6－取代吡啶并吲哚酮衍生物，它们的制备方法与治疗用途的制作方法
专利名称：6－取代吡啶并吲哚酮衍生物，它们的制备方法与治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-取代吡啶并吲哚酮衍生物，还涉及它们的制备方法及其在治疗中的应用。
法国专利9708409描述了下式化合物 其中-x代表氢或氯原子或甲基或甲氧基；-r1代表氢原子或甲基或乙基；-r2代表甲基或乙基；或者-r1和r2一起构成(CH2)3基团；和-r3或者代表任选地被卤素原子或甲基或甲氧基取代的苯基，或者代表噻吩基。
在该专利说明书中，可提及由于式(A)化合物对与GABAA受体缔合的ω调节位点有亲和性，所以它们可用于治疗与GABAA受体亚型有关的gabaergique传递紊乱相关的疾病，例如焦虑、睡眠障碍、癫痫等。
国际专利申请WO 2002/087574和WO 2002/087575描述了式(A)化合物作为抗癌剂以及它们与其他抗癌剂结合的用途。
国际专利申请WO 2004/041817描述了下式化合物 式中Ra、Rb、Rc、Rd和Re具有不同的值。这些化合物具有抗癌活性。
本发明的目的是符合下式的化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R4代表·基团 或·选自以下的杂环基 -R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；或基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与它们带有的氮原子一起构成杂环基，这些杂环基选自未被取代的或者4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-R11代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R12代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)m-CO-R16；
-R13代表氢原子；(C1-C4)烷基；苯基；基团-NR17R18； 基团；-R14代表氢原子；(C1-C4)烷基；或者基团-NR17R18；-R15代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-NR19R20；-COO(C1-C4)烷基；-R16代表羟基；(C1-C4)烷氧基；基团-NR9R10；-R17和R18彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R18还可以代表基团-COR21；基团-SO2R22；-R19和R20彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R20还可以代表(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基或基团-(CH2)mNR9R10；-R21代表(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；或基团-(CH2)mNR9R10；-R22代表(C1-C4)烷基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物，其中包括外消旋混合物是本发明的一部分。
式(I)化合物可以呈碱的形态或与酸加成盐的形态。这样一些加成盐是本发明的一部分。
有利地，使用在药物上可接受的酸制备这些盐，但纯化或分离式(I)化合物的其他有用酸的盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物还可以呈水合物或溶剂化物形式，即呈与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合的形式。这样的水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的范围内，应该理解-卤素原子氟、氯、溴或碘；-(C1-C4)烷基含有1-4个碳原子的直链或支链饱和脂族基团。作为实例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
-(C1-C4)烷氧基O-烷基，其中烷基如前面所定义。
-(C3-C6)环烷基3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明的目的式(I)化合物中，可以列举如下面定义的优选化合物-R1代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R4代表未被取代或被(C1-C4)烷基、苯基或氨基取代的羟基亚氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基亚氨基甲酰基、_二唑基；-R5代表氢或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢或卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、一甲基氨基或二甲基氨基。
在本发明的目的式(I)化合物中，还可以列举如下面定义的优选化合物-R1代表氢原子、甲基、乙基、氰基甲基、2-吗啉-4-基乙基；-和/或R2代表甲基；-和/或R3代表苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基；-和/或R4代表·(羟基亚氨基)甲基、N-羟基乙亚氨基(N-hydroxyéthanimidoyle)、(乙氧基亚氨基)甲基、N-乙氧基乙亚氨基、(异丁氧基亚氨基)甲基、[(羧基甲氧基)亚氨基]甲基、[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)亚氨基]甲基、[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)亚氨基]甲基；·3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-_二唑-5-基、3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基、3-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(环丙基羰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3[(甲基磺酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-(苯氧基甲基)-1，2，4-_二唑-5-基；·5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基、5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基；·5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基、5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基、5-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-(环丙基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(环丙基甲基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-(乙氧基羰基)-1，2，4-_二唑-3-基；-和/或R5代表氢原子；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
在这后面基团的化合物中，可以列举式(I)化合物，其中-R1代表氢原子、甲基、乙基、氰基甲基、2-吗啉-4-基乙基；-R2代表甲基；-R3代表苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基；-R4代表·(羟基亚氨基)甲基、N-羟基乙亚氨基、(乙氧基亚氨基)甲基、N-乙氧基乙亚氨基、(异丁氧基亚氨基)甲基、[(羧基甲氧基)亚氨基]甲基、[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)亚氨基]甲基、[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)亚氨基]甲基；·3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-_二唑-5-基、3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基、3-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(环丙基羰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3[(甲基磺酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-(苯氧基甲基)-1，2，4-_二唑-5-基；·5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基、5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基；·5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基、5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基、5-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-(环丙基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(环丙基甲基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-(乙氧基羰基)-1，2，4-_二唑-3-基；-R5代表氢原子；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
在本发明的目的式(I)化合物中，可以特别列举下述化合物-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛肟(carbaldéhyde oxime)；-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-乙基肟；-5-[3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[3-(3-氟苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[1，9-二甲基-3-(3-甲基苯基)-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-3-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-5-[1，9-二甲基-3-[4-吗啉-4-基甲基)苯基]-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3，4-_二唑-2-胺；-N’-[3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-5-基]-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
在下文中，保护基团Gp或G’p是一方面能在合成过程中保护反应官能，例如羟基或胺，另一方面能在合成结束时使完整无损的反应性官能再生。《有机合成中的保护基团“Protective Groups in OrganicSynthesis”》，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991)提出了保护基团的例子以及保护和去保护方法。
下文中离去基团应该理解是因异裂键断裂而易于从分子裂开，同时有电子对离开的基团。因此，这个基团在例如取代反应中容易被另一个基团代替。例如，这种离去基团是卤素或活化羟基，像甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、乙酸酯等。J.March，《高等有机化学“Advanced Organic Chemistry”》，第3版，WileyInterscience，第310-16页，1985年给出了离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。
根据本发明，可以根据下述方法制备通式(I)的化合物。
根据本发明，可以根据以下方法制备其中R4代表基团-CR11＝N-O-R12的式(I)化合物，该方法的特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3、R5和R11如式(I)化合物所定义，与下式的羟基胺衍生物进行反应
H2N-O-R12(III)式中R12如式(I)化合物所定义。
R11＝H时，在极性溶剂中，例如醇，像甲醇或乙醇，在室温至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
R11＝(C1-C4)烷基时，在如碱金属碳酸盐之类的碱(例如碳酸钾)存在下，在如甲醇之类的极性溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
根据该方法的一个具体实施方案，条件是R1和/或R2≠H，在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在如碱金属氢化物(例如像氢化钠)的存在下，在室温至溶剂回流温度的温度下，让式(I)化合物(式中R4代表基团-CR11＝N-OH)与式Hal-R12卤化衍生物(式中Hal代表卤素原子，优选地氯或溴)进行反应，可以制备式(I)化合物，式中R4代表基团-CR11＝N-O-R12，其中R12代表(C1-C4)烷基或基团-(CH2)mCOR16。
根据本发明，根据一个方法可制备式(I)化合物，式中 该方法的特征在于让下式化合物 其中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，R代表氢原子或(C1-C4)烷基，与下式的肟衍生物反应
其中R13如式(I)化合物所定义。
式(IV)化合物中的R代表氢原子时，在偶合剂，如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷锚或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷_的存在下，在如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
式(IV)化合物中的R代表(C1-C4)烷基时，在如氢化钠或乙醇化钠之类的碱的存在下，在如沸石之类的干燥剂存在下，在如二_烷、四氢呋喃或乙醇之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行这个反应．根据这个方法的一个具体实施方案，条件是R1和/或R2≠H，在如氢化钠之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让式(I)化合物(式中 )与(C1-C4)烷基卤进行反应，可以制备式(I)化合物，式中 其中R17和/或R18代表(C1-C4)烷基．同样地，在如吡啶或三乙胺之类的碱的存在下，在如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过与式R21COHal或R22SO2Hal化合物(其中Hal代表卤素原子)反应，制备式(I)化合物，式中 式中R18＝-COR2l或-SO2R22。
特别地，根据在下面流程图I中所述方法的不同步骤，也可以制备式(I)化合物，式中
流程图I 在流程图I的步骤a)中，在如四氢呋喃之类的溶剂中，在0℃至室温的温度下，让式(IV)的酸与亚硫酰氯进行反应，得到相应的酰基氯。
在步骤b)中，无溶剂或在如THF之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度或氰胺熔化温度的温度下，酰基氯与氰胺反应能够得到相应的N-氰基酰胺衍生物，而在步骤c)中，在如吡啶之类的溶剂中，在室温至120℃的温度下，该衍生物与羟胺反应能够得到期望的式(I)化合物。
根据本发明，可以根据下述方法制备式(I)化合物，式中 该方法的特征在于使下式化合物环化
式中R1、R2、R3、R5和R14如式(I)化合物所定义。
一般而言，在催化量酸，例如甲苯-4-磺酸的存在下，在如甲苯之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行环化反应，同时通过共沸除去生成的水。
根据本方法的一个具体实施方案，在如三乙胺之类的碱的存在下，在如二氯甲烷之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，式(IX)化合物与甲苯-4-磺酰氯反应进行环化反应。
根据本方法的另一个具体实施方案，按照《J.Org.Chem.USSR》，1989，25(5)，935-40所述的方法，在磷酰氯存在下进行环化反应。
特别地，下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，在如甲醇之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下与溴化氰反应，接着在碱性介质中水解，制备式(I)化合物，式中 还特别地，在催化量酸，如甲苯-4-磺酸的存在下，在室温至150℃的温度下，式(X)化合物与原乙酸三乙酯反应制备式(I)化合物，式中 根据本发明的一个具体实施方案，条件是R1和/或R2≠H，根据上述方法，使用式(I)化合物，式中 可以制备式(I)化合物，式中 式中R17和/或R18代表(C1-C4)烷基，或者R18还可以代表-COR21或-SO2R22。
根据本发明，根据一种方法可以制备式(I)化合物，式中 该方法的特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，与下述化合物进行反应a)-或者在碱存在下，三氯乙酰氯，得到下式化合物 当应该制备式(I)化合物，式中R15＝NR19R20时，让如此得到的式(XII)化合物与式HNR19R20胺进行反应；b)-或者当应该制备式(I)化合物，式中R15＝(C1-C4)烷基时，式(R15CO)2O的酐；c)-或者当应该制备式(I)化合物，式中R15＝COO(C1-C4)烷基时，式 (C1-C4)烷基草酸衍生物，式中Hal代表卤素原子。
在步骤a)中，在如二_烷之类的溶剂中，在如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮之类的碱的存在下，在室温至溶剂回流温度的温度下进行该反应。然后在如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在-78℃至室温的温度下，式(XII)化合物与胺进行反应。
在步骤b)中，在如乙酸之类的酸的存在下，在室温至反应混合物回流温度的温度下进行这个反应。
在步骤c)中，在如吡啶之类的碱的存在下，在如1，2-二氯甲烷的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下进行反应。
也可以在如氢化钠之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让式(I)化合物(式中R1和/或R2代表氢原子)与(C1-C4)烷基卤反应制备式(I)化合物，式中R1和/或R2代表(C1-C4)烷基。
还可以在如氢化钠之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，让式(I)化合物(式中R1＝H)与式X-(CH2)m-O-Gp化合物(式中X是如上所述的离去基团，Gp是O-保护基)进行反应，然后根据已知的方法处理如此得到的化合物，除去O-保护基，从而制备出式(I)化合物，式中R1代表基团-(CH2)mOH。
在如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过式(I)Hal-(CH2)mCN(式中Hal代表卤素原子)化合物反应，也可以制备式(I)化合物，式中R1代表基团-(CH2)mCN。
在如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，式(I)化合物(式中R1＝H)与式X-(CH2)mNR9R10(式中X代表如前面所定义的离去基团)化合物反应，也可以制备式(I)化合物，式中R1代表基团-(CH2)mNR9R10。
接着，根据通常的方法，例如采用结晶法或色谱法，可以从反应介质中分离与纯化如此得到的式(I)化合物。
根据常规技术，分离如此得到的呈游离碱或盐形式的式(I)化合物。
根据法国专利9708409或国际申请WO 2004/041817所述的方法可以制备(II)和(IV)化合物。
根据这种方法，让下式2-氨基吲哚 式中R1、R2和R5如式(I)化合物所定义，RIV代表基团-COR11或(C1-C4)烷氧基羰基，与下式酯进行反应 式中R3如式(I)化合物所定义，Alk代表C1-C4烷基。
在室温至溶剂回流温度的温度下，在极性溶剂，优选地碱性溶剂(例如吡啶)中进行这个反应。
采用另一种方法，也可以制备式(II)或(IV)化合物，让下式2-氨基吲哚 式中R1、R2、RIV和R5如上定义，与下式酯进行反应
式中R3如式(I)化合物所定义，Alk代表C1-C4烷基。
在室温至溶剂回流温度的温度下，在质子极性溶剂中，优选地在酸性介质中进行这个反应。
根据与《有机化学杂志》，1982，47，2846-51所述方法类似的方法，使用二甲氧基-N，N-二甲基甲胺，或者根据《Liebigs Ann.Chem.》，1980，3，344-57，使用Bredereck试剂(叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷)，制备式(VIII)化合物。
一般而言，还可以制备下式化合物 式中取代基R’1、R’2、R’3、R’4和R’5是如式(I)化合物所定义的R1、R2、R3、R4和R5取代基前体，然后采用本技术领域的技术人员已知的方法，转变这些取代基，得到式(I)化合物所要求的取代基R1、R2、R3、R4和R5。
在次磷酸钠存在下，通过Raney镍的作用，可以将式(XIV)化合物，式中R’4是氰基，转化成式(II)化合物，式中R11＝H。
在AlCl3的存在下，在如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，式(XIV)化合物(式中R’4＝H)与式R11COCl化合物反应也可以制备式(II)化合物，式中R11代表(C1-C4)烷基。
式(III)化合物是已知的，或根据已知的方法制备得到。
式(V)化合物是已知的，或根据已知的方法制备得到。
式(VII)化合物是已知的，或根据WO 2004/041817所述的方法制备得到。
根据通常的酰化方法，让下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，与下式酸或这种酸的官能衍生物进行反应HOOC-R14式中R14如式(I)化合物所定义，制备式(IX)化合物。
由下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，R代表氢原子或(C1-C4)烷基，可以制备式(X)化合物。
R＝H时，根据肽偶合的常规方法，让式(IV)酸本身或这种酸的官能衍生物与下式化合物进行反应H2N-NH-Pg(XIII)式中Pg代表N-保护基，如叔丁氧基羰基，根据通常的方法对得到的中间化合物进行去保护。
R＝(C1-C4)烷基时，在如乙醇之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让式(IV)酯与肼进行反应。
在如三乙胺之类的碱的存在下，在如乙醇的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让下式化合物
式中R’1，、R’2、R’3和R’5如前面所定义，与羟胺进行反应，可以制备式(XI)化合物。
式(XIVR’4＝CN)化合物是已知的，或根据WO 2004/041817所述的方法制备得到。
本发明，根据它的另一方面，还提供式(IX)、(X)、(XI)和(XII)化合物。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。
因此，本发明的目的是下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与它们带有的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；
-R14代表氢原子；(C1-C4)烷基；或基团-NR17R18；-R17和R18彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R18还可代表基团-COR21；或基团-SO2R22；-R21代表(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；或基团-(CH2)mNR9R10；-R22代表(C1-C4)烷基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
本发明的目的是下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
本发明的目的也是下式化合物
式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
本发明的目的也是下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
除非另外指出，质子核磁共振光谱(1H NMR)是在DMSO-d6中记录；该参比置于2.50ppm四甲基硅烷的DMSO-d6中。
NMR观测信号表示如下s单线；se展宽单线；d二重线；dd分裂二重线；t三重线；td分裂三重线；q四重线；m块状峰；mt多重线。
下述实施例描述了本发明某些化合物的制备方法。这些实施例是非限制性的，仅起到说明本发明的作用。例举化合物的编号与后表中所列的编号一致，该表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。
在下面制备方法和实施例中使用了下述缩写DIPEA二异丙基乙胺TEA三乙胺DMA二甲基乙酰胺DMF二甲基甲酰胺PE石油醚DMFDMA二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛NMPN-Me吡咯烷-2-酮LAH氢化铝锂THF四氢呋喃
Ether乙醚DCM二氯甲烷CDI羰基二咪唑AcOEt乙酸乙酯AcOH乙酸dppp1，3-三(二苯基膦基)丙烷iPrOH异丙醇Bredereck试剂叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌PyBOP(苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷基-磷_六氟代磷酸酯AT室温F熔点式(VI)化合物的制备式(VI)化合物能以2个互变异构形态存在 制备1.1N-甲基-5-溴-1H-吲哚-2-胺，盐酸盐。
A)N’-(4-溴苯基)-N-甲酰基肼。
将10g 4-溴苯基肼盐酸盐溶于30ml水中；添加6.2g K2CO3和36ml甲酸甲酯，然后该混合物加热回流1小时，再在AT下12小时。生成的沉淀进行过滤，然后用异丙醇/PE混合物(50/50；v/v)洗涤。这样得到10.5g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)6,73-6,77ppmm2H；7,344,41ppmm2H；8,33ppmm1H.
B)N-甲基-N’-(4-溴苯基)乙酰肼。
80ml LAH在THF中的溶液加热回流，添加步骤A得到的10.5g化合物在60ml THF中的悬浮液，然后该混合物加热回流15小时。该反应混合物进行冷却，然后滴加12ml水和9ml 1N NaOH。该混合物用Celite_过滤，然后用AcOEt洗涤，该反应混合物蒸发至干。将残留物溶于80ml AcOH中，然后添加17g K2CO3在80ml水中的溶液，再添加4ml乙酸酐，然后该混合物在AT下搅拌1小时。倾析，有机相用MgSO4干燥，再蒸发至干。添加石油醚，生成的晶体再进行过滤，得到9g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)2,15ppms3H；3,13ppms3H；6,57-6,62ppmm2H；7,32-7,40ppmm2H.
C)N-甲基-5-溴-1H-吲哚-2-胺，盐酸盐。
将前面步骤得到的9g化合物溶于50ml POCl3中，该溶液在80℃加热2小时。然后返回到AT，添加醚，生成的沉淀进行过滤，再用醚洗涤。这样得到8.2g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)4,31ppms3H；7,14-7,87ppmm4H；10,70ppmm1H；12,62ppms1H.
制备1.21-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。
A)4-(2-乙酰肼基)苯甲酸甲酯将5.5g 4-肼基苯甲酸甲酯溶于含有2.4g乙酸钠的38.2ml AcOH中，该溶液在80℃加热18小时。使该无机物脱水，然后进行蒸发，用最少量的Et2O溶解。脱水得到7.97g期望化合物。
B)4-(2-乙酰基-1，2-二甲基肼基)苯甲酸甲酯。
制备2.95g NaH在90ml DMF中的95％悬浮液，滴加8.135g前面步骤得到的化合物在最少量DMF中的溶液，几分钟后滴加9.75ml碘甲烷。该混合物在AT下搅拌1小时。然后把混合物倒入饱和的NH4Cl溶液中，再用AcOEt提取。有机相用NaCl洗涤，干燥，蒸发得到5.4g期望化合物。
C)1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯让前面步骤得到的5.4g化合物与62ml磷酰氯混合，该混合物在80℃下加热2_小时。混合物进行蒸发，然后用AcOEt溶解。生成的固体进行脱水，用AcOEt洗涤，干燥得到4g期望化合物。
RMN MeOD(250MHz3,2ppms3H；3,6ppms3H；3,9ppms3H；7,3-7,4ppmm2H；8,1-8,2ppmm2H.
制备1.32-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。
A)4-(2-乙酰基-2-甲基肼基)苯甲酸甲酯。
将10g制备1.2步骤A得到的化合物溶于60ml无水DMF中，冷却到0℃。分小分添加1.9g 60％NaH，然后持续搅拌直到停止放气。添加4.5ml CH3I，在0℃搅拌20分钟。把该反应介质倒入饱和NH4Cl中，然后用AcOEt提取。有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后用二氧化硅柱色谱纯化，用AcOEt/环己烷(先50/50(v/v)；然后75/25(v/v))洗脱。这样得到6.2g期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)2,15ppms3H；3,17ppms3H；3,89ppms3H；6,11ppms1H；6,71ppmd2H；7,98ppmd2H.
B)2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。
把5.3g前面步骤得到的化合物溶于30ml POCl3中，在80℃加热2小时。该反应介质冷却后，添加醚，进行搅拌。生成的沉淀进行过滤，然后用醚洗涤，得到3.2g期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)3,08ppms3H；3,85ppms3H；4,25ppms2H；6,29ppmd1H；8ppmm2H；10,78ppms1H；12,64ppms1H.
制备1.41-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-腈A)N’-(4-苯腈)乙酰肼。
往5g 4-氰基苯腈盐酸肼在40ml乙酸中的溶液添加2.7g乙酸钠，然后在80℃搅拌20小时。该反应混合物在真空下进行浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，在真空下蒸去2。残留物在PE/AcOEt混合物(90/10；v/v)中研磨，生成的沉淀进行脱水。这样得到4.8g期望化合物。
RMN1HCDCl3(300MHz)δ(ppm)1,92s3H；6,75d2H；7,53d2H；8,25s1H；9,76s1H.
B)N’-(4-氰基苯基)-N，N’-二甲基乙酰肼。
在AT下，往2.8g NaH在50ml DMF中的60％悬浮液滴加前面步骤得到的4.8g化合物在20ml DMF中的溶液，持续搅拌直到放气结束。然后添加6.8ml碘甲烷，再在AT下搅拌2小时。把该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，再用AcOEt提取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，再用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。将残留物溶于PE中，生成沉淀进行脱水。这样得到4.5g期望化合物。
RMN1HCDCl3(300MHz)δ(ppm)2,04s3H；3,03s3H；3,21s3H；6,70d3H；7,57d2H.
C)1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-腈。
4.0g前面步骤得到的化合物在30ml POCl3中的溶液在75℃加热1小时30分钟。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水，再用醚洗涤。这样得到3.4g期望化合物。
制备1.5N，1-二甲基-1H-吲哚-2-胺。
根据WO 2004/041817所述方法制备该化合物，F＝249℃。
式(VII)或(VIII)化合物的制备制备2.12-(3-溴苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(VII)。
A)3-溴苯基乙酸乙酯。
将5g 3-溴苯基乙酸溶于80ml乙醇中，添加3ml浓H2SO4，然后加热回流2小时。蒸去乙醇，用K2CO3饱和溶液中和，然后用AcOEt提取，再用MgSO4干燥。这样得到5.2g液体状的期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)1,18ppmt3H；3,50ppms2H；4,08ppm；q2H；7,09-7,37ppm；m4H.
B)2-(3-溴苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯。
将前面步骤得到的5.2g化合物溶于70ml甲酸乙酯中，然后分小份添加1.7g 60％NaH。在AT下搅拌5小时。倒入100ml 1N HCl中，然后用AcOEt提取，再用MgSO4干燥，然后蒸发至干。这样得到5.8g油状期望化合物。
RMN CDCl3(300 MHz)1,9ppm；t3H；4,20ppm；q2H；7,11-7,42ppm；m5H；12,06ppm；d1H.
制备2.22-(2，4-二甲基苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(VIII)。
A)1-溴甲基-2，4-二甲基苯。
将5g(2，4-二甲基苯基)甲醇溶于100ml醚中。谊反应介质冷却到0℃。滴加5.2ml三溴化磷。读混合物在室温下搅拌一夜。把读反应介质倒入冰中，再用AcOEt提取。有机相用NaCl饱和溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。这样得到7.3g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)2,28ppm；s3H；2,35ppm；s3H；4,48ppm；s2H；6,90-7,22ppm；m3H.
B)(2，4-二甲基苯基)乙腈。
把7.3g前面步骤得到的化合物溶于120ml乙醇和30ml水中。添加4.7g氰化钾。加热回流5小时。蒸去乙醇，将残留物溶于水中。用AcOEt提取,然后有机相用NaCl饱和溶液洗涤.有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。这样得到5.3g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)2,37ppm；s6H；3,68ppm；s2H；7,00-7,32ppmm3H.
C)(2，4-二甲基苯基)乙酸乙酯。
将5.3g在2.2步骤B得到的化合物溶于120ml乙醇和7ml H2SO4中。加热回流10天。蒸去乙醇，残留物用K2CO3饱和溶液溶解。用AcOEt提取，有机相再用NaCl饱和溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。这样得到6.0g黄色油。
RMN CDCl3(300MHz)1,25ppmt3H；2,27ppm2s6H；3,56ppms2H；4,14ppmq2H；6,91-7,27ppmm3H.
D)2-(2，4-二甲基苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯将6.0g前面步骤得到的化合物溶于9ml Bredereck试剂中。在100℃加热15小时。蒸发至干。用二氧化硅柱纯化，用AcOEt/环己烷混合物(10/90；v/v)洗脱。这样得到6.7g黄色油。
RMN CDCl3(300MHz)1,21ppmt3H；2,16ppms3H；2,29ppms3H；2,60ppms6H；4,09ppmq2H；6,90-7,57ppmm4H.
按照上述的制备方法进行，得到汇集在下表中的式(VII)或(VIII)的中间产物。
表1
制备2.203-(二甲基氨基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯。
A)[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙酸乙酯。
往1g(4-羟基苯基)乙酸乙酯在20ml EtOH中的溶液添加2.5gK2CO3、1.68g4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和0.01g四丁基碘化铵，然后加热回流5小时。冷却到AT后，过滤K2CO3，再用EtOH洗涤，滤液在真空下浓缩。将残留物溶于水中，再用AcOEt提取，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空下蒸去溶剂。这样得到1.5g无色油状期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)1,17t3H；2,44m4H；2,67t2H；3,53-3,59m6H；4,02-4,09m4H；6,88d2H；7,15d2H.
B)3-(二甲基氨基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯。
1.5g前面步骤得到的化合物在1ml Bredereck试剂中的混合物在100℃加热一夜。冷却到AT后，添加EtOH，并在真空下浓缩。这样得到1.9g橙色油状的期望化合物。
式(XIV)、(X)和(XI)化合物的制备制备3.1
3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛。
A)6-溴-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
将4.0g制备1.1得到的化合物溶于30ml乙酸中。在100℃加热15分钟，然后再添加3.6g制备2.4得到的化合物。加热回流2小时30分钟。该反应介质进行冷却，然后生成的沉淀进行过滤。这样得到3.3g期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)3,58ppms3H；3,65ppms3H；3,80ppms3H；6,53ppmdd1H；6,60ppms1H；7,10ppmd1H；7,29ppmd1H；7,43ppmd1H；8,04ppms2H；12,21ppms1H.
B)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈。
将3.0g前面步骤得到的化合物溶于70ml NMP中。再添加1.3gCuCN，然后在200℃加热24小时。把该反应介质倒入水中，产物用AcOEt提取。采用硅胶柱色谱法进行纯化，先用纯AcOEt、再用AcOEt/MeOH(98/2；v/v)洗脱。这样得到0.82g浅灰褐色粉末。
RMN DMSO(300MHz)3,66ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；6,55ppmdd1H；6,62ppmd1H；7,13ppmd1H；7,55-7,62ppmm2H；8,10ppms1H；8,37ppms1H；12,53ppms1H.
C)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛。
将0.4g前面步骤得到的化合物溶于30ml吡啶、10ml乙酸和6ml水中。添加2.6g NaH2PO2和2.0g Raney镍。在65℃加热40小时。该催化剂趁热用Celite过滤，用甲醇洗涤，蒸发至干，将残留物溶于AcOEt中，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥，再采用硅胶柱色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH(98/2；v/v)洗脱。这样得到160mg期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)3,67ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；6,55ppmd1H；6,62ppms1H；7,16ppmd1H；7,61ppmd1H；7,75ppmd1H；8,13ppms1H；8,43ppms1H；10,00ppms1H；12,47ppms1H.
制备3.23-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸乙酯。
A)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸。
将5.0g KOH溶于15ml水中，然后添加2.2g制备3.1步骤B得到的化合物和1.1ml 35％H2O2水溶液。在130℃加热2天。该反应介质进行冷却，然后添加水。用AcOEt提取，水相再用1N HCl溶液进行酸化。生成的沉淀经过滤，用水洗涤，然后用AcOEt/MeOH 50/50混合物溶解。用MgSO4干燥，然后蒸发至干。这样得到1.1g粉末状的期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)3,67ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；6,54ppmd1H；6,61ppms1H；7,19ppmd1H；7,41ppmd1H；7,90-7,96ppmm2H；8,42ppms1H.
B)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸乙酯。
将0.4g前面步骤得到的化合物溶于30ml乙醇和0.5ml浓H2SO4中。加热回流5小时。蒸去乙醇，用K2CO3饱和溶液中和，再用AcOEt提取。采用硅胶柱色谱法进行纯化，用AcOEt洗脱。这样得到0.21g粉末状的期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)1,36ppmt3H；3,67ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；4,32ppmq2H；6,52-6,56ppmdd1H；6,61ppmd1H；7,16ppmd1H；7,54ppmd1H；8,15ppms1H；8,49ppms1H；8,83ppmd1H；12,33ppms1H.
C)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸乙酯。
将15mg NaH在5ml DMF中制成60％悬浮液。再添加0.1g制备3.2步骤B得到的化合物，接着在放气结束后添加0.03ml CH3I。在AT下搅拌1小时。把该反应介质倒入水中，生成的白色沉淀进行过滤，再用水洗涤，然后将这种沉淀溶于AcOEt和少量甲醇中。用MgSO4干燥，然后蒸发至干。将该沉淀溶于AcOEt/PE混合物(10/90；v/v)中，然后过滤。这样得到0.1g期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)1,35ppmt3H；3,70ppms3H；3,81ppms3H；3,94ppms3H；3,99ppms3H；4,32ppmq2H；6,54-6,57ppmdd1H；6,62ppmd1H；7,16ppmd1H；7,68ppmd1H；7,85-7,89ppmdd1H；8,18ppms1H；8,49ppms1H.
制备3.33-(2，4-二甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
将1.3g制备1.3得到的化合物溶于10ml冰冷AcOH中，在110℃加热，然后添加1.18g制备2.2得到的化合物，在110℃持续加热一夜。用AcOEt提取，有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。残留物采用硅胶柱色谱法纯化，用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。这样得到100mg期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)2,14ppms3H；2,31ppms3H；3,70ppms3H；3,86ppms3H；7,04ppmm3H；7,55ppmd1H；7,85ppmdd1H；8,18ppms1H；8,53ppms1H；12,40ppms1H.
如上述制备3所描述的那样操作，制备式(II’)或(IV’)的中间产物，它们汇集在下表中。
表2
制备3.263-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
25.47g制备1.2得到的化合物与27.4g制备2.3(VIII)得到的化合物在100ml乙酸中的混合物在100℃加热2小时。把热的反应混合物倒入500ml水/冰混合物中，生成的沉淀进行脱水，先用水，然后用醚洗涤，干燥。这样得到22g期望化合物。
制备3.273-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛。
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈。
0.4g制备1.4得到的化合物在4ml乙酸中的混合物在100℃加热15分钟，然后添加0.43g制备2.3(VIII)得到的化合物，在100℃加热3小时。冷却到AT后，往该反应混合物添加水，生成的浅灰褐色沉淀进行脱水，用水洗涤。将沉淀溶于MeOH中，然后溶剂在真空下浓缩。这样得到0.5g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,02s3H；4,21s3H；7,42-7,51m2H；7,66-7,70m2H；7,83d1H；8,31s1H；8,42s1H.
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛。
往0.45g前面步骤得到的化合物在30ml吡啶、10ml乙酸和6ml水中的溶液，添加3.4g NaH2PO2和1.7ml Raney_镍，在65℃加热36小时。过滤该催化剂，用MeOH洗涤，滤液在真空下浓缩。将该残留物溶于水中，用AcOEt提取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。将该残留物溶于AcOEt/PE混合物(50/50；v/v)中，然后生成的沉淀进行脱水。这样得到0.2g期望化合物。
制备3.283-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
1.83g制备1.2得到的化合物在9ml乙酸中的溶液在110℃加热10分钟，然后添加2g制备2.4(VIII)得到的化合物，在110℃加热12小时。冷却到AT后，添加水，生成的沉淀进行脱水，先用水洗涤，再用PE/丙-2-醇混合物(50/50；v/v)洗涤，然后真空下干燥。这样得到2.76g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,71s3H；3,81s3H；3,86s3H；3,99s3H；4,19s3H；6,56dd1H；6,62d1H；7,16d1H；7,70d1H；7,87dd1H；8,19s1H；8,51d1H.
制备3.293-[4-[[双(4-甲氧基苄基)氨基]甲基]苯基]-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
A)3-[4-(氨基甲基)苯基]-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
1g制备3.22得到的化合物、0.3g Raney_镍与5ml浓NaOH在50mlMeOH中的混合物在50巴压力和30℃下进行氢化。该催化剂进行过滤，添加浓HCl将滤液调节到pH＝7，然后真空浓缩。将该残留物溶于水，生成的沉淀进行脱水，然后干燥。得到的产物溶于10ml MeOH中，滴加0.565g亚硫酰氯，然后在AT下搅拌2小时。真空浓缩，干燥，使用原样期望化合物。
B)3-[4-[[双(4-甲氧基苄基)氨基]甲基]苯基]-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
前面步骤得到的化合物、1.48g K2CO3和0.841g 4-甲氧基苄基氯在10ml DMF中的混合物在80℃加热18小时。把该反应混合物倒入水中，然后生成的沉淀进行脱水并干燥。这样得到0.5g期望化合物。
制备3.301，9-二甲基-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
A)3-(4-甲酰基苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
1.87g制备3.22得到的化合物、7.53g次磷酸钠和7g Raney_镍在190ml吡啶/AcOH/水混合物(30/10/6；v/v/v)中的混合物在65℃加热18小时。使该催化剂脱水，滤液在真空下浓缩。将该残留物溶于水中，生成的沉淀进行脱水，然后干燥。这样得到1.6g期望化合物，F＝230℃。
B)1，9-二甲基-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
往0.374g前面步骤得到的化合物、0.174ml吗啉和0.255g三乙酰氧基硼氢化钠在5ml DMF中的混合物添加1g 4_沸石，然后在AT下搅拌18小时。该反应混合物进行过滤，滤液在真空下浓缩。将该残留物溶于水中，生成的沉淀进行脱水，再用EtOH洗涤，然后干燥。这样得到0.29g期望化合物，F＝175℃。
制备3.316-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
根据WO 2004/041817所描述的操作方式制备该化合物，化合物28，F＝241℃。
B)6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
0.5g前面步骤得到的化合物在20ml无水DCM中的溶液冷却到0℃，添加0.75g氯化铝和0.2ml乙酰氯，在AT下搅拌3小时。把该反应混合物倒入冰中，用DCM提取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。这样得到0.6g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,63s3H；4,02s3H；4,20s3H；7,43-7,50m2H；7,69-7,73m2H；7,89dd1H；8,38s1H；8,62s1H.
制备3.321，9-二甲基-2-氧代-3-苯基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
A)1，9-二甲基-2-氧代-3-苯基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸。
往1.6g制备3.7得到的化合物在75ml MeOH和18ml水中的溶液，添加0.8g LiOH·H2O，然后加热回流3小时。真空浓缩MeOH，然后添加1N HCl酸化到pH 1，生成的沉淀进行脱水。将该沉淀溶于MeOH中，在真空下蒸去溶剂，残留物在PE/AcOEt混合物(90/10；v/v)中研磨，再脱水。这样得到1.5g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,01s3H；4,16s3H；7,28-7,42m3H；7,62d1H；7,77-7,80m2H；7,89dd1H；8,50-8,57m2H.
B)2-[[1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]羰基]肼羧酸叔丁酯。
往1.5g前面步骤得到的化合物在40ml DCM和10ml DMF中的溶液添加0.66g肼甲酸叔丁酯、2.5g PyBOP和0.9ml DIPEA，然后在AT下搅拌4小时。把该反应混合物倒入NH4Cl饱和溶液中，再用DCM提取，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH混合物(95/5；v/v)洗脱。将得到产物溶于AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)中，然后生成的沉淀进行脱水。这样得到1.9g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)1,39s9H；4,06s3H；4,17s3H；7,29-7,42m3H；7,67d1H；7,76-7,82m3H；8,40s1H；8,51s1H；8,91s1H；10,11s1H.
C)1，9-二甲基-2-氧代-3-苯基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
1.9g前面步骤得到的化合物在100ml MeOH和10ml 6N HCl中的混合物在80℃加热2小时。该反应混合物在真空下浓缩，将其残留物溶于MeOH中，添加三乙胺将pH调节到7，然后在真空下浓缩。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH/28％NH4OH混合物(90/10/1；v/v/v)洗脱。这样得到期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,00s3H；4,14s3H；7,26-7,76m7H；8,39s1H；8,47s1H；9,68s1H.
制备3.333-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
A)2-[[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]羰基]肼甲酸叔丁酯。
使用实施例5具体实施方案步骤A得到的化合物，根据制备3.32步骤B所述的操作方式制备该化合物。这样得到0.33g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)1,44s9H；4,03s3H；4,26s3H；7,43-7,50m2H；7,68-7,72m2H；7,80-7,82m1H；8,23s1H；8,43s1H；8,86s1H；10,08s1H.
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
根据制备3.32步骤C中所述的操作方式，使用前面步骤得到的化合物制备该化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,02s3H；4,18s3H；7,42-7,50m2H；7,65-7,79m3H；8,21s1H；8,38d1H；9,64s1H.
制备3.343-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
A)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸。
往0.9g制备3.1步骤B得到的化合物在6ml水中的悬浮液添加2gKOH，然后添加0.5ml 35％H2O2，在130℃加热2天。冷却到AT后，添加浓NaOH使其碱化，水相用AcOEt洗涤，再加1N HCl使其酸化。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤。将该沉淀溶于MeOH中，在真空下蒸去溶剂。将该沉淀溶于丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)中，研磨，沉淀脱水。这样得到0.9g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,69-3,80m9H；6,53-6,61m2H；7,20d1H；7,35d1H；7,80d1H；7,94s1H；8,30s1H.
B)2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]羰基]肼甲酸叔丁酯。
根据制备3.32步骤B所述的操作方式，使用前面步骤得到的化合物制备该化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)1,43s9H；3,68s3H；3,71s3H；3,81s3H；6,54-6,63m2H；7,18d1H；7,51d1H；7,69-7,74m1H；7,98s1H；8,27s1H；8,84se1H；10,00se1H；12,23se1H.
C)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
0.39g前面步骤得到的化合物在15ml MeOH和1ml 6N HCl中的混合物在AT下搅拌一夜。该反应混合物在真空下浓缩，将该残留物溶于三乙胺和吡啶中，直到溶解，再采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/MeOH/28％NH4OH混合物(90/10/1；v/v/v)洗脱。这样得到0.2g期望化合物。
制备3.353-(2，4-二氯苯基)-N’-羟基-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-carboximidamide。
往1g制备3.27步骤A中得到的化合物在20ml无水EtOH中的悬浮液添加0.91g羟胺盐酸盐和1.82ml三乙胺，加热回流3天。冷却到AT后，往该反应混合物添加MeOH和吡啶，采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/MeOH/三乙胺混合物(90/10/2；v/v/v)洗脱。将得到的产物溶于水中，研磨，生成的沉淀进行脱水，再用丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)洗涤。这样得到0.7g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,02s3H；4,20s3H；7,41-7,50m2H；7,65-7,68m2H；7,82d1H；8,30s1H；8,41s1H.
式(V)化合物的制备。
制备4.1N”-羟基-N，N-双(4-甲氧基苄基)胍(V)。
A)双(4-甲氧基苄基)氰胺。
往1g氰胺在50ml DMF中的溶液添加13.1g K2CO3和6.5ml 4-甲氧基苄基氯，然后在80℃加热20小时。冷却到AT后，把该反应混合物倒入水中，用AcOEt提取，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。这样得到6.5g油状的期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)δ(ppm)3,73s6H；3,95s4H；6,82d4H；7,16d4H.
B)N”-羟基-N，N-双(4-甲氧基苄基)胍(V)。
往6.5g前面步骤得到的化合物在40ml EtOH中的溶液添加3.2g羟胺盐酸盐和6.4ml三乙胺，然后在AT下搅拌5小时。该反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，用AcOEt提取，再用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。这样得到3.6g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)δ(ppm)3,80s6H；4,24s4H；6,84d4H；7,16d4H.
制备4.2N’-羟基-2-苯氧基ethanimidamide。
1g苯氧基乙腈、2.4g K2CO3和1.2g羟胺盐酸盐在60ml EtOH和10ml水中的混合物加热回流3小时。该反应混合物在真空下进行浓缩，将残留物溶于水中，再用AcOEt提取。有机相用1N HCl溶液提取，水相用1N NaOH溶液进行碱化，用AcOEt提取，再用MgSO4干燥，然后在真空下蒸去溶剂。这样得到0.9g无色油状的结晶期望化合物。
RMN1HCDCl3(300MHz)δ(ppm)4,56s2H；4,90s2H；6,95-7,02m3H；7,26-7,32m2H.
实施例1化合物73-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-乙基-肟。
将0.3g制备3.1得到的化合物溶于20ml乙醇中；添加溶于1ml水中的0.4g O-乙基羟胺盐酸盐，在AT下搅拌2小时。蒸去乙醇，将残留物溶于水中，然后用AcOEt提取。采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH(98/2；v/v)洗脱。这样得到70mg期望化合物。
RMN1HDMSO(300MHz)1,26ppmt3H；3,66ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；4,13ppmq2H；6,52-6,56ppmdd1H；6,60ppmd1H；7,16ppmd1H；7,48ppms2H；8ppms2H；8,26ppms1H；12,14ppms1H.
实施例2化合物83-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-6-(3-苯基-1-[1，2，4]_二唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
将0.5g制备3.2步骤A中得到的化合物溶于10ml DMF中；添加0.29g CDI，然后在AT下搅拌30分钟。添加溶于4ml DMF中的0.22gN’-羟基苯carboximidamide，在AT下搅拌6小时，然后再添加0.26gCDI，在115℃加热18小时。添加水，用醚进行提取，接着用MgSO4干燥，采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH(98/2；v/v)洗脱。得到的残留物在AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)中研磨，然后过滤。这样得到0.15g期望化合物。
RMN1HDMSO(300MHz)3,69ppms3H；3,72ppms3H；3,81ppms3H；6,55-6,59ppmdd1H；6,63ppmd1H；7,18ppmd1H；7,55-7,62ppmm3H；7,68ppmd1H；8,01-8,05ppmdd1H；8,10-8,16ppmm2H；8,25ppms1H；8,73ppmd1H；12,48ppms1H.
实施例3化合物33-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
0.12g NaH在12ml无水THF中制成60％悬浮液；添加0.32g分子筛，然后添加0.22g N′-羟基ethanimidamide，然后在70℃加热一个半小时。添加0.4g制备3.5得到的化合物，然后在80℃加热2小时。添加水，用AcOEt进行提取，接着采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt/环己烷(60/40；v/v)洗脱，然后用纯AcOEt洗脱。这样得到120mg期望化合物。
RMN1HDMSO(300MHz)2,47ppms3H；3,77ppms3H；7,49-7,56ppmm2H；7,71-7,75ppmm2H；8,01ppmd1H；8,45ppms1H；8,73ppms1H；12,64ppms1H.
实施例4化合物23-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
7mg NaH在2ml DMF中制成60％悬浮液，添加50mg实施例3的化合物，再添加0.02ml CH3I，然后在AT下搅拌2小时。把该反应混合物倒入水中，然后生成的沉淀进行过滤。先用水，再用AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)洗涤，得到30mg期望化合物。
RMN1HDMSO(300MHz)2,27ppms3H；4,03ppms3H；4,22ppms3H；7,43-7,50ppmm2H；7,69ppms1H；7,84ppmd1H；7,98ppmd1H；8,44ppms1H；8,69ppms1H.
实施例5化合物146-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往3g分子筛在15ml乙醇中的混合物添加0.26g钠，在AT下搅拌15分钟。接着添加0.9g N”-羟基胍半硫酸盐半水合物，在AT下搅拌1小时。最后，添加0.4g制备3.26得到的化合物，加热回流4天。冷却到AT后，往该反应混合物中添加水，再用AcOEt提取，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。这样得到0.02g期望产物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,04s3H；4,22s3H；6,32s2H；7,43-7,51m2H；7,70d1H；7,81d1H；7,90dd1H；8,42s1H；8,5d1H.
按照下述步骤A、B、C和D所述的操作方式，也可以制备化合物14。
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸。
往9.5g制备3.26得到的化合物在100ml MeOH中的混合物添加5.14g KOH晶粒在90ml水中的溶液，加热回流18小时。冷却到AT后，再在冰浴中，用5N HCl溶液将该反应混合物酸化到pH＝1，用水稀释以便能够进行搅拌。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，干燥。这样得到9.1g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰氯。
9.1g前面步骤得到的化合物在100ml无水THF中的悬浮液用冰浴冷却，滴加45ml亚硫酰氯在45ml THF中的溶液，搅拌15分钟，然后在AT下真空浓缩。将该残留物溶于40ml DCM中，在真空下蒸去溶剂。这样得到期望化合物，它可原样使用。
C)N-氰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-氨甲酰。
往前面步骤得到的化合物在100ml无水THF中的溶液添加10g氰胺在50ml THF中的溶液，在氩气氛下在60℃加热。30分钟后，添加100ml THF，得到的悬浮液在真空下浓缩。将该残留物溶于200ml EtOH中，在AT下搅拌一夜，生成的沉淀进行脱水，用EtOH洗涤，在真空下干燥。把得到的产物溶于水中，沉淀脱水，然后干燥。这样得到8.3g期望化合物。
D)6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
3g前面步骤得到的化合物和0.9g羟胺盐酸盐在60ml吡啶中的混合物在120℃加热15分钟。接着添加30g碱性氧化铝60，在真空下浓缩至干。该残留物采用碱性氧化铝60色谱法纯化，先用AcOEt，然后用AcOEt/MeOH混合物(to 97/3；v/v)梯度洗脱。这样得到1.2g期望化合物。
实施例6化合物203-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b)吲哚-6-甲醛肟。
往0.2g制备3.27得到的化合物在15ml 96％ EtOH中的溶液添加0.18g羟胺盐酸盐，在AT下搅拌3小时。在真空下浓缩溶剂，将该残留物溶于水中，生成的沉淀进行脱水。将沉淀溶于MeOH/吡啶混合物中，该溶液采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM/MeOH混合物(98/2；v/v)洗脱。这样得到0.14g期望化合物，F＝287-290℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,01s3H；4,17s3H；5,76s1H；7,42-7,49m2H；7,53-7,57dd1H；7,63-7,69m2H；8,06d1H；8,19-8,23m2H.
实施例7化合物213-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-乙基肟。
往0.2g制备3.27得到的化合物在15ml EtOH中的溶液添加0.25g O-乙基羟胺盐酸盐，在AT下搅拌20小时。该反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，生成的沉淀进行脱水。再将沉淀溶于AcOEt/MeOH混合物(50/50；v/v)中，该溶液采用硅胶色谱法进行纯化，用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。将得到的产物溶于AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)中，生成的沉淀进行脱水。这样得到0.1g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHzδ(ppm)1,27t3H；4,02s3H；4,12-4,22m5H；7,42-8,48m8H.
实施例8化合物223-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-异丁基肟。
往0.14g化合物20在4ml DMF中的溶液添加0.017g氢化钠在油中的60％混合物，在AT下搅拌10分钟。然后添加0.076ml异丁基溴，在AT下搅拌一夜。把该反应混合物倒入NH4Cl饱和溶液中，再用AcOEt提取，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。这样得到0.035g期望化合物，F＝100-110℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)0,92s3H；0,94s3H；2,02m1H；3,88d2H；4,01s3H；4,17s3H；7,42-7,50m2H；7,54-7,57dd1H；7,65-7,69m2H；8,10d1H；8,26s1H；8,30s1H.
实施例9化合物23[[[[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]亚甲基]氨基]氧]乙酸。
往0.3g制备3.27得到的化合物在25ml 96％EtOH中的溶液添加0.426g O-(羧基甲基)羟胺半盐酸盐，在AT下搅拌一夜。该反应混合物在真空下进行浓缩，将残留物溶于水中，研磨，生成的沉淀进行脱水。将该沉淀溶于2N NaOH溶液中，水相用AcOEt洗涤，然后用6NHCl溶液将其酸化到pH＝1，生成的沉淀进行脱水，滤液用AcOEt提取。该沉淀与有机相合并，在真空下蒸去溶剂。把残留物溶于热的丙-2-醇中，生成的沉淀进行脱水，用醚洗涤。这样得到0.135g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,01s3H；4,18s3H；4,64s2H；7,42-7,49m2H；7,55dd1H；7,67-7,69m2H；8,12d1H；8,27s1H；8,37s1H；12,8se1H.
实施例10化合物266-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。A)6-[3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基]-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往6.3g分子筛在63ml无水EtOH中的混合物添加0.78g钠，然后，溶解后添加5.6g制备4.1得到的化合物，在氩气氛与AT下搅拌2小时。接着添加1.2g制备3.28得到的化合物，加热回流一夜。冷却到AT后，往该反应混合物中添加DCM和AcOEt，过滤分子筛，用DCM洗涤，滤液先用1N HCl溶液，再用2N NaOH溶液洗涤，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM/MeOH混合物(97/3；v/v)洗脱。得到的产物溶于MeOH中，研磨，生成的沉淀进行脱水，用MeOH洗涤，真空干燥。这样得到0.596g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,71m9H；3,79s3H；3,99s3H；4,20s3H；4,48s4H；6,56m1H；6,61s1H；6,90d4H；7,14d1H；7,23d4H；7,79d1H；7,91d1H；8,24s1H；8,59s1H.
B)6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.593g前面步骤得到的化合物在10ml DCM和2ml水中的溶液添加1g DDQ，加热回流一夜。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水，先用DCM，然后用水洗涤。将该沉淀溶于MeOH中，该溶液采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，然后用AcOEt/MeOH混合物(90/10；v/v)洗脱。得到的产物溶于MeOH中，生成的沉淀进行脱水，用MeOH洗涤。这样得到0.094g期望化合物，F＝320-322℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,76s3H；3,86s3H；4,05s3H；4,25s3H；6,39s2H；6,62dd1H；6,68d1H；7,22d1H；7,84d1H；7,93dd1H；8,26s1H；8,57s1H.
实施例11化合物393-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
A)3-[4-[[双(4-甲氧基苄基)氨基]甲基]苯基]-6-[3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
根据实施例10步骤A所述的操作方式，使用制备3.29得到的化合物和制备4.1得到的化合物制备该化合物。
B)3-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
根据实施例10步骤B所述的操作方式制备该化合物。这样得到0.2g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6/TFA(200MHz)δ(ppm)3,9s2H；4,0s3H；4,2s3H；7,5d2H；7,8-8,0m4H；8,65d2H.
实施例12化合物413-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-5-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.09g化合物14在3ml DMF中的溶液添加0.025g氢化钠在油中60％混合物，然后添加0.04ml碘甲烷，在AT下搅拌2小时。往该反应混合物中添加水，生成的沉淀进行脱水，先用水，再用丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)洗涤。这样得到0.07g期望化合物，F＝320-324℃。
RMN1H嘧啶-d5(300MHz)δ(ppm)2,94s6H；3,80s3H；3,82s3H；7,32dd1H；7,47-7,52m2H；7,58d1H；7,95s1H；8,09dd1H；8,66d1H.
实施例13化合物42
N-[5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-基]环丙烷氨甲酰。
往0.1g化合物14在5ml吡啶中的溶液添加0.4ml环丙烷羰酰氯，在50℃加热2小时。冷却到AT后，用AcOEt提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/MeOH混合物(90/10；v/v)洗脱。得到的产物溶于AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)中，研磨，生成的沉淀进行脱水。这样得到0.065g期望化合物，F＝292-295℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)0,86m4H；1,99m1H；4,03s3H；4,23s3H；7,43-7,51m2H；7,70s1H；7,86d1H；7,96dd1H；8,45s1H；8,66s1H；11,48s1H.
实施例14化合物44N-[5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-基]甲烷磺酰胺。
往0.1g化合物14在10ml吡啶和1ml DCM中的溶液添加0.08ml甲烷磺酰氯和0.025g DMAP，然后在AT下搅拌96小时。把该反应混合物倒入水中，用AcOEt提取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，使用DCM/MeOH混合物(95/5；v/v)洗脱。这样得到0.025g期望化合物，F＝263-266℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,22s3H；4,03s3H；4,23s3H；7,43-7,51m2H；7,69d1H；7,84d1H；7,95d1H；8,47s1H；8,64s1H；11,82s1H.
实施例15化合物49[3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]乙腈。
0.3g化合物3、0.195g K2CO3和0.1ml溴乙腈在20ml DMF中的混合物在80℃加热4天。冷却到AT后，把该反应混合物倒入NH4Cl饱和溶液中，用AcOEt提取，该有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。得到的产物在环己烷中研磨，生成的沉淀进行脱水。这样得到0.09g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,43s3H；4,02s3H；6,01s2H；7,45-7,53m2H；7,71d1H；8,00d1H；8,09dd1H；8,52s1H；8,76d1H.
实施例16化合物503-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)-9-(2-吗啉-4-基乙基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
0.3g化合物3、0.39g K2CO3和0.263g 2-氯乙基吗啉盐酸盐在15mlDMF中的混合物在80℃加热4天。冷却到AT后，把该反应混合物倒入NaCl饱和溶液中，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤。该沉淀溶于MeOH中，在真空下浓缩溶剂。该残留物在丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)中研磨，生成的沉淀进行脱水。这样得到0.3g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,35-2,42m7H；2,73t2H；3,42-3,44m4H；4,01s3H；4,75-4,79m2H；7,43-7,51m2H；7,69d1H；7,87d1H；8,00dd1H；8,46s1H；8,70d1H.
实施例17化合物533-(2，4-二氯苯基)-6-(N-羟基乙亚氨酰基(N-hydroxyéthanimidoyl))-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.28g制备3.31得到的化合物在30ml EtOH中的溶液添加0.15g羟胺盐酸盐，再添加0.3g K2CO3，加热回流3小时。冷却到AT后，添加水，生成的沉淀进行脱水。将该沉淀溶于DCM/MeOH混合物中，采用硅胶色谱法进行纯化，使用DCM/MeOH混合物(98/02；v/v)洗脱。这样得到0.13g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,23s3H；4,02s3H；4,17s3H；7,43-7,50m2H；7,59-7,70m3H；8,17s1H；8,30s1H；11,06s1H.
实施例18化合物556-(5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基)-1，9-二甲基-3-苯基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往1.5g制备3.32得到的化合物在30ml无水MeOH中的溶液添加0.46g溴化氰，加热回流2小时30分钟。把该反应混合物倒入水中，添加28％NH4OH溶液进行碱化，生成的沉淀进行脱水。将沉淀溶于MeOH/AcOEt/吡啶混合物中，过滤不溶物质，滤液采用硅胶色谱法进行纯化，用AcOEt/MeOH混合物(90/10；v/v)洗脱。这样得到0.5g期望化合物，F＝308-309℃。
RMN1HDMSO6(300MHz)δ(ppm)4,03s3H；4,18s3H；7,13s2H；7,29-7,43m3H；7,72-7,80m4H；7,40s1H；8,54m1H.
实施例19化合物583-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.2g制备3.33得到的化合物和2ml原乙酸三乙酯的悬浮液添加催化量的对苯磺酸，在140℃加热一夜。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤。将该沉淀溶于丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)中，研磨，脱水。这样得到0.13g期望化合物，F＝311-316℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,58s3H；4,03s3H；4,22s3H；7,43-7,51m2H；7,69se1H；7,81-7,91m2H；8,44s1H；8,55se1H.
实施例20化合物593-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
0.4g制备3.35的化合物、10ml乙酸酐和1ml乙酸的混合物加热回流2小时。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水，再用AcOEt/MeOH混合物(50/50；v/v)洗涤。这样得到0.24g期望化合物，F＝306-307℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,67s3H；4,02s3H；4,20s3H；7,43-7,51m2H；7,69d1H；7,78d1H；7,90dd1H；8,41s1H；8,55s1H.
实施例21化合物606-(5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-_二唑-3-基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.2g制备3.35的化合物在5ml无水二_烷和0.6ml NMP中的溶液添加0.107ml三氯乙酰氯混合，再添加0.082ml吡啶，在AT下搅拌1小时。把该反应混合物倒入水中，生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，再用甲苯、醚洗涤。这样得到0.19g期望化合物。
B)6-(5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
将5ml无水THF冷却到-78℃，鼓氨气5分钟，再添加0.19g前面步骤得到的化合物在5ml THF中的溶液，搅拌2小时，将温度升到AT。该反应混合物在真空下进行浓缩，把该残留物溶于水中，得到的产物进行研磨，生成的沉淀进行脱水，用丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)洗涤，再用醚洗涤。这样得到0.08g期望化合物。F＝272-275℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,03s3H；4,21s3H；7,43-7,51m2H；7,67-7,70m2H；7,82-7,86m1H；8,26s1H；8,37s1H；12,90se1H.
实施例22化合物663-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-5-羧酸乙酯。
将0.17g制备3.35得到的化合物在2ml 1，2-二氯乙烷和0.1ml吡啶中的溶液冷却到0℃，添加0.09ml乙基草酰氯，搅拌30分钟，使温度升到AT。接着在80℃加热2小时。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水。将该沉淀溶于DCM和MeOH中，该溶液采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/MeOH混合物(95/05；v/v)洗脱。这样得到0.14g期望化合物。
下表说明某些本发明化合物实例的化学结构和物理性质。在该表中，Me代表甲基。
表3
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号4δ(ppm)2,15s3H；2,32s3H；2,41s3H；4,02s3H；4,22s3H；7,01-7,1m3H；7,82d1H；7,96dd1H；8,28s1H；8,68s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号8δ(ppm)3,69s3H；3,72s3H；3,81s3H；6,55-6,59dd1H；6,63d1H；7,18d1H；7,55-7,62m3H；7,68d1H；8,01-8,05dd1H；8,10-8,16m2H；8,25s1H；8,73d1H；12,48s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号12δ(ppm)2,48s3H；3,79s3H；7,37d1H；7,44-7,49m2H；7,69d1H；7,72-7,84m2H；7,99d1H；8,67s1H；8,81s1H；12,6se1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号18δ(ppm)2,17s3H；2,40s3H；3,71s3H；7-7,25m2H；7,6d1H；7,25d1H；7,9d1H；8,75s1H；8,65s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号25δ(ppm)3,44se4H；3,56se4H；4,01s3H；4,17s3H；4,84s2H；7,42-7,49m2H；7,55dd1H；7,66-7,69m2H；8,10d1H；8,26s1H；8,38s1HRMN1HDMSO-d6(200MHz)化合物编号31δ(ppm)；4,0s3H；4,2s3H；6,3s2H；7,5d2H；7,7-8,0m4H；8,65d2H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号32δ(ppm)4,04s3H；4,20s3H；6,33s2H；7,12t1H；7,44q1H；7,70m2H；7,80d1H；7,90d1H；8,69s1H；8,77s1H.
RMN1HDMSO-d6(200MNz)化合物编号38δ(ppm)；4,05s3H；4,15s3H；6,3s2H；7,4d2H；7,75-8,0m4H；8,6d2H.
RMN1HDMSO-d6/TFA(200MHz)化合物编号40δ(ppm)；3,95s2H；3,55-3,7m8H；4,1s3H；4,2s3H；7,55d2H；7,8-7,95m4H；8,6d2H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号43δ(ppm)2,30s6H；3,23s2H；4,05s3H；4,25s3H；7,47-7,50m2H；7,72s1H；7,89d1H；7,99d1H；8,39s1H；8,70s1H；10,90s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号45δ(ppm)2,42s3H；4,04s3H；4,21s3H；7,09-7,15m1H；7,41-7,48q1H；7,71-7,75m2H；7,83d1H；7,97-8,00dd1H；8,06s2H.
RMN1HMeOD-d4(300MHz)化合物编号46δ(ppm)2,43s3H；2,63t4H；2,84t2H；3,74t4H；4,07s3H；4,19t5H；7,00d2H；7,63d3H；8,00d1H；8,22s1H；8,47s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号47δ(ppm)1,47t3H；2,42s3H；3,99s3H；4,72q2H；7,43-7,51m2H；7,69d1H；7,86d1H；8,01d1H；8,40s1H；8,71s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号48δ(ppm)2,42s3H；4,03s3H；4,20s3H；7,09-7,16m1H；7,67-7,72m2H；7,82d1H；7,97-8,00dd1H；8,81s1H；8,92s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号51δ(ppm)4,04s3H；4,24s3H；5,35s2H；7,01t1H；7,09d2H；7,34t2H；7,43-7,52m2H；7,70s1H；7,87d1H；8,03dd1H；8,49s1H；8,77s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号54δ(ppm)1,28t3H；2,26s3H；4,02s3H；4,15-4,22m5H；7,42-7,47m2H；7,60-7,70m3H；8,20s1H；8,32s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号57δ(ppm)3,67s3H；3,71s3H；3,80s3H；6,54-6,57dd1H；6,62d1H；7,09s2H；7,17d1H；7,58d1H；7,65-7,69dd1H；8,12s1H；8,21s1H；12,24s；1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号66δ(ppm)1,37t3H；4,02s3H；4,21s3H；4,47q2H；7,44-7,47m2H；7,69d1H；7,82d1H；7,96dd1H；8,48s1H；8,64s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号67δ(ppm)4,0s3H；4,2s3H；6,33s2H；7,45-7,9m6H；8,6s1H；8,7s1H.
本发明的式(I)化合物对乳腺癌细胞系进行了离体试验从美国典型培养物保藏中心得到的MDA-MB-231细胞系(参考号HTB26)。
根据J.M.Derocq等人，《FEBS Letters》，1998，425，419-25评定抗增生效果式(I)化合物培养96小时后，测定在处理细胞DNA中[3H]胸腺嘧啶核苷的加入比率。抑制浓度50(IC50)定义为抑制细胞增生达50％的浓度。
本发明的化合物对于MDA-MB-231细胞系的IC50一般小于10μM。
还对其它的人乳腺癌细胞系，称之MDA-A1的所谓多抗性细胞系MDR，进行了式(I)化合物试验。E.Collomb、C.Dussert和P.M.Martin在《血细胞计数》，1991，12(1)，15-25中描述了这个细胞系。
描述这个细胞系的术语“多抗性”意味着所述的细胞系一般地对通常使用的化疗药物，尤其是对天然来源的抗有丝分裂药物，例如紫杉醇、长春新碱、长春碱不非常敏感。
本发明化合物对多抗性细胞系MDA-A1的IC50一般小于10μM。
因此，根据本发明，显然式(I)化合物抑制肿瘤细胞增生，其中包括具有多抗性的细胞增生。因此显然本发明化合物具有抗癌作用。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明的目的是药品，它们含有式(I)化合物，或该化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
这些药品有其治疗应用，尤其是治疗或预防由肿瘤细胞增生引起或加剧的疾病。
作为肿瘤细胞增生抑制剂，这些化合物用于治疗任何起源的任何类型新生物，无论它们是固体或不是固体，良性或恶性的，原生或转移的，癌、肉瘤、腺瘤或恶性腺瘤，尤其是乳腺癌；肺癌；小肠癌、结肠癌和直肠癌；呼吸道癌症、口咽和下咽部癌症；食道癌；肝癌、胃癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌；尿道癌，其中包括肾、尿道上皮和膀胱；女性生殖道癌，其中包括子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜癌和绒毛上皮癌；男性生殖道癌，其中包括前列腺癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤；内分泌腺癌，其中包括甲状腺癌、脑下垂体癌和肾上腺癌；皮肤癌，其中包括血管瘤、黑素瘤、肉瘤，包括Kaposi肉瘤；脑肿瘤、神经肿瘤、眼部肿瘤、脑膜肿瘤，其中包括星细胞瘤、神经胶质瘤、胶状母细胞瘤、眼瘤、神经瘤，成神经细胞瘤，神经鞘瘤、脑膜瘤；生血恶性肿瘤引起的肿瘤，其中包括白血病、绿色白血病、浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、T细胞淋巴瘤或白血病、非Hodgkinien淋巴瘤，恶性haemopathies和骨髓瘤。
根据其它的方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述化合物在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
根据期望的药物剂型和给药方式，所述的赋形剂选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)有效组分，或其可能的盐、溶剂化物或水合物与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为人或动物给药，用于预防或治疗上述紊乱或疾病。
适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液；通过吸入的舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型；直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以在乳膏、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。
上述式(I)化合物的使用剂量是每个被治疗哺乳动物每千克体重每天0.002-2000mg，优选地每天剂量0.1-300mg/kg。用于人时，根据治疗对象的年龄或治疗类型预防或治疗，该剂量可优选地是每天0.02-10000mg，更特别地1-3000mg。
可能有剂量或高或低都合适的情况；这样一些剂量不超出本发明的范围。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，该方法包括让病人服用有效剂量的本发明化合物，或在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明，这种或这些式(I)化合物可以与一种(或多种)抗癌活性成分一起给药，尤其是抗肿瘤化合物，例如烷基化剂，像烷基磺酸盐(白消安)、氮烯咪胺、甲基苄肼、氮芥(甲川氯、美法仑、流克宁)、环磷酰胺、异环磷酰胺；亚硝基脲，例如卡氮芥、环己亚硝脲、甲基罗氮芥、链脲霉素；抗肿瘤生物碱类，例如长春新碱、长春碱；taxane，例如紫杉醇或多西他赛；抗肿瘤抗生素，例如放线菌素C；插入剂、抗肿瘤代谢拮抗剂、叶酸拮抗剂、氨甲喋吟；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，例如巯基嘌呤或6-硫鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂、芳香酶抑制剂、卡培他滨、嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷和阿糖胞苷；布喹那；拓扑异构酶抑制剂，例如喜树碱或依托泊苷；抗癌激素促效剂和同类物，其中包括三苯氧胺；激酶抑制、伊马替尼；生长因子抑制；消炎药，例如木聚糖多硫酸盐、皮质甾类、强的松、地塞米松、蒽环类药，其中包括阿霉素、博来霉素、丝裂霉素和光神霉素；抗癌金属复合物、铂复合物、顺铂、卡铂、奥沙利铂；α干扰素、三苯基噻替派、六甲蜜胺；抗血管生成剂，例如贝伐单抗；蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米；萨立多胺；免疫疗法辅助药；疫苗。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，它包括让病人服用有效剂量的本发明化合物，或其中一种在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
权利要求
1.符合下式的化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R4代表·基团 ·选自下述的杂环基 -R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与它们带有的氮原子一起构成杂环基，这些杂环基选自未被取代的或者4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-R11代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R12代表氢原子；(C1-C4)烷基；或者基团-(CH2)m-CO-R16;-R13代表氢原子；(C1-C4)烷基；苯基；基团-NR17R18；或者 基团；-R14代表氢原子；(C1-C4)烷基；或者基团-NR17R18；-R15代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-NR19R20；-COO(C1-C4)烷基；-R16代表羟基；(C1-C4)烷氧基；基团-NR9R10；-R17和R18彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R18还可能代表基团-COR21；或者基团-SO2R22；-R19和R20彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R20还可能代表(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基或基团-(CH2)mNR9R10；-R21代表(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；或基团-(CH2)mNR9R10；-R22代表(C1-C4)烷基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，还呈水合物或溶剂化物形态。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于-R1代表氢原子、甲基、乙基、氰基甲基或2-吗啉-4-基乙基；-R2代表甲基；-R3代表苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基或4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基；-R4代表·(羟基亚氨基)甲基、N-羟基乙亚氨基、(乙氧基亚氨基)甲基、N-乙氧基乙亚氨基、(异丁氧基亚氨基)甲基、[(羧基甲氧基)亚氨基]甲基、[(2-乙氧基-2-氧基乙氧基)亚氨基]甲基或[(2-吗啉-4-基-2-氧基乙氧基)亚氨基]甲基；·3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-_二唑-5-基、3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基、3-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(环丙基羰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3[(甲基磺酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基或3-(苯氧基甲基)-1，2，4-_二唑-5-基；·5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基或5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基；·5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基、5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基、5-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-(环丙基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(环丙基甲基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1，2，4-_二唑-3-基或5-(乙氧基羰基)-1，2，4-_二唑-3-基；-R5代表氢原子；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，它选自-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛肟；-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-乙基肟；-5-[3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[3-(3-氟苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[1，9-二甲基-3-(3-甲基苯基)-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-3-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-5-[1，9-二甲基-3-[4-吗啉-4-基甲基)苯基]-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3，4-_二唑-2-胺；-N’-[3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-5-基]-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述式(I)化合物的制备方法，式中R4代表基团-CR11＝N-O-R12，其特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3、R5和R11如权利要求1所述式(I)化合物定义，与下式羟胺衍生物反应H2N-O-R12(III)式中R12如权利要求1所述的式(I)化合物所定义。
5.根据权利要求1-3中任一权利要求所述式(I)化合物的制备方法，式中 其特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如权利要求1所述式(I)化合物所定义，R代表氢原子或(C1-C4)烷基，与下式肟衍生物反应 式中R13如权利要求1所述式(I)化合物所定义。
6.根据权利要求1-3中任一权利要求所述式(I)化合物的制备方法，式中 其特征在于让下式化合物进行环化 式中R1、R2、R3、R5和R14如权利要求1所述式(I)化合物所定义。
7.根据权利要求1-3中任一权利要求所述式(I)化合物的制备方法，式中 其特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如权利要求1所述式(I)化合物所定义，与下述化合物反应a)-或者当在碱存在下，三氯乙酰氯，得到下式化合物 应该制备式(I)化合物，式中R15＝NR19R20时，再让如此得到的式(XII)化合物与式HNR19R20胺反应；b)-或者当应该制备式(I)化合物，式中R15＝(C1-C4)烷基时，式(R15CO)2O的酐；c)-或者当式中Hal代表卤素原子，应该制备式(I)化合物，式中R15＝COO(C1-C4)烷基时，式 烷基的草酸衍生物。
8.下式化合物 式中-R1代表氢原于；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基固-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；或者基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与它们带有的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-R14代表氢原子；(C1-C4)烷基；或基团-NR17R18；-R17和R18彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R18还可代表基团-COR21；基团-SO2R22；-R21代表(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；基团-(CH2)mNR9R10；-R22代表(C1-C4)烷基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
9.下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
10.下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；或基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
11.下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；或基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
12.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物，或这种化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
13.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物，或在药物上可接受的盐、这种化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗与预防由肿瘤细胞增生引起或加剧的疾病的药品中的用途。
全文摘要
本发明涉及符合式(I)的化合物，式中R
文档编号A61K31/437GK1956986SQ200580016325
公开日2007年5月2日 申请日期2005年4月20日 优先权日2004年4月21日
发明者B·鲍里, P·卡塞拉斯, P·西阿佩蒂, J·M·德罗克齐, S·杰格哈姆, Y·穆纽克斯, C·-G·沃穆思 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及6-取代吡啶并吲哚酮衍生物，还涉及它们的制备方法及其在治疗中的应用。
法国专利9708409描述了下式化合物 其中-x代表氢或氯原子或甲基或甲氧基；-r1代表氢原子或甲基或乙基；-r2代表甲基或乙基；或者-r1和r2一起构成(CH2)3基团；和-r3或者代表任选地被卤素原子或甲基或甲氧基取代的苯基，或者代表噻吩基。
在该专利说明书中，可提及由于式(A)化合物对与GABAA受体缔合的ω调节位点有亲和性，所以它们可用于治疗与GABAA受体亚型有关的gabaergique传递紊乱相关的疾病，例如焦虑、睡眠障碍、癫痫等。
国际专利申请WO 2002/087574和WO 2002/087575描述了式(A)化合物作为抗癌剂以及它们与其他抗癌剂结合的用途。
国际专利申请WO 2004/041817描述了下式化合物 式中Ra、Rb、Rc、Rd和Re具有不同的值。这些化合物具有抗癌活性。
本发明的目的是符合下式的化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R4代表·基团 或·选自以下的杂环基 -R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；或基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与它们带有的氮原子一起构成杂环基，这些杂环基选自未被取代的或者4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-R11代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R12代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)m-CO-R16；
-R13代表氢原子；(C1-C4)烷基；苯基；基团-NR17R18； 基团；-R14代表氢原子；(C1-C4)烷基；或者基团-NR17R18；-R15代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-NR19R20；-COO(C1-C4)烷基；-R16代表羟基；(C1-C4)烷氧基；基团-NR9R10；-R17和R18彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R18还可以代表基团-COR21；基团-SO2R22；-R19和R20彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R20还可以代表(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基或基团-(CH2)mNR9R10；-R21代表(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；或基团-(CH2)mNR9R10；-R22代表(C1-C4)烷基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物，其中包括外消旋混合物是本发明的一部分。
式(I)化合物可以呈碱的形态或与酸加成盐的形态。这样一些加成盐是本发明的一部分。
有利地，使用在药物上可接受的酸制备这些盐，但纯化或分离式(I)化合物的其他有用酸的盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物还可以呈水合物或溶剂化物形式，即呈与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合的形式。这样的水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的范围内，应该理解-卤素原子氟、氯、溴或碘；-(C1-C4)烷基含有1-4个碳原子的直链或支链饱和脂族基团。作为实例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
-(C1-C4)烷氧基O-烷基，其中烷基如前面所定义。
-(C3-C6)环烷基3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明的目的式(I)化合物中，可以列举如下面定义的优选化合物-R1代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R4代表未被取代或被(C1-C4)烷基、苯基或氨基取代的羟基亚氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基亚氨基甲酰基、_二唑基；-R5代表氢或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢或卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、一甲基氨基或二甲基氨基。
在本发明的目的式(I)化合物中，还可以列举如下面定义的优选化合物-R1代表氢原子、甲基、乙基、氰基甲基、2-吗啉-4-基乙基；-和/或R2代表甲基；-和/或R3代表苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基；-和/或R4代表·(羟基亚氨基)甲基、N-羟基乙亚氨基(N-hydroxyéthanimidoyle)、(乙氧基亚氨基)甲基、N-乙氧基乙亚氨基、(异丁氧基亚氨基)甲基、[(羧基甲氧基)亚氨基]甲基、[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)亚氨基]甲基、[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)亚氨基]甲基；·3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-_二唑-5-基、3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基、3-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(环丙基羰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3[(甲基磺酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-(苯氧基甲基)-1，2，4-_二唑-5-基；·5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基、5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基；·5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基、5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基、5-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-(环丙基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(环丙基甲基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-(乙氧基羰基)-1，2，4-_二唑-3-基；-和/或R5代表氢原子；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
在这后面基团的化合物中，可以列举式(I)化合物，其中-R1代表氢原子、甲基、乙基、氰基甲基、2-吗啉-4-基乙基；-R2代表甲基；-R3代表苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基；-R4代表·(羟基亚氨基)甲基、N-羟基乙亚氨基、(乙氧基亚氨基)甲基、N-乙氧基乙亚氨基、(异丁氧基亚氨基)甲基、[(羧基甲氧基)亚氨基]甲基、[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)亚氨基]甲基、[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)亚氨基]甲基；·3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-_二唑-5-基、3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基、3-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(环丙基羰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3[(甲基磺酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-(苯氧基甲基)-1，2，4-_二唑-5-基；·5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基、5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基；·5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基、5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基、5-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-(环丙基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(环丙基甲基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-(乙氧基羰基)-1，2，4-_二唑-3-基；-R5代表氢原子；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
在本发明的目的式(I)化合物中，可以特别列举下述化合物-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛肟(carbaldéhyde oxime)；-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-乙基肟；-5-[3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[3-(3-氟苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[1，9-二甲基-3-(3-甲基苯基)-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-3-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-5-[1，9-二甲基-3-[4-吗啉-4-基甲基)苯基]-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3，4-_二唑-2-胺；-N’-[3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-5-基]-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
在下文中，保护基团Gp或G’p是一方面能在合成过程中保护反应官能，例如羟基或胺，另一方面能在合成结束时使完整无损的反应性官能再生。《有机合成中的保护基团“Protective Groups in OrganicSynthesis”》，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991)提出了保护基团的例子以及保护和去保护方法。
下文中离去基团应该理解是因异裂键断裂而易于从分子裂开，同时有电子对离开的基团。因此，这个基团在例如取代反应中容易被另一个基团代替。例如，这种离去基团是卤素或活化羟基，像甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、乙酸酯等。J.March，《高等有机化学“Advanced Organic Chemistry”》，第3版，WileyInterscience，第310-16页，1985年给出了离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。
根据本发明，可以根据下述方法制备通式(I)的化合物。
根据本发明，可以根据以下方法制备其中R4代表基团-CR11＝N-O-R12的式(I)化合物，该方法的特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3、R5和R11如式(I)化合物所定义，与下式的羟基胺衍生物进行反应
H2N-O-R12(III)式中R12如式(I)化合物所定义。
R11＝H时，在极性溶剂中，例如醇，像甲醇或乙醇，在室温至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
R11＝(C1-C4)烷基时，在如碱金属碳酸盐之类的碱(例如碳酸钾)存在下，在如甲醇之类的极性溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
根据该方法的一个具体实施方案，条件是R1和/或R2≠H，在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在如碱金属氢化物(例如像氢化钠)的存在下，在室温至溶剂回流温度的温度下，让式(I)化合物(式中R4代表基团-CR11＝N-OH)与式Hal-R12卤化衍生物(式中Hal代表卤素原子，优选地氯或溴)进行反应，可以制备式(I)化合物，式中R4代表基团-CR11＝N-O-R12，其中R12代表(C1-C4)烷基或基团-(CH2)mCOR16。
根据本发明，根据一个方法可制备式(I)化合物，式中 该方法的特征在于让下式化合物 其中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，R代表氢原子或(C1-C4)烷基，与下式的肟衍生物反应
其中R13如式(I)化合物所定义。
式(IV)化合物中的R代表氢原子时，在偶合剂，如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷锚或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷_的存在下，在如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
式(IV)化合物中的R代表(C1-C4)烷基时，在如氢化钠或乙醇化钠之类的碱的存在下，在如沸石之类的干燥剂存在下，在如二_烷、四氢呋喃或乙醇之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行这个反应．根据这个方法的一个具体实施方案，条件是R1和/或R2≠H，在如氢化钠之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让式(I)化合物(式中 )与(C1-C4)烷基卤进行反应，可以制备式(I)化合物，式中 其中R17和/或R18代表(C1-C4)烷基．同样地，在如吡啶或三乙胺之类的碱的存在下，在如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过与式R21COHal或R22SO2Hal化合物(其中Hal代表卤素原子)反应，制备式(I)化合物，式中 式中R18＝-COR2l或-SO2R22。
特别地，根据在下面流程图I中所述方法的不同步骤，也可以制备式(I)化合物，式中
流程图I 在流程图I的步骤a)中，在如四氢呋喃之类的溶剂中，在0℃至室温的温度下，让式(IV)的酸与亚硫酰氯进行反应，得到相应的酰基氯。
在步骤b)中，无溶剂或在如THF之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度或氰胺熔化温度的温度下，酰基氯与氰胺反应能够得到相应的N-氰基酰胺衍生物，而在步骤c)中，在如吡啶之类的溶剂中，在室温至120℃的温度下，该衍生物与羟胺反应能够得到期望的式(I)化合物。
根据本发明，可以根据下述方法制备式(I)化合物，式中 该方法的特征在于使下式化合物环化
式中R1、R2、R3、R5和R14如式(I)化合物所定义。
一般而言，在催化量酸，例如甲苯-4-磺酸的存在下，在如甲苯之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行环化反应，同时通过共沸除去生成的水。
根据本方法的一个具体实施方案，在如三乙胺之类的碱的存在下，在如二氯甲烷之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，式(IX)化合物与甲苯-4-磺酰氯反应进行环化反应。
根据本方法的另一个具体实施方案，按照《J.Org.Chem.USSR》，1989，25(5)，935-40所述的方法，在磷酰氯存在下进行环化反应。
特别地，下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，在如甲醇之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下与溴化氰反应，接着在碱性介质中水解，制备式(I)化合物，式中 还特别地，在催化量酸，如甲苯-4-磺酸的存在下，在室温至150℃的温度下，式(X)化合物与原乙酸三乙酯反应制备式(I)化合物，式中 根据本发明的一个具体实施方案，条件是R1和/或R2≠H，根据上述方法，使用式(I)化合物，式中 可以制备式(I)化合物，式中 式中R17和/或R18代表(C1-C4)烷基，或者R18还可以代表-COR21或-SO2R22。
根据本发明，根据一种方法可以制备式(I)化合物，式中 该方法的特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，与下述化合物进行反应a)-或者在碱存在下，三氯乙酰氯，得到下式化合物 当应该制备式(I)化合物，式中R15＝NR19R20时，让如此得到的式(XII)化合物与式HNR19R20胺进行反应；b)-或者当应该制备式(I)化合物，式中R15＝(C1-C4)烷基时，式(R15CO)2O的酐；c)-或者当应该制备式(I)化合物，式中R15＝COO(C1-C4)烷基时，式 (C1-C4)烷基草酸衍生物，式中Hal代表卤素原子。
在步骤a)中，在如二_烷之类的溶剂中，在如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮之类的碱的存在下，在室温至溶剂回流温度的温度下进行该反应。然后在如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在-78℃至室温的温度下，式(XII)化合物与胺进行反应。
在步骤b)中，在如乙酸之类的酸的存在下，在室温至反应混合物回流温度的温度下进行这个反应。
在步骤c)中，在如吡啶之类的碱的存在下，在如1，2-二氯甲烷的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下进行反应。
也可以在如氢化钠之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让式(I)化合物(式中R1和/或R2代表氢原子)与(C1-C4)烷基卤反应制备式(I)化合物，式中R1和/或R2代表(C1-C4)烷基。
还可以在如氢化钠之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，让式(I)化合物(式中R1＝H)与式X-(CH2)m-O-Gp化合物(式中X是如上所述的离去基团，Gp是O-保护基)进行反应，然后根据已知的方法处理如此得到的化合物，除去O-保护基，从而制备出式(I)化合物，式中R1代表基团-(CH2)mOH。
在如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过式(I)Hal-(CH2)mCN(式中Hal代表卤素原子)化合物反应，也可以制备式(I)化合物，式中R1代表基团-(CH2)mCN。
在如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)之类的碱的存在下，在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，式(I)化合物(式中R1＝H)与式X-(CH2)mNR9R10(式中X代表如前面所定义的离去基团)化合物反应，也可以制备式(I)化合物，式中R1代表基团-(CH2)mNR9R10。
接着，根据通常的方法，例如采用结晶法或色谱法，可以从反应介质中分离与纯化如此得到的式(I)化合物。
根据常规技术，分离如此得到的呈游离碱或盐形式的式(I)化合物。
根据法国专利9708409或国际申请WO 2004/041817所述的方法可以制备(II)和(IV)化合物。
根据这种方法，让下式2-氨基吲哚 式中R1、R2和R5如式(I)化合物所定义，RIV代表基团-COR11或(C1-C4)烷氧基羰基，与下式酯进行反应 式中R3如式(I)化合物所定义，Alk代表C1-C4烷基。
在室温至溶剂回流温度的温度下，在极性溶剂，优选地碱性溶剂(例如吡啶)中进行这个反应。
采用另一种方法，也可以制备式(II)或(IV)化合物，让下式2-氨基吲哚 式中R1、R2、RIV和R5如上定义，与下式酯进行反应
式中R3如式(I)化合物所定义，Alk代表C1-C4烷基。
在室温至溶剂回流温度的温度下，在质子极性溶剂中，优选地在酸性介质中进行这个反应。
根据与《有机化学杂志》，1982，47，2846-51所述方法类似的方法，使用二甲氧基-N，N-二甲基甲胺，或者根据《Liebigs Ann.Chem.》，1980，3，344-57，使用Bredereck试剂(叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷)，制备式(VIII)化合物。
一般而言，还可以制备下式化合物 式中取代基R’1、R’2、R’3、R’4和R’5是如式(I)化合物所定义的R1、R2、R3、R4和R5取代基前体，然后采用本技术领域的技术人员已知的方法，转变这些取代基，得到式(I)化合物所要求的取代基R1、R2、R3、R4和R5。
在次磷酸钠存在下，通过Raney镍的作用，可以将式(XIV)化合物，式中R’4是氰基，转化成式(II)化合物，式中R11＝H。
在AlCl3的存在下，在如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，式(XIV)化合物(式中R’4＝H)与式R11COCl化合物反应也可以制备式(II)化合物，式中R11代表(C1-C4)烷基。
式(III)化合物是已知的，或根据已知的方法制备得到。
式(V)化合物是已知的，或根据已知的方法制备得到。
式(VII)化合物是已知的，或根据WO 2004/041817所述的方法制备得到。
根据通常的酰化方法，让下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，与下式酸或这种酸的官能衍生物进行反应HOOC-R14式中R14如式(I)化合物所定义，制备式(IX)化合物。
由下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如式(I)化合物所定义，R代表氢原子或(C1-C4)烷基，可以制备式(X)化合物。
R＝H时，根据肽偶合的常规方法，让式(IV)酸本身或这种酸的官能衍生物与下式化合物进行反应H2N-NH-Pg(XIII)式中Pg代表N-保护基，如叔丁氧基羰基，根据通常的方法对得到的中间化合物进行去保护。
R＝(C1-C4)烷基时，在如乙醇之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让式(IV)酯与肼进行反应。
在如三乙胺之类的碱的存在下，在如乙醇的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让下式化合物
式中R’1，、R’2、R’3和R’5如前面所定义，与羟胺进行反应，可以制备式(XI)化合物。
式(XIVR’4＝CN)化合物是已知的，或根据WO 2004/041817所述的方法制备得到。
本发明，根据它的另一方面，还提供式(IX)、(X)、(XI)和(XII)化合物。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。
因此，本发明的目的是下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与它们带有的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；
-R14代表氢原子；(C1-C4)烷基；或基团-NR17R18；-R17和R18彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R18还可代表基团-COR21；或基团-SO2R22；-R21代表(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；或基团-(CH2)mNR9R10；-R22代表(C1-C4)烷基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
本发明的目的是下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
本发明的目的也是下式化合物
式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
本发明的目的也是下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
除非另外指出，质子核磁共振光谱(1H NMR)是在DMSO-d6中记录；该参比置于2.50ppm四甲基硅烷的DMSO-d6中。
NMR观测信号表示如下s单线；se展宽单线；d二重线；dd分裂二重线；t三重线；td分裂三重线；q四重线；m块状峰；mt多重线。
下述实施例描述了本发明某些化合物的制备方法。这些实施例是非限制性的，仅起到说明本发明的作用。例举化合物的编号与后表中所列的编号一致，该表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。
在下面制备方法和实施例中使用了下述缩写DIPEA二异丙基乙胺TEA三乙胺DMA二甲基乙酰胺DMF二甲基甲酰胺PE石油醚DMFDMA二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛NMPN-Me吡咯烷-2-酮LAH氢化铝锂THF四氢呋喃
Ether乙醚DCM二氯甲烷CDI羰基二咪唑AcOEt乙酸乙酯AcOH乙酸dppp1，3-三(二苯基膦基)丙烷iPrOH异丙醇Bredereck试剂叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌PyBOP(苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷基-磷_六氟代磷酸酯AT室温F熔点式(VI)化合物的制备式(VI)化合物能以2个互变异构形态存在 制备1.1N-甲基-5-溴-1H-吲哚-2-胺，盐酸盐。
A)N’-(4-溴苯基)-N-甲酰基肼。
将10g 4-溴苯基肼盐酸盐溶于30ml水中；添加6.2g K2CO3和36ml甲酸甲酯，然后该混合物加热回流1小时，再在AT下12小时。生成的沉淀进行过滤，然后用异丙醇/PE混合物(50/50；v/v)洗涤。这样得到10.5g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)6,73-6,77ppmm2H；7,344,41ppmm2H；8,33ppmm1H.
B)N-甲基-N’-(4-溴苯基)乙酰肼。
80ml LAH在THF中的溶液加热回流，添加步骤A得到的10.5g化合物在60ml THF中的悬浮液，然后该混合物加热回流15小时。该反应混合物进行冷却，然后滴加12ml水和9ml 1N NaOH。该混合物用Celite_过滤，然后用AcOEt洗涤，该反应混合物蒸发至干。将残留物溶于80ml AcOH中，然后添加17g K2CO3在80ml水中的溶液，再添加4ml乙酸酐，然后该混合物在AT下搅拌1小时。倾析，有机相用MgSO4干燥，再蒸发至干。添加石油醚，生成的晶体再进行过滤，得到9g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)2,15ppms3H；3,13ppms3H；6,57-6,62ppmm2H；7,32-7,40ppmm2H.
C)N-甲基-5-溴-1H-吲哚-2-胺，盐酸盐。
将前面步骤得到的9g化合物溶于50ml POCl3中，该溶液在80℃加热2小时。然后返回到AT，添加醚，生成的沉淀进行过滤，再用醚洗涤。这样得到8.2g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)4,31ppms3H；7,14-7,87ppmm4H；10,70ppmm1H；12,62ppms1H.
制备1.21-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。
A)4-(2-乙酰肼基)苯甲酸甲酯将5.5g 4-肼基苯甲酸甲酯溶于含有2.4g乙酸钠的38.2ml AcOH中，该溶液在80℃加热18小时。使该无机物脱水，然后进行蒸发，用最少量的Et2O溶解。脱水得到7.97g期望化合物。
B)4-(2-乙酰基-1，2-二甲基肼基)苯甲酸甲酯。
制备2.95g NaH在90ml DMF中的95％悬浮液，滴加8.135g前面步骤得到的化合物在最少量DMF中的溶液，几分钟后滴加9.75ml碘甲烷。该混合物在AT下搅拌1小时。然后把混合物倒入饱和的NH4Cl溶液中，再用AcOEt提取。有机相用NaCl洗涤，干燥，蒸发得到5.4g期望化合物。
C)1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯让前面步骤得到的5.4g化合物与62ml磷酰氯混合，该混合物在80℃下加热2_小时。混合物进行蒸发，然后用AcOEt溶解。生成的固体进行脱水，用AcOEt洗涤，干燥得到4g期望化合物。
RMN MeOD(250MHz3,2ppms3H；3,6ppms3H；3,9ppms3H；7,3-7,4ppmm2H；8,1-8,2ppmm2H.
制备1.32-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。
A)4-(2-乙酰基-2-甲基肼基)苯甲酸甲酯。
将10g制备1.2步骤A得到的化合物溶于60ml无水DMF中，冷却到0℃。分小分添加1.9g 60％NaH，然后持续搅拌直到停止放气。添加4.5ml CH3I，在0℃搅拌20分钟。把该反应介质倒入饱和NH4Cl中，然后用AcOEt提取。有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后用二氧化硅柱色谱纯化，用AcOEt/环己烷(先50/50(v/v)；然后75/25(v/v))洗脱。这样得到6.2g期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)2,15ppms3H；3,17ppms3H；3,89ppms3H；6,11ppms1H；6,71ppmd2H；7,98ppmd2H.
B)2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。
把5.3g前面步骤得到的化合物溶于30ml POCl3中，在80℃加热2小时。该反应介质冷却后，添加醚，进行搅拌。生成的沉淀进行过滤，然后用醚洗涤，得到3.2g期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)3,08ppms3H；3,85ppms3H；4,25ppms2H；6,29ppmd1H；8ppmm2H；10,78ppms1H；12,64ppms1H.
制备1.41-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-腈A)N’-(4-苯腈)乙酰肼。
往5g 4-氰基苯腈盐酸肼在40ml乙酸中的溶液添加2.7g乙酸钠，然后在80℃搅拌20小时。该反应混合物在真空下进行浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，在真空下蒸去2。残留物在PE/AcOEt混合物(90/10；v/v)中研磨，生成的沉淀进行脱水。这样得到4.8g期望化合物。
RMN1HCDCl3(300MHz)δ(ppm)1,92s3H；6,75d2H；7,53d2H；8,25s1H；9,76s1H.
B)N’-(4-氰基苯基)-N，N’-二甲基乙酰肼。
在AT下，往2.8g NaH在50ml DMF中的60％悬浮液滴加前面步骤得到的4.8g化合物在20ml DMF中的溶液，持续搅拌直到放气结束。然后添加6.8ml碘甲烷，再在AT下搅拌2小时。把该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，再用AcOEt提取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，再用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。将残留物溶于PE中，生成沉淀进行脱水。这样得到4.5g期望化合物。
RMN1HCDCl3(300MHz)δ(ppm)2,04s3H；3,03s3H；3,21s3H；6,70d3H；7,57d2H.
C)1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-腈。
4.0g前面步骤得到的化合物在30ml POCl3中的溶液在75℃加热1小时30分钟。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水，再用醚洗涤。这样得到3.4g期望化合物。
制备1.5N，1-二甲基-1H-吲哚-2-胺。
根据WO 2004/041817所述方法制备该化合物，F＝249℃。
式(VII)或(VIII)化合物的制备制备2.12-(3-溴苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(VII)。
A)3-溴苯基乙酸乙酯。
将5g 3-溴苯基乙酸溶于80ml乙醇中，添加3ml浓H2SO4，然后加热回流2小时。蒸去乙醇，用K2CO3饱和溶液中和，然后用AcOEt提取，再用MgSO4干燥。这样得到5.2g液体状的期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)1,18ppmt3H；3,50ppms2H；4,08ppm；q2H；7,09-7,37ppm；m4H.
B)2-(3-溴苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯。
将前面步骤得到的5.2g化合物溶于70ml甲酸乙酯中，然后分小份添加1.7g 60％NaH。在AT下搅拌5小时。倒入100ml 1N HCl中，然后用AcOEt提取，再用MgSO4干燥，然后蒸发至干。这样得到5.8g油状期望化合物。
RMN CDCl3(300 MHz)1,9ppm；t3H；4,20ppm；q2H；7,11-7,42ppm；m5H；12,06ppm；d1H.
制备2.22-(2，4-二甲基苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(VIII)。
A)1-溴甲基-2，4-二甲基苯。
将5g(2，4-二甲基苯基)甲醇溶于100ml醚中。谊反应介质冷却到0℃。滴加5.2ml三溴化磷。读混合物在室温下搅拌一夜。把读反应介质倒入冰中，再用AcOEt提取。有机相用NaCl饱和溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。这样得到7.3g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)2,28ppm；s3H；2,35ppm；s3H；4,48ppm；s2H；6,90-7,22ppm；m3H.
B)(2，4-二甲基苯基)乙腈。
把7.3g前面步骤得到的化合物溶于120ml乙醇和30ml水中。添加4.7g氰化钾。加热回流5小时。蒸去乙醇，将残留物溶于水中。用AcOEt提取,然后有机相用NaCl饱和溶液洗涤.有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。这样得到5.3g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)2,37ppm；s6H；3,68ppm；s2H；7,00-7,32ppmm3H.
C)(2，4-二甲基苯基)乙酸乙酯。
将5.3g在2.2步骤B得到的化合物溶于120ml乙醇和7ml H2SO4中。加热回流10天。蒸去乙醇，残留物用K2CO3饱和溶液溶解。用AcOEt提取，有机相再用NaCl饱和溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。这样得到6.0g黄色油。
RMN CDCl3(300MHz)1,25ppmt3H；2,27ppm2s6H；3,56ppms2H；4,14ppmq2H；6,91-7,27ppmm3H.
D)2-(2，4-二甲基苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯将6.0g前面步骤得到的化合物溶于9ml Bredereck试剂中。在100℃加热15小时。蒸发至干。用二氧化硅柱纯化，用AcOEt/环己烷混合物(10/90；v/v)洗脱。这样得到6.7g黄色油。
RMN CDCl3(300MHz)1,21ppmt3H；2,16ppms3H；2,29ppms3H；2,60ppms6H；4,09ppmq2H；6,90-7,57ppmm4H.
按照上述的制备方法进行，得到汇集在下表中的式(VII)或(VIII)的中间产物。
表1
制备2.203-(二甲基氨基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯。
A)[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙酸乙酯。
往1g(4-羟基苯基)乙酸乙酯在20ml EtOH中的溶液添加2.5gK2CO3、1.68g4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和0.01g四丁基碘化铵，然后加热回流5小时。冷却到AT后，过滤K2CO3，再用EtOH洗涤，滤液在真空下浓缩。将残留物溶于水中，再用AcOEt提取，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空下蒸去溶剂。这样得到1.5g无色油状期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)1,17t3H；2,44m4H；2,67t2H；3,53-3,59m6H；4,02-4,09m4H；6,88d2H；7,15d2H.
B)3-(二甲基氨基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯。
1.5g前面步骤得到的化合物在1ml Bredereck试剂中的混合物在100℃加热一夜。冷却到AT后，添加EtOH，并在真空下浓缩。这样得到1.9g橙色油状的期望化合物。
式(XIV)、(X)和(XI)化合物的制备制备3.1
3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛。
A)6-溴-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1，9-二氢吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
将4.0g制备1.1得到的化合物溶于30ml乙酸中。在100℃加热15分钟，然后再添加3.6g制备2.4得到的化合物。加热回流2小时30分钟。该反应介质进行冷却，然后生成的沉淀进行过滤。这样得到3.3g期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)3,58ppms3H；3,65ppms3H；3,80ppms3H；6,53ppmdd1H；6,60ppms1H；7,10ppmd1H；7,29ppmd1H；7,43ppmd1H；8,04ppms2H；12,21ppms1H.
B)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈。
将3.0g前面步骤得到的化合物溶于70ml NMP中。再添加1.3gCuCN，然后在200℃加热24小时。把该反应介质倒入水中，产物用AcOEt提取。采用硅胶柱色谱法进行纯化，先用纯AcOEt、再用AcOEt/MeOH(98/2；v/v)洗脱。这样得到0.82g浅灰褐色粉末。
RMN DMSO(300MHz)3,66ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；6,55ppmdd1H；6,62ppmd1H；7,13ppmd1H；7,55-7,62ppmm2H；8,10ppms1H；8,37ppms1H；12,53ppms1H.
C)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛。
将0.4g前面步骤得到的化合物溶于30ml吡啶、10ml乙酸和6ml水中。添加2.6g NaH2PO2和2.0g Raney镍。在65℃加热40小时。该催化剂趁热用Celite过滤，用甲醇洗涤，蒸发至干，将残留物溶于AcOEt中，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥，再采用硅胶柱色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH(98/2；v/v)洗脱。这样得到160mg期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)3,67ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；6,55ppmd1H；6,62ppms1H；7,16ppmd1H；7,61ppmd1H；7,75ppmd1H；8,13ppms1H；8,43ppms1H；10,00ppms1H；12,47ppms1H.
制备3.23-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸乙酯。
A)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸。
将5.0g KOH溶于15ml水中，然后添加2.2g制备3.1步骤B得到的化合物和1.1ml 35％H2O2水溶液。在130℃加热2天。该反应介质进行冷却，然后添加水。用AcOEt提取，水相再用1N HCl溶液进行酸化。生成的沉淀经过滤，用水洗涤，然后用AcOEt/MeOH 50/50混合物溶解。用MgSO4干燥，然后蒸发至干。这样得到1.1g粉末状的期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)3,67ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；6,54ppmd1H；6,61ppms1H；7,19ppmd1H；7,41ppmd1H；7,90-7,96ppmm2H；8,42ppms1H.
B)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸乙酯。
将0.4g前面步骤得到的化合物溶于30ml乙醇和0.5ml浓H2SO4中。加热回流5小时。蒸去乙醇，用K2CO3饱和溶液中和，再用AcOEt提取。采用硅胶柱色谱法进行纯化，用AcOEt洗脱。这样得到0.21g粉末状的期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)1,36ppmt3H；3,67ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；4,32ppmq2H；6,52-6,56ppmdd1H；6,61ppmd1H；7,16ppmd1H；7,54ppmd1H；8,15ppms1H；8,49ppms1H；8,83ppmd1H；12,33ppms1H.
C)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸乙酯。
将15mg NaH在5ml DMF中制成60％悬浮液。再添加0.1g制备3.2步骤B得到的化合物，接着在放气结束后添加0.03ml CH3I。在AT下搅拌1小时。把该反应介质倒入水中，生成的白色沉淀进行过滤，再用水洗涤，然后将这种沉淀溶于AcOEt和少量甲醇中。用MgSO4干燥，然后蒸发至干。将该沉淀溶于AcOEt/PE混合物(10/90；v/v)中，然后过滤。这样得到0.1g期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)1,35ppmt3H；3,70ppms3H；3,81ppms3H；3,94ppms3H；3,99ppms3H；4,32ppmq2H；6,54-6,57ppmdd1H；6,62ppmd1H；7,16ppmd1H；7,68ppmd1H；7,85-7,89ppmdd1H；8,18ppms1H；8,49ppms1H.
制备3.33-(2，4-二甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
将1.3g制备1.3得到的化合物溶于10ml冰冷AcOH中，在110℃加热，然后添加1.18g制备2.2得到的化合物，在110℃持续加热一夜。用AcOEt提取，有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。残留物采用硅胶柱色谱法纯化，用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。这样得到100mg期望化合物。
RMN DMSO(300MHz)2,14ppms3H；2,31ppms3H；3,70ppms3H；3,86ppms3H；7,04ppmm3H；7,55ppmd1H；7,85ppmdd1H；8,18ppms1H；8,53ppms1H；12,40ppms1H.
如上述制备3所描述的那样操作，制备式(II’)或(IV’)的中间产物，它们汇集在下表中。
表2
制备3.263-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
25.47g制备1.2得到的化合物与27.4g制备2.3(VIII)得到的化合物在100ml乙酸中的混合物在100℃加热2小时。把热的反应混合物倒入500ml水/冰混合物中，生成的沉淀进行脱水，先用水，然后用醚洗涤，干燥。这样得到22g期望化合物。
制备3.273-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛。
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-腈。
0.4g制备1.4得到的化合物在4ml乙酸中的混合物在100℃加热15分钟，然后添加0.43g制备2.3(VIII)得到的化合物，在100℃加热3小时。冷却到AT后，往该反应混合物添加水，生成的浅灰褐色沉淀进行脱水，用水洗涤。将沉淀溶于MeOH中，然后溶剂在真空下浓缩。这样得到0.5g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,02s3H；4,21s3H；7,42-7,51m2H；7,66-7,70m2H；7,83d1H；8,31s1H；8,42s1H.
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛。
往0.45g前面步骤得到的化合物在30ml吡啶、10ml乙酸和6ml水中的溶液，添加3.4g NaH2PO2和1.7ml Raney_镍，在65℃加热36小时。过滤该催化剂，用MeOH洗涤，滤液在真空下浓缩。将该残留物溶于水中，用AcOEt提取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。将该残留物溶于AcOEt/PE混合物(50/50；v/v)中，然后生成的沉淀进行脱水。这样得到0.2g期望化合物。
制备3.283-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
1.83g制备1.2得到的化合物在9ml乙酸中的溶液在110℃加热10分钟，然后添加2g制备2.4(VIII)得到的化合物，在110℃加热12小时。冷却到AT后，添加水，生成的沉淀进行脱水，先用水洗涤，再用PE/丙-2-醇混合物(50/50；v/v)洗涤，然后真空下干燥。这样得到2.76g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,71s3H；3,81s3H；3,86s3H；3,99s3H；4,19s3H；6,56dd1H；6,62d1H；7,16d1H；7,70d1H；7,87dd1H；8,19s1H；8,51d1H.
制备3.293-[4-[[双(4-甲氧基苄基)氨基]甲基]苯基]-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
A)3-[4-(氨基甲基)苯基]-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
1g制备3.22得到的化合物、0.3g Raney_镍与5ml浓NaOH在50mlMeOH中的混合物在50巴压力和30℃下进行氢化。该催化剂进行过滤，添加浓HCl将滤液调节到pH＝7，然后真空浓缩。将该残留物溶于水，生成的沉淀进行脱水，然后干燥。得到的产物溶于10ml MeOH中，滴加0.565g亚硫酰氯，然后在AT下搅拌2小时。真空浓缩，干燥，使用原样期望化合物。
B)3-[4-[[双(4-甲氧基苄基)氨基]甲基]苯基]-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
前面步骤得到的化合物、1.48g K2CO3和0.841g 4-甲氧基苄基氯在10ml DMF中的混合物在80℃加热18小时。把该反应混合物倒入水中，然后生成的沉淀进行脱水并干燥。这样得到0.5g期望化合物。
制备3.301，9-二甲基-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
A)3-(4-甲酰基苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
1.87g制备3.22得到的化合物、7.53g次磷酸钠和7g Raney_镍在190ml吡啶/AcOH/水混合物(30/10/6；v/v/v)中的混合物在65℃加热18小时。使该催化剂脱水，滤液在真空下浓缩。将该残留物溶于水中，生成的沉淀进行脱水，然后干燥。这样得到1.6g期望化合物，F＝230℃。
B)1，9-二甲基-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸甲酯。
往0.374g前面步骤得到的化合物、0.174ml吗啉和0.255g三乙酰氧基硼氢化钠在5ml DMF中的混合物添加1g 4_沸石，然后在AT下搅拌18小时。该反应混合物进行过滤，滤液在真空下浓缩。将该残留物溶于水中，生成的沉淀进行脱水，再用EtOH洗涤，然后干燥。这样得到0.29g期望化合物，F＝175℃。
制备3.316-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
根据WO 2004/041817所描述的操作方式制备该化合物，化合物28，F＝241℃。
B)6-乙酰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
0.5g前面步骤得到的化合物在20ml无水DCM中的溶液冷却到0℃，添加0.75g氯化铝和0.2ml乙酰氯，在AT下搅拌3小时。把该反应混合物倒入冰中，用DCM提取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。这样得到0.6g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,63s3H；4,02s3H；4,20s3H；7,43-7,50m2H；7,69-7,73m2H；7,89dd1H；8,38s1H；8,62s1H.
制备3.321，9-二甲基-2-氧代-3-苯基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
A)1，9-二甲基-2-氧代-3-苯基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸。
往1.6g制备3.7得到的化合物在75ml MeOH和18ml水中的溶液，添加0.8g LiOH·H2O，然后加热回流3小时。真空浓缩MeOH，然后添加1N HCl酸化到pH 1，生成的沉淀进行脱水。将该沉淀溶于MeOH中，在真空下蒸去溶剂，残留物在PE/AcOEt混合物(90/10；v/v)中研磨，再脱水。这样得到1.5g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,01s3H；4,16s3H；7,28-7,42m3H；7,62d1H；7,77-7,80m2H；7,89dd1H；8,50-8,57m2H.
B)2-[[1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]羰基]肼羧酸叔丁酯。
往1.5g前面步骤得到的化合物在40ml DCM和10ml DMF中的溶液添加0.66g肼甲酸叔丁酯、2.5g PyBOP和0.9ml DIPEA，然后在AT下搅拌4小时。把该反应混合物倒入NH4Cl饱和溶液中，再用DCM提取，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH混合物(95/5；v/v)洗脱。将得到产物溶于AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)中，然后生成的沉淀进行脱水。这样得到1.9g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)1,39s9H；4,06s3H；4,17s3H；7,29-7,42m3H；7,67d1H；7,76-7,82m3H；8,40s1H；8,51s1H；8,91s1H；10,11s1H.
C)1，9-二甲基-2-氧代-3-苯基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
1.9g前面步骤得到的化合物在100ml MeOH和10ml 6N HCl中的混合物在80℃加热2小时。该反应混合物在真空下浓缩，将其残留物溶于MeOH中，添加三乙胺将pH调节到7，然后在真空下浓缩。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH/28％NH4OH混合物(90/10/1；v/v/v)洗脱。这样得到期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,00s3H；4,14s3H；7,26-7,76m7H；8,39s1H；8,47s1H；9,68s1H.
制备3.333-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
A)2-[[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]羰基]肼甲酸叔丁酯。
使用实施例5具体实施方案步骤A得到的化合物，根据制备3.32步骤B所述的操作方式制备该化合物。这样得到0.33g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)1,44s9H；4,03s3H；4,26s3H；7,43-7,50m2H；7,68-7,72m2H；7,80-7,82m1H；8,23s1H；8,43s1H；8,86s1H；10,08s1H.
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
根据制备3.32步骤C中所述的操作方式，使用前面步骤得到的化合物制备该化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,02s3H；4,18s3H；7,42-7,50m2H；7,65-7,79m3H；8,21s1H；8,38d1H；9,64s1H.
制备3.343-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
A)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸。
往0.9g制备3.1步骤B得到的化合物在6ml水中的悬浮液添加2gKOH，然后添加0.5ml 35％H2O2，在130℃加热2天。冷却到AT后，添加浓NaOH使其碱化，水相用AcOEt洗涤，再加1N HCl使其酸化。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤。将该沉淀溶于MeOH中，在真空下蒸去溶剂。将该沉淀溶于丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)中，研磨，沉淀脱水。这样得到0.9g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,69-3,80m9H；6,53-6,61m2H；7,20d1H；7,35d1H；7,80d1H；7,94s1H；8,30s1H.
B)2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]羰基]肼甲酸叔丁酯。
根据制备3.32步骤B所述的操作方式，使用前面步骤得到的化合物制备该化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)1,43s9H；3,68s3H；3,71s3H；3,81s3H；6,54-6,63m2H；7,18d1H；7,51d1H；7,69-7,74m1H；7,98s1H；8,27s1H；8,84se1H；10,00se1H；12,23se1H.
C)3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰肼。
0.39g前面步骤得到的化合物在15ml MeOH和1ml 6N HCl中的混合物在AT下搅拌一夜。该反应混合物在真空下浓缩，将该残留物溶于三乙胺和吡啶中，直到溶解，再采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/MeOH/28％NH4OH混合物(90/10/1；v/v/v)洗脱。这样得到0.2g期望化合物。
制备3.353-(2，4-二氯苯基)-N’-羟基-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-carboximidamide。
往1g制备3.27步骤A中得到的化合物在20ml无水EtOH中的悬浮液添加0.91g羟胺盐酸盐和1.82ml三乙胺，加热回流3天。冷却到AT后，往该反应混合物添加MeOH和吡啶，采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/MeOH/三乙胺混合物(90/10/2；v/v/v)洗脱。将得到的产物溶于水中，研磨，生成的沉淀进行脱水，再用丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)洗涤。这样得到0.7g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,02s3H；4,20s3H；7,41-7,50m2H；7,65-7,68m2H；7,82d1H；8,30s1H；8,41s1H.
式(V)化合物的制备。
制备4.1N”-羟基-N，N-双(4-甲氧基苄基)胍(V)。
A)双(4-甲氧基苄基)氰胺。
往1g氰胺在50ml DMF中的溶液添加13.1g K2CO3和6.5ml 4-甲氧基苄基氯，然后在80℃加热20小时。冷却到AT后，把该反应混合物倒入水中，用AcOEt提取，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。这样得到6.5g油状的期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)δ(ppm)3,73s6H；3,95s4H；6,82d4H；7,16d4H.
B)N”-羟基-N，N-双(4-甲氧基苄基)胍(V)。
往6.5g前面步骤得到的化合物在40ml EtOH中的溶液添加3.2g羟胺盐酸盐和6.4ml三乙胺，然后在AT下搅拌5小时。该反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，用AcOEt提取，再用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。这样得到3.6g期望化合物。
RMN CDCl3(300MHz)δ(ppm)3,80s6H；4,24s4H；6,84d4H；7,16d4H.
制备4.2N’-羟基-2-苯氧基ethanimidamide。
1g苯氧基乙腈、2.4g K2CO3和1.2g羟胺盐酸盐在60ml EtOH和10ml水中的混合物加热回流3小时。该反应混合物在真空下进行浓缩，将残留物溶于水中，再用AcOEt提取。有机相用1N HCl溶液提取，水相用1N NaOH溶液进行碱化，用AcOEt提取，再用MgSO4干燥，然后在真空下蒸去溶剂。这样得到0.9g无色油状的结晶期望化合物。
RMN1HCDCl3(300MHz)δ(ppm)4,56s2H；4,90s2H；6,95-7,02m3H；7,26-7,32m2H.
实施例1化合物73-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-乙基-肟。
将0.3g制备3.1得到的化合物溶于20ml乙醇中；添加溶于1ml水中的0.4g O-乙基羟胺盐酸盐，在AT下搅拌2小时。蒸去乙醇，将残留物溶于水中，然后用AcOEt提取。采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH(98/2；v/v)洗脱。这样得到70mg期望化合物。
RMN1HDMSO(300MHz)1,26ppmt3H；3,66ppms3H；3,70ppms3H；3,80ppms3H；4,13ppmq2H；6,52-6,56ppmdd1H；6,60ppmd1H；7,16ppmd1H；7,48ppms2H；8ppms2H；8,26ppms1H；12,14ppms1H.
实施例2化合物83-(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-6-(3-苯基-1-[1，2，4]_二唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
将0.5g制备3.2步骤A中得到的化合物溶于10ml DMF中；添加0.29g CDI，然后在AT下搅拌30分钟。添加溶于4ml DMF中的0.22gN’-羟基苯carboximidamide，在AT下搅拌6小时，然后再添加0.26gCDI，在115℃加热18小时。添加水，用醚进行提取，接着用MgSO4干燥，采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，再用AcOEt/MeOH(98/2；v/v)洗脱。得到的残留物在AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)中研磨，然后过滤。这样得到0.15g期望化合物。
RMN1HDMSO(300MHz)3,69ppms3H；3,72ppms3H；3,81ppms3H；6,55-6,59ppmdd1H；6,63ppmd1H；7,18ppmd1H；7,55-7,62ppmm3H；7,68ppmd1H；8,01-8,05ppmdd1H；8,10-8,16ppmm2H；8,25ppms1H；8,73ppmd1H；12,48ppms1H.
实施例3化合物33-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
0.12g NaH在12ml无水THF中制成60％悬浮液；添加0.32g分子筛，然后添加0.22g N′-羟基ethanimidamide，然后在70℃加热一个半小时。添加0.4g制备3.5得到的化合物，然后在80℃加热2小时。添加水，用AcOEt进行提取，接着采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt/环己烷(60/40；v/v)洗脱，然后用纯AcOEt洗脱。这样得到120mg期望化合物。
RMN1HDMSO(300MHz)2,47ppms3H；3,77ppms3H；7,49-7,56ppmm2H；7,71-7,75ppmm2H；8,01ppmd1H；8,45ppms1H；8,73ppms1H；12,64ppms1H.
实施例4化合物23-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
7mg NaH在2ml DMF中制成60％悬浮液，添加50mg实施例3的化合物，再添加0.02ml CH3I，然后在AT下搅拌2小时。把该反应混合物倒入水中，然后生成的沉淀进行过滤。先用水，再用AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)洗涤，得到30mg期望化合物。
RMN1HDMSO(300MHz)2,27ppms3H；4,03ppms3H；4,22ppms3H；7,43-7,50ppmm2H；7,69ppms1H；7,84ppmd1H；7,98ppmd1H；8,44ppms1H；8,69ppms1H.
实施例5化合物146-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往3g分子筛在15ml乙醇中的混合物添加0.26g钠，在AT下搅拌15分钟。接着添加0.9g N”-羟基胍半硫酸盐半水合物，在AT下搅拌1小时。最后，添加0.4g制备3.26得到的化合物，加热回流4天。冷却到AT后，往该反应混合物中添加水，再用AcOEt提取，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。这样得到0.02g期望产物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,04s3H；4,22s3H；6,32s2H；7,43-7,51m2H；7,70d1H；7,81d1H；7,90dd1H；8,42s1H；8,5d1H.
按照下述步骤A、B、C和D所述的操作方式，也可以制备化合物14。
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸。
往9.5g制备3.26得到的化合物在100ml MeOH中的混合物添加5.14g KOH晶粒在90ml水中的溶液，加热回流18小时。冷却到AT后，再在冰浴中，用5N HCl溶液将该反应混合物酸化到pH＝1，用水稀释以便能够进行搅拌。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，干燥。这样得到9.1g期望化合物。
B)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-碳酰氯。
9.1g前面步骤得到的化合物在100ml无水THF中的悬浮液用冰浴冷却，滴加45ml亚硫酰氯在45ml THF中的溶液，搅拌15分钟，然后在AT下真空浓缩。将该残留物溶于40ml DCM中，在真空下蒸去溶剂。这样得到期望化合物，它可原样使用。
C)N-氰基-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-氨甲酰。
往前面步骤得到的化合物在100ml无水THF中的溶液添加10g氰胺在50ml THF中的溶液，在氩气氛下在60℃加热。30分钟后，添加100ml THF，得到的悬浮液在真空下浓缩。将该残留物溶于200ml EtOH中，在AT下搅拌一夜，生成的沉淀进行脱水，用EtOH洗涤，在真空下干燥。把得到的产物溶于水中，沉淀脱水，然后干燥。这样得到8.3g期望化合物。
D)6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
3g前面步骤得到的化合物和0.9g羟胺盐酸盐在60ml吡啶中的混合物在120℃加热15分钟。接着添加30g碱性氧化铝60，在真空下浓缩至干。该残留物采用碱性氧化铝60色谱法纯化，先用AcOEt，然后用AcOEt/MeOH混合物(to 97/3；v/v)梯度洗脱。这样得到1.2g期望化合物。
实施例6化合物203-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b)吲哚-6-甲醛肟。
往0.2g制备3.27得到的化合物在15ml 96％ EtOH中的溶液添加0.18g羟胺盐酸盐，在AT下搅拌3小时。在真空下浓缩溶剂，将该残留物溶于水中，生成的沉淀进行脱水。将沉淀溶于MeOH/吡啶混合物中，该溶液采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM/MeOH混合物(98/2；v/v)洗脱。这样得到0.14g期望化合物，F＝287-290℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,01s3H；4,17s3H；5,76s1H；7,42-7,49m2H；7,53-7,57dd1H；7,63-7,69m2H；8,06d1H；8,19-8,23m2H.
实施例7化合物213-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-乙基肟。
往0.2g制备3.27得到的化合物在15ml EtOH中的溶液添加0.25g O-乙基羟胺盐酸盐，在AT下搅拌20小时。该反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，生成的沉淀进行脱水。再将沉淀溶于AcOEt/MeOH混合物(50/50；v/v)中，该溶液采用硅胶色谱法进行纯化，用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。将得到的产物溶于AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)中，生成的沉淀进行脱水。这样得到0.1g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHzδ(ppm)1,27t3H；4,02s3H；4,12-4,22m5H；7,42-8,48m8H.
实施例8化合物223-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-异丁基肟。
往0.14g化合物20在4ml DMF中的溶液添加0.017g氢化钠在油中的60％混合物，在AT下搅拌10分钟。然后添加0.076ml异丁基溴，在AT下搅拌一夜。把该反应混合物倒入NH4Cl饱和溶液中，再用AcOEt提取，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。这样得到0.035g期望化合物，F＝100-110℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)0,92s3H；0,94s3H；2,02m1H；3,88d2H；4,01s3H；4,17s3H；7,42-7,50m2H；7,54-7,57dd1H；7,65-7,69m2H；8,10d1H；8,26s1H；8,30s1H.
实施例9化合物23[[[[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]亚甲基]氨基]氧]乙酸。
往0.3g制备3.27得到的化合物在25ml 96％EtOH中的溶液添加0.426g O-(羧基甲基)羟胺半盐酸盐，在AT下搅拌一夜。该反应混合物在真空下进行浓缩，将残留物溶于水中，研磨，生成的沉淀进行脱水。将该沉淀溶于2N NaOH溶液中，水相用AcOEt洗涤，然后用6NHCl溶液将其酸化到pH＝1，生成的沉淀进行脱水，滤液用AcOEt提取。该沉淀与有机相合并，在真空下蒸去溶剂。把残留物溶于热的丙-2-醇中，生成的沉淀进行脱水，用醚洗涤。这样得到0.135g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,01s3H；4,18s3H；4,64s2H；7,42-7,49m2H；7,55dd1H；7,67-7,69m2H；8,12d1H；8,27s1H；8,37s1H；12,8se1H.
实施例10化合物266-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。A)6-[3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基]-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往6.3g分子筛在63ml无水EtOH中的混合物添加0.78g钠，然后，溶解后添加5.6g制备4.1得到的化合物，在氩气氛与AT下搅拌2小时。接着添加1.2g制备3.28得到的化合物，加热回流一夜。冷却到AT后，往该反应混合物中添加DCM和AcOEt，过滤分子筛，用DCM洗涤，滤液先用1N HCl溶液，再用2N NaOH溶液洗涤，有机相用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM/MeOH混合物(97/3；v/v)洗脱。得到的产物溶于MeOH中，研磨，生成的沉淀进行脱水，用MeOH洗涤，真空干燥。这样得到0.596g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,71m9H；3,79s3H；3,99s3H；4,20s3H；4,48s4H；6,56m1H；6,61s1H；6,90d4H；7,14d1H；7,23d4H；7,79d1H；7,91d1H；8,24s1H；8,59s1H.
B)6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.593g前面步骤得到的化合物在10ml DCM和2ml水中的溶液添加1g DDQ，加热回流一夜。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水，先用DCM，然后用水洗涤。将该沉淀溶于MeOH中，该溶液采用硅胶色谱法进行纯化，先用AcOEt，然后用AcOEt/MeOH混合物(90/10；v/v)洗脱。得到的产物溶于MeOH中，生成的沉淀进行脱水，用MeOH洗涤。这样得到0.094g期望化合物，F＝320-322℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,76s3H；3,86s3H；4,05s3H；4,25s3H；6,39s2H；6,62dd1H；6,68d1H；7,22d1H；7,84d1H；7,93dd1H；8,26s1H；8,57s1H.
实施例11化合物393-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
A)3-[4-[[双(4-甲氧基苄基)氨基]甲基]苯基]-6-[3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
根据实施例10步骤A所述的操作方式，使用制备3.29得到的化合物和制备4.1得到的化合物制备该化合物。
B)3-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
根据实施例10步骤B所述的操作方式制备该化合物。这样得到0.2g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6/TFA(200MHz)δ(ppm)3,9s2H；4,0s3H；4,2s3H；7,5d2H；7,8-8,0m4H；8,65d2H.
实施例12化合物413-(2，4-二氯苯基)-6-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-5-基]-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.09g化合物14在3ml DMF中的溶液添加0.025g氢化钠在油中60％混合物，然后添加0.04ml碘甲烷，在AT下搅拌2小时。往该反应混合物中添加水，生成的沉淀进行脱水，先用水，再用丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)洗涤。这样得到0.07g期望化合物，F＝320-324℃。
RMN1H嘧啶-d5(300MHz)δ(ppm)2,94s6H；3,80s3H；3,82s3H；7,32dd1H；7,47-7,52m2H；7,58d1H；7,95s1H；8,09dd1H；8,66d1H.
实施例13化合物42
N-[5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-基]环丙烷氨甲酰。
往0.1g化合物14在5ml吡啶中的溶液添加0.4ml环丙烷羰酰氯，在50℃加热2小时。冷却到AT后，用AcOEt提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/MeOH混合物(90/10；v/v)洗脱。得到的产物溶于AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)中，研磨，生成的沉淀进行脱水。这样得到0.065g期望化合物，F＝292-295℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)0,86m4H；1,99m1H；4,03s3H；4,23s3H；7,43-7,51m2H；7,70s1H；7,86d1H；7,96dd1H；8,45s1H；8,66s1H；11,48s1H.
实施例14化合物44N-[5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-基]甲烷磺酰胺。
往0.1g化合物14在10ml吡啶和1ml DCM中的溶液添加0.08ml甲烷磺酰氯和0.025g DMAP，然后在AT下搅拌96小时。把该反应混合物倒入水中，用AcOEt提取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，使用DCM/MeOH混合物(95/5；v/v)洗脱。这样得到0.025g期望化合物，F＝263-266℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)3,22s3H；4,03s3H；4,23s3H；7,43-7,51m2H；7,69d1H；7,84d1H；7,95d1H；8,47s1H；8,64s1H；11,82s1H.
实施例15化合物49[3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]乙腈。
0.3g化合物3、0.195g K2CO3和0.1ml溴乙腈在20ml DMF中的混合物在80℃加热4天。冷却到AT后，把该反应混合物倒入NH4Cl饱和溶液中，用AcOEt提取，该有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用AcOEt/环己烷混合物(75/25；v/v)洗脱。得到的产物在环己烷中研磨，生成的沉淀进行脱水。这样得到0.09g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,43s3H；4,02s3H；6,01s2H；7,45-7,53m2H；7,71d1H；8,00d1H；8,09dd1H；8,52s1H；8,76d1H.
实施例16化合物503-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)-9-(2-吗啉-4-基乙基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
0.3g化合物3、0.39g K2CO3和0.263g 2-氯乙基吗啉盐酸盐在15mlDMF中的混合物在80℃加热4天。冷却到AT后，把该反应混合物倒入NaCl饱和溶液中，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤。该沉淀溶于MeOH中，在真空下浓缩溶剂。该残留物在丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)中研磨，生成的沉淀进行脱水。这样得到0.3g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,35-2,42m7H；2,73t2H；3,42-3,44m4H；4,01s3H；4,75-4,79m2H；7,43-7,51m2H；7,69d1H；7,87d1H；8,00dd1H；8,46s1H；8,70d1H.
实施例17化合物533-(2，4-二氯苯基)-6-(N-羟基乙亚氨酰基(N-hydroxyéthanimidoyl))-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.28g制备3.31得到的化合物在30ml EtOH中的溶液添加0.15g羟胺盐酸盐，再添加0.3g K2CO3，加热回流3小时。冷却到AT后，添加水，生成的沉淀进行脱水。将该沉淀溶于DCM/MeOH混合物中，采用硅胶色谱法进行纯化，使用DCM/MeOH混合物(98/02；v/v)洗脱。这样得到0.13g期望化合物。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,23s3H；4,02s3H；4,17s3H；7,43-7,50m2H；7,59-7,70m3H；8,17s1H；8,30s1H；11,06s1H.
实施例18化合物556-(5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基)-1，9-二甲基-3-苯基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往1.5g制备3.32得到的化合物在30ml无水MeOH中的溶液添加0.46g溴化氰，加热回流2小时30分钟。把该反应混合物倒入水中，添加28％NH4OH溶液进行碱化，生成的沉淀进行脱水。将沉淀溶于MeOH/AcOEt/吡啶混合物中，过滤不溶物质，滤液采用硅胶色谱法进行纯化，用AcOEt/MeOH混合物(90/10；v/v)洗脱。这样得到0.5g期望化合物，F＝308-309℃。
RMN1HDMSO6(300MHz)δ(ppm)4,03s3H；4,18s3H；7,13s2H；7,29-7,43m3H；7,72-7,80m4H；7,40s1H；8,54m1H.
实施例19化合物583-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.2g制备3.33得到的化合物和2ml原乙酸三乙酯的悬浮液添加催化量的对苯磺酸，在140℃加热一夜。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水，再用水洗涤。将该沉淀溶于丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)中，研磨，脱水。这样得到0.13g期望化合物，F＝311-316℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,58s3H；4,03s3H；4,22s3H；7,43-7,51m2H；7,69se1H；7,81-7,91m2H；8,44s1H；8,55se1H.
实施例20化合物593-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-(5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
0.4g制备3.35的化合物、10ml乙酸酐和1ml乙酸的混合物加热回流2小时。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水，再用AcOEt/MeOH混合物(50/50；v/v)洗涤。这样得到0.24g期望化合物，F＝306-307℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)2,67s3H；4,02s3H；4,20s3H；7,43-7,51m2H；7,69d1H；7,78d1H；7,90dd1H；8,41s1H；8,55s1H.
实施例21化合物606-(5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-6-[5-(三氯甲基)-1，2，4-_二唑-3-基]-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
往0.2g制备3.35的化合物在5ml无水二_烷和0.6ml NMP中的溶液添加0.107ml三氯乙酰氯混合，再添加0.082ml吡啶，在AT下搅拌1小时。把该反应混合物倒入水中，生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，再用甲苯、醚洗涤。这样得到0.19g期望化合物。
B)6-(5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮。
将5ml无水THF冷却到-78℃，鼓氨气5分钟，再添加0.19g前面步骤得到的化合物在5ml THF中的溶液，搅拌2小时，将温度升到AT。该反应混合物在真空下进行浓缩，把该残留物溶于水中，得到的产物进行研磨，生成的沉淀进行脱水，用丙-2-醇/PE混合物(50/50；v/v)洗涤，再用醚洗涤。这样得到0.08g期望化合物。F＝272-275℃。
RMN1HDMSO-d6(300MHz)δ(ppm)4,03s3H；4,21s3H；7,43-7,51m2H；7,67-7,70m2H；7,82-7,86m1H；8,26s1H；8,37s1H；12,90se1H.
实施例22化合物663-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-5-羧酸乙酯。
将0.17g制备3.35得到的化合物在2ml 1，2-二氯乙烷和0.1ml吡啶中的溶液冷却到0℃，添加0.09ml乙基草酰氯，搅拌30分钟，使温度升到AT。接着在80℃加热2小时。冷却到AT后，生成的沉淀进行脱水。将该沉淀溶于DCM和MeOH中，该溶液采用硅胶色谱法进行纯化，使用AcOEt/MeOH混合物(95/05；v/v)洗脱。这样得到0.14g期望化合物。
下表说明某些本发明化合物实例的化学结构和物理性质。在该表中，Me代表甲基。
表3
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号4δ(ppm)2,15s3H；2,32s3H；2,41s3H；4,02s3H；4,22s3H；7,01-7,1m3H；7,82d1H；7,96dd1H；8,28s1H；8,68s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号8δ(ppm)3,69s3H；3,72s3H；3,81s3H；6,55-6,59dd1H；6,63d1H；7,18d1H；7,55-7,62m3H；7,68d1H；8,01-8,05dd1H；8,10-8,16m2H；8,25s1H；8,73d1H；12,48s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号12δ(ppm)2,48s3H；3,79s3H；7,37d1H；7,44-7,49m2H；7,69d1H；7,72-7,84m2H；7,99d1H；8,67s1H；8,81s1H；12,6se1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号18δ(ppm)2,17s3H；2,40s3H；3,71s3H；7-7,25m2H；7,6d1H；7,25d1H；7,9d1H；8,75s1H；8,65s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号25δ(ppm)3,44se4H；3,56se4H；4,01s3H；4,17s3H；4,84s2H；7,42-7,49m2H；7,55dd1H；7,66-7,69m2H；8,10d1H；8,26s1H；8,38s1HRMN1HDMSO-d6(200MHz)化合物编号31δ(ppm)；4,0s3H；4,2s3H；6,3s2H；7,5d2H；7,7-8,0m4H；8,65d2H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号32δ(ppm)4,04s3H；4,20s3H；6,33s2H；7,12t1H；7,44q1H；7,70m2H；7,80d1H；7,90d1H；8,69s1H；8,77s1H.
RMN1HDMSO-d6(200MNz)化合物编号38δ(ppm)；4,05s3H；4,15s3H；6,3s2H；7,4d2H；7,75-8,0m4H；8,6d2H.
RMN1HDMSO-d6/TFA(200MHz)化合物编号40δ(ppm)；3,95s2H；3,55-3,7m8H；4,1s3H；4,2s3H；7,55d2H；7,8-7,95m4H；8,6d2H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号43δ(ppm)2,30s6H；3,23s2H；4,05s3H；4,25s3H；7,47-7,50m2H；7,72s1H；7,89d1H；7,99d1H；8,39s1H；8,70s1H；10,90s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号45δ(ppm)2,42s3H；4,04s3H；4,21s3H；7,09-7,15m1H；7,41-7,48q1H；7,71-7,75m2H；7,83d1H；7,97-8,00dd1H；8,06s2H.
RMN1HMeOD-d4(300MHz)化合物编号46δ(ppm)2,43s3H；2,63t4H；2,84t2H；3,74t4H；4,07s3H；4,19t5H；7,00d2H；7,63d3H；8,00d1H；8,22s1H；8,47s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号47δ(ppm)1,47t3H；2,42s3H；3,99s3H；4,72q2H；7,43-7,51m2H；7,69d1H；7,86d1H；8,01d1H；8,40s1H；8,71s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号48δ(ppm)2,42s3H；4,03s3H；4,20s3H；7,09-7,16m1H；7,67-7,72m2H；7,82d1H；7,97-8,00dd1H；8,81s1H；8,92s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号51δ(ppm)4,04s3H；4,24s3H；5,35s2H；7,01t1H；7,09d2H；7,34t2H；7,43-7,52m2H；7,70s1H；7,87d1H；8,03dd1H；8,49s1H；8,77s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号54δ(ppm)1,28t3H；2,26s3H；4,02s3H；4,15-4,22m5H；7,42-7,47m2H；7,60-7,70m3H；8,20s1H；8,32s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号57δ(ppm)3,67s3H；3,71s3H；3,80s3H；6,54-6,57dd1H；6,62d1H；7,09s2H；7,17d1H；7,58d1H；7,65-7,69dd1H；8,12s1H；8,21s1H；12,24s；1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号66δ(ppm)1,37t3H；4,02s3H；4,21s3H；4,47q2H；7,44-7,47m2H；7,69d1H；7,82d1H；7,96dd1H；8,48s1H；8,64s1H.
RMN1HDMSO-d6(300MHz)化合物编号67δ(ppm)4,0s3H；4,2s3H；6,33s2H；7,45-7,9m6H；8,6s1H；8,7s1H.
本发明的式(I)化合物对乳腺癌细胞系进行了离体试验从美国典型培养物保藏中心得到的MDA-MB-231细胞系(参考号HTB26)。
根据J.M.Derocq等人，《FEBS Letters》，1998，425，419-25评定抗增生效果式(I)化合物培养96小时后，测定在处理细胞DNA中[3H]胸腺嘧啶核苷的加入比率。抑制浓度50(IC50)定义为抑制细胞增生达50％的浓度。
本发明的化合物对于MDA-MB-231细胞系的IC50一般小于10μM。
还对其它的人乳腺癌细胞系，称之MDA-A1的所谓多抗性细胞系MDR，进行了式(I)化合物试验。E.Collomb、C.Dussert和P.M.Martin在《血细胞计数》，1991，12(1)，15-25中描述了这个细胞系。
描述这个细胞系的术语“多抗性”意味着所述的细胞系一般地对通常使用的化疗药物，尤其是对天然来源的抗有丝分裂药物，例如紫杉醇、长春新碱、长春碱不非常敏感。
本发明化合物对多抗性细胞系MDA-A1的IC50一般小于10μM。
因此，根据本发明，显然式(I)化合物抑制肿瘤细胞增生，其中包括具有多抗性的细胞增生。因此显然本发明化合物具有抗癌作用。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明的目的是药品，它们含有式(I)化合物，或该化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
这些药品有其治疗应用，尤其是治疗或预防由肿瘤细胞增生引起或加剧的疾病。
作为肿瘤细胞增生抑制剂，这些化合物用于治疗任何起源的任何类型新生物，无论它们是固体或不是固体，良性或恶性的，原生或转移的，癌、肉瘤、腺瘤或恶性腺瘤，尤其是乳腺癌；肺癌；小肠癌、结肠癌和直肠癌；呼吸道癌症、口咽和下咽部癌症；食道癌；肝癌、胃癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌；尿道癌，其中包括肾、尿道上皮和膀胱；女性生殖道癌，其中包括子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜癌和绒毛上皮癌；男性生殖道癌，其中包括前列腺癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤；内分泌腺癌，其中包括甲状腺癌、脑下垂体癌和肾上腺癌；皮肤癌，其中包括血管瘤、黑素瘤、肉瘤，包括Kaposi肉瘤；脑肿瘤、神经肿瘤、眼部肿瘤、脑膜肿瘤，其中包括星细胞瘤、神经胶质瘤、胶状母细胞瘤、眼瘤、神经瘤，成神经细胞瘤，神经鞘瘤、脑膜瘤；生血恶性肿瘤引起的肿瘤，其中包括白血病、绿色白血病、浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、T细胞淋巴瘤或白血病、非Hodgkinien淋巴瘤，恶性haemopathies和骨髓瘤。
根据其它的方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述化合物在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
根据期望的药物剂型和给药方式，所述的赋形剂选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)有效组分，或其可能的盐、溶剂化物或水合物与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为人或动物给药，用于预防或治疗上述紊乱或疾病。
适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液；通过吸入的舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型；直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以在乳膏、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。
上述式(I)化合物的使用剂量是每个被治疗哺乳动物每千克体重每天0.002-2000mg，优选地每天剂量0.1-300mg/kg。用于人时，根据治疗对象的年龄或治疗类型预防或治疗，该剂量可优选地是每天0.02-10000mg，更特别地1-3000mg。
可能有剂量或高或低都合适的情况；这样一些剂量不超出本发明的范围。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，该方法包括让病人服用有效剂量的本发明化合物，或在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明，这种或这些式(I)化合物可以与一种(或多种)抗癌活性成分一起给药，尤其是抗肿瘤化合物，例如烷基化剂，像烷基磺酸盐(白消安)、氮烯咪胺、甲基苄肼、氮芥(甲川氯、美法仑、流克宁)、环磷酰胺、异环磷酰胺；亚硝基脲，例如卡氮芥、环己亚硝脲、甲基罗氮芥、链脲霉素；抗肿瘤生物碱类，例如长春新碱、长春碱；taxane，例如紫杉醇或多西他赛；抗肿瘤抗生素，例如放线菌素C；插入剂、抗肿瘤代谢拮抗剂、叶酸拮抗剂、氨甲喋吟；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，例如巯基嘌呤或6-硫鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂、芳香酶抑制剂、卡培他滨、嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷和阿糖胞苷；布喹那；拓扑异构酶抑制剂，例如喜树碱或依托泊苷；抗癌激素促效剂和同类物，其中包括三苯氧胺；激酶抑制、伊马替尼；生长因子抑制；消炎药，例如木聚糖多硫酸盐、皮质甾类、强的松、地塞米松、蒽环类药，其中包括阿霉素、博来霉素、丝裂霉素和光神霉素；抗癌金属复合物、铂复合物、顺铂、卡铂、奥沙利铂；α干扰素、三苯基噻替派、六甲蜜胺；抗血管生成剂，例如贝伐单抗；蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米；萨立多胺；免疫疗法辅助药；疫苗。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，它包括让病人服用有效剂量的本发明化合物，或其中一种在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
权利要求
1.符合下式的化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R4代表·基团 ·选自下述的杂环基 -R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与它们带有的氮原子一起构成杂环基，这些杂环基选自未被取代的或者4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-R11代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R12代表氢原子；(C1-C4)烷基；或者基团-(CH2)m-CO-R16;-R13代表氢原子；(C1-C4)烷基；苯基；基团-NR17R18；或者 基团；-R14代表氢原子；(C1-C4)烷基；或者基团-NR17R18；-R15代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-NR19R20；-COO(C1-C4)烷基；-R16代表羟基；(C1-C4)烷氧基；基团-NR9R10；-R17和R18彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R18还可能代表基团-COR21；或者基团-SO2R22；-R19和R20彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R20还可能代表(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基或基团-(CH2)mNR9R10；-R21代表(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；或基团-(CH2)mNR9R10；-R22代表(C1-C4)烷基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，还呈水合物或溶剂化物形态。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于-R1代表氢原子、甲基、乙基、氰基甲基或2-吗啉-4-基乙基；-R2代表甲基；-R3代表苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基或4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基；-R4代表·(羟基亚氨基)甲基、N-羟基乙亚氨基、(乙氧基亚氨基)甲基、N-乙氧基乙亚氨基、(异丁氧基亚氨基)甲基、[(羧基甲氧基)亚氨基]甲基、[(2-乙氧基-2-氧基乙氧基)亚氨基]甲基或[(2-吗啉-4-基-2-氧基乙氧基)亚氨基]甲基；·3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-_二唑-5-基、3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基、3-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(环丙基羰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基、3[(甲基磺酰基)氨基]-1，2，4-_二唑-5-基或3-(苯氧基甲基)-1，2，4-_二唑-5-基；·5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基或5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基；·5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基、5-氨基-1，2，4-_二唑-3-基、5-(二甲基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-(环丙基氨基)-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(环丙基甲基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1，2，4-_二唑-3-基、5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1，2，4-_二唑-3-基或5-(乙氧基羰基)-1，2，4-_二唑-3-基；-R5代表氢原子；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，它选自-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛肟；-3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2-氧代-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛O-乙基肟；-5-[3-(4-氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[3-(3-氟苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[1，9-二甲基-3-(3-甲基苯基)-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-3-[4-(氨基甲基)苯基]-6-(3-氨基-1，2，4-_二唑-5-基)-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；-5-[1，9-二甲基-3-[4-吗啉-4-基甲基)苯基]-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-3-胺；-5-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，3，4-_二唑-2-胺；-N’-[3-[3-(2，4-二氯苯基)-1，9-二甲基-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基]-1，2，4-_二唑-5-基]-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺；该化合物呈碱形态或酸加成盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述式(I)化合物的制备方法，式中R4代表基团-CR11＝N-O-R12，其特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3、R5和R11如权利要求1所述式(I)化合物定义，与下式羟胺衍生物反应H2N-O-R12(III)式中R12如权利要求1所述的式(I)化合物所定义。
5.根据权利要求1-3中任一权利要求所述式(I)化合物的制备方法，式中 其特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如权利要求1所述式(I)化合物所定义，R代表氢原子或(C1-C4)烷基，与下式肟衍生物反应 式中R13如权利要求1所述式(I)化合物所定义。
6.根据权利要求1-3中任一权利要求所述式(I)化合物的制备方法，式中 其特征在于让下式化合物进行环化 式中R1、R2、R3、R5和R14如权利要求1所述式(I)化合物所定义。
7.根据权利要求1-3中任一权利要求所述式(I)化合物的制备方法，式中 其特征在于让下式化合物 式中R1、R2、R3和R5如权利要求1所述式(I)化合物所定义，与下述化合物反应a)-或者当在碱存在下，三氯乙酰氯，得到下式化合物 应该制备式(I)化合物，式中R15＝NR19R20时，再让如此得到的式(XII)化合物与式HNR19R20胺反应；b)-或者当应该制备式(I)化合物，式中R15＝(C1-C4)烷基时，式(R15CO)2O的酐；c)-或者当式中Hal代表卤素原子，应该制备式(I)化合物，式中R15＝COO(C1-C4)烷基时，式 烷基的草酸衍生物。
8.下式化合物 式中-R1代表氢原于；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基固-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；或者基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与它们带有的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-R14代表氢原子；(C1-C4)烷基；或基团-NR17R18；-R17和R18彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；R18还可代表基团-COR21；基团-SO2R22；-R21代表(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；基团-(CH2)mNR9R10；-R22代表(C1-C4)烷基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
9.下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
10.下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；或基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
11.下式化合物 式中-R1代表氢原子；(C1-C4)烷基；基团-(CH2)mOH；基团-(CH2)mCN；或基团-(CH2)mNR9R10；-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R3代表被R6、R7、R8取代的苯基；-R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R6、R7和R8彼此独自代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；氰基；基团-(CH2)nNR9R10；或基团-O-(CH2)mNR9R10；-R9和R10彼此独自代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或者R9和R10与带有它们的氮原子一起构成杂环基，该杂环基选自未取代或在4位被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；-m是1、2或3；-n是0、1、2或3。
12.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物，或这种化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
13.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物，或在药物上可接受的盐、这种化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗与预防由肿瘤细胞增生引起或加剧的疾病的药品中的用途。
全文摘要
本发明涉及符合式(I)的化合物，式中R
文档编号A61K31/437GK1956986SQ200580016325
公开日2007年5月2日 申请日期2005年4月20日 优先权日2004年4月21日
发明者B·鲍里, P·卡塞拉斯, P·西阿佩蒂, J·M·德罗克齐, S·杰格哈姆, Y·穆纽克斯, C·-G·沃穆思 申请人:赛诺菲-安万特
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