
22.权利要求16-21中任一项的多孔成型体，其含有透明质酸和/或其盐和/或其衍生物。
23.权利要求16-22中任一项的多孔成型体，其含有至少一种羟基羧酸。
24.权利要求16-23中任一项的多孔成型体，其含有尿素。
25.权利要求16-24中任一项的多孔成型体，其含有角鲨烷。
26.一种生产层状成型体的方法，通过切割根据权利要求16-25中任一项的成型体或根据权利要求1-15中任一项得到的成型体来实施。
27.一种生产压缩成型体的方法，通过压缩根据权利要求16-25中任一项的成型体或根据权利要求1-15中任一项得到的成型体来实施。
28.权利要求27的方法，其用于生产口服药剂。
29.权利要求27或28的方法，其用于生产口服压缩饱食产品。
30.权利要求27或28的方法，其用于生产用于控制释放活性成分的口服药剂。
31.根据权利要求16-25中任一项的或根据权利要求1-15中任一项得到的多孔成型体的用途，用作化妆品药剂。
32.权利要求31的用途，其中化妆品药剂是化妆品贴，尤其是面膜。
33.根据权利要求16-25中任一项的或根据权利要求1-15中任一项得到的多孔成型体的用途，用于生产医药产品。
34.权利要求32或33的用途，用于外用、经口、经颊、经阴道或经鼻施用或者用作植入物或创伤贴或粘合膏或者用于活性成分膏中。
35.权利要求34的用途，用于生产植入物或创伤贴。
36.根据权利要求16-25中任一项的或根据权利要求1-15中任一项得到的多孔成型体，所述成型体为层状形式。
37.权利要求36的含有至少一层的层合体，其在至少一侧层合有至少一层其它的载体层。
38.根据权利要求37的层合体的用途，用作创伤贴、粘合膏或化妆品贴，尤其是面膜。
39.含有至少一个根据权利要求16-25或36中任一项的或根据权利要求1-15中任一项得到的多孔成型体和至少一种含有一种或多种活性成分和/或辅料的水溶液的组合，其为连贯的空间排列。
40.根据权利要求39的组合的用途，用于生产化妆品或药物制剂。
全文摘要
本发明涉及含藻酸盐的多孔或海绵状成型体的生产方法、所得到的成型体及其用途。
文档编号A61L15/42GK1976983SQ200580016219
公开日2007年6月6日 申请日期2005年5月13日 优先权日2004年5月21日
发明者拉尔夫·马勒萨 申请人:苏维拉克皮肤及健康护理有限公司
技术领域：
本发明涉及含藻酸盐的多孔或海绵状成型体的生产方法、所得到的成型体及其用途。
背景技术：
已知碱金属藻酸盐例如藻酸钠是水溶性的，而碱土金属藻酸盐例如藻酸钙是不溶于水的。因此，可以例如通过用CaCl2溶液喷涂藻酸钠薄膜来生产水不溶性薄层。另一方面，如果希望生产较厚的层，则困难在于将游离的Ca离子均匀引入藻酸钠溶液中，这由于溶液粘度的明显增加而变得更加困难，因而，所得产品不是均匀的产品，而是不连贯的藻酸钙团聚体。
为了克服这一问题，例如US 5718916提出将水溶性络合剂例如柠檬酸钠加入到水溶性藻酸盐组合物的水溶液中。例如，如果随后加入易溶的钙盐如氯化钙，则由于络合剂的存在而延迟藻酸钙的立刻沉淀，结果据称防止在产品中形成不溶性藻酸钙小球体。然而，所提及的美国专利说明书的实施例对几毫升的规模有效。加入氯化钙后藻酸盐溶液的凝胶时间只有30-60秒钟。当试图将该方法转换到更大规模时，发现通过加入络合剂到藻酸钠溶液所希望产生的延迟不充分，不能得到具有高均匀性的较大尺寸产品。此外，在所述方法中必须使用表面活性剂，以实现组分的充分分散。然而，使用这种表面活性剂会导致例如在涂敷至皮肤时的不耐受性。在同一发明人的GB 2357765中同样确认了在US 5718916的方法中通过先前加入络合剂不能实现沉淀的充分延迟的事实，其中US 5718916的方法因而被描述为不利的。GB2357765公开了一种用于生产粘合膏或手术产品用的水不溶性藻酸盐海绵或泡沫产品的生产方法，该方法中同样将水溶性藻酸盐在发泡剂的存在下通过加入多价金属离子而交联。在该方法中故意省略了络合剂。在一个优选变化方案中，在氢氧化铵存在下实施该方法，以降低藻酸钙的粘度。在实施例中，例如加入硫酸钙，随后加入乙酸。该方法需要存在发泡剂、表面活性剂、硼酸盐缓冲剂和上述铵化合物。这种复杂的物质混合物使得过程难以控制，并且所得产品含有多种组分，所述组分的生理作用必须考虑。
DE 202 19 666 U1描述了皮肤病涂敷用的贴(pad)，所述贴包含基于聚合物、尤其是基于藻酸的载体材料。在该实用新型中未发现这些贴的具体生产实施例。
DE 43 28 329进一步公开了用于皮肤保湿和局部透皮施用具有化妆品活性的药物活性成分的冻干生物基质，所述生物基质包含天然多糖和改性多糖。该说明书还提及了通过加入钙离子形成藻酸钙结构来稳定生物基质。该公开没有启示如何生产较厚的均质藻酸盐层。
在WO01/17377中公开了通过将可溶性钙盐(葡萄糖酸钙)加入藻酸钠溶液来生产经口摄入的小尺寸藻酸盐海绵。然而，由于以上所提及的原因(钙离子的引入不均匀)使得该方法不适合生产大尺寸藻酸盐海绵。此外，由于所产生的不均匀性导致如其所提出的载入活性成分更加困难。
从WO 94/00512可知一种形成多糖海绵尤其是基于藻酸盐的海绵的方法。在一个实施方案中，该专利说明书还公开了一种变化方案，其中将多价金属阳离子的不溶性碳酸盐或碳酸氢盐分散在泡沫多糖中并且随后用强酸处理该泡沫以释放出二氧化碳，结果形成阳离子，使多糖交联，同时形成具有尺寸稳定性的发泡结构。根据公开文件中的信息，以这种方式可以稳定至多5mm的泡沫厚度。然而，尤其是当随后需要将该发泡成型体切割成更薄的层时，该厚度不足。此外，使用碳酸钙导致在生产过程中形成气体(这是不希望的)，结果几乎不能控制孔尺寸并且在泡沫中产生明显的不均匀性。
从US 3653383中可知另一种生产藻酸盐海绵的方法。在该方法中，首先由藻酸和碳酸钙制备藻酸钙；接着将所形成的藻酸钙粉碎并将所得凝胶冻干。尽管可采用这种方法生产较大尺寸的泡沫状材料，但是所得产物在水中崩解较快。因此该藻酸盐海绵的湿强度、尤其是湿韧度-特别是在切割成薄层时-对于化妆品或医用贴来说是不足的。
尚未公开的德国专利申请DE 10323794.1描述了一种生产多孔藻酸盐成型体的方法，其需要添加多价金属离子的络合剂或添加多价金属离子与多齿络合阴离子的盐。并未教导在多孔藻酸盐成型体的生产中使用硫酸钙和无机酸。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供基于藻酸盐和多价金属离子的化合物的较大尺寸、高度均匀的成型体，所述成型体具有高的湿强度、尤其是高的湿韧度，可以使用传统切割装置切割成薄层，视觉上是令人愉悦的，也就是说尤其是具有高的白度，并且因此可以用于化妆品或医药应用，例如作为化妆品护肤贴(cosmetic skin pad)或医用创伤贴等。此外，成型体的生产方法应该便于控制并且应该尽可能不采用生理上不可接受的添加剂例如发泡剂、表面活性剂、硼酸盐缓冲剂和铵化合物。
还应该允许提供均质的、厚的、多孔的藻酸盐层，通过压缩和/或冲裁用简单的方式可以由所述藻酸盐层生产合适的施用形式，包括可口服的、化妆品或医药的施用形式，例如用于植入物、压缩饱食产品、活性成分的控制释放特别是延缓释放的药剂等的成型体。
出乎意料的是，本专利申请的发明人已经成功提供基于多价金属盐藻酸盐的均质、较厚、大尺寸的成型体，该成型体可通过本发明所涉及的特殊方法来生产，该方法解决了与现有技术的成型体相关的上述问题，因此该方法极其适合生产化妆品或医药产品。该成型体优选不含发泡剂、表面活性剂、硼酸盐缓冲剂和铵化合物。
具体实施例方式
因此本专利申请提供一种生产含有藻酸盐的多孔成型体的方法，该方法包括在至少一种无机酸的存在下混合藻酸盐水溶液和硫酸钙，将所得混合物浇注到模具中并干燥所述混合物。无机酸的例子包括盐酸、硫酸和磷酸。优选盐酸。
根据本发明所用的水溶性藻酸盐优选碱金属藻酸盐，例如钠、钾等的藻酸盐。
做基础的藻酸是具体而言从所谓褐藻(Phaecophyceae)中提取的天然酸性多糖，其具有约30000-200000道尔顿的高分子量并含有由D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸形成的链。聚合度随提取所用的海藻类型、海藻的收集季节和海藻的来源地以及植物年龄而变化。从中得到海藻酸的主要褐藻种类例如有巨藻、昆布藻(Laminariacloustoni)、极北海藻(Laminaria hyperborea)、Laminaria flexicaulis、掌状海藻、岩衣藻(Ascophyllumnodosum)和齿缘墨角藻(Fucus serratus)。然而，藻酸或碱金属藻酸盐也可以通过微生物方法例如利用绿脓杆菌或恶臭假单胞菌的突变体、荧光假单胞菌或门多萨假单胞菌发酵得到(参见例如EP-A-251905和Rmpp ChemieLexikon“Naturstoffe”Thieme Verlag，1997和其中所引用的文献)。
根据本发明，优选藻酸盐具有至多约0.2mm的平均粒径和300-800mPas的水溶液粘度(1％溶液，pH7，20℃)。
根据本发明特别优选藻酸钠。
所用水溶性藻酸盐的浓度优选使得加入硫酸钙和无机酸后，在水分散体中产生的藻酸盐浓度为0.2-3.0％，更优选0.3-2.5％，甚至更优选0.4-1.2％(wt./wt.)，以所用水量为基准。所述溶液优选通过将所需量的藻酸盐悬浮在例如蒸馏水中而制备。水悬浮液中的藻酸盐浓度影响所形成的多孔成型体的硬度。浓度超过2％(w/w)得到相对硬或脆的成型体，这较不优选。浓度低于2％(w/w)得到脆性较小的成型体，这更为优选。
在又一优选实施方案中，根据本发明的多孔成型体包含羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠。加入羧甲基纤维素钠出乎意料地导致改善根据本发明的多孔成型体的光密度，而不增加成型体的硬度或脆性。相反，加入羧甲基纤维素钠导致所得多孔成型体的柔性得到改善。而且，加入羧甲基纤维素，尤其是羧甲基纤维素钠导致成型体稳定化。在含羧甲基纤维素的成型体的生产中，羧甲基纤维素特别是羧甲基纤维素钠还出乎意料地防止微溶盐尤其是CaSO4的沉淀，因此使其能够被更均匀地引入水悬浮液中并且使得所得成型体的均匀性提高。因此，在根据本发明方法的优选实施方案中，在水中形成CaSO4和羧甲基纤维素钠的悬浮液，并且向其中加入含有无机酸和任选其它成分的藻酸钠水溶液，如下文所述。
羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠在根据本发明的成型体中的含量可以为至多90wt％，以成型体的干重为基准。这对应于水悬浮液中产生的约至多3wt％的优选范围，优选0.2-3wt％。
根据本发明的成型体的一个优选实施方案包含羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠和透明质酸或其盐或衍生物。
在根据本发明的方法中，原则上也可以添加钙的络合剂以降低溶液中的钙离子浓度，从而阻止藻酸盐交联，尽管这并不是绝对必要的。该络合剂可以是α-羟基多羧酸的羧酸盐，例如柠檬酸盐或苹果酸盐，但是该络合剂可用作具有化妆品活性的成分，例如作为皮肤保湿剂。
根据本发明，出乎意料地发现由无机酸建立的pH值对所得多孔成型体的剪切强度有影响。为了实现更高的剪切强度，因而优选pH值低于6，更优选低于5。这种低pH值又特别优选与所得悬浮液中低于2％(w/w)的低藻酸盐浓度结合。
有利地选择CaSO4的量使得所得悬浮液中的盐浓度为约0.1-500mmol/L，在此是指基于悬浮液体积的总盐量。
基于溶液中可溶性藻酸盐的量，所添加的CaSO4量优选使得藻酸盐与CaSO4的摩尔比为0.001-1。
有利的是控制微溶藻酸盐的形成，使得以室温(20℃)下的粘度表示的藻酸盐溶液流动性在至少约1分钟、优选约2分钟、更优选至少约3分钟时小于约1000mPas。
可优选在具有定子/转子系统的混合机例如胶体磨中进行藻酸盐水溶液、硫酸钙和至少一种无机酸的混合。
根据本发明，将(仍然)可流动的藻酸盐组合物浇注到随后干燥的所需模具中。可流动藻酸盐组合物的层厚可以是至多约50cm。优选的模具是具有矩形基本轮廓的箱型模具。可在本方法的任意合适阶段进行浇注。因此，可以将水溶性藻酸盐的溶液浇注到干燥用的后一模具中，如果可以确保在该模具中的充分混合的话。然而，优选在微溶的藻酸盐的交联或沉淀已经开始之后才进行浇注。
以本身已经公知的方式对浇注到模具中的藻酸盐水悬浮液进行干燥。尤其优选冻干。这同样可以采用本身已经公知的方式进行，可以参考例如DE4328329 C2或DE4028622 C2，所述参考应该与根据本发明的方法的干燥步骤相关并且因此成为根据本发明方法的一部分。
在根据本发明方法的一个优选实施方案中，还在将悬浮液浇注到模具之前，添加选自以下组分的至少一种其它组分化妆品或医药活性成分、其它天然或合成的形成水胶体的聚合物和化妆品或医药辅料或添加剂。
其它天然或合成的形成水胶体的聚合物(在某些情况下)包括在水性体系中形成凝胶或粘性溶液的水溶性、天然或合成聚合物。它们有利地选自其它天然多糖、其合成改性的衍生物或合成聚合物。其它多糖的例子包括同多糖或杂多糖，例如角叉菜、果胶、黄蓍胶、瓜耳胶、刺槐豆粉、琼脂、阿拉伯胶、黄原胶、天然和改性淀粉、右旋糖酐、糊精、麦芽糊精、壳聚糖、葡聚糖例如β-1，3-葡聚糖、β-1，4-葡聚糖、例如纤维素、粘多糖，特别是例如透明质酸等。合成聚合物的例子包括纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、合成纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素、特别是羧甲基纤维素钠、纤维素酯、纤维素醚例如羟丙基纤维素、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚乙二醇等。还可以使用这些聚合物的混合物。但是，不优选使用形成水胶体的蛋白质例如胶原，因为某些最终用户逐渐喜欢使用纯植物产品，尤其是在化妆品中。
根据本发明特别优选的是添加透明质酸和/或其盐和/或其衍生物。透明质酸是具有交替的β1-3-葡萄糖醛酸(glucoronic acid)和β1-4-葡糖胺组分的高粘性天然葡糖胺聚糖；其分子量从50,000至几百万。透明质酸常常以钠盐的形式使用，例如用在治疗上，主要是用在眼科、外科和化妆品中。透明质酸与碱金属、碱土金属、镁、铝、铵或取代的铵离子形成的盐可用作增加药物吸收的载体(参见例如Rmpp ChemieLexikon“Naturstoffe”Thieme Verlag，1997和其中所引用的文献)。根据本发明特别优选的是分子量为约1,000,000-2,500,000道尔顿的透明质酸钠。在根据本发明方法中添加透明质酸出乎意料地导致提高所得含藻酸盐的多孔成型体的白度。出于美观的原因，这是非常优选的，尤其是在化妆品应用中。然而，透明质酸额外发展了其治疗活性，例如皮肤保湿或促进创伤愈合，尤其是在局部或外部应用情况下。
将透明质酸或其盐加入到根据本发明的含藻酸盐的多孔成型体中，其用量为约0.1-90wt％、优选1-约67wt％，以干燥的成型体为基准。
根据本发明添加的活性成分尤其包括化妆品或治疗或药物活性成分，特别是适合外用的活性成分。根据本发明生产的成型体优选包含至少一种化妆品和/或药物活性成分。因此，根据本发明优选的成型体优选是化妆品或治疗药剂。在本发明范围内，化妆品成型体或使用化妆品活性成分生产的成型体基本上是在Lebensmittel undBedarfsgegenstndegesetz(食品和商品法-LMBG)含义内的试剂，亦即为了清洁、护理或用于影响外观或体味或用于施加味道印象的目的，而外部涂敷于人体的物质或物质制剂，除非它们主要用于缓解或消除身体的病害、疾病、创伤或病理性疾病之外。在此意义上，根据本发明生产的化妆品成型体例如是化妆品贴如面膜等，其可以用作例如皮肤清洗和清洁剂、皮肤护理剂、尤其是面部皮肤护理剂、眼用化妆品、唇部护理剂、指甲护理剂、足部护理剂，还可以用作头发护理剂或牙齿卫生剂。
具有化妆品的任选例如皮肤病学和治疗活性的化合物的例子包括防痤疮剂、抗微生物剂、止汗剂、收敛剂、除臭剂、脱毛剂、皮肤保湿剂、皮肤润滑剂、增加皮肤水合作用的药剂例如甘油或尿素、防晒剂、角质软化剂、自由基的基团受体、防腐活性成分、处理皮肤老化迹象的活性成分和/或调节皮肤分化和/或增殖和/或着色的药剂、维生素例如维生素C、具有刺激副作用的活性成分例如α-羟基酸、β-羟基酸、α-酮酸、β-酮酸、类维生素A(视黄醇、视黄醛、视黄酸(retinic acid))、蒽林(二氧蒽酚)、类蒽(anthranoids)、过氧化物(尤其是过氧化苯甲酰)、米诺地尔、锂盐、抗代谢剂、维生素D及其衍生物；儿茶酚、类黄酮、神经酰胺、脂肪物质，例如矿物油如石蜡油或凡士林油、硅油、植物油例如椰子油、甜杏仁油、杏仁油、玉米油、荷荷巴油、橄榄油、鳄梨油、芝麻油、棕榈油、桉树油、迷迭香油、熏衣草油、松油、百里香油、薄荷油、小豆寇油、橙花油、大豆油、糠油、米糠油、菜籽油和蓖麻油、麦芽油和从中分离的维生素E、月见草油、植物卵磷脂(例如大豆卵磷脂)、从植物、动物油或脂肪分离的神经鞘脂/神经酰胺，所述植物、动物油或脂肪例如牛脂、羊毛脂、澄清牛油、脂肪酸酯、脂肪醇酯和具有对应于皮肤温度的熔点的蜡(动物蜡例如蜂蜡、巴西棕榈蜡和小烛树蜡、矿物蜡例如微晶蜡、和合成蜡例如聚乙烯或硅氧烷蜡)、以及例如在CTFA transactions，Cosmetic Ingredient Handbook，1stEdition，1988，The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.，Washington中提及的所有适合化妆品用途的油、聚不饱和脂肪酸、必需脂肪酸(例如γ-亚麻酸)、酶、辅酶、酶抑制剂、水合剂、皮肤镇定剂、清洁剂或发泡剂和无机或合成的消光填料、研磨剂。
还可以提及植物活性成分提取物或从中得到的提取物或单独的物质，其可以添加到根据本发明生产的多孔成型体中。通常，植物活性成分提取物常常选自固体植物提取物、液体植物提取物、亲水性植物提取物、亲油性植物提取物、植物的各种组分；及其混合物，例如类黄酮和其类似物；芸香苷、槲皮黄素(quercertin)、洋芫荽苷、金丝桃苷、(新)橙皮碱、橙皮苷、白果(例如银杏叶类黄酮糖苷)、山楂提取物(例如低聚原花育素)、荞麦(例如芸香苷)、槐树(例如芸香苷)、桦树叶(例如槲皮黄素糖苷、金丝桃苷和芸香苷)、接骨木花(例如芸香苷)、菩提花(例如含槲皮黄素和金合欢醇的精油)、金丝桃油(例如橄榄油提取物)、金盏花、山金车油(花的油状含精油提取物、具有类黄酮的极性提取物)、蜜蜂花(例如黄酮、精油)；免疫刺激物紫锥菊(例如醇提取物、新鲜树液、榨汁)、刺五加(Eleutherokokkussenticosus)；生物碱萝芙木(例如普拉马林)、冬青绿(例如长春胺)；其它植物药芦荟、马栗树(例如七叶皂苷)、大蒜(例如大蒜油)、菠萝(例如菠罗蛋白酶)、人参(例如人参皂苷)、水飞雉果(例如标准化提取成水飞蓟素)、假叶树根(例如鲁斯可皂苷配基)、缬草(baldrian)(例如戊曲酯、Tct.valerianae)、卡法根(例如卡瓦内酯)、啤酒花(例如啤酒花苦味素)、西番莲提取物、龙胆(例如乙醇提取物)、含蒽醌的药物提取物例如含芦荟素的芦荟汁、花粉提取物、海藻提取物、甘草提取物、棕榈提取物、金英树(例如母酊)、槲寄生(例如水-乙醇提取物)、植物甾醇(例如β-谷甾醇)、毛蕊花(例如水-醇提取物)、茅膏菜(例如利口酒提取物)、沙棘果(从中提取的汁或沙棘果油)、蜀葵根、樱草根提取物、从锦葵提取的新鲜植物提取物、雏菊、常春藤、木贼、欧蓍草、长叶车前(例如压榨汁)、小荨麻、白屈菜、欧芹；提取自Norolaena lobata、万寿菊、Teeoma siems、苦瓜的植物提取物、和芦荟提取物。
优选的化妆品活性成分是天然和合成的润湿剂，例如甘油、尿素和神经酰胺、护肤剂、亮肤剂、维生素、抗氧化剂、所谓的抗衰老剂、抗刺激剂、防晒剂等。
其它优选的化妆品活性成分是天然脂肪和油类，也就是天然脂肪酸的三酸甘油酯，例如考虑其对皮肤的再润湿和护理作用。
特别优选的化妆品活性成分是尿素，其还被认为可用作局部麻醉剂。
与主要用于化妆品的上述成型体相反，治疗用的成型体(药物/药品)优选是包含至少一种药物或治疗活性成分，尤其是还有皮肤病活性成分的那些，并且在药物法规的含义中，其是在其中用作治疗、缓解或预防对身体的病害、疾病、损伤或病理性疾病。然而，藻酸盐自身也可以被认为是一种药物-治疗活性组分。药剂或活性成分用于外用，其可以是对皮肤有作用的活性成分以及透皮活性成分。它们包括例如治疗皮肤病的药剂、外用的止痛剂例如右丙氧芬、戊唑辛、哌替啶、丁丙诺啡；抗风湿药/消炎剂(NASR)例如茚甲新、双氯芬酸、萘普生、酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、水杨酸及其衍生物例如乙酰水杨酸、昔康类；类固醇激素例如β-米松、地塞米松、甲基强的松龙、乙炔雌二醇、medroergotamine、氢化麦角碱；痛风治疗药例如苯溴马隆、别嘌呤醇；外用皮肤药包括抗菌剂、抗霉菌剂、抗病毒活性成分、抗炎症活性成分、止痒活性成分、麻醉活性成分例如苯佐卡因、类皮质激素、痤疮药、抗寄生物活性成分；外用激素；静脉治疗剂；免疫抑制剂等，均为外用。
优选的治疗药剂是止痛剂例如免疫抑制剂、激素、治疗皮肤病例如神经性皮炎、特应性性皮炎等的药剂和防疱疹剂。
根据本发明生产的多孔成型体可任选进一步包含一种或多种辅料。辅料包括填料、pH调节剂例如缓冲剂、稳定剂、共溶剂、药物或化妆品用着色剂和颜料、或其它着色剂和颜料、防腐剂、增塑剂、润滑剂或助流剂等。特别优选的辅料是角鲨烷。角鲨烷具有皮肤镇定和皮肤舒缓的作用。
通过本发明，可以生产含有多价金属离子的藻酸盐的多孔成型体，该成型体具有至少1厘米、优选至少2厘米的厚度，并通过用多价金属离子的盐使含藻酸盐的水溶液交联(或沉淀)并随后将所得交联藻酸盐的水悬浮液干燥而得到。成型体的厚度是指在该成型体上2点之间的最短距离。迄今为止，在现有技术中不能得到具有所需湿强度尤其是湿韧度、可切割性等的这么厚的、大尺寸的成型体。这些多孔成型体优选通过根据本发明的方法得到。包括将粉碎的不溶性藻酸盐冻干的方法得到容易崩解的多孔或海绵状材料，其不适合用于本文所希望的用途。
当在20℃下将1g成型体悬浮在100g水中时，根据本发明的多孔成型体具有小于7的水相pH值，优选小于6。尤其是在对皮肤的化妆品应用的情况下优选该酸性pH值。
根据本发明的多孔成型体优选具有0.005-1g/cm3的密度、优选0.01-0.5g/cm3(根据DIN53420测定)。
根据本发明的多孔成型体优选具有至少约10mN/mm层厚的湿韧度(根据DIN53328测定)。
根据本发明的多孔成型体不由或基本不由藻酸盐纺制纤维(spun alginate fiber)例如藻酸钙纤维组成。
如上所述，根据本发明的所述多孔成型体还可包含至少一种选自以下集合的其它组分化妆品或医药活性成分、其它天然或合成的形成水胶体的聚合物和化妆品或医药辅料或添加剂。这些组分在根据本发明的多孔成型体中的含量为所述成型体的至多0.75g/g，优选小于0.5g/g。
根据本发明的多孔成型体非常适合通过以自身已知的方式切割根据本发明的多孔成型体来生产层状成型体。这不可能利用例如通过冻干粉碎的不溶性藻酸盐生产的海绵状材料来实现。切割根据本发明的多孔成型体得到例如0.5-20mm的层厚。本发明还涉及如此得到层状多孔成型体。这种层状多孔成型体尤其适合外用，例如用作化妆品或医用贴，用作创伤包敷材料，用作创伤贴、用作植入材料、用作细胞培养基质等。
根据本发明的多孔成型体还非常适合生产压缩的、可膨胀的海绵状成型体，如申请人在基于胶原的EP0901792中所述。它们可以通过冲裁和/或压缩以简单方式由大尺寸多孔成型体生产，尤其是在冻干之后得到的大尺寸多孔成型体，尤其是还可以以工业规模生产，迄今为止这还不能通过现有技术的方法而方便地实现。
这样的压制制品尤其适合经口、颊或鼻施用，例如作为压缩饱食产品，其可任选含有额外的活性成分、食物添加物或维生素(例如DE 19942417)。
由于根据本发明的多孔成型体的微溶特性，其还适合生产负载活性成分的形式，活性成分以可控方式尤其是延迟方式从其中释放。此种形式包括含有活性成分的海绵，例如植入物、阴道栓剂以及口服形式，后者尤其是在湿润状态下例如在胃中膨胀至几倍于其压缩体积并从海绵状基质中释放其所含活性成分的压缩产品形式(例如WO 98/09617)。
本发明还涉及含有多价金属离子的藻酸盐和透明质酸和/或其盐和/或其衍生物的多孔成型体，所述成型体通过根据本发明的方法得到。如上所述，这些成型体出乎意料地增加白度，这特别对于化妆品应用而且对于医药应用非常优选。对于该含透明质酸组合物的多孔成型体，例如可参考以上评论。含透明质酸的多孔成型体优选通过根据本发明的方法生产。
本发明还涉及根据本发明的多孔成型体或通过根据本发明方法得到的成型体作为化妆品药剂的用途。
当用于化妆品时，根据本发明的多孔成型体优选以化妆品护肤贴的形式使用，其可以润湿状态涂敷至皮肤并在特定作用时间之后再移除，例如在其中所含活性成分被吸收之后。藻酸盐本身也呈现化妆品作用，例如皮肤的保湿和平滑。
本发明还涉及根据本发明的多孔成型体或通过根据本发明方法得到的成型体在生产药品方面的用途。该药品包括例如创伤贴、透皮贴、粘合膏、植入物、细胞培养基质、控制特别是延缓释放剂、以所述植入物形式以及可口服的阻滞制剂(retardpreparation)，或所谓压缩饱食产品的形式施用活性成分，所述压缩饱食产品通过压缩多孔成型体在胃中膨胀产生饱食感。后者还可负载食品添加物、维生素、矿物质或其它活性成分。
根据本发明的多孔成型体或通过本发明方法得到的成型体优选用于外用，例如特别是以化妆品或医用贴的形式使用。但是，此外还可以是例如上述经口、颊、阴道、鼻等应用。如上所述，可根据本发明得到的均质的、厚的、多孔的藻酸盐成型体允许利用已知方法如切割、压制或压缩和/或冲裁来以工业规模生产任意这些应用形式。
根据本发明的特别优选的成型体，以干物质即没有残留水分的物质为基准，包含约6-100wt％的藻酸盐，0-约90wt％的羧甲基纤维素、尤其是其钠盐，0-约70wt％的透明质酸或其盐或其衍生物，0-约90wt％的天然或合成油，
0-约70wt％的柠檬酸或其盐，其对应于在步骤c)中将被冻干的水悬浮液的优选含量为约0.2-3wt％的藻酸盐，0-约3wt％的羧甲基纤维素、尤其是其钠盐，0-约1wt％的透明质酸或其盐或其衍生物，0-约3wt％的天然或合成油，0-约1wt％的柠檬酸或其盐。
根据本发明的多孔成型体优选为层状，亦即成型体的长度和宽度是其厚度的至少10倍，优选至少20倍。这样的层也可切割成一些形状，例如切割成面膜的形状。所述层具有优选至少约25cm2，更优选至少约50cm2、再优选至少约100cm2的表面积。
本发明还涉及含至少一层的层合体，如上所述，其在至少一侧层合有至少一层其它载体层。根据本发明的层优选仅在一侧层合有优选仅一层载体层。载体层优选由(粘胶的)人造纤维网组成。该层合体优选用作创伤贴或粘合膏，并且特别优选用作化妆品膜。
本发明还涉及含有至少一个根据本发明的多孔成型体和至少一种包含一种或多种活性成分和/或辅料的以相连空间排列(施用袋、组、部件盒等)的组合。活性成分溶液可以是例如容易挥发的活性成分和/或辅料的溶液，由于通过冻干方法生产，其应该不被或不能被引入成型体中，例如是精油的特定级分、香料等。溶液也可包含温度敏感的医药或化妆品活性成分。
参考以下实施例详细说明本发明。
实施例1步骤12500gRO水(软化水，反渗析)32.5g藻酸钠10.0g柠檬酸HCl
将藻酸盐粉末和柠檬酸通过混合机引入RO水中，直至形成均匀混合物。随后加入HCl。(有利的是可在此时向该混合物中加入任选的化妆品和/或医药活性成分和/或油或其它物质等)。
步骤250g RO水10.0g硫酸钙10.0g羧甲基纤维素钠将硫酸钙和羧甲基纤维素钠在搅拌下加入到50mlRO水中。
步骤3将步骤1和步骤2的溶液充分混合30秒钟。
步骤4将来自步骤3的混合物浇注到模具中，并静置1小时以完成反应。
步骤5将胶凝的成型体移入低温并冻干。
步骤6如上所述，可以生产任选包含额外物质的冻干的、大尺寸的、多孔或海绵状成型体。
权利要求
1.一种生产多孔成型体的方法，包括在至少一种无机酸的存在下混合藻酸盐水溶液和硫酸钙，将所得混合物浇注到模具中，和干燥所述混合物。
2.权利要求1的方法，其中无机酸是盐酸。
3.权利要求1或2的方法，其中藻酸盐水溶液是碱金属藻酸盐的水溶液。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中加入羧甲基纤维素或其盐。
5.权利要求4的方法，其中加入硫酸钙和羧甲基纤维素钠的悬浮液。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中加入钙的络合剂。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中加入α-羟基多羧酸的羧酸盐。
8.权利要求1或7中任一项的方法，其中加入柠檬酸盐或苹果酸盐。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中通过冻干实施干燥。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中在干燥之前，额外加入至少一种选自以下集合的其它组分化妆品或医药活性成分、其它天然或合成的水胶体形成聚合物和化妆品或医药辅料或添加剂。
11.权利要求10的方法，其中所述其它组分是至少一种天然多糖或其改性衍生物。
12.权利要求10或11的方法，其中所述其它组分是透明质酸或其盐。
13.权利要求10-12中任一项的方法，其中将尿素作为所述其它组分加入。
14.权利要求10-13中任一项的方法，其中将角鲨烷作为所述其它组分加入。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中不包括加入多价金属离子与多齿络合阴离子的盐。
16.通过权利要求1-15中任一项的方法得到的多孔成型体。
17.一种含有藻酸盐、钙、硫酸盐和羧甲基纤维素的多孔成型体。
18.权利要求16或17的多孔成型体，当在20℃下将1g所述成型体悬浮在100g水中时得到小于7的水相pH值。
19.权利要求16-18中任一项的多孔成型体，其具有根据DIN 53420的0.005-1g/cm3的密度。
20.权利要求16-19中任一项的多孔成型体，其具有根据DIN 53328的至少10mN/mm层厚的湿韧度。
21.权利要求16-20中任一项的多孔成型体，其还含有至少一种选自以下集合的其它组分化妆品或医药活性成分、其它天然或合成的水胶体形成聚合物和化妆品或医药助剂或添加剂。
22.权利要求16-21中任一项的多孔成型体，其含有透明质酸和/或其盐和/或其衍生物。
23.权利要求16-22中任一项的多孔成型体，其含有至少一种羟基羧酸。
24.权利要求16-23中任一项的多孔成型体，其含有尿素。
25.权利要求16-24中任一项的多孔成型体，其含有角鲨烷。
26.一种生产层状成型体的方法，通过切割根据权利要求16-25中任一项的成型体或根据权利要求1-15中任一项得到的成型体来实施。
27.一种生产压缩成型体的方法，通过压缩根据权利要求16-25中任一项的成型体或根据权利要求1-15中任一项得到的成型体来实施。
28.权利要求27的方法，其用于生产口服药剂。
29.权利要求27或28的方法，其用于生产口服压缩饱食产品。
30.权利要求27或28的方法，其用于生产用于控制释放活性成分的口服药剂。
31.根据权利要求16-25中任一项的或根据权利要求1-15中任一项得到的多孔成型体的用途，用作化妆品药剂。
32.权利要求31的用途，其中化妆品药剂是化妆品贴，尤其是面膜。
33.根据权利要求16-25中任一项的或根据权利要求1-15中任一项得到的多孔成型体的用途，用于生产医药产品。
34.权利要求32或33的用途，用于外用、经口、经颊、经阴道或经鼻施用或者用作植入物或创伤贴或粘合膏或者用于活性成分膏中。
35.权利要求34的用途，用于生产植入物或创伤贴。
36.根据权利要求16-25中任一项的或根据权利要求1-15中任一项得到的多孔成型体，所述成型体为层状形式。
37.权利要求36的含有至少一层的层合体，其在至少一侧层合有至少一层其它的载体层。
38.根据权利要求37的层合体的用途，用作创伤贴、粘合膏或化妆品贴，尤其是面膜。
39.含有至少一个根据权利要求16-25或36中任一项的或根据权利要求1-15中任一项得到的多孔成型体和至少一种含有一种或多种活性成分和/或辅料的水溶液的组合，其为连贯的空间排列。
40.根据权利要求39的组合的用途，用于生产化妆品或药物制剂。
全文摘要
本发明涉及含藻酸盐的多孔或海绵状成型体的生产方法、所得到的成型体及其用途。
文档编号A61L15/42GK1976983SQ200580016219
公开日2007年6月6日 申请日期2005年5月13日 优先权日2004年5月21日
发明者拉尔夫·马勒萨 申请人:苏维拉克皮肤及健康护理有限公司
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