新型稠杂环及其应用的制作方法

专利名称：新型稠杂环及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型稠杂环，其药用组合物及其应用方法。另外，本发明涉及用于治疗和预防各种由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染引起的疾病的治疗方法。
背景技术：
幽门螺杆菌是寄居于胃中的高能动的S型微嗜氧性革兰氏阴性细菌。幽门螺杆菌感染在发达国家中的血清阳性率分布广达30-60％。细菌感染通常在童年期间沾染并且患者如果不进行治疗将保持终身感染。幽门螺杆菌感染已经表明导致胃炎、消化性溃疡和粘膜相关性淋巴组织(MALT)的发展有关，而且与胃腺癌有关(Go，M.F.和D.T.Smoot，Helicobacter pylori，gastric MALT lymphoma andadenocarcinoma of the stomach.Seminars in Gastrointestinal Disease，2000，11(3)p.134-141)。目前使用抗微生物剂和抗分泌剂的联合治疗根除幽门螺杆菌感染(Malfertheiner，P.，A.Leodolter和U.Peitz，Cure of Helicobacter pylori-associated ulcer disease througheradication.Bailliere’s Best Practice and Research in ClinicalGastroenterology，2000，14(1)p.119-132)。然而，这些治疗的顺从性由于不良副作用和麻烦的剂量给药方案有所折衷。另外，对现有抗微生物治疗具有耐受性的幽门螺杆菌菌株的增加的流行性的威胁限制了这些治疗的使用(Qureshi，W.A.和D.Y.Graham，Antibiotic-resistant H.pylori infection and its treatment.CurrentPharmaceutical Design，2000，6(15)p.1537-1544)。针对这些考虑，幽门螺杆菌感染的理想治疗将是选择性用于根除幽门螺杆菌的新型的抗微生物单一治疗。可预期选择性属性有助于将由对消化道菌群造成的影响所导致的副作用减到最少。
幽门螺杆菌利用由交联肽聚糖组成的细胞壁以保持形状和抵抗高的渗透压力势。肽聚糖生物合成是经过验证的抗微生物活性的目标；头孢菌素(cephalosphorins)、青霉素和糖肽是阻止细胞壁生物合成的抗微生物剂(Walsh，C.，Molecular mechanisms that conferantibacterial resistance.Nature，2000，406p.775-781)。肽聚糖生物合成需要酶MurI，即谷氨酸消旋酶，因此该酶对细菌存活是必不可少的(Doublet，P.，et al.，The murI gene of Escherichia coli is anessential gene that encodes a glutamate racemase activity.Journal ofBacteriology，1993，175(10)p.2970-9)。
本发明描述了抑制幽门螺杆菌MurI的化合物、所述化合物的组合物及其应用方法。本文公开的化合物代表了对开发针对由幽门螺杆菌感染所致的疾病的选择性治疗的有价值的贡献。

发明内容
本发明提供了具有结构式(I)的化合物或其可药用盐 其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、或任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7环烷基-C1-3烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C3-7环烷基、任选被取代的O-C1-5烷基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的苯基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1、2、3或4个氮原子、和0或1个氧原子和0或1个硫原子的3-7元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；Ra独立地选自H、氰基、卤素、硝基、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)氨基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基，各自被0、1或多个以下基团取代卤素、氰基、氨基、羟基、氧代羧酸酯(oxo carboxylate)、CO2-C1-6烷基、CONH2、CONH-C1-6烷基、CON(C1-6烷基)-C1-6烷基、SO(C1-6烷基)、SO2(C1-6烷基)、SO2NH-C1-6烷基、SO2NH2和SO2N(C1-6烷基)-C1-6烷基。
本发明还包括立体异构体、对映体和包含它们的药物组合物和制剂，使用单独的它们或它们与治疗活性化合物或物质的组合来治疗疾病和病况的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们作为药物的应用，它们在制药中的应用以及它们用于诊断和分析目的应用。
发明详述本发明的一个实施方案是结构式(I)的化合物或其可药用盐 其中
W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H或任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7环烷基-C1-3烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C3-7环烷基、任选被取代的O-C1-5烷基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1、2、3或4个氮原子、和0或1个氧原子和0或1个硫原子的3-7元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；Ra独立地选自H、氰基、卤素、硝基、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)氨基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基，各自被0、1或多个以下基团取代卤素、氰基、氨基、羟基、氧代羧酸酯、CO2-C1-6烷基、CONH2、CONH-C1-6烷基、CON(C1-6烷基)-C1-6烷基、SO(C1-6烷基)、SO2(C1-6烷基)、SO2NH-C1-6烷基、SO2NH2和SO2N(C1-6烷基)-C1-6烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1个附加氮原子的4-5元饱和、不饱和或芳香环。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中R3选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1个附加氮原子的4-5元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中W是N；X是CRa；Y是CRa；Z是CRa；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1个附加氮原子的4-5元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中W是N；X是CRa；Y是CRa；Z是CRa；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-77环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基或任选被取代的N-C4-6环烷基；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，其中W是N；X是CRa；Y是CRa；Z是CRa；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基或任选被取代的N-C4-6环烷基；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；
R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物及其可药用盐，选自5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂；N-乙基-5-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3 e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-环丙基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(3-氯噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(4-氟苯基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(4-溴噻吩-2-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-[2-(甲基氨基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-腈；3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(2-呋喃基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3，5-二-2-呋喃基-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丙-2-炔-1-醇；3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩-2-基}-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；4-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}-2-甲基丁-3-炔-2-醇；4-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丁-3-炔-2-醇；4-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丁-3-炔-1-醇；N-(3-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丙-2-炔基)乙酰胺；5-(4-氟苯基)-N，8-二甲基-3-苯基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N，8-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(4-氟苯基)-N，8-二甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N2-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2，8-二胺；5-(4-氟苯基)-N2-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2，8-二胺；7-氯-N-甲基-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-丙-2-炔基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；7-氟-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-吡啶-3-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N，8-二甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N，8-二甲基-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-(2，2-二甲基肼基)-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(2-呋喃基)-3-(1，3-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-环己基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-环己基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；5-环戊基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-甲基-3，5-二苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；7-氯-N-甲基-3，5-二苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-甲基-5-苯基-3-噻吩-3-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-乙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-N-丙基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-异丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N，8-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-烯丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-N-丙-2-炔基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-3-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N，N-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-2-吡咯烷-1-基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂；2-氮杂环丁烷-1-基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂；2-(4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂；2-[(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)氨基]乙醇；N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；1-(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)吡咯烷-3-醇；
1-(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；N-甲基-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-(2-氟乙基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；7-氯-N-甲基-5-吡啶-3-基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；7-氯-N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-3-(2-噻吩基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-(2，2-二氟乙基)-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；1-[5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基]氮杂环丁烷-3-醇；1-[5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基]氮杂环丁烷-3-胺；N-环丙基-3-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-3-(3-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-丙-2-炔-1-基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-乙基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(3-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-吡啶-3-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-吡啶-3-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-甲基-5-吡啶-2-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e] [1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1，3-唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1H-吡咯-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(3-呋喃基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-环丙基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-异噻唑-5-基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-环丙基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(5-氯噻吩-2-基)-N-环丙基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-环戊基-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(4-氯-2-噻吩基)-N-甲基-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(3-氯-2-噻吩基)-N-甲基-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺。
本发明进一步提供了用作药物的式(I)的化合物及其可药用盐。
本发明进一步提供了式(I)的化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防与幽门螺杆菌感染有关的疾病的药物中的应用。
本发明进一步提供了式(I)的化合物及其可药用盐用于治疗诸如胃炎、粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤、胃腺癌(gastricadenocarcinoma)、胃部腺癌(adenocarcinoma of the stomach)或不包括但不限于消化性溃疡的溃疡病。
本发明进一步提供了治疗与幽门螺杆菌有关的感染的方法，包括对需要这种治疗的主体给用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
本发明进一步提供了预防性治疗与幽门螺杆菌有关的感染的方法，包括对需要这种治疗的主体给用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
本发明进一步提供了预防性治疗有关感染的方法。
本发明进一步提供了包括式(I)的化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
可以理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以对映体或非对映体形式或外消旋混合物的形式存在，或分离为对映体或非对映体形式或外消旋混合物的形式。本发明包括式I化合物的任何可能的对映体、非对映体、外消旋物或其混合物。例如，可通过外消旋物的手性色谱分离、通过从光学活性的起始原料合成、或通过基于后面所述过程的不对称合成制备本发明的化合物的光学活性形式。
还可以理解本发明的某些化合物可以几何异构体例如烯的E和Z型异构体的形式存在。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。可进一步理解本发明包括式I化合物的互变异构体。
本发明的化合物可用于其中存在或牵涉感染的疾病状态。这可包括使用本发明化合物的同位素标记形式在诊断技术和成像应用如正电子发射断层照相术(PET)中的应用。
定义在本节中使用的定义意在使贯穿本申请所使用的术语清楚。术语“本文”是指整个申请。
本文使用的术语“任选取代”是指取代基是任选的，因此指定的原子有可能是未取代的。如果需要取代基，则该取代是指在指定原子上的任何数目的氢被选自所述基团的基团取代，条件是不超过指定原子的正常价并且所述取代产生稳定的化合物。例如当取代基是酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被取代。其它的这种例子包括
氨基、氰基、卤素、羟基、酮基、氧代、硝基、三氟甲基、C1-10烷基、C1-10烷基-羰基、C1-10烷基-羰基肟、甲醛、甲醛肟、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、羧酰胺、N-C1-7烷基羧酰胺、N，N-二(C1-7烷基)羧酰胺、羧酸酯、C1-7烷基羧酸酯、C3-6环烷基、O-CO-C1-6烷基、NHCHO、N(C1-6烷基)CHO、NH-CO-C1-6烷基、NH-CO-氨基、N(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、NH-CO2C1-6烷基、NHCHO、NH-CO-C1-6烷基、NH-CO-氨基、NH-CO-NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、SO(C1-6烷基)、SO2(C1-6烷基)、SO2NH-C1-6烷基、SO2NH2和SO2N(C1-6烷基)-C1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基、巯基、芳基或杂环基，各自被0、1或多个选自以下的基团取代羟基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、氧代、卤素、C2-4烷基羰基、C2-4烷氧基羰基、C2-4烷基氨基羰基、氨基羰基和杂环基；当在化合物的任何组成部分或式中任何变量(如R1、R7、Ra、Re等等)出现不止一次时，则其在每种情况下的定义与在所有其它情况中的定义无关。因此，例如，如果基团被0-3个R1取代，则所述基团可任选被0、1、2或3个R1基团取代，并且在每种情况下的Re独立地选自Re的定义。并且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时才允许这种取代基和/或变量的组合。
本文所述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代的原子的本发明的化合物可以光学活性形式或外消旋形式被分离。本领域公知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始原料合成。当需要时，可通过本领域已知的方法完成外消旋物质的分离。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体可存在于本文所述的化合物中，所有这些稳定的异构体都被包括在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式的几何异构体并且它们可作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式被分离。所有的手性形式、非对映体形式、外消旋形式和所有的几何异构体形式都被包括在本发明的范围内，除非特别指出特定的立体化学形式或异构体形式。
当取代基的键合表示为穿过连接环中的二个原子的键时，则该取代基可连接到环上的任何原子上。当列出了取代基但未表明该取代基通过哪个个原子与所给出式的化合物的其余部分连接时，则该取代基可通过该取代基中的任何原子连接。并且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时才允许这种取代基和/或变量的组合。
本文使用的“酰基”是指通式-C(＝O)-R的基团，其中R是氢、烃基、氨基或烷氧基。酰基包括例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、乙氧甲酰基(carboethoxy)和二甲基氨基甲酰基。
本文使用的“芳香族”是指具有一个或多个具有芳香特性(如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并包括最多约14个碳原子的烃基。
本文使用的“烷基”或“亚烷基”意在包括具有指定数目的碳原子的支链和直链的饱和脂肪族烃基。例如，“ C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。本文使用的“C1-3烷基”无论是末端取代基或是连接二个取代基的亚烷基，可理解，其特别地包括支链和直链的甲基、乙基和丙基。
本文使用的“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或支链结构的烃链，其具有一个或多个可沿着链的任何稳定位点出现的不饱和的碳-碳双键。“C3-6烯基”的例子包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等。
本文使用的“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链结构的烃链，其具有一个或多个可沿着链的任何稳定位点出现的不饱和的碳-碳三键，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
本文使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示具有指定数目的碳原子并通过氧桥连接的如上定义的烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。优选的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数目的碳原子并通过硫桥连接的如上定义的烷基。
本文使用的术语“芳基”是指包括单环的含6个碳原子的芳香基团和多环的包括最多约14个碳原子的芳香基团的芳基。
本文使用的术语“碳环”是指任何稳定的3-7元的单环或双环，或7-13元的双环或三环，其任何一个环是饱和的、部分不饱和的或芳香的。所述碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、双环辛烷、双环壬烷、双环癸烷(十氢化萘)、双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢茚基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
本文使用的“环烷基”意在包括具有指定数目的碳原子的饱和环基。例如，“C3-6环烷基”是指诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的所述基团。
本文使用的“环烯基”是指含有环的基团，该基团在环中具有至少一个碳-碳双键并具有约3个到最多12个碳原子。
本文使用的“环炔基”是指含有环的基团，该基团在环中具有至少一个碳-碳三键并具有约3个到最多12个碳原子。
本文使用的“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。使用的“平衡离子”表示带负电荷的小分子量物质，如氯根、溴根、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。“卤代烷基”意在包括被一个或多个卤素取代的具有指定数目的碳原子的支链和直链的饱和脂肪族烃基(例如-CvFw，其中v＝1到3且w＝1到(2v+1))。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。“卤代烷氧基”是指具有指定数目的碳原子并通过氧桥连接的如上定义的卤代烷基。例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。“卤代硫代烷氧基”是指具有指定数目的碳原子并通过硫桥连接的如上定义的卤代烷基。
本文使用的术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指含有环的单价的和二价基团，具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环结构的一部分并在环中包括至少3个到最多约20个原子。杂环基可以是芳香的、饱和的或不饱和的，含有一个或多个双链。杂环基可含有超过一个的环。本文所述的杂环基环可以在碳或氮原子上被取代，只要得到的化合物是稳定的即可。如果特别指出，杂环中的氮可任选是四价氮。可以理解，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。
杂环基的例子包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧杂环戊烷、呋喃基、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高哌啶基、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲唑基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、环氧乙烷、唑烷基萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷、吡咯啉、吡咯烷、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyrindyl)、N-氧化-吡啶基、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢噻吩、硫代四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫杂环丙烷、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。
本文使用的“主体”是活生物，包括但不限于人、动物或哺乳动物。
本文使用的术语“可药用的”是指在合理的医疗判断范围内、适于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或者并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文使用的“可药用盐”是指在此公开的化合物的衍生物，其中母体化合物经过改性形成其酸盐或者碱盐。可药用盐的例子包括但不限于碱残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。可药用盐包括常规的无毒盐或，例如，从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；从有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。
本发明的可药用盐可从含有碱性或者酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法制得。通常，这种盐可通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应制备；通常，优选使用非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或者乙腈。适当的盐参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，其公开被并入本文作为参考。
“前药”意在包括当对哺乳动物对象给用所述前药时其在体内释放活性母体药物的任何共价结合的载体。本发明化合物的前药通过对该化合物中存在的官能团进行修饰，修饰方式为使得该修饰物在常规操作或在体内时可裂解得到母体化合物。前药包括这样的本发明的化合物，即，在该化合物中羟基、氨基或硫氢基连接到任何基团，当对哺乳动物对象给用本发明化合物的前药时，所述被连接的任何基团裂解，分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的硫氢基。前药的例子包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示具有足够稳定性的化合物，其能够经受从反应混合物得到有用的纯度而进行的分离和经受配制成有效治疗剂。
本文定义的抗感染治疗可作为单一治疗，或者可除了包括本发明的化合物之外还包括常规的化学治疗。
可通过同时、顺序或分开剂量给用治疗中的单独部分实现这种结合或并行的治疗。这种组合的产品使用本发明的化合物。
本发明的化合物可以经口服、非肠道、面颊、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、经大脑中枢和通过注射进关节内给药。
当确定对特定患者是最适合的单独方案和剂量水平时，剂量将根据给药途径、疾病的严格程度、患者的年龄和体重及其其它由主治医师通常所考虑的因素而定。
用于治疗感染的本发明的化合物的有效量是足以减轻温血动物特别是人的感染症状、减缓感染的进展或减少患有感染症状的患者加重的风险的量。
对于从本发明的化合物制备药物组合物，可药用的惰性载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其还可起到稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的作用；其还可以是包封材料。
在粉剂中，载体是细碎的固体，其处于与细碎活性成分的混合物中。在片剂中，活性成分与具有必要的粘合性质的载体以适当的比例混合，并压紧形成所需的形状和大小。
对于制备栓剂组合物，首先熔融低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，然后通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倾入到方便的具有指定大小的模具中并冷却和固化。
适当的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
本发明的一些化合物能够与各种无机酸和有机酸以及碱形成盐，并且这些盐也处在本发明的范围内。这些酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二乙二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如铝、钙和镁盐，与有机碱如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸形成的盐等。另外，含氮的碱性基团可用诸如以下的试剂季铵化低级烷基卤化物，如甲基卤化物、乙基卤化物、丙基卤化物和丁基卤化物，硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤化物；芳烷基卤化物如苯甲基溴等。例如，在分离或纯化产物中，优选使用无毒的生理学可接受的盐，尽管其它盐也是可用的。
所述盐可通过常规方法形成，如通过将游离碱形式的产物与一当量或多当量的适当的酸在其中盐不溶解的溶剂或介质中反应形成，或在诸如水的溶剂中形成，所述溶剂可通过真空除去或通过冷冻干燥或通过在适当的离子交换树脂上与另一种阴离子交换已有盐的阴离子得到。
为了使用式(I)的化合物或其可药用盐用于治疗(包括预防性治疗)包括人的哺乳动物，通常根据标准的药学实践将式(I)的化合物或其可药用盐配制成药物组合物。
除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还可含有一种或多种药理学药剂或与一种或多种药理学药剂共同(同时地或顺序地)给用，所述药理学药物在治疗本文所述的一种或多种疾病状况中是有价值的。
术语组合物意在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。例如，本发明可通过本领域已知的方法配制成例如片剂、胶囊、水或油溶液、悬浮液、乳液、霜剂、膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、细粉或吸入用气雾剂或雾化剂(nebulisers)以及用于非肠道用(包括静脉内、肌内或输注)无菌的水或油溶液或悬浮液或无菌乳液的形式。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液。活性化合物的无菌的水或水-丙二醇溶液是适于非肠道给药的液体制剂的例子。液体组合物还可配制在含水聚乙二醇溶液中的溶液。口服用水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。口服用水悬浮液可通过将细碎的活性成分与制剂领域公知的粘性物质如天然或人造的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它悬浮剂分散在水中制备。
药物组合物可以是单位剂型。在这种剂型中，组合物被分成含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是成包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如打包的片剂、胶囊、和在小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以是胶囊、扁囊剂或片剂自身，或者其可以是适当数目的这些包装形式中的任一种。
化合物的给药量将根据被治疗患者的不同而改变并且可为每天约100ng/千克体重到100mg/千克体重，优选每天10pg/kg到10mg/kg。例如，剂量可以由本领域技术人员从本文公开和本领域的知识容易地确定。因此，技术人员可以容易地确定在组合物中的以及在本发明的方法中给用的化合物和任选的添加剂、媒介物和/或载体的量。最终，化合物的给用量将与治疗的疾病或生理状况的性质相符并由医师确定。
式(I)的化合物已表明具有体外抑制幽门螺杆菌MurI的活性。已经证明，幽门螺杆菌MurI的抑制剂可用于阻止肽聚糖生物合成，因此在治疗幽门螺杆菌MurI感染中具有有益效果。因此，据信式(I)的化合物可用于治疗幽门螺杆菌MurI感染和与幽门螺杆菌MurI感染有关的疾病。因此预期式(I)的化合物及其盐具有对抗幽门螺杆菌MurI感染的活性。预期式(I)的化合物很可能用作单一药剂，但是也可用于与各种抗微生物剂的组合中。
通常，式(I)化合物在如下所述的至少一种试验中被鉴定为具有_微摩尔或更少的IC50值。优选的式(I)化合物在如下所述的至少一种试验中被鉴定为具有 微摩尔或更少的IC50值。
本发明的化合物可以根据有机合成领域的技术人员公知的多种方法制备。本发明的化合物可以使用如下所述的方法合成，或使用如下所述的方法与合成有机化学领域已知的合成方法或可由本领域技术人员预料的变体的组合合成。这些包括但不限于以下所述的那些方法。所有参考文献以全文并入本文作为参考。
本发明的新型化合物可以使用本文所述的反应和技术制备。反应在与所使用的试剂和材料适合的溶剂中进行的并且适于正在进行的转化。另外，在描述如下所述的合成法时，可以理解所有提到的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理过程，选择那些对该反应是标准的条件，这些可由本领域的技术人员容易地确定。有机合成领域的技术人员可理解的是在分子的各个部分上存在的官能度必需与所提到的试剂和反应是相容的。对于与反应条件相容的取代基的这些限制对于本领域的技术人员将是显而易见的，并且然后必须使用替代方法。
所述方法的例子说明如下实施例实施例中使用的化学所写如下所述Boc表示叔丁氧基羰基，Cbz表示苄氧基羰基，DCM表示二氯甲烷，DIPEA表示二异丙基乙基胺，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲基亚砜，Et2O表示乙醚，EtOAc表示乙酸乙酯，TFA表示三氟乙酸，THF表示四氢呋喃。溶剂混合物的组成以体积百分比或体积比给出。在NMR图谱复杂时，只给出诊断性信号。
实施例中使用的其它定义如下atm.表示大气压力，equiv.表示当量，h表示小时，Tb表示浴温，HPLC表示高效液相色谱法，min表示分钟，NMR表示核磁共振，psi表示磅/平方英寸。
(i)温度以(℃)摄氏温度给出；除非另外说明，操作在室温或环境温度下进行，即，在18-25℃范围的温度下进行；(ii)有机溶液用无水硫酸镁或硫酸钠干燥；溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg))下使用最高60℃的浴温进行；(iii)色谱法是指硅胶急骤色谱法或通过由Jones Chromatography生产的使用Isolute柱的FlashMasterTM；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；(iv)通常，反应过程之后进行TLC或分析性HPLC，反应时间仅用于举例说明目的给出；(v)熔点是未校准的，(dec)表示分解；(vi)最终产品具有满意的质子核磁共振(NMR)光谱；(vii)当给出NMR数据时，NMR数据以相对于四甲基硅烷(TMS)内标测量的主要诊断质子的值，该值以百万分之一(ppm)表示，使用氘化氯仿(CDCl3)或DMSO-d6或CD3OD作为溶剂、在300或500MHz测定；使用信号形状的常规缩写；对于AB光谱，报告了直接观察到的位移；偶合常数(J)以Hz为单位；Ar表示当进行如此归属时的芳香质子；(viii)减压以帕斯卡(Pa)为单位的绝对压力给出；高压以巴为单位的表压给出；(ix)溶剂比以体积体积(v/v)的形式给出；和(x)质谱(MS)使用具有大气压力电喷射离子化作用(ESI)的自动化体系运行。通常，只报道了观察到的母体的质量光谱。对于其中同位素分裂产生多个质谱峰(例如当存在氯时)的分子，报道了最低质量的主要离子。
本发明现在将通过以下非限制性实施例进行说明。
实施例15-(4-氟苯基)-N-甲基-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 步骤1.制备2-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]苯胺将4-溴代氟代苯(10mL，91mmol)在20mL THF中的溶液慢慢添加到含有2.0g(87mmol)的镁削屑和I2粒的80mL THF中，在室温搅拌2小时后，添加3.4g(29mmol)的氨基苯甲腈并将混合物加热到40℃持续3小时，混合物用NH4Cl(水溶液)淬灭，在水和EtOAc之间分配，分离EtOAc并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到黄色固体，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 6.3-7.6(m，8H)10.3(s，1H)。
步骤2.制备5-(4-氟苯基)-3-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮2-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]苯胺(560mg，2.6mmol)和氯化2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙铵(527mg，2.6mmol)在3mL乙醇中的溶液在微波反应器中在80℃加热20分钟。通过注射器加入甲磺酸(150μL)，溶液在微波反应器中在80℃加热20分钟。混合物用EtOAc稀释，用Na2CO3(水溶液)、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到油状固体，其与乙醚研磨，得到110mg的产物，为白色固体。母液浓缩并通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2，然后梯度洗脱到含5％MeOH的CH2Cl2)，得到另外的140mg的产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.76(s，1H)7.25-7.40(m，8H)7.54-7.68(m，5H)10.78(s，1H)。
步骤3.制备5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺将1M TiCl4在CH2Cl2中的溶液(310μL)添加到5-(4-氟苯基)-3-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(101mg，0.31mmol)在含5mL的2N MeNH2的THF中的溶液中，混合物在微波反应器中在80℃加热20分钟，混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(CH2Cl2，然后梯度洗脱到含30％EtOAc的CH2Cl2)，得到80mg的产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.65(d，3H)5.62-5.71(m，1H)7.00(t，1H)7.20-7.34(m，4H)7.37-7.54(m，4H)7.62(dd，2H)7.72(d，2H)。
实施例25-(4-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 步骤1.制备5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮根据实施例1步骤2的过程，将2-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]苯胺(548mg，2.6mmol)和氯化2-甲氧基-2-氧代-1-噻吩-2-基乙铵(531mg，2.5mmol)转化为290mg的产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.08(s，1H)7.05(dd，J＝4.90，3.58Hz，1H)7.10(d，J＝3.39Hz，1H)7.15-7.44(m，5H)7.46-7.72(m，4H)10.81(s，1H)。
步骤2.制备5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(104mg，0.31mmol)转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.69(d，J＝4.71Hz，3H)4.70(s，1H)6.09(q，J＝4.71Hz，1H)6.94-7.06(m，1H)7.14-7.28(m，4H)7.30-7.34(m，2H)7.45-7.55(m，1H)7.56-7.65(m，3H)。
实施例35-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 2-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]苯胺(582mg，2.7mmol)和氯化氰基(苯基)甲基铵(455mg，2.7mmol)在2mL乙醇中的溶液在微波反应器中在80℃加热20分钟，通过注射器加入甲磺酸(300μL)，溶液在室温搅拌过夜，混合物用EtOAc稀释并用Na2CO3(水溶液)、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到油状物，通过反相HPLC纯化(在水中的35-75％梯度的CH3CN，含有0.1％TFA)得到不纯的产物，进一步通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2，然后梯度洗脱到含5％MeOH的CH2Cl2)，得到105mg的产物，为白色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.28-4.43(m，1H)4.58-5.56(m，2H)7.00(t，1H)7.15-7.36(m，4H)7.36-7.44(m，1H)7.45-7.56(m，3H)7.56-7.67(m，4H)7.67-7.79(m，2H)。
实施例42-氮杂环丁烷-1-基-5-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例1步骤3的过程，将5-(4-氟苯基)-3-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(85mg，0.24mmol)和氮杂环丁烷(200μL)在5mL THF中转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.81-2.04(m，2H)3.35-4.19(m，4H)4.26-4.40(m，1H)6.97-7.06(m，1H)7.19-7.40(m，5H)7.40-7.55(m，3H)7.63-7.72(m，2H)7.74-7.90(m，2H)。
实施例5N-乙基-5-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 根据实施例1步骤3的过程，将5-(4-氟苯基)-3-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(85mg，0.24mmol)和2N乙基胺在5mL THF中转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.86-1.01(m，3H)3.05-3.28(m，2H)4.34-4.51(m，1H)5.38-5.59(m，1H)6.93-7.06(m，1H)7.12-7.38(m，5H)7.35-7.57(m，4H)7.56-7.65(m，2H)7.66-7.78(m，2H)。
实施例6N-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3e][1，4]二氮杂-2-胺
步骤1.制备3-[亚氨基(4-甲基苯基)甲基]吡啶-2-胺(4-甲基苯基)溴化镁(25mL的1M溶液)和2-氨基-3-氰基吡啶(1.0g，8.4mmol)的混合物在THF中在室温搅拌过夜，混合物用NH4Cl(水溶液)淬灭，在水和EtOAc之间分配，分离EtOAc并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到褐色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.36(s，3H)6.49(m，1H)7.18-7.30(m，5H)7.93-8.08(m，2H)10.45(s，1H)。
步骤2.制备5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮将3-[亚氨基(4-甲基苯基)甲基]吡啶-2-胺(400mg，1.9mmol)和氯化2-甲氧基-2-氧代-1-噻吩-2-基乙铵(393mg，1.9mmol)(参见DE 2204117)在5mL的MeOH中的溶液在微波反应器中在80℃加热20分钟，通过注射器加入DBU(850μL)，溶液在微波反应器中在80℃加热20分钟，混合物用EtOAc稀释并用Na2CO3(水溶液)、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到油状固体，其与甲醇研磨，得到300mg的产物，为白色固体，母液浓缩并通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2，然后梯度洗脱到含5％MeOH的CH2Cl2)，得到另外的110mg的产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.44(s，3H)5.24(s，1H)7.09-7.20(m，2H)7.35-7.42(m，3H)7.45-7.52(m，2H)7.6(m，1H)7.88(dd，J＝7.82，1.60Hz，1H)8.74(dd，J＝4.62，1.60Hz，1H)11.25(s，1H)。
步骤3.制备N-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(70mg，0.21mmol)转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.37(s，3H)2.71(d，J＝4.52Hz，3H)4.76(s，1H)6.35(q，J＝4.71Hz，1H)7.00(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.14-7.25(m，2H)7.29(d，J＝8.10Hz，2H)7.46(d，J＝8.10Hz，2H)7.59-7.71(m，2H)8.59(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例75-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备3-[亚氨基(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺将(4-甲氧基苯基)溴化镁(25mL的1M溶液)和2-氨基-3-氰基吡啶(1.0g，8.4mmol)在THF中的混合物在室温搅拌过夜，LC-MS分析显示存在起始原料，加入另外的(4-甲氧基苯基)溴化镁(10mL的1M溶液)，混合物在室温搅拌过夜，LC-MS分析再次显示存在起始原料，加入另外的(4-甲氧基苯基)溴化镁(10mL的1M溶液)，在室温搅拌过夜之后，混合物用NH4Cl(水溶液)淬灭并在水和EtOAc之间分配，分离EtOAc并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂然后通过Biotage NH2柱纯化(100％己烷，然后梯度洗脱到100％CH2Cl2)，得到产物，为褐色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.8(s，3H)6.50(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.02(d，J＝8.67 Hz，2H)7.28(m，3H)8.04(dd，J＝4.71，1.88Hz，1H)10.43(s，1H)。
步骤2.制备5-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮将3-[亚氨基(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(476mg，2.1mmol)和氯化2-甲氧基-2-氧代-1-噻吩-2-基乙铵(435mg，2.1mmol)在5 mL的MeOH中的溶液在微波反应器中在80℃加热20分钟。通过注射器加入DBU(630μL)，溶液在微波反应器中在80℃加热30分钟，不溶性固体经过过滤并用甲醇漂洗，得到320mg的产物，为白色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.82(s，3H)5.14(s，1H)6.95-7.18(m，4H)7.30(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.39-7.63(m，3H)7.85(dd，J＝7.72，1.32Hz，1H)8.67(dd，J＝4.62，1.60Hz，1H)11.17(s，1H)。
步骤3.制备5-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(84mg，0.24mmol)转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.77(d，J＝4.52Hz，3H)3.88(s，3H)4.81(s，1H)6.39(q，J＝4.71Hz，1H)7.03-7.15(m，3H)7.20-7.29(m，2H)7.58(d，J＝8.67Hz，2H)7.64-7.77(m，2H)8.65(dd，J＝4.71，1.88 Hz，1H)。
实施例8N-环丙基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据实施例1步骤3的过程，将5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(70mg，0.21mmol)和70μL环丙基胺在5mL THF中转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.25-0.38(m，1H)0.50-0.65(m，3H)2.38(s，3H)2.72-2.84(m，1H)4.72(s，1H)6.13(d，J＝3.77 Hz，1H)7.02(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.13-7.26(m，2H)7.30(d，J＝7.91Hz，2H)7.47(d，J＝8.10Hz，2H)7.57-7.71(m，2H)8.61(dd，J＝4.43，1.79Hz，1H)。
实施例9N-甲基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺将2-氨基-3-氰基吡啶(3g，25mmol)添加到75mL(75mmol)的含1.0M的2-噻吩基锂的THF溶液中，混合物在室温搅拌过夜，在用NH4Cl(水溶液)淬灭后，混合物在EtOAc和水之间分配，分离EtOAc并用盐水洗涤，合并的水层用EtOAc提取，EtOAc提取液用盐水洗涤，合并的EtOAc层经过干燥(MgSO4)和浓缩，得到油状物，油状物与乙醚研磨，得到黄色固体，固体经过过滤，用乙醚充分漂洗，并真空干燥，得到3.3g的产物，为3∶2的几何异构体的混合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.69和7.68(2s，2H)6.49-6.68(m，1H)7.05-7.4(m，2H)7.59-7.70(m，2H)7.99-8.11(m，1H)10.27和10.69(2s，1H，2∶3比)。
步骤2.制备3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮将3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺(326mg，1.5mmol)和氯化2-乙氧基-2-氧代-1-吡啶-4-基乙铵(300mg，1.5mmol)(参见US 6191166 B1)在2mL甲醇中的溶液在微波反应器中在80℃加热20分钟，通过注射器加入DBU(1mL)，溶液在微波反应器中在80℃加热30分钟，混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂然后与甲醇研磨，得到330mg白色固体，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.02(s，H)7.17(d，J＝3.01Hz，2H)7.38(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.61(d，J＝5.46Hz，2H)7.77-7.89(m，1H)8.21(d，1H)8.61(d，J＝5.65Hz，2H)8.70(d，1H)11.27(s，1H)。
步骤3.制备N-甲基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(80mg，0.25mmol)转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.66(d，J＝4.52Hz，3H)4.63(s，1H)6.25(q，J＝4.52Hz，1H)7.08(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.12-7.22(m，2H)7.71(d，J＝5.65Hz，2H)7.78(dd，J＝4.90，1.13Hz，1H)8.05(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.63(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)8.68(d，J＝5.84Hz，2H)。
实施例10N-乙基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
根据实施例1步骤3的过程，将3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(80mg，0.25mmol)和5mL的2N乙基胺在THF中转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.97(t，J＝7.06Hz，3H)3.1-3.25(m，2H)4.60(s，1H)6.23(t，J＝5.84Hz，1H)7.07(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.12-7.22(m，2H)7.70(d，J＝5.84Hz，2H)7.78(dd，J＝4.99，1.04Hz，1H)8.05(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.62(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)8.68(d，J＝5.84Hz，2H)。
实施例11N-环丙基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据实施例1步骤3的过程，将3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(80mg，0.25mmol)和140μL环丙基胺在5mL THF转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.25-0.39(m，1H)0.48-0.64(m，3H)2.79(m，1H)4.57(s，1H)6.26(d，J＝3.96Hz，1H)7.1 0(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.1 3-7.23(m，2H)7.67(d，J＝5.46Hz，2H)7.78(dd，J＝4.90，1.13Hz，1H)8.06(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.61-8.69(m，3H)。
实施例123-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例9步骤2的过程，将3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺(191mg，0.94mmol)和氯化1-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-乙氧基-2-氧代乙铵(224mg，0.94mmol)(参见US78-870932)转化为产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm4.58(s，1H)6.76(s，1H)6.87(s，2H)7.10-7.19(m，2H)7.34(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.81(dd，J＝4.43，1.60Hz，1H)8.17(d，J＝7.72Hz，1H)8.67(d，J＝3.20Hz，1H)1 1.12(s，1H)。
步骤2.制备3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(88mg，0.26mmol)转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.72(d，J＝4.52Hz，3H)4.26(s，1H)6.75-6.89(m，2H)6.95-7.10(m，2H)7.10-7.19(m，3H)7.74(dd，J＝4.05，2.17Hz，1H)8.01(dd，J＝7.72，1.88Hz，1H)8.58(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例135-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备(2-氟吡啶-3-基)(6-氟吡啶-3-基)甲醇1.6N正丁基锂在己烷中的溶液(21mL，34mmol)慢慢添加到在干冰-丙酮浴中冷却的5-溴-2-氟吡啶(5.0g，28mmol)在150 mL乙醚中的溶液中，在搅拌45分钟之后，通过注射器添加2-氟-3-吡啶甲醛，混合物搅拌30分钟，溶液温热到室温，用NH4Cl(水溶液)淬灭，溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到6.2g的油状物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.99(d，J＝4.14Hz，1H)6.46(d，J＝4.33Hz，1H)7.16(dd，J＝8.48，2.83Hz，1H)7.37-7.50(m，1H)7.81-8.00(m，1H)8.06-8.23(m，2H)8.26(d，J＝1.32Hz，1H)。
步骤2.制备(2-氟吡啶-3-基)(6-氟吡啶-3-基)甲酮(2-氟吡啶-3-基)(6-氟吡啶-3-基)甲醇在100mL THF和3.4g的MnO2中的混合物加热回流过夜，添加另外的(1.0g)MnO2并继续加热10小时，通过硅藻土过滤除去固体并用EtOAc充分漂洗，滤液浓缩，得到6.2g的产物，为油状物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 7.42(dd，J＝8.67，2.64Hz，1H)7.60(ddd，J＝7.30，5.04，1.98Hz，1H)8.28(ddd，J＝9.56，7.49，1.98Hz，1H)8.43(td，J＝8.19，2.45Hz，1H)8.54(d，J＝4.90Hz，1H)8.69(d，J＝2.45Hz，1H)。
步骤3.制备3-[亚氨基(6-氨基-吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺将(2-氟吡啶-3-基)(6-氟吡啶-3-基)甲酮(3.9g，18mmol)在70mL的含7NNH3的甲醇的溶液在压力容器中在120℃加热过夜，添加异丙醇Ti(IV)(10.6mL，36mmol)，混合物在100℃加热6小时，混合物在水和EtOAc之间分配，分离EtOAc并用盐水洗涤，合并的水层用EtOAc提取5次，每份提取液用盐水洗涤，合并的EtOAc提取液经过干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物，其通过Biotage NH2柱纯化(100％己烷，然后梯度洗脱到100％CH2Cl2，然后梯度洗脱到含10％MeOH的CH2Cl2)，得到1.4g的产物，为黄色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 6.4(s，1H)6.5(m，2H)7.4(m，1H)7.7(m，1H)7.8(s，1H)7.9(s，1H)8.0(m，1H)8.2(m，1H)10.4(s，1H)。
步骤4. 制备5-(6-氨基吡啶-3-基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例7步骤2的过程，将3-[亚氨基(6-氨基-吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(678mg，2.1mmol)转化为产物，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.07(s，1H)6.59(s，2H)7.00-7.14(m，2H)7.31(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.52(d，J＝4.90Hz，1H)7.63(dd，J＝8.76，2.35Hz，1H)7.85-8.05(m，2H)8.66(dd，J＝4.52，1.51Hz，1H)11.12(s，1H)。
步骤5.制备5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将5-(6-氨基吡啶-3-基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(110mg，2.1mmol)转化为标题产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.71(d，J＝4.52Hz，3H)4.70(s，1H)6.30(q，J＝4.71Hz，1H)6.43-6.57(m，3H)7.01(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.11-7.22(m，2H)7.56-7.65(m，2H)7.75(dd，J＝7.82，1.79Hz，1H)8.04(d，J＝2.26Hz，1H)8.58(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例145-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备(2-氟吡啶-3-基)(2-氟吡啶-4-基)甲醇根据实施例7步骤3的过程，将4-溴-2-氟吡啶(2.16g，12mmol)与2-氟-3-吡啶甲醛反应，通过硅胶色谱法(100％CH2Cl2，然后梯度洗脱到含20％EtOAc的CH2Cl2)，得到1.6g的产物，为白色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.96(d，J＝4.33Hz，1H)6.59(d，J＝4.33Hz，1H)7.17(s，1H)7.29(d，J＝5.09Hz，1H)7.35-7.44(m，1H)8.00-8.10(m，1H)8.19(dd，J＝5.18Hz，2H)。
步骤2.制备(2-氟吡啶-3-基)(2-氟吡啶-4-基)甲酮将(2-氟吡啶-3-基)(2-氟吡啶-4-基)甲醇(1.6g，7.3mmol)和MnO2(3.8g)在50mLTHF中的混合物在70℃加热过夜，混合物通过硅藻土过滤，其用EtOAc充分漂洗，从滤液除去溶剂，得到1.5g的产物，为白色固体，1HNMR(300MHz，氟仿-D)δppm 7.19(d，J＝4.52Hz，1H)7.34-7.41(m，1H)7.43(d，J＝3.77Hz，1H)8.09(t，J＝8.29Hz，1H)8.37(d，J＝5.28Hz，1H)8.44(d，J＝5.28Hz，1H)。
步骤3.制备3-[亚氨基(2-氨基吡啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺(2-氟吡啶-3-基)(2-氟吡啶-4-基)甲酮(1.5g，6.8mmol)在40mL含7N NH3的MeOH中的溶液在压力容器中在110℃加热过夜，由于通过LC-MS监控到反应未完成，继续在140℃加热8小时，添加异丙醇Ti(IV)(4mL，13.6mmol)，混合物在100℃加热6小时，混合物在水和EtOAc之间分配并通过硅藻土过滤，用水和EtOAc漂洗，分离EtOAc并用盐水洗涤，合并的水层用EtOAc再提取3次，每份提取液用盐水洗涤，合并的EtOAc提取液经过干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到黄色固体，固体与乙醚研磨，得到550mg的产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 6.14(s，1H)6.29(s，1H)6.38(d，J＝5.09Hz，1H)6.52(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.28(d，J＝7.72Hz，1H)7.97(d，J＝5.O9Hz，1H)8.00-8.26(m，2H)10.56(s，1H)。
步骤4.制备5-(2-氨基吡啶-4-基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例6步骤2的过程，将3-[亚氨基(2-氨基吡啶-4-基)甲基]吡啶-2-胺(550mg，2.6mmol)转化为产物，通过反相HPLC进行纯化(在水中的10-35％梯度的CH3CN，含有0.1％TFA)，在使用NaHCO3从与TFA结合的盐形成游离碱并提取到EtOAc中后，得到洁净产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.23(s，1H)6.18(s，2H)6.46-6.62(m，2H)7.05(dd，J＝4.99，3.49Hz，1H)7.12(d，J＝3.39Hz，1H)7.33(dd，J＝7.91，4.71Hz，1H)7.55(dd，J＝5.09，1.32Hz，1H)7.86(dd，J＝7.91，1.70Hz，1H)7.99(d，J＝5.09Hz，1H)8.69(dd，J＝4.71，1.70Hz，1H)11.27(s，1H)。
步骤5.制备5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将5-(2-氨基吡啶-4-基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(100mg，2.0mmol)转化为标题产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.71(d，J＝4.71Hz，3H)4.79(s，1H)6.13(s，2H)6.39(q，J＝4.52Hz，1H)6.52(s，1H)6.62(dd，J＝5.27，1.32Hz，1H)7.02(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.17(dd，J＝4.99，3.48Hz，1H)7.23(d，J＝3.39Hz，1H)7.63(dd，J＝4.99，1.04Hz，1H)7.67(dd，J＝7.72，1.88Hz，1H)7.99(d，J＝5.27Hz，1H)8.60(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例155-(2-氨基吡啶-4-基)-N-环丙基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据实施例1步骤3的过程，将5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺(100mg，0.20mmol)和700μL环丙基胺在5mL THF中转化为标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.26-0.38(m，1H)0.50-0.66(m，3H)2.76-2.83(m，1H)4.74(s，1H)6.07-6.21(m，3H)6.46-6.57(m，1H)6.59-6.65(m，1H)7.05(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.11-7.20(m，1H)7.22(d，J＝3.39Hz，1H)7.61(d，J＝4.90Hz，1H)7.65-7.73(m，1H)8.00(d，J＝5.46Hz，1H)8.61(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例163-(3-氯噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备(3-氯噻吩-2-基)(氧代)乙酸乙酯将3-氯噻吩(5mL，54mmol)在60mL THF中的溶液在干冰-丙酮浴中冷却，然后慢慢添加1.6N正丁基锂的溶液(35mL，56mmol)，在搅拌30分钟后，一次性添加草酸二乙酯(7.6mL，56mmol)，混合物慢慢温热到0℃，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭，并在水和乙醚之间分配，分离醚层并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到8.3g的油状物，1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.34(t，J＝7.1Hz，3H)4.36(q，J＝7.1Hz，2H)7.02(d，J＝5.2Hz，1H)7.66(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤2.制备(3-氯噻吩-2-基)(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯(3-氯噻吩-2-基)(氧代)乙酸乙酯(3.0g，13.7mmol)、乙酸钠(1.7g，20.7mmol)和甲氧基胺盐酸盐(2.3g，27.6mmol)在30mL乙醇中的混合物在85℃加热持续3小时，混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到3.6g产物，为几何异构体的混合物，为油状物，1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δppm 1.33(m，3H)3.96和4.09(2s，3H，2∶3比)4.23-4.47(m，2H)6.87-7.10(m，1H)7.6和7.7(2d，1H，2∶3比)。
步骤3.制备三氟乙酸1-(3-氯噻吩-2-基)-2-乙氧基-2-氧代乙铵将铝箔(960mg)切成小片并置于10mL THF中，添加HgCl2(300mg)在1mL水中的溶液，混合物在室温搅拌5分钟，通过移液管除去溶剂，将铝片转移到溶于60mL THF和6mL水中的(3-氯噻吩-2-基)(氧代)乙酸乙酯(3g，15mmol)的溶液中，混合物升温，因此施加冰浴保持温度为约30℃，在搅拌2小时之后，混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc漂洗，除去滤液中的溶剂，将残余物溶于甲醇中，添加三氟乙酸(1.2mL)并除去溶剂，残余物与乙醚研磨，得到3.2g的产物，为白色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.18(t，J＝7.06Hz，3H)4.24(q，J＝7.03Hz，2H)5.61(s，1H)7.19(d，J＝5.27Hz，1H)7.86(d，J＝5.27Hz，1H)8.87(s，3H)。
步骤4.制备3-(3-氯噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例6步骤2的过程，将三氟乙酸1-(3-氯噻吩-2-基)-2-乙氧基-2-氧代乙铵(725mg，2.2mmol)和3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(400mg，2.2mmol)转化为320mg的产物，为白色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.03(s，1H)6.71(dd，J＝3.58，1.70Hz，1H)6.87(d，J＝3.58Hz，1H)7.10(d，J＝5.27Hz，1H)7.39(dd，J＝7.91，4.71Hz，1H)7.70(d，J＝5.27Hz，1H)7.99(d，J＝1.13Hz，1H)8.18(dd，J＝7.82，1.60Hz，1H)8.70(dd，J＝4.71，1.70Hz，1H)11.39(s，1H)。
步骤5.制备3-(3-氯噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将3-(3-氯噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(100mg，0.29mmol)转化为标题产物，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.70(d，J＝4.52Hz，3H)4.62(s，1H)6.69(m，2H)6.84(d，J＝3.39Hz，1H)7.07(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.17(d，J＝5.46Hz，1H)7.78(d，J＝5.27Hz，1H)7.89-8.01(m，2H)8.61(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例17制备3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(4-氟苯基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
步骤1.制备3-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺含2M的4-氟苯基溴化镁(16.8mL，34mmol)和2-氨基烟腈(0.5g，8.4mmol)的20mL的THF溶液在室温在氮气气氛下搅拌18小时，反应混合物在冰中冷却，然后用氯化铵(水溶液)淬灭，然后在水和EtOAc间分配，分离EtOAc并用MgSO4干燥，除去溶剂，得到黄色油状物，其通过急骤色谱法纯化，得到黄色固体(0.82g，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 6.50(dd，J＝7.63，4.80Hz，1H)7.21(dd，J＝7.72，1.32Hz，1H)7.26-7.41(m，4H)7.95-8.10(m，3H)10.60(s，1H)。
步骤2.制备氨基(4-溴噻吩-2-基)乙腈将氯化铵(2.8g，52mmol)和氰化钾(1.9g，29mmol)溶于40mL的氨(水溶液)，向其中添加4-溴噻吩-2-甲醛在40mL的乙醚中的溶液，将双相混合物密封在管中，并加热到60℃持续6小时，将反应混合物冷却到室温并分离醚层，水层用乙醚提取(50mL×3)，合并的乙醚提取液经过MgSO4干燥并浓缩，得到褐色固体(5.54g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm3.12(s，2H)5.31(s，1H)7.14(t，J＝1.32Hz，1H)7.67(d，J＝1.51Hz，1H)。
步骤3.制备氨基(4-溴噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐将氨基(4-溴噻吩-2-基)乙腈(7.54g，35mmol)在50mL的甲醇中的溶液添加到亚硫酰氯(7.6mL，104mmol)在100mL的甲醇中的溶液中，密封反应管并在90℃的外温下加热过夜，将反应冷却到室温并除去溶剂，然后反应混合物在1N HCl和EtOAc之间分配，水相用Na2CO3碱化到pH 10并用EtOAc提取(50mL×3).有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到橙色油状物。硅胶急骤色谱法纯化(CH2Cl2，梯度洗脱到含15％EtOAc的CH2Cl2)，得到橙色固体(3.0g，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.51(s，2H)3.69(s，3H)4.80(s，1H)7.03(s，1H)7.56(s，1H)。将氨基(4-溴噻吩-2-基)乙酸甲酯在50mL的甲醇中的溶液添加到乙酰氯(0.9mL，35mmol)在100mL的甲醇中溶液，反应在室温搅拌10分钟，然后浓缩，得到橙色固体(3.15g，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.75(s，3H)5.67(s，1H)7.35(s，1H)7.79(s，1H)9.27(s，2H)。
步骤4.制备3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮3-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(0.57g，2.6mmol)和氨基(4-溴噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.66g，2.6mmol)在乙醇(5mL，200匙)中的溶液在微波反应器中在90℃加热30分钟，通过注射器加入DBU(1.04mL，7.8mmol)，溶液在100℃加热30分钟，反应混合物用EtOAc和Na2CO3稀释，产物用EtOAc提取(50mL×3)，用MgSO4干燥并除去溶剂，得到油状褐色固体，其从甲醇重结晶，得到浅褐色固体(0.89g，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm5.22(s，1H)7.13(s，1H)7.27-7.41(m，3H)7.61(dd，J＝8.67，5.65Hz，2H)7.67(s，1H)7.86(d，J＝7.54Hz，1H)8.70(d，J＝3.01Hz，1H)11.31(s，1H)。
步骤5.制备3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(4-氟苯基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(0.10g，0.24mmol)转化为产物，通过将产物溶于CH3CN中并冷冻干燥完成纯化，得到褐色固体(0.085g，83％)，1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.96(d，J＝4.90Hz，3H)4.81(s，1H)6.97(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.04-7.17(m，3H)7.37(d，J＝1.32Hz，1H)7.59-7.71(m，3H)8.70(dd，J＝4.71，1.88Hz，1H)。
实施例183-(4-溴噻吩-2-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备3-(4-溴噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例17步骤4的过程，将3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺(1.18 g，5.8mmol)和氨基(4-溴噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(1.45g，5.8mmol)转化为产物，无需后处理因为产物沉淀，过滤，用乙醇洗涤，得到纯产物(1.6g，70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.24(s，1H)7.09(s，1H)7.17(d，J＝3.01Hz，2H)7.38(dd，J＝8.29，4.52Hz，2H)7.78-7.91(m，1H)8.21(d，J＝8.29Hz，1H)8.70(d，J＝3.01Hz，1H)11.28(s，1H)。
步骤2.制备3-(4-溴噻吩-2-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将3-(4-溴噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(0.5g，1.2mmol)转化为标题化合物(0.51g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.71(d，J＝4.52Hz，3H)4.82(s，1H)6.63(d，J＝4.90Hz，1H)7.07(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.12-7.23(m，3H)7.70-7.82(m，2H)8.04(dd，J＝7.91，1.88Hz，1H)8.61(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例195-[2-(甲基氨基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-腈 将3-(4-溴噻吩-2-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺(0.134g，0.3mmol)、氰化锌(0.023g，0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.01g，0.02mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.017g，0.03mmol)的混合物密封在管中，通过注射器添加DMF(1.5mL)，反应在130℃加热45分钟，反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤，然后在水和EtOAc之间分配，有机相用MgSO4干燥并浓缩得到黑色油状物，将其淀积在硅胶急骤色谱法上(CH2Cl2，梯度洗脱到含20％MeOH的CH2Cl2)。纯化得到褐色固体，其然后与乙醚研磨，得到纯白色固体(0.055g，63％)m，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.70(d，J＝4.52Hz，3H)4.87(s，1H)6.68(d，J＝4.52Hz，1H)7.08(dd，J＝7.91，4.52Hz，1H)7.13-7.25(m，2H)7.55(s，1H)7.80(d，J＝4.90Hz，1H)8.04(dd，J＝7.91，1.88Hz，1H)8.60-8.69(m，2H)。
实施例203-(4-溴噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
步骤1.制备3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例6步骤2的过程，将3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(1.0g，5.3mmol)和氨基(4-溴噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(1.32g，5.3mmol)转化为产物，无需后处理因为产物沉淀，过滤，用甲醇洗涤，得到纯产物(0.60g，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.23(s，1H)6.70(s，1H)6.85(d，J＝3.77Hz，1H)7.11(s，1H)7.36(dd，J＝7.54，4.52Hz，1H)7.67(s，1H)7.98(s，1H)8.17(d，J＝9.80Hz，1H)8.69(d，J＝3.01Hz，1H)11.28(s，1H)。
步骤2.制备3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(0.20g，0.5mmol)转化为产物(0.12g，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.70(d，J＝4.52Hz，3H)4.80(s，1H)6.62(d，J＝4.52Hz，1H)6.69(s，1H)6.84(d，J＝3.77Hz，1H)7.06(dd，J＝7.91，4.90Hz，1H)7.22(s，1H)7.75(s，1H)7.92-8.05(m，2H)8.61(s，1H)。
实施例213-(2-呋喃基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备2-呋喃基(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯将2-呋喃基(甲氧基亚氨基)乙酸铵(5.0g，29mmol)在100mL的甲醇中的溶液添加到乙酰氯(3.1mL，44mmol)在50mL的甲醇中的溶液中并加热回流过夜。除去溶剂，将残余物在EtOAc和水之间分配，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到橙色油状物(4.4g，85％)。产物为3∶1的几何异构体的混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.86，3.88(2s，3H，3∶1)4.06，3.93(2s，3H，3∶1)6.73，6.66(2dd，J＝3.49，1.79Hz，1H，3∶1)7.32，6.86(2d，J＝3.39Hz，1H，3∶1)7.87-7.93(2m，1H，3∶1)。
步骤2.制备氨基(2-呋喃基)乙酸甲酯盐酸盐将50％的甲酸水溶液(60mL)添加到2-呋喃基(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯(4.4g，24mmol)在100mL的甲醇中的溶液中，反应冷却到0℃并添加锌粉(4.7g，72mmol)。将反应温热到室温并搅拌过夜，反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤，除去溶液中的溶剂并将残余物溶于水中，水相使用Na2CO3碱化到pH10，产物用EtOAc提取，干燥(MgSO4)并除去固体，得到氨基(2-呋喃基)乙酸甲酯，为黄色油状物(2.9g，78％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.21(s，2H)3.64(s，3H)4.58(s，1H)6.33(d，J＝3.20Hz，1H)6.40(dd，J＝3.01，1.88Hz，1H)7.53-7.59(m，1H)。将氨基(2-呋喃基)乙酸甲酯在50mL甲醇中的溶液添加到乙酰氯(1.3mL，19mmol)在100mL的甲醇中的溶液中，在搅拌10分钟之后，将溶液浓缩成黄色固体(1.64g)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm3.76(s，3H)5.54(s，1H)6.55(dd，J＝3.30，1.79Hz，1H)6.70(d，J＝3.39Hz，1H)7.73-7.83(m，1H)9.14(s，2H)。
步骤3.制备3-(2-呋喃基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e] [1，4]二氮杂-2-酮根据实施例6步骤2的过程，将3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺(0.3g，1.4mmol)和氨基(2-呋喃基)乙酸甲酯盐酸盐(0.28g，1.4mmol)转化为产物并与乙醚研磨，得到纯产物，为橙色固体(0.20g，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.99(s，1H)6.51(d，J＝1.70Hz，1H)6.59(d，J＝3.01Hz，1H)7.07-7.19(m，2H)7.36(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.71(s，1H)7.81(dd，J＝4.52，1.70Hz，1H)8.18(dd，J＝7.82，1.41Hz，1H)8.68(dd，J＝4.62，1.41Hz，1H)11.21(s，1H)。
步骤4.制备3-(2-呋喃基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将3-(2-呋喃基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(0.15g，0.5mmol)转化为粗产物，粗产物通过与乙醚研磨纯化，得到纯的黄色固体(0.069g，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.72(d，J＝4.52Hz，3H)4.56(s，1H)6.50(m，1H)6.59(dd，J＝3.20，1.88Hz，1H)6.75(d，J＝3.20Hz，1H)7.07(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.12-7.18(m，2H)7.70-7.80(m，2H)8.02(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.60(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例223，5-二-2-呋喃基-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
步骤1.制备3，5-二-2-呋喃基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例6步骤2的过程，将3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(0.30g，1.6mmol)和氨基(2-呋喃基)乙酸甲酯盐酸盐(0.31g，1.6mmol)转化为产物并通过与乙醚研磨纯化，得到纯产物(0.20g，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.98(s，1H)6.49(s，1H)6.60(d，J＝2.83Hz，1H)6.69(dd，J＝3.49，1.79Hz，1H)6.85(d，J＝3.39Hz，1H)7.35(dd，J＝7.91，4.71Hz，1H)7.71(s，1H)7.94(d，J＝1.13Hz，1H)8.14(dd，J＝7.82，1.41Hz，1H)8.67(dd，J＝4.62，1.60Hz，1H)11.22(s，1H)。
步骤2.制备3，5-二-2-呋喃基-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将3，5-二-2-呋喃基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(0.15g，0.51mmol)转化为标题化合物(0.015g)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.71(d，J＝4.71Hz，3H)4.54(s，1H)6.49(d，J＝4.52Hz，1H)6.59(dd，J＝3.11，1.79Hz，1H)6.67(dd，J＝3.39，1.70Hz，1H)6.77(d，J＝3.20Hz，1H)6.84(d，J＝3.20Hz，1H)7.06(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.78(d，J＝0.94Hz，1H)7.87-7.99(m，2H)8.59(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例235-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备2-(4-溴噻吩-2-基)-1，3-二氧杂环戊烷将4-溴噻吩-2-甲醛(15.0g，79mmol)、乙二醇(5.2mL，94mmol)和催化量的对甲苯磺酸(0.05g)在无水苯中的溶液加热回流并共沸除去水，在加热过夜之后，将反应冷却到室温并除去苯，将残余物在EtOAc和水之间分配，分离EtOAc并用MgSO4干燥并浓缩，得到黑色油状物，蒸馏得到无色的油状物(15.4g，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm3.91-4.05(m，4H)6.04(s，1H)7.25(d，J＝1.13Hz，1H)7.72(d，J＝1.51Hz，1H)。
步骤2.制备4-碘噻吩-2-甲醛将2-(4-溴噻吩-2-基)-1，3-二氧杂环戊烷(8.02g，34mmol)在乙醚(150mL，无水)中的溶液冷却到-78℃，然后滴加含2.5M的n-BuLi的己烷(16.3mL，41mmol)，将反应搅拌20分钟，滴加碘(8.64g，34mmol)在乙醚(50mL，无水)的溶液，在加入最后一滴时形成红色溶液，反应温热到室温并搅拌20分钟，添加1NHCl(100mL)，反应搅拌过夜，反应混合物用EtOAc稀释并在水之间分配，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到黄色油状物(7.0g，87％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 8.10(d，J＝1.32Hz，1H)8.33(t，J＝1.22Hz，1H)9.90(d，J＝1.32Hz，1H)。
步骤3.制备氨基(4-碘噻吩-2-基)乙腈根据实施例17步骤2的过程，将4-碘噻吩-2-甲醛(7.0g，29mmol)转化为产物(7.2g，95％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.09(s，2H)5.32(s，1H)7.15(s，1H)7.75(d，J＝1.13Hz，1H)。
步骤4.制备氨基(4-碘噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐根据实施例17步骤3的过程，将氨基(4-碘噻吩-2-基)乙腈(7.2g，27mmol)转化为氨基(4-碘噻吩-2-基)乙酸甲酯(2.99g)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.77(s，3H)5.71(s，1H)7.36(d，J＝1.32Hz，1H)7.89(d，J＝1.51Hz，1H)9.16(s，2H)，将氨基(4-碘噻吩-2-基)乙酸甲酯(2.99g)转化为氨基(4-碘噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(3.14g，35％)。
步骤5.制备5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例6步骤2的过程，将3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(0.84g，4.5mmol)和氨基(4-碘噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(1.5g，4.5mmol)转化为产物，其从反应混合物沉淀，为白色固体(1.04g，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.24(s，1H)6.63-6.77(m，1H)6.84(d，J＝3.39Hz，1H)7.13(s，1H)7.36(dd，J＝7.44，4.99Hz，1H)7.76(s，1H)7.97(s，1H)8.17(d，J＝7.91Hz，1H)8.69(d，J＝4.71Hz，1H)11.27(s，1H)。
步骤6.制备5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例1步骤3的过程，将5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(1.04g，2.4mmol)转化为标题化合物并研磨得到白色固体(0.70g，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.69(d，J＝4.52Hz，3H)4.80(s，1H)6.57(d，J＝4.52Hz，1H)6.68(dd，J＝3.39，1.70Hz，1H)6.83(d，J＝3.39Hz，1H)7.05(dd，J＝7.72，4.52Hz，1H)7.24(s，1H)7.83(d，J＝1.13Hz，1H)7.94(s，1H)7.97(dd，J＝7.72，1.88Hz，1H)8.60(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例243-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丙-2-炔-1-醇 将5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺(0.10g，0.2mmol)、碘化铜(0.008g，0.04mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.023g，0.02mmol)的混合物密封在微波反应管中，将体系充入氩气，向其中添加三乙胺(无水)∶乙腈(2.5∶1)的溶液，反应混合物经过冷冻-抽吸-解冻(3次)，通过注射器将乙炔添加到反应中，将反应管在微波下在100℃加热30分钟，反应混合物在水和EtOAc之间分配，用MgSO4干燥并除去溶剂，得到黑色油状物。硅胶正相纯化(CH2Cl2梯度洗脱到含10％MeOH的CH2Cl2)，得到不纯的产物，进一步通过反相HPLC纯化(在水中的20-50％梯度的CH3CN，含有0.1％TFA)，得到纯产物，产物使用EtOAc和NaHCO3分配形成游离碱，用MgSO4干燥，除去溶剂，然后与乙醚研磨，得到15mg的纯产物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.70(d，J＝4.14Hz，3H)4.28(d，J＝5.65Hz，2H)4.80(s，1H)5.32(t，J＝5.84Hz，1H)6.60(d，J＝4.33Hz，1H)6.68(s，1H)6.84(d，J＝3.20Hz，1H)7.07(dd，J＝7.63，4.80Hz，1H)7.20(s，1H)7.80(s，1H)7.94(s，1H)7.99(d，J＝7.72Hz，1H)8.60(d，J＝2.83Hz，1H)。
实施例253-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩-2-基}-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据实施例24的过程，将5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺(0.10g，0.2mmol)和N，N-二甲基-N-丙-2-炔基胺(0.034g，0.3mmol)转化为产物(15mg)，无需另外的正相纯化。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.26(s，6H)2.70(d，J＝4.52Hz，3H)3.47(s，2H)4.78(s，1H)6.57(d，J＝4.52Hz，1H)6.68(dd，J＝3.39，1.88Hz，1H)6.84(d，J＝3.39Hz，1H)7.06(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.21(s，1H)7.80(d，J＝1.32Hz，1H)7.94(d，J＝1.13Hz，2H)8.60(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例264-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}-2-甲基丁-3-炔-2-醇 根据实施例24的过程，将5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺(0.20g，0.5mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.065g，0.68mmol)转化为产物，其通过硅胶正相纯化(CH2Cl2梯度洗脱到含5％MeOH的CH2Cl2)，得到纯产物(50mg)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.45(s，6H)3.34(s，3H)4.87(d，J＝19.59Hz，1H)5.45(s，1H)6.69(s，2H)6.85(d，J＝2.26Hz，1H)7.16(m，2H)7.74(s，1H)7.95(s，1H)8.05(m，1H)。
实施例274-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丁-3-炔-2-醇 根据实施例24的过程，将5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺(0.15g，0.3mmol)和丁-3-炔-2-醇(0.038mL，0.5mmol)转化为产物，其通过与CH2Cl2研磨纯化，得到纯产物(18mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.37(d，J＝6.59Hz，3H)3.33(s，3H)4.58(m，1H)5.45(2s，J＝5.27Hz，1H)6.69(s，2H)6.85(m，2H)7.23(m，1H)7.81(m，2H)7.97(m，2H)。
实施例284-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丁-3-炔-1-醇 根据实施例24的过程，将5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺(0.15g，0.3mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.038mL，0.5mmol)转化为产物，其通过正相纯化(CH2Cl2梯度洗脱到含5％MeOH的CH2Cl2)，得到纯产物(15mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.40(t，J＝6.50Hz，2H)3.34(s，3H)3.49(t，J＝6.03Hz，1H)3.56(dd，J＝12.34，6.59，6.31Hz，2H)4.90(s，1H)6.68(m，2H)6.83(m，2H)7.20(m，1H)7.74(t，2H)7.87-8.00(m，2H)。
实施例29N-(3-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丙-2-炔基)乙酰胺
根据实施例24的过程，将5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺(0.13g，0.3mmol)和N-丙-2-炔基乙酰胺(0.04g，0.4mmol)转化为产物，其通过硅胶正相纯化(CH2Cl2梯度洗脱到含5％MeOH的CH2Cl2)，得到纯产物(5mg)。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.92-1.97(m，3H)2.85(s，3H)4.09-4.17(m，2H)4.85(s，1H)6.61(dd，J＝3.39，1.70Hz，1H)6.88(d，J＝3.39Hz，1H)7.12(dd，J＝7.35，5.09Hz，1H)7.18(s，1H)7.60(s，1H)7.73(s，1H)8.05-8.15(m，1H)8.57(s，1H)。
实施例305-(4-氟苯基)-N，8-二甲基-3-苯基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备3-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺2-氨基-6-甲基烟腈(1.36g，10.2mmol)在10mL THF中在N2(气体)下搅拌，通过注射器添加3-倍过量的4-氟苯基溴化镁(15.3mL的2M的乙醚溶液)，然后混合物在40℃加热直到所有的起始原料耗尽，反应用NH4Cl(aq)淬灭，产物用EtOAc提取，EtOAc提取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到2.8g的红色/橙色的粗产物，MS(M+H)＝230。
步骤2.制备5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-苯基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮将粗制3-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺(595mg，2.6mmol)、苯基甘氨酸甲酯(520mg，2.6mmol)和5mL无水EtOH在微波反应器中在150℃加热20分钟[该反应还可以80℃在20分钟之后完成，并且甲醇可代替乙醇]。然后向微波容器中添加DBU(1.2mL)并在微波反应器中在150℃加热15分钟[还发现该步骤80℃在25分钟内完成反应]。混合物真空浓缩，得到粘稠液体，然后在NH4Cl(aq)和EtOAc之间分配，收集EtOAc级分，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，粗产物在急骤硅胶上纯化，得到240mg褐色产物，MS(M+H)＝346。
步骤3.制备5-(4-氟苯基)-N，8-二甲基-3-苯基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺向充有N2(气体)并含有5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-苯基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(240mg)的容器中添加含2M的N-甲基胺的5mLTHF，然后添加1mL的TiCl4(1M的CH2Cl2溶液)，混合物在微波反应器中在80℃加热30分钟，然后悬浮液用NH4Cl(aq)和EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤，然后浓缩EtOAc层，粗产物通过反相色谱法纯化，使用含有0.1％TFA的CH3CN的流动相，MS(M+H)＝359，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.65(s，3H)2.78(s，3H)4.98(s，1H)7.21(s，1H)7.31(s，2H)7.47(s，4H)7.67(s，4H)8.13(s，1H)。
实施例31N-环丙基-5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用粗制3-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺(800mg，3.5mmol)和氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯HCl盐(715mg，3.5mmol)，粗产物通过急骤硅胶纯化，然后用MeOH沉淀，得到240mg产物，MS(M+H)＝352，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(s，3H)5.14(s，1H)7.02-7.12(m，2H)7.16(d，J＝8.29Hz，1H)7.30(t，J＝9.04Hz，2H)7.50-7.65(m，2H)7.71(d，J＝7.54Hz，2H)11.10(s，1H)。
步骤2.制备N-环丙基-5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(120mg)、3eq TiCl4、175μL的环丙基胺和5mL无水THF，得到标题化合物，MS(M+H)＝391，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.41-0.54(m，1H)0.56-0.71(m，3H)2.64(s，3H)2.91-3.06(m，1H)5.15(s，1H)7.11-7.23(m，2H)7.25-7.37(m，3H)7.57-7.71(m，3H)8.09(d，J＝7.54Hz，1H)。
实施例32N，8-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备3-[亚氨基(苯基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺根据实施例30步骤1的制备，使用2-氨基-6-甲基烟腈(1.36g，10.2mmol)和3-倍过量的苯基溴化镁(1M的乙醚溶液)，反应在40℃搅拌过夜，在后处理之后得到2.27g红色的液体粗产物，MS(M+H)＝212。
步骤2.制备8-甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用粗制3-[亚氨基(苯基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺(800mg，3.79mmol)和氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯HCl盐(779mg，3.79mmol)，粗制物质在急骤硅胶上纯化，得到75mg褐色产物，MS(M+H)＝334。
步骤3.制备N，8-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用8-甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(75mg)、650μL TiCl4(1M的CH2Cl2溶液)和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝347，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.70(s，3H)2.85(d，J＝4.52Hz，3H)5.30(s，1H)7.23(td，J＝8.29，3.77Hz，3H)7.49-7.64(m，5H)7.69(d，J＝6.03Hz，1H)7.87(d，J＝4.52Hz，1H)8.14(d，J＝7.54Hz，1H)。
实施例335-(4-氟苯基)-N，8-二甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据实施例30步骤3制备，使用5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(120mg，参见实施例31)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝365，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.61-2.67(m，3H)2.79(d，J＝4.52Hz，3H)5.23(s，1H)7.14-7.25(m，3H)7.26-7.39(m，2H)7.58-7.72(m，3H)7.81(d，1H) 8.10(d，J＝8.29Hz，1H)。
实施例34N2-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2，8-二胺 步骤1.制备2，6-二氟烟腈将含2，6-二氟吡啶的50mL无水THF滴加到浸渍在干冰/丙酮浴中的新制备的二异丙基胺锂(得自15.4mL二异丙基胺和1.1eq n-BuLi)的溶液中，合并的混合物在-78℃搅拌2小时。向第二个烧瓶装入浸渍在干冰/丙酮浴中的溶于100mL无水THF中的20克甲苯磺酰基氰酸酯(tosylcyanate)中，将第一溶液通过套管转移到第二溶液中，合并的混合物在-78℃搅拌40分钟，然后用NH4Cl(aq)淬灭，使用Et2O从水层提取产物，合并的有机提取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，产物通过急骤硅胶纯化分离，得到4.1g的浅褐色液体，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 7.57(d，J＝8.29Hz，1H)8.81-8.91(q，1H)。
步骤2.制备2，6-二氨基烟腈在可密封容器中合并4.1g的2，6-二氟烟腈和40mL的浓氢氧化铵，然后将密封的容器浸渍在88℃的油浴中并同时搅拌12小时，当将反应混合物冷却到室温时沉淀析出结晶，通过过滤收集固体并用水漂洗，得到2.5g产物，MS(M+H)＝135，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.73(d，J＝8.29Hz，1H)6.22(s，2H)6.49(s，2H)7.32(d，J＝8.29Hz，1H)。
步骤3.制备3-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]吡啶-2，6-二胺根据实施例30步骤1制备，使用2，6-二氨基烟腈(1.0g，7.4mmol)和5-倍过量的4-氟苯基溴化镁(2M的乙醚溶液)并将混合物回流过夜，在含水后处理(aqueous workup)得到1.6g粗制褐色产物，MS(M+H)＝231。
步骤4.制备8-氨基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用粗制3-[(4-氟苯基)(亚氨基)甲基]吡啶-2，6-二胺(500mg，2.17mmol)和氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯HCl盐(447mg，2.17mmol)，在含水后处理后，纯产物从MeOH沉淀出来，通过过滤收集，160mg，MS(M+H)＝353，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.83(s，1H)6.07(s，1H)6.61(s，2H)6.84(s，2H)7.08(s，3H)7.25(s，1H)7.35(s，2H)10.39(s，1H)。
步骤5.制备N2-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2，8-二胺根据实施例30步骤3的制备，使用8-氨基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(70mg)、3eq TiCl4、5mL无水THF和175μL环丙基胺，得到标题化合物，MS(M+H)＝392，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.46-0.55(m，1H)0.58-0.72(m，3H)2.93(m，1H)5.03(s，1H)6.44(d，J＝9.04Hz，1H)7.15-7.25(m，2H)7.35(t，J＝9.04Hz，2H)7.49(m，1H)7.61-7.74(m，3H)。
实施例355-(4-氟苯基)-N2-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2，8-二胺 根据实施例30步骤3的制备，使用8-氨基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(70mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝366，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.78(d，J＝4.52Hz，3H)5.09(s，1H)6.43(d，J＝9.04Hz，1H)7.1 9-7.28(m，2H)7.35(t，J＝8.67Hz，2H)7.51(m，1H)7.6 1-7.73(m，4H)。
实施例367-氯-N-甲基-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备2-氨基-5-氯烟腈向微波容器中装入3-溴-5-氯吡啶-2-胺(2.65g，0.013mmol)、Zn(CN)2(940mg)、DPPF(25mg)和5mL的湿DMF，然后向溶液充入N2(气体)，然后加入Pd2dba(20mg)，反应在微波反应器中在120℃加热30分钟，得到结晶产物，通过过滤收集产物并用DMF和水洗涤，得到1.6g固体黄色产物，其被～10％起始原料污染。MS(M+H)＝154。
步骤2.制备5-氯-3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺根据实施例30步骤1的制备，使用2-氨基-5-氯烟腈(1.0g，6.5mmol)和3-倍过量的噻吩基锂(1M的THF溶液)并在40℃搅拌2小时，在含水后处理后，粗制物质在Biotage NH2柱上纯化，使用具有CH2Cl2梯度的己烷洗脱，得到280mg的黄色结晶固体。MS(M+H)＝238，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.94(s，1H)7.02-7.12(m，1H)7.16-7.25(m，1H)7.36-7.45(m，1H)7.58(d，J＝3.01Hz，1H)7.72-7.87(m，2H)8.04(s，0.4H)8.11(d，J＝3.01Hz，0.6H)10.45(s，0.6H)10.93(s，0.4H)。
步骤3.制备7-氯-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用5-氯-3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺(280mg，1.18mmol)和氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯HCl盐(243mg，1.18mmol)，在含水后处理后，纯产物从MeOH沉淀出来，并通过过滤收集，63mg，MS(M+H)＝360，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.32(s，1H)7.05(d，J＝5.28Hz，2H)7.13-7.21(m，1H)7.23(d，J＝3.77Hz，1H)7.54(d，J＝4.52Hz，1H)7.83(d，J＝5.28Hz，1H)8.28(s，1H)8.76(d，J＝3.01Hz，1H)11.35(s，1H)。
步骤4.制备7-氯-N-甲基-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用7-氯-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(100mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝359，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.84(d，J＝4.90Hz，3H)5.28(s，1H)7.17-7.32(m，4H)7.68(d，J＝4.90Hz，1H)7.86(d，J＝4.90Hz，1H)8.25(d，J＝2.64Hz，1H)8.79(d，J＝2.26Hz，1H)。
实施例37N-环丙基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(40mg)、3eq TiCl4、64μl环丙基胺和5mL无水THF，得到标题化合物，MS(M+H)＝349，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.27-0.41(m，1H)0.50-0.66(m，3H)2.79(m，1H)4.76(s，1H)6.10(d，J＝4.14Hz，1H)6.65-6.74(m，1H)6.84(m，1H)7.06-7.16(m，2H)7.21(d，J＝3.39Hz，1H)7.60(d，J＝5.28Hz，1H)7.93-8.01(m，2H)8.62(m，1H)。
实施例38N-乙基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(60mg)、3eq TiCl4和5mL乙基胺(2M THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝337，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.00(t，3H)3.23(m，2H)4.79(s，1H)6.18-6.63(m，1H)6.65-6.68(m，1H)6.84(d，1H)7.06(m，1H)7.15-7.18(m，1H)7.21-7.23(m，1H)7.62(d，1H)7.94-7.98(m，2H)8.60(m，1H)。
实施例395-(2-呋喃基)-N-丙-2-炔基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(60mg)、3eq TiCl4、107μL炔丙基胺和5mL无水THF，得到标题化合物，MS(M+H)＝347，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.54(s，2H)3.14(s，1H)5.34(s，1H)6.75(d，J＝1.88Hz，1H)6.98(d，J＝3.39Hz，1H)7.19-7.31(m，2H)7.46(dd，J＝7.54，6.03Hz，1H)7.70(d，J＝4.90Hz，1H)8.03(s，2H)8.61(d，J＝7.91Hz，1H)8.73(d，J＝4.90Hz，1H)。
实施例402-氮杂环丁烷-1-基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂 根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(60mg)、3eq TiCl4、104μL氮杂环丁烷和5mL无水THF，得到标题化合物，MS(M+H)＝349，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.99(s，1H)2.08(s，1H)3.15-3.30(m，1H)3.62(s，1H)3.85(s，1H)3.96-4.11(m，1H)4.70(s，1H)6.70(dd，J＝3.39，1.51Hz，1H)6.81-6.87(m，1H)7.03-7.17(m，2H)7.29(d，J＝3.77Hz，1H)7.58(d，J＝4.90Hz，1H)7.97(s，1H)7.99(dd，J＝7.91，1.88Hz，1H)8.61(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例417-氟-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备2-氨基-5-氟烟腈在微波容器中合并3-溴-5-氟吡啶-2-胺(2.0g，0.0105mmol)、Zn(CN)2(737mg)、DPPF(25mg)和5mL的湿DMF，然后向溶液充入N2(气体)，然后添加Pd2dba(20mg)。反应在微波反应器中在120℃加热40分钟，粗制物质通过急骤硅胶柱纯化，得到570mg固体黄色产物，MS(M+H)＝138，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 6.86(s，2H)7.98(dd，J＝8.29，3.01Hz，1H)8.26(d，J＝3.01Hz，1H)。
步骤2.制备5-氟-3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺向呋喃(16.6 mmol)在50mL THF中的-78℃溶液中慢慢添加17mmol的n-BuLi(6.8mL的2.5M的己烷溶液)，将溶液转移到冰水浴中，搅拌1.5小时，将呋喃基锂溶液返回到-78℃浴中，然后添加溶于15mL THF中的2-氨基-5-氟烟腈(570mg，4.16mmol)，然后将合并的混合物返回到0℃的冰水浴中，在0℃反应30分钟后，用NH4Cl(aq)淬灭，有机层用水洗涤几次，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到800mg产物，MS(M+H)＝206，1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δppm 6.69(dd，J＝3.39，1.88Hz，1H)6.94(d，J＝3.39Hz，1H)7.30(s，2H)7.67(dd，J＝9.80，3.01Hz，1H)7.96(d，J＝1.51Hz，1H)8.12(d，J＝3.01Hz，1H)10.85(s，1H)。
步骤3.制备7-氟-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用5-氟-3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(800mg，3.9mmol)和氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯HCl盐(800mg，1.18mmol)。进行含水后处理，然后急骤硅胶纯化和MeOH沉淀，得到40mg灰色产物，MS(M+H)＝328，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.28(s，1H)6.70(s，1H)6.94(d，J＝3.39 Hz，1H)7.00-7.15(m，2H)7.54(d，J＝4.14 Hz，1H)7.97(s，1H)8.15(dd，J＝8.48，2.83Hz，1H)8.74(d，J＝3.01Hz，1H)11.26(s，1H)。
步骤4.制备7-氟-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用7-氟-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(35mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝341，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.72(d，J＝4.52Hz，3H)4.93(s，1H)6.51-6.61(m，1H)6.69(dd，J＝3.39，1.88Hz，1H)6.94(d，J＝3.39Hz，1H)7.1 7(dd，J＝5.09，3.58Hz，1H)7.23(d，J＝3.39Hz，1H)7.63(d，J＝4.14Hz，1H)7.93(dd，J＝8.67，3.01Hz，1H)7.96(s，1H)8.65(d，J＝3.01Hz，1H)。
实施例42N-甲基-3-吡啶-3-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备5-(2-噻吩基)-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用3-[2-噻吩基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(400mg，1.97mmol[参见实施例9步骤1])和氨基(吡啶-3-基)乙酸甲酯单HCl盐(465mg，1.97mmol[US6191166 B1])，进行含水后处理，然后急骤硅胶纯化和MeOH沉淀，得到120mg固体产物，MS(M+H)＝353，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.04(s，1H)7.17(s，2H)7.47(s，2H)7.82(s，1H)7.99(s，1H)8.24(s，1H)8.56(s，1H)8.72(s，2H)11.27(s，1H)。
步骤2.制备N-甲基-3-吡啶-3-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-噻吩基)-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(60mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝334，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.82(d，J＝4.52Hz，3H)5.29(s，1H)7.20-7.27(m，1H)7.30(d，J＝3.77Hz，1H)7.43-7.54(m，1H)7.75(dd，J＝8.29，5.28Hz，1H)7.89(t，J＝4.90Hz，2H)8.28(d，J＝8.29Hz，1H)8.64(d，J＝7.54Hz，1H)8.77(dd，J＝8.67，5.65Hz，2H)8.98(s，1H)。
实施例435-(2-呋喃基)-N，8-二甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺根据实施例41步骤2的制备，使用2-氨基-6-甲基烟腈(950mg，7.14mmol)和4eq呋喃基锂，MS(M+H)＝202，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.31(s，3H) 6.49(m，1H)6.67(s，1H)6.81(m，1H)7.53(s，2H)7.68(m，1H)7.93(s，1H)10.49(s，1H)。
步骤2.制备5-(2-呋喃基)-8-甲基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺(500mg，2.49mmol)和氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯HCl盐(465mg，1.97mmol)，在含水后处理并从MeOH沉淀后分离产物，得到159mg红色固体，MS(M+H)＝324，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(s，被溶剂峰掩盖，3H)5.16(s，1H)6.68(s，1H)6.81(s，1H)7.06(m，2H)7.22(m，1H)7.53(s，1H)7.95(s，2H)11.10(s，1H)。
步骤2.制备5-(2-呋喃基)-N，8-二甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-呋喃基)-8-甲基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(60mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝337，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.70(s，3H)2.85(d，J＝4.52Hz，3H)5.33(s，1H)6.74(s，1H)6.95(d，J＝3.01Hz，1H)7.18-7.27(m，2H)7.33(d，J＝7.54Hz，1H)7.69(d，J＝5.28Hz，1H)7.86(d，J＝4.52Hz，1H)8.02(s，1H)8.49(d，J＝8.29Hz，1H)。
实施例44N，8-二甲基-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备3-[2-噻吩基(亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺根据实施例41步骤2的制备，使用2-氨基-6-甲基烟腈(950mg，7.14mmol)和4eq噻吩基锂(1M的THF溶液)，反应在室温搅拌持续3小时，然后用NH4Cl(aq)淬灭，在含水后处理之后，粗产物在Biotage NH急骤柱上纯化，得到640mg固体黄色产物，通过UV检测为～90％纯，MS(M+H)＝218。
步骤2.制备5-(2-噻吩基)-8-甲基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用3-[2-噻吩基(亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-胺(650mg，3.0mmol)和氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯HCl盐(617mg，3.0mmol)，在含水后处理并从MeOH沉淀后分离产物，得到302mg粉红色固体，MS(M+H)＝324，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.57(s，3H)5.17(s，1H)7.04(m，1H)7.07(s，1H)7.1 5(m，2H)7.24(d，J＝7.54Hz，1H)7.54(s，1H)7.82(s，1H)8.08(d，J＝7.54Hz，1H)11.08(s，1H)。
步骤3.制备N，8-二甲基-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-噻吩基)-8-甲基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(90mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝353，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.51(被溶剂掩盖，3H)2.70(d，J＝4.52Hz，3H)4.79(s，1H)6.30(d，J＝4.52Hz，1H)6.95(d，J＝7.54Hz，1H)7.1 7(t，J＝5.28Hz，4H)7.62(d，J＝4.52Hz，1H)7.76(d，J＝3.77Hz，1H)7.92(d，J＝8.29Hz，1H)。
实施例452-(2，2-二甲基肼基)-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂 制备2-(2，2-二甲基肼基)-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂根据实施例30步骤3的制备，使用3，5-二噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(80mg)、3eq TiCl4、151μL二甲基肼(188mg，1.97mmol)和5mL THF，得到标题化合物，MS(M+H)＝368，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.32(bs，6H)5.54(bs，1H)6.98(bs，1H)7.1 1-7.25(m，3H)7.46(s，1H)7.80(m，1H)8.05(m，2H)8.54(bs，1H) 8.90(s，1H)。
实施例465-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备氧代(1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯在-78℃向2-(三甲基甲硅烷基)-1，3-噻唑(4.92g，31mmol)在50mL Et2O中的溶液中滴加1.1eq的n-BuLi(2.5M的己烷溶液)，溶液在-78℃搅拌15分钟，然后添加溶于10mL Et2O中的草酸二乙酯(5.49g，38mmol)，溶液搅拌另外的15分钟，然后用50mL的10％浓HCl淬灭，反应混合物用NaHCO3(aq)稀释，产物用EtOAc提取，合并的有机级分用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，在急骤硅胶纯化后分离产物，得到黄色液体，2.0g，1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.27-1.39(t，3H)4.29-4.44(q，2H)8.85(s，1H)9.53(s，1H)。
步骤2.制备2-(羟基亚氨基)(1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯将氧代(1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(1.5g，8.1mmol)、乙酸钠(730mg，8.9mmol)、盐酸羟胺(1g，14.6mmol)和50mL的EtOH的混合物加热回流1小时，溶液真空浓缩，重新在EtOAc中构建，用5％浓HCl(aq)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到700mg浅黄色固体产物，MS(M+H)＝201，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31(t，J＝6.78Hz，4H)4.30-4.42(m，3H)8.69(s，1H)9.28(s，1H)13.60(s，1H)。
步骤3.制备氨基(1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯HCl盐将铝箔(160mg)撕成碎片并在含有5mL10％H2O/THF和50mg HgCl2的烧杯中涡流几分钟，然后将铝箔(除去HgCl2溶液)转移到2-(羟基亚氨基)(1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(400mg，2mmol)在30mL 10％水/THF中的溶液，悬浮液在室温搅拌1.5小时，混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩，得到产物，为游离碱(310mg，1.6mmol)，在表征之后，产物通过添加1当量的HCl转化为单HCl盐(得自2M的二氧杂环己烷溶液)。MS(M+H)＝187，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.12-1.22(m，3H)4.14(q，J＝6.78Hz，3H)4.88(s，1H)7.82(s，1H)9.00(s，1H)。
步骤4.制备5-(2-呋喃基)-3-(1，3-噻唑-5-基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用3-[2-噻吩基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(313mg，1.66mmol)和氨基(1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯HCl盐(1.66mmol)，在含水后处理并从MeOH沉淀后分离产物，得到55mg固体，MS(M+H)＝311。
步骤5.制备5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-呋喃基)-3-(1，3-噻唑-5-基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(55mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝324，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.68(d，J＝4.52Hz，3H)4.92(s，1H)6.60-6.74(m，2H)6.83(d，J＝3.77Hz，1H)7.05(dd，J＝7.54，4.52Hz，1H)7.92-8.06(m，3H)8.59(d，J＝4.52Hz，1H)9.15(s，1H)。
实施例47N-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
步骤1.制备3-(1，3-噻唑-5-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用3-[2-噻吩基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(849mg，4.27mmol[参见实施例9，步骤1])和氨基(1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯HCl盐(800mg，4.27mmol).在含水后处理后，从MeOH沉淀产物，得到60mg褐色固体，MS(M+H)＝373。
步骤2.制备N-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用3-(1，3-噻唑-5-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(60mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝339，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.61(d，J＝4.52Hz，4H)4.86(s，1H)6.57(d，J＝4.52Hz，1H)6.99(dd，J＝7.54，4.52Hz，1H)7.05-7.14(m，2H)7.69(d，J＝5.28Hz，1H)7.95(m，2H)8.54(s，1H)9.08(s，1H)。
实施例48N-环丙基-5-(2-呋喃基)-3-(1，3-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 制备N-环丙基-5-(2-呋喃基)-3-(1，3-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用5-(2-呋喃基)-3-(1，3-噻唑-5-基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(100 mg)、3eq TiCl4、200μL环丙基胺(165mg)和5mL THF，得到标题化合物，MS(M+H)＝350，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm0.29-0.44(m，1H)0.51-0.65(m，3H)2.81(d，J＝3.77Hz，1H)4.86(s，1H)6.61(d，J＝3.77Hz，1H)6.70(s，1H)6.87(d，J＝3.01Hz，1H)7.08(dd，J＝7.54，4.52Hz，1H)7.93-8.07(m，3H)8.62(d，J＝4.52Hz，1H)。
实施例49N-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1.制备氧代(1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯在-78℃向4-溴-1H-吡唑在40mL THF中的溶液中少量多次加入30mL的n-BuLi(1.6M的己烷溶液)，使溶液温热到室温，在室温搅拌1.5小时后，将混合物冷却到-78℃，添加溶于2.5mL的THF中的草酸二乙酯(2.7mL，10mmol)，溶液搅拌另外的20分钟，然后用NH4Cl(aq)淬灭，使用EtOAc从水层提取产物，合并的级分浓缩并干燥(MgSO4)，通过急骤硅胶分离产物，得到240mg白色固体，MS(M+H)＝169，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.03-1.14(m，4H)4.13(q，J＝7.54Hz，3H)7.92(s，1H)8.42(s，1H)13.54(bs，1H)。
步骤2.制备2-(羟基亚氨基)(1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯以实施例46步骤2相同方式制备，使用氧代(1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(230mg，1.37mmol)，在含水后处理后，得到200mg白色固体，MS(M+H)＝184，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.30-1.42(m，3H)4.35(dq，J＝10.93，7.16Hz，2H)7.86(s，1H)8.30(s，1H)11.42(s，1H)12.52(s，1H)。
步骤3.制备氨基(1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯单HCl盐以实施例46步骤3相同方式制备，使用2-(羟基亚氨基)(1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(200mg，1mmol)、100mg铝箔和30mg HgCl2，通过硅藻土过滤后，得到150mg固体白色游离碱，MS(M+H)＝170，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.09(t，J＝7.16Hz，3H)4.04-4.18(m，2H)5.13(bs，1H)7.63(s，2H)8.62(s，2H)。通过向溶于少量无水EtOH中的游离碱中添加1eq HCl(2M的二氧杂环己烷溶液)，得到单HCl盐。
步骤4.制备3-(1H-吡唑-4-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮根据实施例30步骤2的制备，使用3-[2-噻吩基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(336mg，1.66mmol[实施例9，步骤1)和氨基(1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯单HCl盐(338mg，1.66mmol)，产物从NH4Cl(aq)和EtOAc的双相混合物中过滤出来，并用MeOH洗涤，得到165mg固体褐色产物，MS(M+H)＝310，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.83(s，1H)7.08-7.21(m，3H)7.35(m，1H)7.78(d，J＝3.77Hz，2H)8.19(m，1H)8.67(m，1H)11.09(s，1H)12.74(s，1H)。
步骤4.制备N-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据实施例30步骤3的制备，使用3-(1H-吡唑-4-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(140mg)、3eq TiCl4和5mL N-甲基胺(2M的THF溶液)，得到标题化合物，MS(M+H)＝323，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.69(d，J＝4.52Hz，3H)4.53(s，1H)6.38(d，J＝4.52Hz，1H)7.05(dd，J＝7.91，4.90Hz，1H)7.11-7.19(m，2H)7.67(s，1H)7.75(m，1H)7.87(s，1H)8.02(m，1H)8.59(m，1H)12.97(s，1H)。
实施例50N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据文献方法(Timur Gungor et al.Journal of OrganometallicChemistry，215，(1981)，139-150)进行步骤1、2和3并根据如下制备步骤1(2-氟吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲醇在-78℃在氮气下向2-氟吡啶(2.0g，20.6mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加2M LDA(庚烷/THF，12mL，24mmol)的溶液，形成橙色悬浮液，向上述悬浮液添加2-噻吩甲醛在THF(5mL)中的溶液，反应在-78℃搅拌2小时并温热到室温过夜，反应如下进行后处理将反应混合物倾入到冰水中并用乙酸乙酯提取(3×100mL)，合并的有机层用硫酸镁干燥，通过Flash Master纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，产物在减压条件下干燥，得到黄色油状物(2.6g，63％)。ES(M+H+)+210。
步骤2(2-氟吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮(2-氟吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲醇(2.6g，12.3mmol)与氧化锰(IV)(3.0g，33.2mmol)在THF(14mL)中回流48小时，反应混合物经过过滤，产物在Flash Master上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，收集所需的级分，浓缩并减压干燥，得到(2-氟吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮，为黄色固体(2.25g，87％)。ES(M+H+)+208。
步骤3(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮在温和加热(或在40℃的高压贮罐(bomb)反应中)用氨-甲醇溶液(或氢氧化铵)处理(2-氟吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮(2.25g，10.87mmol)，在加热过夜之后，反应浓缩，将反应混合物在Flash Master上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，收集所需的级分，浓缩并减压干燥，得到(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮，为黄色固体(1.73g，78％)。ES(M+H+)+205。
步骤43，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮在0℃向(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮(0.88g，4.31mmol)和N-Boc氨基(2-噻吩基)乙酸(2.37g，9.22mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加DCC(2.97g，8mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液，反应0℃搅拌3小时，然后温热到室温过夜，悬浮液经过过滤并浓缩滤液，在Flash master上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到白色固体(0.95g，50％)。
步骤5然后，偶联的产物在0℃用TFA的二氯甲烷溶液(30mL，30％)处理1小时，并继续在室温搅拌1小时，在脱保护完成过后(通过LC-MS监控)，浓缩反应混合物以除去所有的溶剂和TFA。
步骤63，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮然后将油状的脱保护产物用30mL的乙酸溶解并与乙酸铵固体混和，悬浮液加热到60℃持续12小时，在除去乙酸后，产物3，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮在Flash Master上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，并减压干燥，得到褐色固体(0.48g，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.55(d，1H)；7.15-7.70(m，4H)；7.37(m，1H)；7.52(d，1H)；7.80(d，1H)；8.20(d，1H)；8.60(d，1H)；11.19(s，1H)。ES(M+H+)+＝326。
步骤73，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-硫酮3，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e] [1，4]二氮杂-2-酮(0.48g，1.476mmol)与Lawesson’s试剂(1.0g，2.47mmol)在二氧杂环己烷中回流12小时，然后将反应浓缩，产物在Flash Master上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。所需的级分减压干燥，得到黄色固体(0.19g，38％)。ES(M+H+)+＝342。
步骤8N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺将3，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-硫酮(0.19g，0.557mmol)溶于含2M甲基胺的THF溶液(10mL，20mmol)，将混合物加热到60℃持续15分钟，反应混合物经过浓缩并在Flash Master上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液并减压干燥，得到白色固体(55mg，31％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.94(d，J＝4.58Hz，3H)；4.92(s，1H)；5.13(s，br，1H)；7.0-7.2(m，5H)；7.47(dd，J＝13.6，4.54Hz，2H)；8.05(d，J＝7.59Hz，1H)；8.71(d，J＝3.70Hz，1H)。ES(M+H+)+＝339。
实施例515-环己基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 步骤1环己基(2-氟吡啶-3-基)甲醇 向2-氟吡啶(4.0g，41.2mmol)在THF(40mL)中的-78℃溶液中添加2M LDA(25mL)，1小时后，添加含环己烷甲醛(5.05g，45mmol)的THF(20mL)，在经过4小时慢慢温热到室温之后，反应浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl、NaHCO3(饱和)和盐水洗涤，有机溶液经过干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，将该残余物通过急骤色谱法纯化，使用FlashMasterTM，得到2.72g，ES(M+H)+＝209。
步骤2环己基(2-氟吡啶-3-基)甲酮 向环己基(2-氟吡啶-3-基)甲醇(2.10g，10mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液添加4分子筛粉末(1.0g)和PCC(2.8g)，在3小时之后，反应用CH2Cl2稀释并通过硅藻土过滤，该残余物通过浓缩并通过急骤色谱法纯化，使用FlashMasterTM，得到1.60g，ES(M+H)+＝207。
步骤3(2-氨基吡啶-3-基)(环己基)甲酮 在高压容器中将环己基(2-氟吡啶-3-基)甲酮(3.56g)在7NNH3/MeOH(30mL)中的溶液加热过夜(Tb＝100C)，反应经过冷却和浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3(饱和)和盐水洗涤，有机溶液经过干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，该残余物通过急骤色谱法纯化，使用FlashMasterTM，得到1.84g，ES(M+H)+＝204。
步骤42-{[3-(环己基羰基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(2-氨基吡啶-3-基)(环己基)甲酮(1.84g，9.0mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加DCC(2.55g)和1M的[(叔丁氧基羰基)氨基](噻吩-2-基)乙酸(9.0mL)的CH2Cl2溶液，在5小时之后，向反应中添加另外的DCC(2.60g)和1M的[(叔丁氧基羰基)氨基](噻吩-2-基)乙酸溶液(9.0mL)，在室温之后搅拌过夜后，反应用CH2Cl2稀释、过滤并浓缩，ES(M+H)+＝444。
步骤52-氨基-N-[3-(环己基羰基)吡啶-2-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺 将得自步骤5的粗产物溶于30％TFA/CH2Cl2，在1小时之后，将反应物浓缩。ES(M+H)+＝344。
步骤65-环己基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮 将得自步骤5的残余物重新溶于乙酸(100mL)中，用NH4OAc(固体)调节pH直到pH＝5，在室温搅拌过夜之后，反应物用乙酸乙酯稀释并用4N NaOH、NaHCO3(饱和)和盐水洗涤，有机溶液经过干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，将该残余物悬浮在甲醇中并过滤，得到0.57g，ES(M+H)+＝326。
步骤7
向5-环己基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(195mg)在2M甲基胺/THF(4mL)中的悬浮液中添加含1MTiCl4的CH2Cl2，反应在微波反应器中在80℃加热30分钟，反应用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3(饱和)和盐水洗涤，有机溶液经过干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，该残余物通过急骤色谱法纯化，使用FlashMasterTM，得到0.15g，ES(M+H)+＝339。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.14(d，J＝12.23Hz，1H)1.22-1.33(m，2H)1.38(d，J＝12.72Hz，1H)1.55-1.64(m，2H)1.69(d，J＝9.78Hz，2H)1.78(dd，J＝10.39，2.81Hz，1H)1.91(d，J＝12.96Hz，1H)2.05(d，J＝13.45Hz，1H)2.83(m，1H)2.92(d，3H)4.72(s，1H)4.97(d，J＝4.65Hz，1H)6.98(dd，J＝7.83，4.40Hz，1H)7.07-7.15(m，2H)7.39(d，J＝4.89Hz，1H)7.91(d，J＝7.83Hz，1H)8.60(d，J＝4.65Hz，1H)；ES(MH+)+＝339。
实施例522-氮杂环丁烷-1-基-5-环己基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂 使用在实施例51中描述的类似过程，从5-环己基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤7中使用氮杂环丁烷。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.15(d，J＝11.98Hz，1H)1.24-1.33(m，3H)1.37(dd，J＝12.47，2.93Hz，1H)1.58(d，J＝12.96Hz，2H)1.70(d，J＝9.05Hz，3H)1.78-1.89(m，1H)1.90-1.96(m，1H)2.01-2.13(m，3H)2.83-2.92(m，1H)3.35(s，1H)3.72(s，1H)4.01(s，1H)4.26(s，1H)6.94(dd，J＝7.70，4.77Hz，1H)7.03-7.08(m，1H)7.11(s，1H)7.31(d，J＝5.14Hz，1H)7.90(dd，J＝7.70，1.59Hz，1H)8.58(d，J＝2.93Hz，1H)；ES(MH+)+＝365。
实施例535-环戊基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例51描述的类似过程，从环戊烷甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.44(m，J＝7.46，4.52Hz，1H)1.57-1.81(m，5H)1.97(dd，J＝12.59，5.26Hz，1H)2.24(dd，J＝12.96，7.83Hz，1H)2.88-2.96(m，3H)3.35-3.44(m，1H)4.75(s，1H)4.95(d，J＝3.91Hz，1H)6.98(dd，J＝7.70，4.77Hz，1H)7.07-7.14(m，3H)7.21-7.29(m，2H)7.39(d，J＝4.89Hz，1H)7.90-7.97(m，1H)8.58-8.65(m，1H)；ES(MH+)+＝325；mp＝183-187。
实施例54N-甲基-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300，DMSO-d6)δ2.70(s，3H)，4.71(s，1H)，6.07(s，1H)，6.99-7.58(cp，12H)；MS(ES+)332/333。
实施例55N-甲基-3，5-二苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺
使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300，CDCl3)δ2.83(d，3H，J＝4.9)，4.63(s，1H)，6.99(m，1H)，7.38-7.67(m，9H)，7.71(d，2H，J＝1.4)，7.83(d，2H，J＝7.3)；MS(ES+)326/327。
实施例567-氯-N-甲基-3，5-二苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基-5-氯苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300，CDCl3)δ2.83(d，3H，J＝4.9)，4.51(d，1H，J＝4.9)，4.61(s，1H)，7.31-7.67(m，9H)，7.68(d，2H，J＝6.4)，7.81(d，2H，J＝7.2)；MS(ES+)360/362。
实施例57N-甲基-5-苯基-3-噻吩-3-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300，CDCl3)δ2.85(s，3H)，4.70(s，1H)，5.39(s，1H)，6.99(m，1H)，7.25-7.48(m，9H)，7.67(d，J＝6.22，2H)，7.89(s，1H)；MS(ES+)332/333。
实施例58N-乙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用乙基胺。1H NMR(300，CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝7.25)，3.29(m，1H)，3.44(m，1H)，4.62(s，1)，4.85(s，1H)，6.98(m，1H)，7.20(m，2H)，7.44(m，7H)，7.69(m，2H)；MS(ES+)346/347。
实施例595-苯基-N-丙基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用丙基胺。1H NMR(300，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.44，3H)，1.51(m，2H)，3.18(m，1H)，3.39(m，1H)，4.87(br s，2H)，6.99(m，1H)，7.19(m，3H)，7.44(m，6H)，7.70(m，2H)；MS(ES+)360。
实施例60N-异丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺
使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用异丙基胺。1H NMR(300，CDCl3)δ1.01(m，3H)，1.21(m，3H)，4.11(m，1H)，4.64(m，1H)，4.82(s，1H)，6.97(m，1H)，7.17(m，3H)，7.30-7.44(m，6H)，7.69(m，2H)；MS(ES+)360。
实施例61N-环丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用环丙基胺。1H NMR(300，CDCl3)δ0.37(m，1H)，0.49(m，1H)，0.76(m，2H)，2.78(m，1H)，4.81(s，1H)，4.95(s，1H)，7.00(m，1H)，7.17(m，2H)，7.44(m，7H)，7.69(m，2H)；MS(ES+)358/359。
实施例62N，8-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基-4-甲基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300，CDCl3)δ1.58(s，3H)，2.41(s，3H)，4.86(s，1H)，4.88(m，1H)，6.99(m，1H)，7.21(m，4H)，7.39(m，2H)，7.43(m，2H)，7.59(d，2H，J＝8.10)；MS(ES+)346/347。
实施例63N-烯丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺
使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用烯丙基胺。1H NMR(300，DMSO-d6)δ3.83(m，2H)，4.74(s，1H)，4.99(m，2H)，5.79(m，1H)，6.01(m，1H)，6.99(m，1H)，7.23(m，3H)，7.49(m，7H)，7.63(d，J＝5.09，1H)；MS(ES+)358/359。
实施例645-苯基-N-丙-2-炔基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用炔丙基胺。1H NMR(300，DMSO-d6)δ2.19(s，1H)，3.98(m，1H)，4.30(m，1H)，4.86(s，1H)，4.97(br s，1H)，7.01(m，1H)，7.21(m，2H)，7.45(m，7H)，7.69(m，2H)；MS(ES+)356。
实施例655-苯基-3-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用2，2，2-三氟乙基胺。1H NMR(300，CDCl3)δ3.95(m，1H)，4.46(m，1H)，4.95(s，1H)，5.25(br s，1H)，7.14(m，1H)，7.21(m，1H)，7.27(m，1H)，7.44(m，7H)，7.68(d，2H，J＝6.97)；MS(ES+)400/401。
实施例66N，N-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用二甲基胺。1H NMR(300，DMSO-d6)δ2.84(s，6H)，4.75(s，1H)，6.99(m，1H)，7.09(m，1H)，7.19(m，1H)，7.35(m，3H)，7.46(m，4H)，7.75(m，2H)；MS(ES+)346/347。
实施例675-苯基-2-吡咯烷-1-基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用吡咯烷。1H NMR(300，CDCl3)δ1.70(m，4H)，2.03(m，2H)，3.56(m，1H)，3.85(m，1H)，4.78(s，1H)，6.94(m，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)，7.35(m，3H)，7.46(m，4H)，7.75(d，2H，J＝7.44)；MS(ES+)372/373。
实施例682-氮杂环丁烷-1-基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂
使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用氮杂环丁烷。1H NMR(300，CDCl3)δ2.07(m，2H)，3.37(m，1H)，3.81(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(m，1H)，4.72(s，1H)，6.97(m，1H)，7.12(m，1H)，7.22(m，1H)，7.36(m，2H)，7.46(m，5H)，7.72(m，2H)；MS(ES+)358/359。
实施例692-(4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用4，5-二氢-1H-吡唑。1H NMR(300，CDCl3)δ1.58(m，2H)，4.13(m，2H)，4.64(m，1H)，4.82(s，1H)，6.97(m，1H)，7.19(m，2H)，7.35(m，2H)，7.44(m，5H)，7.69(d，2H，J＝6.78)；MS(ES+)371/372。
实施例702-[(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)氨基]乙醇 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用乙醇胺。1H NMR(300，CDCl3)δ2.98(s，1H)，3.29(m，1H)，3.64(m，1H)，3.79(m，2H)，4.91(s，1H)，5.44(br s，1H)，7.07(m，1H)，7.20(m，1H)，7.24(m，1H)，7.36-7.51(m，7H)，7.69(m，2H)；MS(ES+)362/363。
实施例71N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用2-甲氧基乙胺。1H NMR(300，CDCl3)δ 3.26(m，2H)，3.27(s，3H)，3.45(m，1H)，3.52(m，1H)，4.86(s，1H)，5.25(br s，1H)，6.99(m，1H)，7.19(m，2H)，7.44(m，，7H)，7.70(m，2H)；MS(ES+)376/377。
实施例721-(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)吡咯烷-3-醇 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用吡咯烷-3-醇。1H NMR(300，CDCl3)δ1.76(m，2H)，3.05(m，1H)，3.26(m，1H)，4.03(m，1H)，4.23(m，1H)，4.77(s，1H)，4.85(m，1H)，6.98(m，1H)，7.09(m，1H)，7.21(m，1H)，7.36(m，3H)，7.46(m，4H)，7.72(m，2H)；MS(ES+)388/389。
实施例731-(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)氮杂环丁烷-3-醇
使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用氮杂环丁烷-3-醇。1H NMR(300，DMSO-d6)δ3.30(m，4H)，4.22(m，1H)，5.47(m，1H)，7.02(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，2H)，7.51(m，6H)，7.59(m，2H)；MS(ES+)374。
实施例74N-甲基-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，从苯甲醛制备标题化合物。1HNMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.94(d，J＝4.75Hz，3H)；4.90(s，1H)；5.13(s，br，1H)；6.95(m，1H)；7.16(m，2H)；7.45(m，4H)；7.66(m，3H)；8.68(m，1H)。ES(MH+)+＝333。
实施例75N-乙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，从苯甲醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用乙基胺。1H NMR(300，CDCl3)δ1.11(t，J＝7.25，3H)，3.35-3.44(m，1H)，3.48-3.59(m，1H)，4.90(s，1H)，5.07(br s，1H)，6.97(m，1H)，7.21(m，2H)，7.47(m，4H)，7.68(m，3H)，8.71(dd，J＝1.88，4.71，1H)；MS(ES+)347。
实施例76N-(2-氟乙基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，从苯甲醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用2-氟乙基胺。1H NMR(300，DMSO-d6)δ3.46-3.61(m，2H)4.33-4.63(m，2H)4.83(s，1H)6.39(m，1H)7.04(m，1H)7.15-7.28(m，2H)7.45-7.60(m，5H)7.62-7.69(m，2H)8.62(m，1H)；MS(ES+)365。
实施例775-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.87(d，J＝4.74Hz，3H)；4.86(s，1H)；4.91(s，br，1H)；6.9-7.60(m，11H)。ES(MH+)+＝366。
实施例787-氯-N-甲基-5-吡啶-3-基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺
使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基-5-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.88(d，J＝4.72Hz，3H)；4.85(s，1H)；4.98(s，br 1H)；7.0-7.5(m，7H)；7.99(d，J＝7.83Hz，1H)；8.72(d，J＝4.30Hz，1H)；8.92(s，1H)。ES(MH+)+＝367。
实施例797-氯-N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基-5-氯苯基)(噻吩-2-基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.86(d，J＝4.81Hz，3H)；4.86(s，1H)；4.93(s，br，1H)；7.0-7.3(m，5H)；7.45(m，3H)；7.66(d，J＝2.35Hz，1H)。ES(MH+)+＝372。
实施例805-苯基-3-(2-噻吩基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例50描述的类似过程，从苯甲醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用2，2，2-三氟乙胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 4.11(m，2H)；4.93(s，1H)；5.28(s，br，1H)；7.04(m，1H)；7.20(m，2H)；7.49(m，4H)；7.65(d，J＝7.01Hz，2H)；7.77(d，J＝7.76Hz，1H)；8.76(d，J＝1.51Hz，1H)。ES(MH+)+＝401。
实施例81N-(2，2-二氟乙基)-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，从苯甲醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用2，2-二氟乙胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 3.78(m，1H)；4.05(m，1H)；5.06(s，1H)；5.93(s，br，1H)；7.2-7.8(m，10H)；8.05(d，J＝5.19Hz，1H)；9.13(s，1H)。ES(MH+)+＝383。
实施例821-[5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基]氮杂环丁烷-3-醇 使用在实施例50描述的类似过程，从苯甲醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用氮杂环丁烷-3-醇。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 3.2-4.5(m，5H)；4.85(s，1H)；6.85(m，1H)；7.03(s，1H)；7.2-7.8(m，9H)；8.59(s，1H)。ES(MH+)+＝375。
实施例831-[5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基]氮杂环丁烷-3-胺
使用在实施例50描述的类似过程，从苯甲醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯，然后使用TFA/CH2Cl2进行Boc脱保护。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.40(s，br，2H)；3.2-4.6(m，5H)；4.70(s，1H)；6.85(s，1H)；7.0(m，1H)；7.20(s，1H)；7.3-7.5(m，4H)；7.63(m，3H)；8.55(s，1H)。ES(MH+)+＝374。
实施例84N-环丙基-3-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 a)(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮将(2-氯吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮(3.0g)、28％氢氧化铵水溶液(50mL)和2M氨-甲醇(50mL)的混合物在密封的反应器中在150℃加热5小时，使反应冷却到室温，减压除去溶剂甲醇并用乙酸乙酯提取两次，合并的有机提取液经过无水硫酸钠干燥、过滤和减压蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含30-40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到小标题化合物(2.2g)，质量205.2(M+H)。
b)[(叔丁氧基羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸根据在文献(J.Org.Chem.，62，1997，1553-1555)中所述的方法合成该化合物，从氨基(4-氟苯基)乙酸和二碳酸二叔丁基酯开始，质量268.3(M-H)。
c)(1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-{[3-(2-噻吩基羰基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯将固体1，3-二环己基碳二亚胺(1.85g)添加到(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮(0.612g)和[(叔丁氧基羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸(1.614g)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中，反应在室温搅拌3天，过滤从反应沉淀的N，N′-二环己基脲，并用二氯甲烷洗涤，合并的滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含30-45％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到小标题化合物(0.631g)，质量456.1(M+H)。
d)3-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-{[3-(2-噻吩基羰基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.415g)用含30％TFA的二氯甲烷(30mL)在室温下处理1小时，减压除去甲醇和TFA，将残余物溶于乙酸(10mL)并用乙酸铵(2g)在室温下处理3天，反应用水稀释并用乙酸乙酯提取，合并的有机提取液经过无水硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发，得到小标题化合物(0.285g)，质量338.1(M+H)。
e)N-环丙基-3-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺将四氯化钛(0.44mL，1M的二氯甲烷溶液)添加到3-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(0.05g)和环丙基胺(0.1mL)在无水THF(3.5mL)中的混合物中，混合物在微波反应器中在80℃加热20分钟，将反应冷却并倾入到5％碳酸氢钠水溶液中，分离的有机盐通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含50-80％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到小标题化合物(0.0325g)，质量377.1(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.18-0.41(m，1H)0.42-0.72(m，3H)2.78(d，J＝3.91Hz，1H)4.54(s，1H)5.99(s，1H)7.01-7.24(m，3H)7.29(t，J＝8.32Hz，2H)7.63-7.88(m，3H)8.06(d，J＝7.83Hz，1H)8.63(d，J＝4.89Hz，1H)。
实施例85N-环丙基-3-(3-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
合成该化合物根据以上所述的用于实施例84的反应过程，从(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮和[(叔丁氧基羰基)氨基](3-氟苯基)乙酸开始，质量377.1(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.15-0.34(m，1H)0.34-0.64(m，3H)2.72(s，1H)4.49(s，1H)5.99(d，J＝3.91Hz，1H)6.96-7.24(m，4H)7.30-7.55(m，3H)7.70(d，J＝4.89Hz，1H)7.99(d，J＝7.83Hz，1H)8.57(d，J＝3.91Hz，1H)。
实施例86N-环丙基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据在实施例84e所述的方法，使用3，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和环丙基胺合成该化合物，质量365.11(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.29-0.44(m，1H)0.46-0.71(m，3H)2.81(s，1H)4.79(s，1H)6.13(d，J＝3.91Hz，1H)7.03-7.27(m，5H)7.60(d，J＝4.89Hz，1H)7.78(d，J＝4.89Hz，1H)8.05(d，J＝8.80Hz，1H)8.63(d，J＝4.89Hz，1H)。
实施例87N-丙-2-炔-1-基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
根据在实施例84e所述的方法，使用3，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和丙-2-炔-1-胺合成该化合物，质量363.06(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.00(s，1H)3.89-4.00(m，2H)4.76-4.98(m，1H)6.63(t，J＝5.87Hz，1H)7.03-7.30(m，5H)7.64(d，J＝4.89Hz，1H)7.78(d，J＝4.89Hz，1H)8.07(d，J＝7.83Hz，1H)8.64(s，1H)。
实施例882-氮杂环丁烷-1-基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂 根据在实施例84e所述的方法，使用3，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和氮杂环丁烷合成该化合物，质量365.1(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.91-2.17(m，2H)3.20-3.40(m，1H)3.50-3.72(m，1H)3.76-3.96(m，1H)3.97-4.17(m，1H)4.74(s，1H)7.00-7.23(m，4H)7.28(d，J＝3.91Hz，1H)7.58(d，J＝4.89Hz，1H)7.80(d，J＝4.89Hz，1H)8.07(d，J＝7.83Hz，1H)8.62(s，1H)。
实施例89N-乙基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
根据在实施例84e所述的方法，使用3，5-二-2-噻吩基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和乙基胺合成该化合物，质量353.1(M+H)。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ1.01(t，J＝7.16Hz，3H)3.24(q，J＝7.16Hz，2H)4.83(s，1H)6.27(s，1H)7.08(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.13-7.28(m，4H)7.63(d，J＝4.90Hz，1H)7.78(d，J＝4.14Hz，1H)7.97-8.13(m，1H)8.55-8.66(m，1H)。
实施例905-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 a)5-(2-呋喃基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮将3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺(0.374g)和氨基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯(0.364g)在甲醇(5mL)中的混合物在微波反应器中在90℃加热30分钟，将反应冷却到室温并添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.912mL)，然后将反应再次在微波炉中在70℃加热25分钟，减压除去溶剂甲醇，用5％氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯提取，合并的有机提取液经过无水硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发，残余物与甲醇研磨，固体产物经过过滤和干燥，得到小标题化合物(0.24g)，质量307.04(M+H)。母液还含有显著量的所需产物，其可以被进一步纯化。
氨基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯根据以下制备在-20℃到-30℃下在氮气气氛下将含吡啶(20mL，0.45mol)的无水CH2Cl2(400mL)滴加到草酸氯代乙酯在CH2Cl2(400mL)中的溶液中，然后滴加含N-甲基吡咯(20.0mL，0.23mol)的CH2Cl2(300mL)，反应混合物在-20℃到-30℃搅拌4小时，然后在0℃过夜，混合物用0.25M的HCl水溶液(3×100mL)、水(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到(1-甲基-1H-吡咯-2-基)(氧代)乙酸乙酯(40.0g，近定量收率，通过HNMR测定为95％纯)，为金黄色油状物。
将化合物(1-甲基-1H-吡咯-2-基)(氧代)乙酸乙酯(40.0g，0.23mol)、NH2OH·HCl(33.5g，0.48mol)和吡啶(39.0mL，0.48mol)在绝对乙醇中的混合物回流4小时，反应混合物浓缩到1/3体积并用乙醚提取(3×100mL)，合并的有机提取物用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，粗产物通过急骤色谱法纯化，使用20％、22％、25％梯度的EtOAc/己烷作为洗脱液，得到(2Z)-(羟基亚氨基)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯(20.7g，44％收率)，为黄色固体。
将铝箔[4.7g，0.15mol，切成小条(～1×2.5cm)和然后轧制成圆筒]在2％HgCl2水溶液中汞齐化120秒并倾析，得到的汞齐在绝对乙醇中漂洗，然后在THF中漂洗，并置于THF∶水(10∶1，770mL)的溶液中，迅速添加(2Z)-(羟基亚氨基)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯在THF(50mL)中的溶液，将得到的混合物加热回流3小时，反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤，固体废物单独作为汞废物进行处理，浓缩滤液，得到粗产物，通过急骤色谱法纯化，使用CH2Cl2和乙醚作为洗脱液，得到胺，为黄色油状物(8.9g)。将其溶于无水乙醚中并用2M HCl在乙醚中在0℃处理，得到氨基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯的单HCl盐(10.51g，45％收率)，在浓缩之后为白色固体。
b)5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺根据在实施例84e所述的方法，使用5-(2-呋喃基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和甲基胺合成该化合物，质量320.09(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.72(d，J＝4.52Hz，3H)3.43(s，3H)4.55(s，1H)6.01-6.19(m，2H)6.53(s，1H)6.66(s，1H)6.83(d，J＝3.01Hz，2H)7.05(dd，J＝7.91，4.90Hz，1H)7.81-8.07(m，2H)8.58(d，J＝3.01Hz，1H)。
实施例91N-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据以上所述的用于实施例90的反应过程，从3-[亚氨基(2-噻吩基)甲基]吡啶-2-胺和氨基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙酯开始合成该化合物，质量336.08(M+H)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.65(d，J＝4.52Hz，3H)3.38(s，3H)4.51(s，1H)5.97-6.14(m，2H)6.42(s，1H)6.77(s，1H)7.00(dd，J＝7.54，4.52Hz，1 H)7.05-7.13(m，2H)7.62-7.73(m，1H)7.96(d，J＝6.03Hz，1H)8.52(d，J＝4.52Hz，1H)。
实施例925-(4-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 a)(4-氟苯基)(2-氟吡啶-3-基)甲醇向冷却到-78℃的2-氟吡啶(4.4mL)在THF(40mL)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(26mL)，反应在-78℃搅拌1小时，然后向反应中滴加4-氟苯甲醛(5.4mL)在20mL的THF中的溶液，反应慢慢温热到室温并搅拌2.5小时，反应通过添加水淬灭，减压除去THF，将残余物倾入到乙酸乙酯中并用水洗涤，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机提取物用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压蒸发乙酸乙酯，残余物经过真空干燥，得到小标题化合物(8.28g)，质量222.3(M+H)。
b)(4-氟苯基)(2-氟吡啶-3-基)甲酮向(4-氟苯基)(2-氟吡啶-3-基)甲醇(8.28g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加PCC(9g)，反应在室温搅拌3小时，混合物通过硅藻土床过滤，之后用水洗涤，用二氯甲烷提取三次，合并的有机提取液经过Na2SO4干燥并过滤，然后减压除去二氯甲烷，残余物经过housevacuum真空干燥，得到小标题化合物(6.62g)，质量220.2(M+H)。
c)(2-氨基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮向(4-氟苯基)(2-氟吡啶-3-基)甲酮(6.62g)在甲醇(100mL)中的溶液添加7M的氨-甲醇(40mL)，反应在100℃在压力反应器(高压贮罐)中搅拌过夜，在将反应冷却到室温之后，减压除去甲醇，然后将残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机提取液经过Na2SO4干燥并过滤，减压除去乙酸乙酯，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到小标题化合物(3.36g)，质量217.2(M+H)。
d)2-{[3-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基氨基甲酸叔丁基酯向(2-氨基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(1.1g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加[(叔丁氧基羰基)氨基](噻吩-2-基)乙酸(2g)，反应在室温搅拌并快速滴加含DCC(2.6g)的二氯甲烷(20mL)，反应在室温搅拌过夜，第二天，将残余物过滤并用水洗涤，用二氯甲烷提取三次，合并的有机提取液经过Na2SO4干燥，减压除去二氯甲烷，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到小标题化合物(1.63g)，质量456.1(M+H)。
e)5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮将2-{[3-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.1g)在二氯甲烷(35mL)中的溶液在冰浴中冷却到0℃，然后快速滴加TFA(15mL)同时在0℃搅拌反应，反应物温热到室温并搅拌2小时，在2小时之后，减压除去溶剂体系，将残余物经过house vacuum真空干燥约2小时，向残余物中添加乙酸(30mL)和乙酸铵(6g)，反应物在室温搅拌过夜，第二天，反应物用水洗涤和用二氯甲烷提取，合并的有机提取液经过Na2SO4干燥，减压除去二氯甲烷，试图通过柱色谱法硅胶纯化残余物，用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(16∶3∶1)洗脱，未成功。获得的小标题化合物含一些杂质(340mg)，质量338.1(M+H)。
f)5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺向5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮(27mg)中添加含1M甲基胺的THF(1mL)。然后向反应中添加含氯化钛(IV)的1M二氯甲烷溶液(0.3mL)，混合物在微波反应器中在80℃加热5分钟，将反应冷却然后倾入到碳酸氢钠和乙酸乙酯的溶液中，然后将混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯提取，合并的有机提取液经过Na2SO4干燥，减压除去乙酸乙酯，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到小标题化合物(2.8mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.72(d，J＝4.33Hz，3H)4.82(s，1H)6.46(s，1H)7.04(s，1H)7.15-7.21(m，1H)7.23(s，1H)7.33(t，J＝8.85Hz，2H)7.58-7.72(m，4H)8.62(s，1H)，质量351.1(M+H)。
实施例93N-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据用于实施例92f所述的反应，从5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和环丙基胺开始合成小标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δppm 0.18-0.35(m，1H)0.38-0.63(m，3H)2.67-2.81(m，1H)4.67(s，1H)6.08(d，J＝3.77Hz，1H)6.97(dd，J＝7.63，4.80Hz，1H)7.05-7.12(m，1H)7.15(d，J＝3.01Hz，1H)7.20-7.33(m，2H)7.4 1-7.78(m，4H)8.55(d，J＝3.01Hz，1H)，质量377.1(M+H)。
实施例94N-乙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
根据用于实施例92f所述的反应，从5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和乙基胺开始合成小标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.92(t，J＝7.06Hz，3H)3.06-3.22(m，2H)4.70(s，1H)6.19(t，J＝5.46Hz，1H)6.94(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.06-7.14(m，1H)7.16(d，J＝3.39Hz，1H)7.25(t，J＝8.76 Hz，2H)7.39-7.82(m，4H)8.28-8.74(m，1H)，质量365.1(M+H)。
实施例955-(3-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据以上所述的用于实施例92的反应过程，从2-氟吡啶和3-氟苯甲醛开始合成小标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.65(d，J＝4.52Hz，3H)4.74(s，1H)6.33(d，J＝4.71Hz，1H)6.95(dd，J＝7.72，4.71Hz，1H)7.06-7.14(m，1H)7.13-7.20(m，1H)7.22-7.38(m，3H)7.41-7.51(m，1H)7.56(d，J＝4.90Hz，1H)7.62(dd，J＝7.72，1.51Hz，1H)8.54(d，J＝2.83Hz，1H)，质量351.1(M+H)。
实施例96N-环丙基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
根据用于实施例92f所述的反应，从5-(3-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和环丙基胺开始合成小标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.14-0.35(m，1H)0.36-0.68(m，3H)2.62-2.89(m，1H)4.70(s，1H)6.11(d，J＝3.77Hz，1H)6.98(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.09(dd，J＝4.90，3.58Hz，1H)7.12-7.19(m，1H)7.24-7.39(m，3H)7.42-7.52(m，1H)7.52-7.58(m，1H)7.63(dd，J＝7.91，1.88Hz，1H)8.56(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)，质量377.1(M+H)。
实施例97N-乙基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据用于实施例92f所述的反应，从5-(3-氟苯基)-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和乙基胺开始合成小标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.93(t，J＝7.06Hz，3H)3.08-3.22(m，2H)4.74(s，1H)6.25(s，1H)6.95(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.12(dd，J＝5.09，3.58Hz，1H)7.18(d，J＝3.58Hz，1H)7.23-7.40(m，3H)7.46(d，J＝14.69 Hz，1H)7.53-7.69(m，2H)8.54(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)，质量365.1(M+H)。
实施例98N-甲基-5-吡啶-3-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
根据以上所述的用于实施例92的反应过程，从2-氟吡啶和3-吡啶甲醛开始合成小标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.65(d，J＝4.52Hz，3H)4.76(s，1H)6.35(d，J＝4.90Hz，1H)6.96(dd，J＝7.91，4.52Hz，1H)7.11(dd，J＝5.09，3.58Hz，1H)7.19(d，J＝3.39Hz，1H)7.45(dd，J＝7.91，4.90Hz，1H)7.57(d，J＝3.77Hz，1H)7.62(dd，J＝7.72，2.07Hz，1H)7.77-7.89(m，1H)8.56(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)8.65(dd，J＝4.71，1.70Hz，1H)8.69(d，J＝2.26Hz，1H)，质量334.0(M+H)。
实施例992-氮杂环丁烷-1-基-5-吡啶-3-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂 根据用于实施例92f所述的反应，从5-吡啶-3-基-3-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮和氮杂环丁烷开始合成小标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.75(d，J＝6.59Hz，1H)1.96(d，J＝26.00Hz，2H)3.54(s，1H)3.80(s，1H)3.90-4.09(m，1H)4.66(s，1H)6.97(dd，J＝7.72，4.52Hz，1H)7.08(dd，J＝5.09，3.58Hz，1H)7.26(d，J＝3.39Hz，1H)7.47(dd，J＝7.82，4.80Hz，1H)7.54(d，J＝4.90Hz，1H)7.64(dd，J＝7.72，1.88Hz，1H)7.83-7.92(m，1H)8.57(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)8.66(dd，J＝4.80，1.41Hz，1H)8.71(d，J＝1.88Hz，1H)，质量360.0(M+H)。
实施例100N-甲基-5-吡啶-2-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
根据以上所述的用于实施例92的反应过程，从2-氟吡啶和2-吡啶甲醛开始合成小标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.64(d，J＝4.52Hz，3H)4.80(s，1H)6.30(d，J＝4.52Hz，1H)6.92(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.11(dd，J＝4.80，3.67Hz，1H)7.19(d，J＝3.39Hz，1H)7.46(dd，J＝6.41，5.09 Hz，1H)7.53-7.69(m，2H)7.87-7.98(m，1H)8.00-8.14(m，1H)8.45-8.60(m，2H)，质量334.1(M+H)。
实施例101N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺 使用在实施例50描述的类似过程，使用步骤4到8，从(2-氨基苯基)(噻吩-2-基)甲酮制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.88(d，J＝4.79Hz，3H)；4.88(s，2H)；7.0-7.6(m，9H)；7.71(d，J＝7.86Hz，1H)。ES(MH+)+＝338。
实施例102N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从噻吩-2-甲醛制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.94(d，J＝4.58Hz，3H)；4.92(s，1H)；5.13(s，br，1H)；7.0-7.2(m，5H)；7.47(dd，J＝13.6，4.54Hz，2H)；8.05(d，J＝7.59Hz，1H)；8.71(d，J＝3.70Hz，1H)。ES(MH+)+＝339。
实施例103N-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从3-甲基噻吩-2-甲醛制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.02(s，3H)；2.89(s，3H)；4.80(s，1H)；5.14(s，br，1H)；6.87(d，1H)；6.93(dd，1H)；7.10(s，2H)；7.30(d，1H)；7.38(d，1H)；7.52(s，1H)；7.80(d，J＝7.59Hz，1H)；8.62(d，1H)。ES(MH+)+＝353。
实施例104N-甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.55(s，3H)；2.70(d，J＝4.50Hz，3H)；4.72(s，1H)；6.18(d，J＝5.2Hz，1H)；6.96(m，1H)；7.17(m，2H)；7.55(m，1H)；7.60(d，J＝4.5Hz，1H)；7.86(d，J＝7.6Hz，1H)；8.50(d，J＝4.5Hz，1H)；12.31(s，1H)。ES(MH+)+＝337。
实施例105N-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1，3-噻唑-2-甲醛制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(d，J＝4.6Hz，3H)；4.99(s，1H)；6.50(d，J＝4.6Hz，1H)；7.12(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)；7.22(dd，J＝4.9，3.6Hz，1H)；7.29(d，J＝3.4Hz，1H)；7.69(d，J＝4.9Hz，1H)；8.00(d，J＝3.2Hz，1H)；8.06(d，J＝3.2Hz，1H)；8.31(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)；8.65(dd，J＝4.5，1.9Hz，1H)。ES(MH+)+＝340。
实施例1065-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从呋喃-2-甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.76(d，J＝4.5 Hz，3H)；4.86(s，1H)；6.40(d，J＝4.5 Hz，1H)；6.74(m，1H)；6.89(d，J＝3.3 Hz，1H)；7.12(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.28(d，J＝3.1Hz，1H)；7.67(d，J＝5 Hz，1H)；8.00(s，1H)；8.03(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)；8.66(dd，J＝4.5，1.6Hz)，1H).ES(MH+)+＝323。
实施例107N-甲基-5-(1，3-唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1，3-唑-2-甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.94(d，J＝4.89Hz，3H)4.96(s，1H)5.15(d，J＝4.16Hz，1H)7.07(dd，J＝7.83，4.65Hz，1H)7.14-7.21(m，1H)7.24(d，J＝3.42Hz，1H)7.34(s，1H)7.46(d，J＝5.14Hz，1H)7.85(s，1H)8.30(dd，J＝7.83，1.96Hz，1H)8.72(dd，J＝4.52，1.83Hz，1H)；ES(MH+)+＝324；mp＝217-219。
实施例1085-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醛制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)互变异构体的混合物δppm 2.75&3.22(d，J＝5.38Hz，3H)4.77&4.84(s，1H)6.25&6.34(d，J＝4.40Hz，1H)7.02-7.14(m，3H)7.18-7.28(m，3H)7.45&7.63-7.73(m，3H)7.79&7.88(s，1H)8.06&8.11(d，J＝7.34Hz，1H)8.58&)8.64(d，J＝3.42Hz，1H)12.51&12.53(s，1H)；ES(MH+)+＝323；mp＝280-290。
实施例109N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.95(d，J＝4.90Hz，3H)4.13(s，3H)4.98(s，2H)6.98-7.10(m，2H)7.12-7.22(m，3H)7.45(dd，J＝5.09，1.13Hz，1H)8.11(dd，J＝8.01，1.79Hz，1H)8.70(dd，J＝4.52，2.07Hz，1H)；ES(MH+)+＝337；mp＝dec＞250。
实施例1102-氮杂环丁烷-1-基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤8中使用氮杂环丁烷。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.07(s，2H)3.38(s，1H)3.73(s，1H)4.05(s，1H)4.19(s，3H)4.32(s，1H)4.84(s，1H)6.99(dd，J＝8.10，4.52Hz，1H)7.08(s，1H)7.13(d，J＝4.71Hz，1H)7.18(s，2H)7.37(s，1H)8.04(d，J＝1.70Hz，1H)8.68(s，1H)；ES(MH+)+＝363；mp＝215-217。
实施例111N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm2.87-2.96(d，3H)3.92-4.01(m，3H)4.91(s，1H)5.04(s，1H)6.79(d，J＝2.45Hz，1H)6.99(dd，J＝7.70，4.77Hz，1H)7.12-7.20(m，2H)7.33-7.43(m，2H)8.13(dd，J＝7.70，2.08Hz，1H)8.66(dd，J＝4.77，2.08Hz，1H)；ES(MH+)+＝337。
实施例112N-甲基-5-(1H-吡咯-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲醛制备标题化合物。1HNMR(400 MHz，氯仿-D)δppm 2.92(d，J＝4.65Hz，3H)4.94(s，1H)5.02(d，J＝4.16Hz，1H)6.28(d，J＝2.57Hz，1H)6.39(s，1H)6.97-7.05(m，2H)7.10-7.21(m，2H)7.43(d，J＝4.89Hz，1H)8.16(d，J＝7.70Hz，1H)8.68(d，J＝4.65Hz，1H)9.39(s，1H)；ES(MH+)+＝322；mp＝165-170。
实施例113N-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.93(d，J＝4.80Hz，3H)4.89(s，1H)5.11(d，J＝4.80Hz，1H)7.00(dd，J＝7.83，4.29Hz，1H)7.11-7.21(m，2H)7.44(d，J＝4.29Hz，1H)7.84-7.93(m，2H)7.96(d，J＝7.07Hz，1H)8.70(d，J＝4.55Hz，1H)11.13(br s，1H)；ES(MH+)+＝323；mp＝187-194。
1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醛根据以下制备在N2下在0℃向4-溴吡唑(16.90g，115mmol)在THF(400mL)中的溶液中添加NaH(3.31g，138mmol)并搅拌15分钟，向反应混合物中滴加纯净SEM-Cl(21.10g，126.46mmol)并在室温搅拌过夜，反应用水(200mL)淬灭，真空除去过量的THF，残余物用EtOAc(2×500mL)提取，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到粗制4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(36g)，为黄色油状物，粗制物质在后面步骤中使用，无需进一步纯化。
在-78℃在N2下向4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(35.83g，129.35mmol)在THF(750mL)中的溶液中慢慢添加n-BuLi(67.26mL，168.16mmol，2.5M)。在反应混合物在-78℃搅拌3小时后，在-78℃添加DMF(50mL)，温热到室温过夜，将其冷却到-30℃，用1N HCl(120mL)淬灭并在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌30分钟，用EtOAc(2×500mL)提取并用盐水洗涤(2×150mL)，合并的有机层经过MgSO4干燥、过滤并真空除去溶剂，粗制物质在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷洗脱(从5％到20％)，得到1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醛(12.34g，34％)，为褐色油状物。
实施例114N-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醛制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)互变异构体的混合物δppm 2.69&3.16(d，J＝5.14Hz，3H)4.05-4.14(m，1H)4.78(s，1H)6.25(d，J＝3.91Hz，1H)6.77(s，1H)7.00(dd，J＝7.21，4.77Hz，1H)7.11-7.18(m，1H)7.21(s，1H)7.61(d，J＝4.65Hz，1H)7.84(s，1H)8.05(d，J＝7.34Hz，1H)8.54(s，1H)13.15(s，1H)；ES(MH+)+＝323；mp＝269-272。
1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醛根据以下制备将3-甲基吡唑(50g，0.61mol)置于装配有机械搅拌器的5升圆底烧瓶中，加入3升水并加热到80℃，分份加入KMnO4(211.90g，1.34mol)并回流4.5小时，在室温搅拌过夜之后，固体经过过滤并用水洗涤，真空除去水并在烧瓶中保持100mL的水，其用1NHCl酸化至pH4，其用EtOAc(2×1L)提取，用盐水洗涤(2×150mL)，MgSO4干燥、过滤并真空除去溶剂，得到1H-吡唑-3-羧酸(38g，56％)为白色固体。
将38g(0.34mol)的1H-吡唑-3-羧酸在无水乙醇(1L)和浓硫酸(60mL)中在氮气下回流20小时，除去乙醇将粗品碱化到pH8，过滤出沉淀的固体，滤液用THF/CHCl3(2∶3，3×1L)提取，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到1H-吡唑-3-羧酸乙酯(39g，82％)，为白色固体。
在N2气氛下在0℃向1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.42g，31.57mmol)在1，4-二氧杂环己烷(140mL)中的悬浮液中添加NaH(0.91g，37.88mmol)并搅拌15分钟，向反应混合物中滴加纯净SEM-Cl(5.79g，34.73mmol)并在室温搅拌过夜，其用水(30mL)淬灭，并真空除去过量的1，4-二氧杂环己烷，残余物用EtOAc(2×250mL)提取，用水洗涤(1×50mL)，用MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂，得到粗制1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(8.84g)，为黄色油状物，该粗制物质用在后面步骤中，无需纯化。
在0℃在N2气氛下向LiAlH4在THF(100mL)中的悬浮液中慢慢添加1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(8.88g，32.88mmol)的溶液，在添加完成之后，除去冷却浴，反应混合物搅拌过夜，其在0℃用水(10mL)小心淬灭，除去THF，将残余物用DCM(250mL)稀释，分离有机层，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，经硅胶垫堵塞粗制物质，用EtOAc/己烷(从10％到100％)洗脱，得到(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲醇(5.80g，77％)，为黄色油状物。
将53.75g(0.24mol)的(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲醇溶于THF中并添加122.97g(1.41mol)的MnO2，得到的混合物回流60小时，通过硅藻土垫过滤固体物质，并用热THF洗涤，真空除去滤液，得到粗产物，经硅胶垫堵塞粗产物，用EtOAc/己烷(从20％到50％)洗涤，得到1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醛(50.88g，86.5％)，为红色油状物。
实施例1155-(3-呋喃基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从3-糠醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤3中温度为70℃并且时间为3小时。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.94(d，3H)4.89(s，1H)5.08(d，1H)6.85(s，1H)6.99(dd，J＝7.83，4.65Hz，1H)7.11-7.20(m，2H)7.43(d，J＝4.40Hz，1H)7.48(s，1H)7.61(s，1H)7.89-8.18(m，1H)8.68(d，J＝3.67Hz，1H)；ES(MH+)+＝323；mp＝110-114。
实施例116N-甲基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从3-糠醛制备标题化合物，不同之处在于在步骤3中温度为100℃并且时间为8小时。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.91(d，J＝4.89Hz，3H)4.88(s，1H)5.04(d，J＝4.65Hz，1H)6.62(d，J＝1.47Hz，1H)6.82(q，J＝2.20Hz，1H)6.95(dd，J＝7.83，4.65Hz，1H)7.03(d，J＝1.22Hz，1H)7.12-7.17(m，2H)7.41(dd，J＝4.65，1.22Hz，1H)8.03(dd，J＝7.83，1.96Hz，1H)8.60(s，1H)8.65(dd，J＝4.65，1.96Hz，1H)；ES(MH+)+＝322；mp＝187-188C。
实施例1172-氮杂环丁烷-1-基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂
使用在实施例116描述的类似过程，形成标题化合物，不同之处在于在最后一步中使用氮杂环丁烷。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.89-2.19(m，2H)3.23-3.48(m，J＝6.78Hz，1H)3.79(d，J＝6.59Hz，1H)4.01(d，J＝6.97Hz，1H)4.19-4.42(m，J＝6.78Hz，1H)4.76(d，J＝0.94Hz，1H)6.62-6.69(m，1H)6.79-6.87(m，1H)6.91(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.00-7.12(m，2H)7.18(d，J＝3.39Hz，1H)7.33(dd，J＝5.09，1.13Hz，1H)8.01(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.62(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)8.80(s，1H)；ES(MH+)+＝348；mp＝168-172。
实施例118N-环丙基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例116描述的类似过程，，形成标题化合物，不同之处在于在最后一步中使用环丙基胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm0.30-0.43(m，1H)0.43-0.55(m，1H)0.65-0.80(m，2H)2.88(dd，J＝7.06，3.67Hz，1H)4.83(s，1H)5.08(d，J＝1.88Hz，1H)6.54-6.68(m，1H)6.79-6.87(m，1H)6.96(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.04(d，J＝1.32Hz，1H)7.09-7.16(m，2H)7.40(dd，J＝3.86，2.35Hz，1H)8.03(dd，J＝7.72，1.88Hz，1H)8.54(s，1H)8.67(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例119N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm2.88-2.95(d，3H)3.90-3.98(m，3H)4.81-4.89(m，1H)5.07(d，J＝4.16Hz，1H)6.99(dd，J＝7.70，4.28Hz，1H)7.14(ddd，J＝5.75，3.06，2.93Hz，2H)7.35-7.45(m，1H)7.71(s，2H)7.96(d，J＝7.83Hz，1H)8.68(d，J＝4.16Hz，1H)；ES(MH+)+＝337。
实施例120N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-甲基-1H-吡咯-3-甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm2.91(d，J＝4.65Hz，3H)3.64-3.69(m，3H)4.86(s，1H)5.02(d，J＝4.16Hz，1H)6.45(s，1H)6.60(s，1H)6.91(s，1H)6.95(dd，J＝7.83，4.40Hz，1H)7.11-7.19(m，2H)7.41(d，J＝3.67Hz，1H)8.03(d，J＝7.58Hz，1H)8.64(d，J＝4.65Hz，1H)；ES(MH+)+＝336。
实施例121N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm2.92(d，J＝4.89Hz，3H)3.98-4.06(m，3H)4.90(s，1H)4.98(d，J＝4.40Hz，1H)6.08-6.17(m，2H)6.81(s，1H)6.94(dd，J＝7.58，4.65Hz，1H)7.10(d，J＝3.67Hz，1H)7.13-7.17(m，1H)7.41(d，J＝4.89Hz，1H)7.98(dd，J＝7.58，1.96Hz，1H)8.66(dd，J＝4.65，1.71Hz，1H)；ES(MH+)+＝336。
实施例1225-异噻唑-5-基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从异噻唑-5-甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.87-3.03(m，3H)4.93(s，1H)5.16(d，J＝3.18Hz，1H)7.04(dd，J＝7.70，4.77Hz，1H)7.11-7.23(m，2H)7.23-7.33(m，2H)7.46(d，J＝4.89Hz，1H)7.98(dd，1H)8.45-8.57(m，1H)8.74(d，J＝3.18Hz，1H)；ES(MH+)+＝340；mp＝106-109。
实施例123N-甲基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从噻吩-3-甲醛制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.87-2.96(m，3H)4.90(s，1H)5.08(d，J＝4.16Hz，1H)6.98(dd，J＝7.58，4.65Hz，1H)7.12-7.20(m，2H)7.36(dd，J＝4.89，2.93Hz，1H)7.44(dd，J＝4.52，1.59Hz，1H)7.5 1(d，J＝4.89Hz，1H)7.54(d，J＝2.69Hz，1H)7.85-7.93(m，1H)8.69(dd，J＝4.65，1.96Hz，1H)；ES(MH+)+＝339；mp＝85-88。
实施例1242-氮杂环丁烷-1-基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂 使用在实施例123描述的类似过程，形成标题化合物，不同之处在于在最后一步中使用氮杂环丁烷。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.05(m，2H)3.23-3.48(m，1H)3.79(m，1H)4.01(m，1H)4.19-4.42(m，1H)4.76(d，J＝0.94Hz，1H)6.93(dd，J＝7.83，4.65Hz，1H)7.09(dd，J＝5.01，3.55Hz，1H)7.20(d，J＝3.18Hz，1H)7.37(m，2H)7.54(m，2H)7.87(dd，J＝7.83，1.96Hz，1H)8.66(dd，J＝4.40，1.96Hz，1H)；ES(MH+)+＝365；mp＝90-95。
实施例125N-环丙基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例123描述的类似过程，形成标题化合物，不同之处在于在最后一步中使用环丙基胺。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm0.36(dt，J＝9.60，4.86Hz，1H)0.42-0.53(m，J＝5.38，5.01，4.83，4.83Hz，1H)0.68-0.80(m，2H)2.90(td，J＝7.34，3.67Hz，1H)4.80-4.90(m，1H)5.11(s，1H)6.99(dd，J＝7.83，4.40Hz，1H)7.10-7.20(m，2H) 7.32-7.38(m，1H)7.39-7.45(m，1H)7.49(d，J＝4.65Hz，1H)7.55(d，J＝2.20Hz，1H)7.90(d，J＝7.83Hz，1H)8.70(d，J＝4.65Hz，1H)；ES(MH+)+＝365；mp＝90-96。
实施例126N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50(步骤4-6)中描述的类似过程，从(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮和[(叔丁氧基羰基)氨基](5-甲基噻吩-2-基)乙酸制备标题化合物。ES M+H+＝353。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.52(s，3H)2.91(d，J＝6Hz，3H)4.80(s，1H)5.21(d br，J＝6Hz，1H)6.76(d，J＝3Hz，1H)6.96-6.98(m，2H)7.05(m，1H)7.12(d，J＝3Hz，1H)7.45(d，J＝6Hz，1H)8.00(d，J＝6Hz，1H)8.66(d，J＝6Hz，1H)。
(5-甲基噻吩-2-基)乙酸根据以下制备将氨基(5-甲基噻吩-2-基)乙腈(5g，32.7mmol)溶于60mL无水甲醇中，将溶液在冰浴中冷却并用HCl饱和，溶液在室温搅拌2天，然后减压除去挥发性物质，将残余物溶于200mL的0.2M HCl和200mL乙醚中，通过过滤除去一些黑色不溶性物质，水层用100mL乙醚洗涤，溶液用固体NaHCO3中和，减压除去挥发性物质，将残余物溶于100mL丙酮中，添加溶于10mL水中的氢氧化锂(2.1g，50mmol)，溶液搅拌过夜，减压除去挥发性物质，将残余物溶于200mL水中，使用NaOH碱化直到pH12，溶液用每份75mL的乙醚洗涤三次，并减压浓缩得到约75mL，将Boc酐(10g，45.8mmol)溶于75mL二氧杂环己烷中并添加到氨基酸溶液中，混合物在室温搅拌2天，减压除去二氧杂环己烷，得到的溶液用每份50mL的乙醚洗涤三次，水层在冰浴中冷却，用1N HCl处理直到pH4，溶液用每份100mL的二氯甲烷洗涤四次，合并的有机级分用MgSO4干燥并减压除去挥发性物质，得到5.2g(50％)的浅褐色油状固体，其具有足够用于随后步骤中的纯度。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.3-1.5(m br，9H)2.43(s，3H)5.48(s，1H)6.58(d，J＝3Hz，1H)6.86(s，J＝3Hz，1H)。
实施例1273-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 根据在实施例126所述的类似过程，将氨基(5-氯噻吩-2-基)乙酸在含水二氧杂环己烷中进行Boc保护，通过用DCC(1.2eq.)处理含[(叔丁氧基羰基)氨基](5-氯噻吩-2-基)乙酸(1eq)和五氟苯酚(1.1eq.)的二氯甲烷1小时制备全氟苯基酯，过滤除去DCC脲，粗产物通过色谱法(含3％乙酸乙酯的二氯甲烷)纯化。
3-(5-氯噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮在氮气下将(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮(0.700g，3.43mmol)和[(叔丁氧基羰基)氨基](5-氯噻吩-2-基)乙酸五氟苯基酯(1.57g，3.43mmol)溶于10mL无水的1，2-二氯乙烷中，溶液在微波反应器中在130℃加热45分钟，减压除去挥发性物质，产物通过硅胶色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)纯化，通过在40℃的20 mL的30％三氟乙酸/二氯甲烷中加热产物1小时除去Boc基团，减压除去挥发性物质，将残余物溶于10mL冰醋酸中，添加乙酸铵(2g)，混合物在室温搅拌48小时，减压除去挥发性物质，残余物在300mL二氯甲烷/100mL饱和NaHCO3溶液之间分配，过滤除去沉淀物。减压蒸发有机层，将残余物悬浮在20mL甲醇中，悬浮液经过过滤，得到的固体与先前分离的沉淀物合并，得到650mg(53％)的3-(5-氯噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-酮，为灰白色固体，根据在实施例51(步骤7)中所述过程将该酰胺转化为脒。ESM+H+＝373。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.69(d，J＝4.52Hz，3H)4.78(s，1H)6.69(d，J＝4.52Hz，1H)7.05(m，2H)7.15(m，3H)7.77(dd，J＝4.90，1.13Hz，1H)8.02(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.60(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例1283-(5-氯噻吩-2-基)-N-环丙基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例127描述的类似过程，制备标题化合物。ESM+H+＝399。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.40(m，1H)0.53(m，1H)0.80(m，2H)2.92(m，1H)4.76(m，1H)5.17(br.s.，1H)6.87(dd，J＝3.77，0.94Hz，1H)6.93(m，1H)7.05(m，2H)7.17(dd，J＝3.77，0.94Hz，1H)7.49(dd，J＝4.99，1.04Hz，1H)8.03(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.71(dd，J＝4.71，1.88Hz，1H)。
实施例129N-甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例127描述的类似过程，从(2-氨基吡啶-3-基)(2-噻吩基)甲酮和[(叔丁氧基羰基)氨基](3-甲基噻吩-2-基)乙酸五氟苯基酯制备标题化合物。ES M+H+＝353。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.03(s，3H)2.87(d，J＝4.90Hz，3H)4.71(s，1H)5.02(d，J＝4.52Hz，1H)6.88(d，J＝5.09Hz，1H)6.94(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.01(dd，J＝4.99，3.67Hz，1H)7.08(dd，J＝3.77，1.13Hz，1H)7.30(d，J＝5.09Hz，1H)7.41(dd，J＝4.99，1.04Hz，1H)7.97(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.63(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例130N-环丙基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例129描述的类似过程，形成标题化合物。ESM+H+＝379。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.35(m，1H)0.48(m，1H)0.75(m，2H)2.07(s，3H)2.88(m，1H)4.71(s，1H)5.08(d，J＝2.26Hz，1H)6.92(d，J＝5.09Hz，1H)7.00(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.07(dd，J＝5.09，3.77Hz，1H)7.15(dd，J＝3.77，1.13Hz，1H)7.34(d，J＝5.09Hz，1H)7.47(dd，J＝5.09，1.13Hz，1H)8.02(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.71(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例1315-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例6(步骤2-3)所述的类似过程，从氨基(3-甲基噻吩-2-基)乙酸甲酯盐酸盐和3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺制备标题化合物。ES M+H+＝337。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.12(m，3H)2.92(d，J＝4.90Hz，3H)4.77(s，1H)5.09(s，1H)6.50(dd，J＝3.49，1.79Hz，1H)6.77(d，J＝3.39Hz，1H)6.98(m，2H)7.35(d，J＝4.90Hz，1H)7.61(s，1H)7.98(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.69(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例132N-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例6(步骤2-3)所述的类似过程，从氨基(1，3-噻唑-2-基)乙酸甲酯盐酸盐和3-[亚氨基(噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-胺制备标题化合物。ES M+H+＝340。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.85(d，J＝3.58Hz，3H)5.46(s，1H)7.22(dd，J＝4.90，3.96Hz，1H)7.31(d，J＝3.58Hz，1H)7.43(dd，J＝7.82，5.93Hz，1H)7.91(m，2H)8.01(d，J＝3.20Hz，1H)8.19(d，J＝4.52Hz，1H)8.64(dd，J＝7.82，1.41Hz，1H)8.70(dd，J＝5.65，1.51Hz，1H)。
实施例1335-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例6(步骤2-3)所述的类似过程，从氨基(1，3-噻唑-2-基)乙酸甲酯盐酸盐和3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺制备标题化合物。ES M+H+＝324。1H NMR(300 MHz，氯仿-D)δppm 2.96(d，J＝4.90Hz，3H)4.88(s，1H)5.89(s，1H)6.52(dd，J＝3.30，1.79Hz，1H)6.78(d，J＝3.20Hz，1H)7.00(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.48(d，J＝3.20Hz，1H)7.61(d，J＝0.75Hz，1H)7.94(d，J＝3.20Hz，1H)8.01(dd，J＝7.72，1.88Hz，1H)8.69(dd，J＝4.52，1.88Hz，1H)。
实施例1343-环戊基-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例6(步骤2-3)所述的类似过程，从氨基(环戊基)乙酸甲酯盐酸盐和3-[2-呋喃基(亚氨基)甲基]吡啶-2-胺制备标题化合物。ES M+H+＝309。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.36(m，3H)1.59(m，4H)1.95(m，1H)2.20(dd，J＝12.15，5.56Hz，1H)2.81(m，1H)3.01(d，J＝4.71Hz，3H)5.35(d，J＝3.77Hz，1H)6.49(dd，J＝3.39，1.70Hz，1H)6.62(d，J＝3.39Hz，1H)6.98(dd，J＝7.82，4.62Hz，1H)7.58(d，J＝0.94Hz，1H)7.99(dd，J＝7.82，1.98Hz，1H)8.66(dd，J＝4.62，1.98Hz，1H)。
实施例1353-(4-氯-2-噻吩基)-N-甲基-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺 使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从噻吩-3-甲醛和[(叔丁氧基羰基)氨基](4-氯噻吩-2-基)乙酸制备标题化合物。1HNMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.98(s，3H)；4.85(s，1H)；5.14(s，br，1H)；7.0-7.4(m，5H)；7.52(s，1H)；8.09(s，1H)；8.73(s，1H)。ES(MH+)+＝373。
实施例1363-(3-氯-2-噻吩基)-N-甲基-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺
使用在实施例50和实施例51中所述的类似过程，从噻吩-3-甲醛和[(叔丁氧基羰基)氨基](3-氯噻吩-2-基)乙酸制备标题化合物。1HNMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.92(d，J＝5.20Hz，3H)；4.79(s，1H)；5.18(s，br，1H)；6.98-7.08(m，4H)；7.44(dd，J＝8.0Hz，5.30Hz，2H)；8.05(d，J＝7.50Hz，1H)；8.68(d，J＝4.6Hz，1H)。ES(MH+)+＝373。
实用性本发明的化合物在预防和治疗幽门螺杆菌感染中具有实用性。治疗方法的目的是防止通过MurI酶的肽聚糖生物合成。抑制MurI活性的化合物控制细胞壁生物合成的生成。MurI的抑制将抑制幽门螺杆菌的生长并减少或预防由幽门螺杆菌感染所致的疾病，如胃炎、粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤、胃腺癌、胃部腺癌或包括但不限于消化性溃疡的溃疡病。本发明的化合物在预防和治疗这些疾病中具有实用性。
本发明的化合物已表明抑制MurI，通过本文所述的谷氨酸消旋酶活性试验测定。
由本发明提供的化合物还可在测定潜在药物抑制MurI的能力中用作标准品和试剂。这些将以包括本发明的化合物的市售试剂盒提供。
缩写本文使用的“rt”表示室温，″ug″表示微克，″mg″表示毫克，″g″表示克，″uL″表示微升，″mL″表示毫升，″L″表示升，″nM″表示纳摩尔，″uM″表示微摩尔，″mM″表示毫摩尔，″M″表示摩尔，″nm″表示纳米，″DMSO″表示二甲基亚砜，″DTT″表示二硫苏糖醇，″EDTA″表示乙二胺四乙酸。
试验谷氨酸消旋酶活性试验通过测量谷氨酸从D对映体转化为L对映体来试验谷氨酸消旋酶(MurI)活性。该反应与通过L-谷氨酸脱氢酶(LGDH)将NAD+还原成NADH相结合。获得得自牛肝脏的LGDH，其是冻干粉末(Roche#197734)并将其溶解在含有10mM Tris(Sigma#T-6791)，pH7.5、0.1mM EDTA(Fisher#BP118-500)和50％(重量/体积)甘油(Sigma#G-9012)的缓冲液中。试验混合物组成如下100mM Tris-HCl，pH8.0、10mMβ-NAD(Sigma#N-1511)、5mM DTT(Sigma#D-5545)、0.03％PEG(mw8000，Sigma#P-5413)、0.03mg/mL BSA(Pierce#23210)、15U/mL LGDH，D-谷氨酸(40μM，Fluka#49460)和纯化的MurI(50nM或1uM)。该试验在96孔黑色微量滴定板(Greiner#XN2-9511)中在最终试验体积为100μL下进行。将化合物制备成在二甲基亚砜(DMSO，Sigma#D-5879)中的20mM储备液，使用DMSO从这些溶液制备系列稀释液，将2μL稀释液添加到孔中，通过监测荧光的增加测量在室温下的活性，使用TECAN Ultra板读出器，使用340纳米的激发波长和465纳米的发射波长滤波器。所述化合物在该试验中测得的IC50低于400μM。
权利要求
1.结构式(I)的化合物 其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、或任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7环烷基-C1-3烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C3-7环烷基、任选被取代的O-C1-5烷基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1、2、3或4个氮原子、和0或1个氧原子和0或1个硫原子的3-7元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-7环烯基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；Ra独立地选自H、氰基、卤素、硝基、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羟基、氨基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)氨基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基，各自被0、1或多个以下基团取代卤素、氰基、氨基、羟基、氧代羧酸酯、CO2-C1-6烷基、CONH2、CONH-C1-6烷基、CON(C1-6烷基)-C1-6烷基、SO(C1-6烷基)、SO2(C1-6烷基)、SO2NH-C1-6烷基、SO2NH2和SO2N(C1-6烷基)-C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基，或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1个附加氮原子的4-5元饱和、不饱和或芳香环。
3.权利要求1的化合物，其中R3选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基。
5.权利要求1的化合物，其中Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
6.权利要求1的化合物，其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1个附加氮原子的4-5元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
7.权利要求1的化合物，其中W是N；X是CRa；Y是CRa；Z是CRa；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基，或R1和R2与它们所连接的N结合在一起形成任选被取代的具有1个附加氮原子的4-5元饱和、不饱和或芳香环；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
8.权利要求1的化合物，其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
9.权利要求1的化合物，其中W是N；X是CRa；Y是CRa；Z是CRa；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C2-5烯基、任选被取代的C2-5炔基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基、任选被取代的N-C4-6环烷基或任选被取代的O-C1-5烷基；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基。
10.权利要求1的化合物，其中W为N或CRa；X为N或CRa；Y为N或CRa；Z为N或CRa；然而条件是W、X、Y或Z中只有一个是N；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基或任选被取代的N-C4-6环烷基；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基。
11.权利要求1的化合物，其中W是N；X是CRa；Y是CRa；Z是CRa；R1和R2在每种情况下独立地选自H、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的N-C1-5烷基或任选被取代的N-C4-6环烷基；R3选自任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基；R4选自任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基或任选被取代的C3-7环烷基；Ra独立地选自H、NH2、OH、卤素、C1-5烷基。
12.选自以下的化合物5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂；N-乙基-5-(4-氟苯基)-3-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-3-吡啶-4-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-环丙基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(3-氯噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(4-氟苯基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(4-溴噻吩-2-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-[2-(甲基氨基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-腈；3-(4-溴噻吩-2-基)-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(2-呋喃基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3，5-二-2-呋喃基-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-3-(4-碘噻吩-2-基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丙-2-炔-1-醇；3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩-2-基}-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；4-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}-2-甲基丁-3-炔-2-醇；4-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丁-3-炔-2-醇；4-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丁-3-炔-1-醇；N-(3-{5-[5-(2-呋喃基)-2-(甲基氨基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]-二氮杂-3-基]噻吩-3-基}丙-2-炔基)乙酰胺；5-(4-氟苯基)-N，8-二甲基-3-苯基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(4-氟苯基)-8-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N，8-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(4-氟苯基)-N，8-二甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N2-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2，8-二胺；5-(4-氟苯基)-N2-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2，8-二胺；7-氯-N-甲基-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-丙-2-炔基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；7-氟-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-吡啶-3-基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N，8-二甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N，8-二甲基-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-(2，2-二甲基肼基)-3，5-二噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(2-呋喃基)-3-(1，3-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-环己基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-环己基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；5-环戊基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-甲基-3，5-二苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；7-氯-N-甲基-3，5-二苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-甲基-5-苯基-3-噻吩-3-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-乙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-N-丙基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-异丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N，8-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-烯丙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-N-丙-2-炔基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-3-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N，N-二甲基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-2-吡咯烷-1-基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂；2-氮杂环丁烷-1-基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂；2-(4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂；2-[(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)氨基]乙醇；N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；1-(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)吡咯烷-3-醇；1-(5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；N-甲基-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-(2-氟乙基)-5-苯基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；7-氯-N-甲基-5-吡啶-3-基-3-(2-噻吩基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；7-氯-N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；5-苯基-3-(2-噻吩基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-(2，2-二氟乙基)-5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；1-[5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基]氮杂环丁烷-3-醇；1-[5-苯基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基]氮杂环丁烷-3-胺；N-环丙基-3-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-3-(3-氟苯基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-丙-2-炔-1-基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-乙基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e ][1，4]二氮杂-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(3-氟苯基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-乙基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]-二氮杂-2-胺；N-甲基-5-吡啶-3-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-吡啶-3-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-甲基-5-吡啶-2-基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-胺；N-甲基-3，5-二-2-噻吩基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1，3-噻唑-2-基)-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1，3-唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e ][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1H-吡咯-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(3-呋喃基)-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-环丙基-5-(1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e ][1，4]二氮杂-2-胺；5-异噻唑-5-基-N-甲基-3-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；2-氮杂环丁烷-1-基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂；N-环丙基-3-噻吩-2-基-5-噻吩-3-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(5-氯噻吩-2-基)-N-环丙基-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-环丙基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；N-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-5-噻吩-2-基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；5-(2-呋喃基)-N-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-环戊基-5-(2-呋喃基)-N-甲基-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(4-氯-2-噻吩基)-N-甲基-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺；3-(3-氯-2-噻吩基)-N-甲基-5-(2-噻吩基)-3H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-2-胺。
13.权利要求1到12中任一项的化合物，其用作药物。
14.权利要求1到12中任一项的化合物在制备用于治疗或预防与幽门螺杆菌感染有关的疾病的药物中的应用。
15.权利要求1到12中任一项的化合物用于治疗诸如胃炎、粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤、胃腺癌、胃部腺癌、或包括但不限于消化性溃疡的溃疡病的疾病的应用。
16.治疗与幽门螺杆菌有关的感染的方法，包括对需要这种治疗的主体给用治疗有效量的权利要求1到12中任一项的化合物。
17.预防性治疗与幽门螺杆菌有关的感染的方法，包括对需要这种治疗的主体给用治疗有效量的权利要求1到12中任一项的化合物。
18.治疗或预防幽门螺杆菌感染的方法，包括给用治疗有效量的权利要求1到12中任一项的化合物或其可药用盐。
19.包括权利要求1到12中任一项的化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新型式(I)化合物，及其药物组合物及其应用方法。这些新型化合物提供了对幽门螺杆菌感染的治疗或预防。
文档编号A61P31/00GK1956971SQ200580016248
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月19日 优先权日2004年5月19日
发明者G·巴萨拉布, C·埃耶曼, 耿伯林, M·戈拉瓦拉姆, A·凯利, J·洛克三世, L·麦克弗森, M·莫宁斯塔尔, G·穆伦, A·萨茨 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司