组胺h3受体药剂、制备和治疗学用途的制作方法
专利名称：组胺h3受体药剂、制备和治疗学用途的制作方法
该专利申请要求2004年6月2日申请的美国临时专利申请No.60/576,421的权益。
本发明涉及新二苄醚化合物以及制备这种化合物的中间体和方法，涉及这些化合物作为药物组合物的用途，涉及包括该化合物的药物组合物，和涉及采用这些化合物和组合物的治疗方法。
组胺能神经元起源于下丘脑的粗隆乳房状(tuberomammilary)区域，并且伸出至几乎所有的脑部区域。组胺H3受体(H3R)是相对特殊的神经元，可以抑制许多一元胺包括组胺的释放。组胺H3受体是突触前的自身受体，并且是异型受体，位于中心和周围神经系统中。组胺H3受体是调节组胺释放的自身受体，或是调节其它神经传递介质包括多巴胺、血清素和乙酰胆碱的细胞释放的异型受体。这些是H3受体介导的细胞反应的例子。
最近的证据显示，H3受体显示了内在的、基本的体外以及体内活性(即在没有激动剂的情况下其是活性的)。充当反向激动剂的化合物可以抑制这种活性。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂预期会增加脑部的H3受体调节的神经传递介质的释放。相反，组胺H3受体激动剂引起组胺的生物合成的抑制作用、和组胺释放的抑制作用、以及其它神经传递介质例如血清素和乙酰胆碱的抑制作用。这些发现表明，组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂可以是神经元活性和表达这种受体的其它细胞活性的重要介质。
组胺H3受体的反向激动剂或选择性的拮抗作用，可以提高组胺和其它一元胺的脑部水平，并且可以抑制行为，例如采食量，同时使非特异性的末梢结果减到最小。通过这种机理，它们导致失眠延长、认识功能提高、食物摄入减少和前庭反射的正常化。相应地，组胺H3受体是下列疾病的重要的新疗法目标老年性痴呆，情绪和注意力调节，认识缺陷，肥胖症，眩晕，精神分裂症，癫痫，睡眠障碍，嗜眠病和运动病。
组胺通过四种受体亚型H1R、H2R、H3R和表示为GPRv53的新确定受体来介导其活性[(Oda T.，等人J.Biol.Chem.275(47)36781-6(2000)]。GPRv53受体的可供选择的名称是PORT3或H4R。尽管已经发现了H1R、H2R和H3R的相对选择性的配体，但只发现了很少的可以区分H3R和H4R的特殊配体。H4R是在人类白细胞中发现的高水平的广泛分布的受体。当把H3R受体的拮抗作用作为目标时，这种受体的活化或抑制作用，可以产生不合需要的副作用。H4R受体的鉴别已经根本地改变了组胺生物学，并且在开发组胺H3受体拮抗剂的过程中必须考虑。
产生了一些组胺H3受体拮抗剂，在拥有通常在4(5)位取代的咪唑环方面其类似于组胺(Ganellin等人Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468)。涉及具有这种结构的拮抗剂和激动剂的各种专利和专利申请包括EP 197840，EP 494010，WO 97/29092，WO 96/38141和WO 96/38142。这些含有咪唑的化合物具有不良的血脑屏障渗入、与细胞色素P-450蛋白质相互作用和肝脏与眼睛毒性的缺陷。最近已经描述了组胺H3受体的其它咪唑和非咪唑配体。本发明的化合物在结构方面与本领域描述的化合物有差别。
还需要使用替代的或改进的药物试剂来提高治疗效果，这种药物试剂可以充当组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂，调节H3受体活性，和治疗可以受益于H3受体调节的疾病。本发明基于发现了对于组胺H3受体具有高亲合性、选择性和有效活性的新类别二苄醚化合物，给本领域提供了这种贡献。本发明在具体的结构和其活性方面是独特的。
发明概述本发明提供了结构上由式I代表的化合物
或其药学可接受的盐，其中Q、T、D、X和Y独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中的至多两个是氮；R1、R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CF3，-CN，-C(O)R10，-CO(O)R7，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2R10，或-杂芳基-R9；然而条件是，当D是氮时，则R1或R2或R3不与D连接，和条件是当X是氮时，则R1或R2或R3不与X连接，和条件是当T是氮时，则R1或R2或R3不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R1或R2或R3不与Q连接，和条件是当Y是氮时，则R1或R2或R3不与Y连接；R4和R5在每次出现时独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9；R6是-H，-卤素，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-NH2，-NR7R8，-OH，或-OR7；R7和R8在每次出现时独立地是-H-或-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，其中R7和R8可以与它们相连接的原子结合，形成三至七元环；R9是-H或-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)；和R10是-H，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-苯基。
本发明提供了式I的化合物，其对于组胺H3受体显示了选择性和高亲合性结合，并由此用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。本发明进一步提供了式I的拮抗剂或反向激动剂，其特征为与对于H4R受体的亲合性相比较，其对于组胺H3受体具有更大的亲合性。在另一个方面，本发明提供了制备式I化合物的中间体和方法。在又一个方面，本发明提供了药物组合物，其包括式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明提供了治疗神经系统病症、及其它与组胺H3受体有关病症的方法，包括给予需要其的患者有效量的式I的化合物或式I的药物组合物。
本发明的详细说明用于本文描述的化合物、组合物和方法中的一般术语具有它们的通常含义。贯穿本申请，下列术语具有指明的含义术语“GPRv53”是指最近鉴别的新组胺受体，如上文Oda等人所述。这种受体的另一个名称是PORT3或H4R。
术语“H3R”是指可以抑制许多一元胺包括组胺释放的组胺H3受体。
术语“H1R”是指组织胺H1受体亚型。
术语“H2R”是指组织胺H2受体亚型。
将术语“H3R拮抗剂”定义为在对于激动剂R(-)α甲基组胺的响应中，能够阻断毛喉素-刺激的cAMP产物的本发明化合物。将术语“H3R反向激动剂”定义为能够抑制H3R的基本活性的本发明的化合物。“选择性的H3R拮抗剂或反向激动剂”是指对于H3组胺受体具有比H4R组胺受体更大亲合性的本发明的化合物。
在本文的通式中，一般化学术语具有它们的通常含义。例如“(C1-C3)烷基”具有一至三个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，等等，任选被一至三个卤素取代，“(C1-C7)烷基”具有一至七个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，等等，和其支化或异构形式，任选被一至三个卤素取代。
“(C3-C5)环烷基”是指具有三至七个碳原子的环，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基，等等。
“杂芳基”是指含有五个原子、且含有至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的单环芳香环。杂芳基的例子包括吡咯基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，唑基，二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，等等。
“Boc”或“BOC”指的是氨基甲酸叔丁基酯。“HOBt”是1-氢苯并三唑。“PS-Trisamine”是三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯。“PS-碳二亚胺”或“PS-CDI”是N-环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯。“PS-DIEA”是N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(1％无机抗静电剂)。“PS-DMAP”是N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶。
“卤素(Halogen)”或“卤素(halo)”是指氟，氯，溴和碘。
本文使用的术语“任选被取代的”是指所述基团既可以是未取代的、也可以被一个或多个具体取代基取代。当所述基团被一个以上取代基取代时，取代基可以相同或不同。
此外，当使用术语“独立地”、“独立地是”和“独立地选自”时，应该理解，所述基团可以相同或不同。
术语“患者”包括人类和非人类的动物，例如陪伴动物(狗和猫等等)和家畜动物。家畜动物是用食物产品喂养的动物。反刍类或“反刍-咀嚼”动物例如牛、公牛、小母牛、驾驶、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的例子。家畜的其它例子包括猪和鸟类(家禽)，例如小鸡、鸭、火鸡和鹅。家畜的其它例子包括养殖业喂养的鱼、贝和甲壳类动物。还包括的是用于食物产品的动物，例如鳄鱼，水牛和平胸鸟(例如食火鸟，美洲鸵或鸵鸟)。所治疗的患者优选哺乳动物，尤其是人。
本文中使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”和“治疗(treat)”，包括它们的通用含义，即为了预防、阻止、抑制、缓和、改善、减缓、中止、延迟或逆转本文描述的疾病、障碍或病理学病症的目的而管理和护理患者，包括症状或并发症的减轻或去除，或疾病、障碍或病症的治愈或消除。
“组合物”是指药物组合物，并且包括包含活性组分和组成载体的惰性成份的药物产品，活性组分包括式I化合物。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学可接受的载体混合制成的任何组合物。
术语“合适的溶剂”是指任何溶剂或溶剂的混合物，其对于所进行的反应是惰性的，可充分溶解反应物得到一种介质，在介质内可实现所需要的反应。
术语“单位剂型”是指对于人类患者及其它非人类动物适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、预计产生所需要的治疗效果的、与合适的药学载体结合的活性物质。
某些上述定义的术语可以在结构式中出现不止一次，且在这样的出现中，各个术语应该是与其它术语相互独立定义的。
在一个实施方案中，本发明提供了如上面详述的式I的化合物。尽管所有本发明化合物是可用的，但某些化合物是特别重要并且是优选的。下面的目录列出了几组优选的化合物。很清楚，每项列举可以与其它列举组合，以产生其它组优选实施方案。其它实施方案是，1.其中Q、T、D、X和Y是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)，2.其中X是碳，R1与X相连接，3.其中D是碳，R1与D相连接，4.其中Y是碳，R1与Y相连接，5.其中D是碳，R1与D相连接，R1选自-NR9SO2R7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，和-S(O)R7，6.其中R2是卤素，7.其中Q、T、D、X或Y中的一个是氮，8.其中Q是氮，9.其中T是氮，10.其中D是氮，11.其中X是氮，12.其中Y是氮，13.其中Q、T、D、X或Y中的两个是氮，14.其中D和Q是氮，15.其中T和X是氮，16.其中D和Y是氮，17.其中D和Q是氮，18.其中Q和Y是氮，19.其中R4是卤素，20.其中R4是卤素，R5是卤素，21.其中R6是-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，22.其中R6是-CH3，23.其中R1是-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CN，-C(O)R10，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2NR10，或-杂芳基-R9，R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CN，-C(O)R7，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2NR10，或杂芳基-R9，和R4和R5独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9，条件是当R4是-H时，则R5不是-H。
由于它们与组胺H3受体的相互作用，本发明的化合物和组合物可有效用于治疗许多病症和障碍，在这些病症和障碍中，与组胺H3受体的相互作用是有益的。由此，该化合物可以用于例如预防、治疗和/或缓和中枢神经系统、周围神经系统、心血管系统、肺系、胃肠系统和内分泌系统的疾病或病症，同时降低和/或消除一或多种与现行治疗有关的不必要的副作用。这种疾病或病症包括那些对组胺H3受体的调节敏感的疾病或病症，例如神经系统障碍。这些障碍在本文中涉及“神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍”。神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍包括但不局限于疾病或病症例如肥胖症，认识障碍，注意力欠缺障碍，记忆病变，麻痹性痴呆，识别力障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，双向障碍，认识欠缺，轻微的认识削弱，精神错乱中的认识欠缺，记忆欠缺，学习欠缺，偏头痛，情绪变化，注意力变化，运动病，嗜眠病，神经性炎症，强迫性的强制障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥；睡眠障碍例如嗜眠病；前庭机能障碍例如内耳性眩晕；疼痛，药物滥用，时差综合症，觉醒状态减弱，图雷特综合症，眩晕，等等；以及心血管疾病例如急性心肌梗塞；癌症例如皮肤恶性肿瘤，甲状腺髓样癌和黑素瘤；呼吸障碍例如哮喘；胃肠机能紊乱，炎症，和脓毒性休克，糖尿病，II型糖尿病，胰岛素耐受性综合症，代谢性综合症，多囊卵巢综合症，综合症X，等等。本发明的方法包括预防性或治疗性给予式I的化合物。
此外，本发明提供了式I的化合物、或其药学盐、或式I的药物组合物，用于抑制组胺H3受体；在哺乳动物中用于抑制组胺H3受体介导的细胞响应；用于选择性的增加细胞中的组胺水平或增加细胞的组胺释放；用于治疗由过量组胺H3受体活性引起的疾病；在哺乳动物中用于治疗神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍；和用于治疗记忆病变缺陷，麻痹性痴呆，认识障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，疲劳，机敏性欠缺，前庭机能障碍，偏头痛，运动病，肥胖症，和疼痛。
本发明进一步提供了式I的化合物、或其药学盐、或式I的药物组合物在下列中的用途用于制备抑制组胺H3受体的药物；在哺乳动物中用于制备抑制组胺H3受体介导的细胞响应的药物；用于制备可以选择性的增加细胞中的组胺水平或增加细胞的组胺释放的药物；用于制备治疗由过量组胺H3受体活性引起的疾病的药物；在哺乳动物中用于制备治疗神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍的药物；和用于制备治疗下列疾病的药物记忆病变缺陷，麻痹性痴呆，认识障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，疲劳，机敏性欠缺，前庭机能障碍，偏头痛，运动病，肥胖症，和疼痛。
本发明进一步提供了下列方法在哺乳动物中治疗由过量组胺H3引起的病症的方法；在哺乳动物中抑制组胺H3受体的方法；在哺乳动物中抑制组胺H3受体介导的细胞响应的方法；在哺乳动物中选择性的增加细胞中的组胺水平或增加细胞的组胺释放的方法；在哺乳动物中治疗神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍的方法；和治疗记忆病变缺陷，麻痹性痴呆，认识障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，疲劳，机敏性欠缺，前庭机能障碍，偏头痛，运动病，肥胖症，和疼痛的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物可抑制组胺H3受体数量的式I的化合物或其药学可接受的盐、或式I的药物组合物。
此外，本发明提供了适合于下列的式I的药物组合物适合用于抑制组胺H3受体；适合用于抑制组胺H3受体介导的细胞响应；适合用于选择性的增加细胞中的组胺水平或增加细胞的组胺释放；在哺乳动物中适合用于治疗神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍；和适合用于治疗记忆病变缺陷，麻痹性痴呆，认识障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，疲劳，机敏性欠缺，前庭机能障碍，偏头痛，运动病，肥胖症，和疼痛。
此外，本发明的化合物可以用作诊断剂，用于鉴别具有组胺H3受体缺陷的患者。本发明的实施方案包括本文中描述的实施例、本文中描述的合成方法和本领域的补充方法，如正电子发射层析成象(PET)配体。在另一个实施方案中，中间体化合物可有效用于制备本发明的最终化合物，或可以本身具有H3拮抗剂或反向激动剂活性。
本文中使用的术语“立体异构体”是指通过相同键结合的、由相同原子组成的、但具有不同的三维结构的化合物。三维结构被称作构型。本文中使用的术语“对映体”是指两个立体异构体，其分子是彼此不能重叠的镜象。术语“手性中心”是指四个不同基团连接的碳原子。本文中使用的术语“非对映体”是指不是对映体的立体异构体。此外，只有一个手性中心、具有不同构型的两个非对映体，本文中相当于“差向异构体”。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋体”指的是等部分对映体的混合物。
本发明的化合物可以是手性的，并且以单独的、纯的或部分纯化的对映体、或其外消旋混合物形式存在的所有对映体，包括在本发明的范围内。此外，当双键或完全或部分饱和的环系或一个以上不对称中心或限定旋转性的键存在于分子中时，可以形成非对映体。以单独的、纯的或部分纯化的非对映体或其混合物形式存在的所有非对映体，包括在本发明范围内。此外，本发明的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且化合物能够形成的任何互变异构形式包括在本发明范围内。由此，本领域技术人员知道，某些芳基可以存在互变异构形式。本发明还包括式I化合物的互变异构体、对映体及其它立体异构体。这种变化包括在本发明的范围之内。
本文中使用的、通常用于有机化学的术语“R”和“S”，表示手性中心的具体构型。术语“R”(rectus)是指，当沿着朝向最低次序基团的键观察时，手性中心的构型具有顺时针方向关系的基团次序(最高至第二个最低的)。术语“S”(sinister)是指，当沿着朝向最低次序基团的键观察时，手性中心的构型具有反时针方向关系的基团次序(最高至第二最低的)。基团的次序基于它们的原子序数(按照降低的原子序数排列)。部分列举的立体化学的次序和讨论包含在“Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher等编，1974)，103-120页中。
符号 是指向前突出到页的平面外的键。符号 是指反向突出到页的平面外的键。符号 是指立体化学没有定义的键。
式I的化合物，当以非对映体混合物的形式存在时，可以例如用合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物进行分级结晶，分离成对映体的非对映体对。由此获得的对映体对可以通过常规方法，例如通过利用光学活性的酸作为拆解试剂，分离成独立的立体异构体。或者，式I化合物的任何对映体可以通过立体特异性合成、使用已知构型的旋光纯的起始原料或试剂来获得。
本文中所使用的术语“对映体富集”是指与其它对映体相比较，一种对映体的增加量。表达所获得的对映体富集的便利方法是对映体过量概念，或“ee”，使用下面的方程式可以求出ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一个对映体的量，E2是第二个对映体的量。由此，如果两个对映体的初始比值是50∶50，例如存在于外消旋混合物中，获得了足以产生70∶30的最终比例的对映体富集，相对于第一个对映体，ee是40％。然而，如果最终比例是90∶10，相对于第一个对映体的ee是80％。优选大于90％的ee，最优选大于95％的ee，尤其最优选大于99％的ee。对映体的富集可由普通技术人员使用标准技术和方法，例如带有手性柱的气相或高效液相色谱法容易的测定。合适的手性柱，洗脱液和为实现对映体对分离所必需的条件的选择是在普通技术人员常识范围内的。此外，式I化合物的特定的立体异构体和对映体可以使用众所周知的技术和方法由普通技术人员制备，例如在J.Jacques，等人，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel and S.H.Wilen，“Stereochemistry of OrganicCompounds，”(Wiley-Interscience 1994)，以及欧洲专利申请号EP-A-838448(1998年4月29日出版)中公开的那些。拆分的例子包括重结晶技术或手性色谱。
通常，当术语“药学的”用作形容词时，是指对于生物机体基本上无毒的。例如，本文中使用的术语“药学盐”是指式I化合物的盐，其对于生物机体基本上无毒。参见，例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，661，1977。本发明还包括本化合物的药学可接受的盐。这种盐包括药学可接受的酸加成盐，药学可接受的金属盐，铵和烷基化铵盐。同样可以作为药学可接受的酸加成盐是本化合物能够形成的所有水合物。此外，药学可接受的盐包括碱性氨基酸盐例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸盐。典型的药学盐包括通过式I化合物与无机或有机酸或碱反应的那些盐。这种盐被分别称为酸加成盐或碱加成盐。与衍生它们的化合物相比，这些药学盐常常具有提高的溶解性特征，并由此常常更容易配制成为液体或乳状液。
术语“酸加成盐”是指通过式I化合物与无机或有机酸反应制备的式I化合物的盐。对于药学的酸加成盐的范例，参见例如Berge，S.M，Bighley，LD.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，1977。由于本发明化合物实际上可以时碱性的，它们相应地与许多无机和有机酸的任一项起反应，形成药学的酸加成盐。
酸加成盐可以以化合物合成的直接产物的形式获得。在替代方案中，游离碱可以溶于含有合适酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂将盐分离，或否则将盐和溶剂分离。
通常用于形成酸形成盐的酸是无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，等等，和有机酸，例如对甲苯磺酸，乙磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴苯基磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸等等。优选的药学酸加成盐与无机酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸形成的那些盐，和与有机酸例如马来酸、酒石酸和甲磺酸形成的那些盐。由此这种药学可接受的盐的例子是硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸单氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，蚁酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，苦杏仁酸盐等等。
技术熟练人员可以理解，一些式I的化合物性质上可以是酸性的，并且相应地与许多无机和有机碱起反应，形成药学的碱加成盐。术语“碱加成盐”是指通过式I化合物与无机或有机碱反应制备的式I化合物的盐。对于药学的碱加成盐的范例，参见，例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，1977。形成药学碱加成盐通常所采用的碱是无机碱，例如铵或碱或碱土金属氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等等。由此，用于制备本发明盐的这种碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钙，碳酸钙，等等。药学碱加成盐的例子是式I化合物的铵、锂、钾、钠、钙、镁、甲基氨基、二乙基氨基、乙烯二氨基、环己基氨基和乙醇氨基盐，等等。钾和钠盐形式是特别优选的。本发明还包括式I化合物的药学碱加成盐。
本发明的药学盐典型地通过式I化合物与等摩尔的或过量的酸或碱反应形成。反应物通常在酸加成盐的互溶剂中混合，互溶剂例如二乙醚，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，苯，等等，对于碱加成盐，互溶剂例如水，醇或氯化溶剂例如二氯甲烷。盐通常在约一小时至约十天之内从溶液中沉淀析出，并且可以通过过滤或其它的常规方法分离。
式I化合物的所有药学可接受的盐包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以与低分子量溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
本发明同样包括所提供的化合物的前体药物，给药时，其在成为药理学活性物质之前，通过代谢过程进行化学转化。通常，这种前体药物是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转变为本发明的化合物。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法描述在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
式I的化合物可以按照各种方法、由普通技术人员来制备，其中一些在下面列出的方法和反应路线中进行了说明。制备式I的化合物所要求步骤的具体顺序取决于所合成的具体化合物、原料化合物和取代部分的相对倾向。对于本领域技术人员，试剂或起始原料容易得到，并且对于不可商购的，按照本领域通常采用的标准方法、以及下面列出的各种方法和反应路线，由本领域普通技术人员很容易合成。
为了更好地解释本发明的实际应用，提供下面的反应路线、方法、制备和实施例，无论如何不应该将其解释为限制本发明的范围。本领域技术人员将认识到，在没有离开本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改进。在说明书中提到的所有出版物，表示与本发明有关的本领域技术人员的水平。
用于本制备和实施例中的术语和缩写具有它们的正常含义，除非另外指明。例如本文中使用的下列术语具有指明的含义“eq”是指当量；“N”是指正常或正态，“M”是指摩尔或克分子浓度，“g”是指克(gram)或克(grams)，“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；“μL”是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“psi”是指磅/平方英寸；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“℃”是指摄氏温度；“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液相色谱法；“Rf”是指保留系数；“Rt”是指保留时间；“δ”是指从四甲基硅烷往低磁场移动的百万分率；“MS”是指质谱，观测质量指明(M+1)，除非另外指明。“MS(FD)”是指场解吸质谱法，“MS(IS)”是指离子喷射质谱法，“MS(FIA)”是指流动注射分析质谱法，“MS(FAB)”是指快原子轰击质谱法，“MS(EI)”是指电子轰击质谱，“MS(ES)”是指电子喷雾质谱，“UV”是指紫外分光法，“1H NMR”是指质子核磁共振波谱法。此外，“IR”是指红外光谱法，并且IR谱只列举的所感兴趣的那些最大吸收，不是所观测的所有最大吸收。“RT”是指室温。
一般制备反应路线A 在反应路线A中，Ra和Ra’每个独立地是但不局限于F，Cl，CF3，烷基，并可以包括二取代的化合物；Rb是H，或相应的羧酸盐；Rc可以是但不局限于烷基，氨基，羟基，Ar是任何单、二或三取代的六-元芳烃或杂芳环，不限于苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪。在反应路线A的步骤1中，芳基羧酸或酸的锂、钠或钾盐(其中Rb可以是H，Li，Na或K)，可以使用文献中已知的许多不同方法将其转变为相应的酰胺。一些方法可以在下面中得到Klausner & Bodansky，Synthesis，1972，9，453-463，肽合成中的偶合试剂的综述。
例如，将4-羟基苯甲酸或相应的锂或钠盐悬浮在合适的有机溶剂例如二氯甲烷、DMF或其混合物中。在室温下，加入合适的酰胺偶合剂，即EDC、DCC、TBTU等等，而后加入HOBt、HATU等等。在这种情况下，将二异丙基乙基胺和合适的胺，(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷加入到该混合物中。将混合物在室温下搅拌8-48小时。通过加入水猝灭反应。按照本领域众所周知的技术，将得到的混合物提取、浓缩和纯化。
或者，使用亚硫酰氯或草酰氯和几滴DMF，由相应的酸或其盐可以形成相应的酰基氯，并用合适的胺处理，产生所需要的酰胺。
在反应路线A、步骤2中，通过在合适的溶剂例如DMF、丙酮、THF或CH2Cl2中，用烷基溴、烷基氯、烷基碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等等与合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或三乙胺等等进行烷基化，酚转变为二苄醚。烷基化可以在室温或加热下进行。
例如，将(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和Cs2CO3悬浮在DMF中，加入3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，其中Ra、Ra’＝H。将混合物在室温下搅拌24-48小时。水处理之后，通过众所周知的技术可以将粗品纯化。
或者，可以在合适的溶剂例如THF或CH2Cl2中，使用烷基醇和偶合剂例如DEAD、DIAD等等与三苯基膦，由Mitsunobu或相关反应形成二苄醚。用水淬灭反应，可以按照本领域众所周知的技术将得到的混合物提取、浓缩和纯化。
例如，在合适的溶剂例如THF中，将DEAD加入到(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，吡嗪-2-基-甲醇和三苯基膦的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。按照本领域众所周知的技术，将得到的混合物提取、浓缩和纯化。
反应路线B 在反应路线B中，Ra、Ra’、Rb、Rc和Ar如先前所定义。Rd可以是Me、Et、Bz或丁基酯。在反应路线B(步骤1)中，通过反应路线A(步骤2)中描述的方法，将羧酸酯烷基化。
例如，将4-羟基苯甲酸甲酯、4-(三氟甲基硫)苄基溴和K2CO3在丙酮中回流加热5小时。冷却混合物至室温，过滤。除去溶剂，形成二苄醚，其可以通过众所周知的技术进行纯化，或在某些情况下不用纯化就可以使用。
在反应路线B、步骤2中，得到的酯(其中Re＝Me，Et，Bz等等)，可以使用标准条件进行皂化，以产生相应的羧酸或酸的锂、钠或钾盐，其中Rb可以是H、Li、Na或K。例如，向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯在二烷的混合物中加入氢氧化锂一水合物的H2O溶液。将混合物在室温下搅拌24-48小时。真空除去溶剂，形成粗品锂盐，其不用进一步纯化就可以使用。
在反应路线B、步骤3中，通过反应路线A(步骤1)描述的方法，将酸或相应的锂、钠或钾盐(其中Rb＝H，Li，Na，K)转变为吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。
反应路线C 在反应路线C中，Ra、Ra’、Rc和Rd如先前所定义。Rg是可以通过烷基化、酰化、氧化、还原、磺酰化、皂化等等进一步修饰成为Rh的任何官能团。例如，向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯/CH2Cl2中加入3-氯过苯甲酸。将混合物在室温下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠水溶液，并按照本领域众所周知的技术，将混合物提取、浓缩和纯化。通过反应路线B(步骤2和步骤3)中描述的方法，酯可以转化为吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。
反应路线D 在反应路线D中，Ra、Ra’、Rc、Rg和Rh如先前所定义。例如，将[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯如反应路线B(步骤2)所述进行皂化，并如反应路线A(步骤1)所述，转变为相应的环酰胺。
中间体制备1(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法A将4-羟基苯甲酸(13.5克，97.9mmol)悬浮在二氯甲烷(400ml)中。在室温下，按顺序加入EDC(20.0克，104.3mmol)和HOBt(14.1克，104.3mmol)。将DIEA(28.4毫升，163mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(10.0克，65.2mmol)加入到混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯。产物是水溶性的，要求大量有机物洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产品通过硅胶柱色谱(梯度100％CH2Cl2至10％2M NH3-MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的产物(52％)。
MS(ES+)275；1H-NMR(CDCl3)7.29(bm，2H)，6.76(d，2H)，4.50(m，1H)，3.52(m，2H)，2.90(bm，1H)，2.70(bm，4H)，2.04(bm，1H)，1.95(bm，2H)，1.67(bm，6H)。
中间体制备24-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐
向[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(1.14克，2.7mmol)的二烷(20毫升)的混合物中加入LiOH(78毫克，3.26mmol)的H2O(10毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，形成粗品锂盐，其不用进一步纯化就可以使用。
中间体制备3(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法A的方式、由2-氟-4-羟基苯甲酸[CAS65145-13-3]制备标题化合物。MS(ES+)293.1中间体制备4(3-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)甲酮 按照基本上类似于方法A的方式、由3-氟-4-羟基苯甲酸[CAS350-29-8]制备标题化合物。MS(ES+)293.1中间体制备54-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
方法E4-羟基苯甲酸甲酯(2.0克，13.1mmol)、4-(三氟甲基硫)苄基溴(4.6克，17mmol)和K2CO3(4.5克，32.8mmol)在丙酮(70毫升)中的混合物回流加热5小时。冷却混合物至室温，过滤。除去溶剂，形成粗品，其不用进一步纯化就可以使用。
中间体制备64-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯 向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(1.43克，4.2mmol)在CH2Cl2(40毫升)的混合物中加入3-氯过苯甲酸(5.07克，29.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠水溶液，并用EtOAc提取该混合物(3x)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，形成1.53克标题化合物白色固体，其不用进一步纯化就可以使用。
中间体制备74-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法E的方式、由4-羟基苯甲酸甲酯和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物。
中间体制备82-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法E的方式、由2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物。MS(ES+)262中间体制备92，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法E的方式、由2，6-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物。MS(ES+)280中间体制备102-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷二盐酸盐 将(S)-(-)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇(10.47克，52mmol)溶于50毫升的二氯甲烷中。加入三乙胺(8.7毫升，62mmol)，而后慢慢的逐滴加入甲磺酰氯(4.4毫升，57.2mmol)。将反应在室温下搅拌4小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用0.1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到相应的甲磺酸酯MS(ES+)224(-叔丁基)，180(-Boc)将粗品甲磺酸酯溶于THF(50ml)中，加入三乙胺(22毫升，156mmol)，随后加入R-甲基吡咯烷盐酸盐(CAS 135324-85-5，9.49g，78mmol)，并在70℃加热该反应混合物24小时。将粗品反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品胺。通过快速色谱法(1-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的胺。MS(ES+)269.2将Boc保护的胺溶于5ml 1M HCl/AcOH中，并在室温下搅拌18小时。然后真空浓缩混合物，形成标题化合物(0.95g)。MS(ES+)169.2中间体制备112-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 除了还加入KI(1.3eq.)之外，按照基本上类似于方法E的方式，由2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯[197507-22-5]和2-(氯甲基)-6-甲基-吡啶盐酸盐[CAS 3099-29-4]制备标题化合物。MS(ES+)276.2中间体制备124-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯
除了还加入KI(1.3eq.)之外，按照基本上类似于方法E的方式，由4-羟基苯甲酸甲酯和2-(氯甲基)-6-甲基-吡啶盐酸盐[CAS 3099-29-4]制备标题化合物。MS(ES+)258.2中间体制备132-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯 除了还加入KI(1.0eq.)之外，按照基本上类似于方法E的方式，由2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯[CAS 197507-22-5]和4-甲基磺酰基苄基氯制备标题化合物。1H NMR(DMSO)8.0(d，2H)，7.9(t，1H)，7.7(d，2H)，7.1(dd，1H)，7.0(dd，1H)，5.4(s，2H)，3.8(s，3H)，3.3(s，3H)中间体制备14(2-氟-4-羟基-苯基)-[2-(S)(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
按照基本上类似于方法A的方式，由2-氟-4-羟基苯甲酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷制备标题化合物。MS(ES+)307.3中间体制备152-氟-4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法E和中间体制备6的方式，由2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯[CAS 197507-22-5]和4-(三氟甲基硫)苄基溴制备标题化合物。MS(ES+)393.2中间体制备162-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷 按照基本上类似于方法A的方式，将(S)BOC脯氨酸(CAS15761-39-4)和2-(R)-甲基-吡咯烷盐酸盐(CAS 135324-85-5)在二氯甲烷中偶合，得到2(S)-(2(R)-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将该材料通过在二氯甲烷中、在5-10℃下搅拌而进行脱保护，同时加入三氟乙酸(10eq)，而后在室温下搅拌18小时。浓缩反应，溶于H2O中，用K2CO3调节pH值至8-9，用CH2Cl2提取若干次。将提取物混合，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮。在N2下，用等体积的THF稀释1M氢化铝锂/THF溶液(3eq.)，并搅拌，逐滴加入(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮的THF溶液，使反应适度地放热。将反应混合物在40℃搅拌45分钟，然后在室温下搅拌18小时。将混合物在冰浴中冷却，用H2O(3eq.)、4N NaOH(3eq.)、然后H2O(9eq)淬灭，同时保持反应温度小于15℃。将混合物搅拌过夜，过滤，用THF将沉淀洗涤三次。将滤液和洗涤液混合并浓缩，得到2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷。MS(ES+)169.3(M+H)+。原样使用这种标题化合物，或通过SCX色谱或蒸馏进行纯化。
实施例1(4-苄氧基苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
向4-苄氧基苯甲酸(116毫克，0.51mmol)和PS-碳二亚胺(500毫克，0.66mmol，1.32mmol/克)在5％DMF/CH2Cl2(5毫升)的悬浮液中加入(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(80毫克，0.51mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物过滤，并将树脂用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，并施加到硅胶柱色谱上(用CH2Cl2，而后5％2MNH3-MeOH/CH2Cl2)，得到产物。62.7毫克(34％)观测的质量365(M+1)。
方法B在室温下，将(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(100毫克，0.36mmol)、Cs2CO3(0.24克，0.73mmol)和合适的烷基溴(0.43mmol)在DMF(5毫升)中的混合物搅拌过夜。将混合物用EtOAc和H2O进行分配。将水相用EtOAc(2x)提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。通过反相色谱纯化粗产品，形成所需要的产物三氟乙酸盐。
按照基本上类似于方法B的方式，由合适的物质开始，制备下列实施例
实施例18[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本上类似于方法B的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，制备标题化合物。MS(ES+)366.2实施例19[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法B的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，制备标题化合物。MS(ES+)366.2实施例20[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
方法C在室温下，将(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(1.23克，4.5mmol)、Cs2CO3(2.2克，6.8mmol)、KI(0.75克，4.5mmol)和4-甲基磺酰基苄基氯(1.0克，5.1mmol)在DMF(15毫升)中的混合物搅拌过夜。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水相用EtOAc(2x)提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗产品通过硅胶柱色谱纯化。MS(ES+)443.2实施例21N，N-二甲基-4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氯甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺[CAS 121083-51-0]，制备标题化合物。MS(ES+)436.3实施例22N，N-二甲基-3-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺
按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-氯甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺[CAS 442910-26-1]，制备标题化合物。MS(ES+)436.3实施例23N-甲基-4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氯甲基-N-甲基-苯甲酰胺[CAS 220875-88-7]，制备标题化合物。MS(ES+)422.2实施例24(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶，制备标题化合物。MS(ES+)434.2
实施例25[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-氯-5-(氯甲基)吡啶[CAS70258-18-3]，制备标题化合物。MS(ES+)400.2实施例26[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲氧基苄基氯，制备标题化合物，除了使用反相色谱纯化之外。MS(ES+)395.2实施例27(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐
按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和(1-氯甲基)-2-三氟甲氧基苯，制备标题化合物，除了使用反相色谱纯化之外。MS(ES+)449.2实施例284-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法B的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制备标题化合物。MS(ES+)423.3实施例29{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
方法D向4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐(0.2克，0.48mmol)的二氯甲烷(5毫升)混合物中加入EDC(0.11克，0.58mmol)和HOBt(78毫克，0.58mmol)。将DIEA(0.37毫升，0.96mmol)和吡咯烷(34μL，0.41mmol)加入到该混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在H2O和EtOAc之间分配。用EtOAc(2x)提取水相，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，蒸发。将粗产品通过硅胶柱色谱纯化。MS(ES+)462.3实施例30{4-[4-(吖丁啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法D的方式，由4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐和吖丁啶，制备标题化合物。MS(ES+)448.2实施例31{4-[4-(哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本上类似于方法D的方式，由4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐和哌啶，制备标题化合物。MS(ES+)476.2实施例32[2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，由(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲基磺酰基苄基氯，制备标题化合物。MS(ES+)461.2实施例334-[3-氟-4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 按照基本上类似于方法C的方式，使用(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氯甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺[CAS 121083-51-0]，制备标题化合物。MS(ES+)454.2
实施例34[2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法B的方式，使用(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，制备标题化合物。MS(ES+)384.2实施例35[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，使用(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-氯-5-(氯甲基)吡啶[CAS 70258-18-3]，制备标题化合物。MS(ES+)418.3实施例36[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本上类似于方法B的方式，使用(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氟苄基溴，制备标题化合物。MS(ES+)401.2实施例37[3-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，由(3-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)甲酮和4-甲基磺酰基苄基氯，制备标题化合物。MS(ES+)461.2实施例384-[2-氟-4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
按照基本上类似于方法C的方式，由(3-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)甲酮和4-氯甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺[CAS 121083-51-0]，制备标题化合物。MS(ES+)454.2实施例39(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯基]-甲酮 方法F向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(0.33克，0.96mmol)的二烷(10毫升)混合物中加入氢氧化锂一水合物(48毫克，1.15mmol)的H2O溶液(5毫升)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应没有完成，所以加入额外的氢氧化锂一水合物(48mg，1.15mmol)的H2O(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌6小时。真空除去溶剂，形成粗品锂盐，其不用进一步纯化就可以使用。
向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸锂盐溶二氯甲烷(20毫升)和DMF(5毫升)的混合物中加入EDC(0.22克，1.2mmol)、HOBt(0.16克，1.2mmol)和DIEA(0.35毫升，1.9mmol)。几分钟之后，加入(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.19毫升，1.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯(2x)提取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，蒸发。将粗产品通过硅胶柱色谱纯化。MS(ES+)465.2实施例40(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-甲酮
按照基本上类似于方法F的方式，由4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)497.2实施例41[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由4-(吡啶-2-基甲氧基))-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)366实施例42[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐 向[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(1.94克，5.3mmol)的乙醚和甲醇溶液中加入HCl的醚(10.7mmol，1M)溶液。浓缩混合物，并将油性残余物溶于乙醚和甲醇的混合物中，再一次浓缩。用石油醚研磨固体，干燥固体，得到2.2克浅黄色固体。MS(ES+)366.3实施例43[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐 [将4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.165克，0.43mmol)悬浮在乙醚中，并逐滴加入甲醇，直至固体溶解。加入1M HCl/乙醚(0.43mmol)溶液，将混合物浓缩并干燥。MS(ES+)383实施例44[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基))-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)384实施例45-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐 向[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.386克，1mmol)的甲醇(3毫升)溶液中加入4M HCl/二烷(2mmol)溶液。浓缩混合物，并将油性残余物溶于CH2Cl2中，再一次浓缩并干燥。MS(ES+)384实施例46[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基))-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)402.2实施例47[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
按照基本上类似于方法A的方式，由2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸锂盐和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷二盐酸盐，制备标题化合物。MS(ES+)398.3实施例48[4-(吡嗪-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 向(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.57克，2.0mmol)、吡嗪-2-基-甲醇[CAS 6705-33-5](0.25克，2.3mmol)和三苯基膦(0.57克，2.2mmol)的THF(20毫升)混合物中加入DEAD(0.36毫升，2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，而后在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯(2x)提取水相，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗品通过SCX色谱纯化，而后硅胶色谱纯化，用20％(10％2M MeOH/CH2Cl2)/80％CH2Cl2至70％(10％2M MeOH/CH2Cl2)/30％CH2Cl2洗脱，得到12毫克标题化合物。MS(ES+)367.3实施例494-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐
向[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(1.14克，2.7mmol)的二烷(20毫升)的混合物中加入LiOH(78毫克，3.26mmol)的H2O(10毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，形成粗品锂盐，将其按照本领域已知的方法进一步纯化。参见中间体制备2。
实施例50[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)416.2实施例51[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮
按照基本上类似于方法F的方式，由4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)380.2实施例52[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]吡咯烷[CAS 60419-23-0]，制备标题化合物。MS(ES+)366.3实施例53[2-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
按照基本上类似于方法F的方式，由2-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)412.3实施例54[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)412.3实施例55[2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)475.2
实施例56[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐 按照基本上类似于方法B的方式，由(2-氟-4-羟基-苯基)-[2-(S)(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和4-氟苄基溴，制备标题化合物。MS(ES+)415.3实施例57[4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐 按照基本上类似于方法B的方式，由(2-氟-4-羟基-苯基)-[2-(S)(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和1-溴甲基-2-[(苯磺酰)甲基]苯，制备标题化合物。MS(ES+)551.2实施例58[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐
按照基本上类似于方法B的方式，由(2-氟-4-羟基-苯基)-[2-(S)(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和5-(氯甲基)-2-甲氧基-盐酸吡啶[CAS 120276-36-0]，制备标题化合物。MS(ES+)428.3实施例59[4-(2-氟-4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2-氟-4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)529.3反应路线、制备和方法中的进行反应的最佳时机，可以通过常规的色谱技术监测进展来确定。此外，优选，本发明的反应在惰性气氛例如氩气、或尤其是氮气中进行。溶剂的选择通常不是关键的，只要所采用的溶剂对于进行中的反应是惰性的，并且足以溶解反应物，实现所需要的反应。优选，分离并纯化化合物，而后在随后的反应中使用它们。一些化合物可以在其形成期间从反应溶液中结晶出来，而后通过过滤收集，或可以通过提取、蒸发或倾析来除去反应溶剂。如果需要的话，可以通过普通技术例如重结晶或固体载体例如硅胶或氧化铝色谱，将式I的中间体和最终产品进一步纯化。
熟练的技术人员将会理解，不是所有的取代基都与所有的反应条件适合。这些化合物可以在合成过程中的方便时刻、通过本领域众所周知的方法进行保护或修饰。
优选，在给予之前，将式I的化合物配制成单位剂型。因此，本发明的又一个实施方案是包含式I化合物和一或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
该药物组合物是使用熟知的和容易得到的成份、通过已知的方法制备的。在制备本发明的制剂过程中，活性组分(式I化合物)通常与载体混合，或通过载体稀释，或密封在胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体内。当载体充当稀释剂时，它可以是用来充当活性组分的赋形剂、载体或介质的固体、半固体或液体材料。由此，组合物可以是片剂、药丸、粉末、糖锭、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳状液、溶液、糖浆、气雾剂(固体或在液体介质中)、软和硬的胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻朊酸盐，黄芪胶，凝胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水稠浆液，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲和丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。制剂可以另外包括润滑剂，润湿剂，乳化和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以配制本发明的组合物，以便在给予患者后，提供活性组分的迅速、持续或延迟释放。
本发明的组合物可以配制成持续释放的形式，以使一或多种组分或活性组分的任一项按比例控制释放，使治疗效果即抗组胺剂活性等等最佳化。持续释放的合适剂型包括含有分解速度变化的层、或用活性组分浸渍的控制释放的聚合物基体的层片，和含有这种浸渍或包含多孔聚合物基体的片剂形状或胶囊。
液态制剂包括溶液，悬浮液和乳剂。可以提及的例子为肠胃外注射用的水或水-丙二醇溶液或对于口服溶液、悬浮液和乳液添加的甜味剂和遮光剂。液态制剂可以还包括鼻内给药的溶液。
适合于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，并可以与药学可接受的载体，比如惰性压缩气体例如氮相结合。
为制备栓剂，可首先将熔点低的蜡比如脂肪酸甘油酯例如可可脂的混合物熔化，并将活性组分通过搅拌或类似的混合方式均一地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾倒在适当尺寸的模具中，使其冷却并固化。
固态制剂还包括为口服或肠胃外给药而在使用之前不久转化成液态制剂的固态制剂。这种液态制剂包括溶液，悬浮液和乳剂。
本发明的化合物还可以透皮使用。透皮组合物可以为乳膏剂，洗剂，气雾剂和/或乳液的形式，而且可包含在为此目的作为本领域常规的基质或储液囊型的透皮贴片中。
化合物优选是口服给药的。
药物制剂优选是以单元剂型的形式。以这种形式，制剂被细分成含有合适量的活性组分的单元剂量，例如达到所需要目的的有效量。
在单元剂量制剂中的本发明活性组合物的量，通常可以根据具体应用情况改变或调整，从约0.01毫克到1,000毫克，优选从约0.01到约950毫克，更优选从约0.01到500毫克，和典型地从约1至约250毫克。实际使用的剂量可以根据患者的年龄、性别、体重和所治疗的症状的严重程度而改变。这种技术为本领域技术人员所熟知。通常，含有活性组分的人类的口服剂型，每天可以给予1或2次。
应用性式I的化合物有效作为组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂，并由此抑制H3受体的活性。更尤其是，这些化合物是组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂。作为选择性的拮抗剂或反向激动剂，式I的化合物可有效用于治疗对组胺H3受体的失活敏感的疾病、障碍或病症，包括但不局限于肥胖症及其它进食相关障碍和认识障碍。先决条件是，H3R的选择性的拮抗剂或反向激动剂可以提高脑组胺水平、和可以提高能够对于采食量产生抑制作用同时使末梢结果减到最小的其它一元胺的水平。尽管大量H3R拮抗剂在本领域是已知的，但还没有证明是符合要求的肥胖症或认知药物。增加的证据表明，组胺在能量动态平衡中起重要作用。在下丘脑中充当神经传递介质的组胺可以抑制食欲。组胺是几乎普遍存在的胺，在许多细胞类型中可以发现它，并且它与G蛋白-偶合受体(GPCRs)的家族结合。这个家族提供了一种机理，通过此机理，组胺可以基于受体分布而引起独特的细胞反应。H1R和H2R两者分布广泛。H3R主要在脑部表达，特别是在丘脑和尾状核中。在脑部的采食中心发现了H3R的高密度表达。最近，一种新组胺受体H4R已经得到了鉴别。在末梢白血球中发现了高水平的H4R；一些研究者在脑部只鉴别了低水平的H4R，而其它研究者无法在脑部检测到它。然而，围绕H3R的任何药物发明努力，必须考虑H4R以及其它的亚型。
通过使用基于H3R结合试验的竞争性抑制闪烁近似测定法(SPA)、使用[3H]α甲基组胺作为配体，可以容易地评价本发明的化合物。稳定的细胞系，包括但不局限于HEK，可以用cDNA编码的H3R进行转染，以制备结合试验中使用的膜。下面(组胺受体亚型膜的制备)说明了组胺受体亚型的技术。
如(组胺受体亚型膜的制备)所述分离的膜，用于[35S]GTPχS功能性试验。[35S]GTPχS与膜的结合，表明了激动剂活性。在激动剂的存在下，试验本发明的式I化合物的抑制结合的能力。或者，同样转染的细胞系用于cAMP试验，在该试验中，H3R激动剂抑制毛喉素-活化的cAMP的合成。在激动剂的存在下，试验本发明的式I化合物的允许毛喉素-刺激的cAMP合成的能力。
组胺受体亚型膜的制备A.制备H1R膜将人类组胺1受体(H1R)的cDNA克隆成为含有CMV促进剂(pcDNA3.1(+)，Invitogen)的哺乳动物表达载体，并使用FuGENETranfection试剂(Roche Diagnostics Corporation)转染成为HEK293细胞。使用G418(500μ/ml)来选择转染细胞。将选择成活的菌落进行培育，并使用基于放射性配体结合试验的闪烁近似测定法(SPA)，测试组胺与在96孔平皿中培育的细胞的结合。通过在孔中播种25,000个细胞，并培育48小时(37℃，5％CO2)，将表示独立选择的无性系的细胞在96孔平皿(Costar Clear Bottom Plates，#3632)中简短地培育为融合的单细胞层。除去生长培养基，并用PBS(最小量的Ca2+或Mg2+)将孔冲洗两次。对于全部结合，将细胞在含有50mM Tris-HCL(试验缓冲液)pH值7.6、1mg小麦胚芽凝集素SPA小球(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和0.8nM3H-吡拉明(Net-594，NEN)(总体积每孔＝200μl)的SPA反应中试验。将阿司咪唑(10μM，Sigma#A6424)加入到合适的孔中，以测定非特异性结合。将平皿用FasCal覆盖，并在室温下培养120分钟。培养之后，在室温下，将平皿在1,000rpm(～800g)下离心10分钟。将平皿在WallacTrilux 1450 Microbeta闪烁计数器中计数。选择几个细胞系作为结合的阳极，单细胞系(H1R40)用来制备用于结合研究的膜。将表示～10克的细胞球粒再悬浮在30ml试验缓冲液中，通过涡流进行混合，并离心(40,000g，4℃)10分钟。将球粒再悬浮、涡流和离心分离重复2次以上。将最终的细胞球粒再悬浮在30ml中，并用Polytron组织均化器进行均化。使用Coomassie Plus Protein Assay Reagent(Pierce)完成蛋白质含量测定。在SPA受体-结合试验中，每孔使用五微克蛋白。
B.H2R膜的制备如上所述，将人类组胺2受体的cDNA克隆、表达和转染成为HEK293细胞。通过上面描述的SPA，试验组胺与细胞的结合。对于全部结合，将细胞在含有50mM Tris-HCL(试验缓冲液)、pH值7.6、1mg小麦胚芽凝集素SPA小球(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和6.2nM3H-替奥替丁(Net-688，NEN)(总体积每孔＝200μl)的SPA反应中试验。将甲腈咪胍(10μM，Sigma#C4522)加入到合适的孔中，以测定非特异性结合。
选择几个细胞系被选为结合的阳极，单细胞系(H2R10)用来制备用于结合研究的膜。在SPA受体-结合试验中，每孔使用五微克蛋白。
C.H3R膜的制备按照上面(A.制备H1R膜)中所述，将人类组胺3受体的cDNA克隆并表达。使用G418(500μ/ml)来选择转染细胞，培育，并通过上面描述的SPA来试验组胺结合。对于全部结合，将细胞在上面描述的含有50mM Tris-HCL(试验缓冲液)、pH值7.6、1mg小麦胚芽凝集素SPA小球(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和1nM(3H)-n-α-甲基组胺(NEN，NET1027)(总体积每孔＝200μl)的SPA反应中试验。加入Thioperimide，测定非特异性的结合。选择几个细胞系作为结合的阳极，单细胞系(H3R8)用来制备用于上面描述的结合研究的膜。在SPA受体-结合试验中，每孔使用五微克蛋白。
通过本文公开的组胺H3受体结合试验进行测定，按照本发明的化合物优选具有不大于5μM的Ki值。在实施例中列出的所有化合物对于H3受体显示出大于1μM的亲合性。通过本文公开的组胺H3受体结合试验进行测定，更优选，按照本发明的化合物具有小于1μM的Ki值，优选小于500nM，更加优选小于200nM。最优选的本发明化合物对于H3受体显示出大于20nM的亲合性。此外，按照本发明的化合物对于组胺H3受体比H4R受体优选具有更高的结合亲合性。
D.H4R膜的制备按照上面(A.制备H1R膜)中所述，将人类H4R受体的cDNA克隆并表达。选择转染细胞，测试组胺结合与选择性。在补充有5％FBS和500ug/ml G418的DMEM/F12(Gibco)中，HEK293GPRv5350细胞逐渐融合，用Delbecco’s PBS(Gibco)洗涤，并通过敲碎进行采集。在50mM Tris pH值7.5的结合缓冲液中，用Polytron tissuemizer将全部细胞均化。将50ug细胞溶解产物在96孔平皿中、在结合缓冲液中、在室温下用3nM(3H)组胺和化合物培养2小时。将溶解产物通过带有Tomtec细胞采集器的玻璃纤维过滤器(Perkin Elmer)过滤。将滤过器在Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器中用melton闪烁器片材(Perkin Elmer)统计5分钟。
药理学结果cAMP ELISA在补充有5％FBS和500ug/ml G418的DMEM/F12(Gibco)中，将如上所述制备的HEK293H3R8细胞以50,000个细胞/孔的密度播种，并培育过夜。第二天，除去组织培养基，并替换为50μl含有4mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma)的细胞培养介质，在室温下培养20分钟。将拮抗剂加入到50μl细胞培养介质中，并在室温下培养20分钟。在50μl细胞培养介质中，以从1×10-10至1×10-5M的响应剂量将激动剂R(-)α甲基组胺(RBI)加入到孔中，并在室温下培养5分钟。然后将含有20μM毛喉素(Sigma)的50μl细胞培养介质加入到每个孔中，并在室温下培养20分钟。除去组织培养基，并将细胞溶解在0.1M HCl中，通过ELISA(Assay Designs，Inc.)测定cAMP。GTPγ[S]结合试验在激动剂的存在下，测试所选择化合物对于抑制与H3R膜结合的[35S]GTPγ[S]的拮抗活性。试验是在室温下、在pH值7.4的20mMHEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2和10uM GDP(最终容积200ul)中、在96孔Costar平皿中进行的。从表达H3R8的HEK293细胞系(20ug/孔)中分离膜，并在50μl体积的试验缓冲液中，将GDP加入到每个孔中。然后在50μl体积的试验缓冲液中，将拮抗剂加入到孔中，并在室温下培养15分钟。然后在50μl体积的试验缓冲液中，以从1×10-10至1×10-5M的响应剂量或100nM的固定浓度将激动剂R(-)α甲基组胺(RBI)加入到孔中，并在室温下培养5分钟。在50μl体积的试验缓冲液中，将GTP([35S]加入到每个孔中，最后浓度为200pM，而后加入50μl的20mg/ml WGA涂渍的SPA小球(Amersham)。将平皿在Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器中计数1分钟。将可以抑制50％以上的放射性配体与受体特定结合的化合物连续稀释，以测定K[i](nM)。对于指明的化合物，结果如下。
表2 由上面的说明书，本领域技术人员可以弄清本发明的必要特征，并且在没有背离其精神和范围的条件下，可以对本发明进行各种改变和改进，以使其适应各种用途和病症。由此，其它实施方案也在权利要求范围之内。
权利要求
1.在结构上由式I代表的化合物 或其药学可接受的盐，其中Q、T、D、X和Y独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中的至多两个是氮；R1、R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CF3，-CN，-C(O)R10，-CO(O)R7，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2R10，或杂芳基-R9；然而条件是，当D是氮时，则R1或R2或R3不与D连接，和条件是当X是氮时，则R1或R2或R3不与X连接，和条件是当T是氮时，则R1或R2或R3不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R1或R2或R3不与Q连接，和条件是当Y是氮时，则R1或R2或R3不与Y连接；R4和R5在每次出现时独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9；R6是-H，-卤素，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-NH2，-NR7R8，-OH，或-OR7；R7和R8在每次出现时独立地是-H或-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，其中R7和R8可以与它们相连接的原子结合，形成三至七元环；R9是-H或-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)；和R10是-H，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-苯基。
2.权利要求1的化合物，其中D、X、Q、Y和T是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)。
3.权利要求1的化合物，其中D、X、Q、Y或T中的一个是氮。
4.权利要求1的化合物，其中D、X、Q、Y或T中的两个是氮。
5.权利要求1至4的任一项的化合物，其中D是碳，R1与D相连接。
6.权利要求5的化合物，其中R4是卤素。
7.权利要求6的化合物，其中R6是-CH3。
8.权利要求2至7的任一项的化合物，其中R1是-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CN，-C(O)R10，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2NR10，或-杂芳基-R9，R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CN，-C(O)R7，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2NR10，或-杂芳基-R9，R4和R5独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9，条件是当R4是-H时，则R5不是-H。
9.权利要求1的化合物，其中Q是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮；D是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮；T是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮；X是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮；R1是氢，-CN，-SCF3，-OCF3，-OCH3，-CF3，甲基，-CH2-S(O)2-苯基，-C(O)-苯基，氟，氯，-S(O)2-CH3，-S(O)2-CF3，-C(O)N(CH2)2，-C(O)NHCH2，-C(O)OCH3，-C(O)OLi，-C(O)-吡咯烷基，-C(O)-氮杂环丁烷基，或-C(O)-哌啶基；R2是氢或氟；R3是氢；R4是氢或氟；R5是氢或氟；和R6是氢或甲基。
10.权利要求1的化合物，选自式X1至X57 或其药学可接受的盐或溶剂化物。
11.权利要求1的化合物，选自(4-苄氧基苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苄腈三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲酮，4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苄腈三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，[4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(4-苯甲酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，N，N-二甲基-4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺，N，N-二甲基-3-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺，N-甲基-4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮，[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，{4-[4-(吖丁啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，{4-[4-(哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4-[3-氟-4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，[2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[3-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4-[2-氟-4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯基]-甲酮，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-甲酮，[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐，[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐，[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐，[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[4-(吡嗪-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐，[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮，[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐，[4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐，[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐，和[4-(2-氟-4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，或其药学可接受的盐或溶剂化物。
12.一种药物组合物，其包括权利要求1-11的任一项的化合物和药学可接受的载体。
13.在哺乳动物中抑制组胺H3受体的方法，包括给予需要其的哺乳动物抑制组胺H3受体剂量的如权利要求1所述的式I化合物或其盐。
14.治疗或预防神经系统障碍或与组胺H3受体有关的其它障碍的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-11的任一项的化合物。
15.权利要求13的方法，其中拮抗剂或反向激动剂是权利要求12的药物组合物。
16.治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-11的任一项的化合物。
17.权利要求16的方法，其中拮抗剂是权利要求12的药物组合物。
18.治疗或预防其中抑制组胺H3受体具有有益效果的障碍或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-11的任一项的化合物。
19.用于治疗神经系统障碍或与组胺H3受体有关的其它障碍的按照权利要求1-11的任一项所要求的式I化合物或其盐。
20.按照权利要求1-11的任一项所要求的式I化合物或其盐，用于制备治疗神经系统障碍或与组胺H3受体有关的其它障碍的药物的用途。
全文摘要
本发明公开了新的式I的化合物或其药学可接受的盐，其具有组胺－H3受体拮抗剂或反向激动剂活性，以及制备这种化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包括式I化合物的药物组合物，以及使用这些组合物来治疗肥胖症、认识缺陷、嗜眠病及其它组胺H3受体所涉及疾病的方法。
文档编号A61P3/04GK1956952SQ200580016836
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月24日 优先权日2004年6月2日
发明者L·S·比弗斯, R·A·加德斯基, C·D·耶舒达森, R·T·皮卡德, F·C·斯蒂芬斯 申请人:伊莱利利公司
该专利申请要求2004年6月2日申请的美国临时专利申请No.60/576,421的权益。
本发明涉及新二苄醚化合物以及制备这种化合物的中间体和方法，涉及这些化合物作为药物组合物的用途，涉及包括该化合物的药物组合物，和涉及采用这些化合物和组合物的治疗方法。
组胺能神经元起源于下丘脑的粗隆乳房状(tuberomammilary)区域，并且伸出至几乎所有的脑部区域。组胺H3受体(H3R)是相对特殊的神经元，可以抑制许多一元胺包括组胺的释放。组胺H3受体是突触前的自身受体，并且是异型受体，位于中心和周围神经系统中。组胺H3受体是调节组胺释放的自身受体，或是调节其它神经传递介质包括多巴胺、血清素和乙酰胆碱的细胞释放的异型受体。这些是H3受体介导的细胞反应的例子。
最近的证据显示，H3受体显示了内在的、基本的体外以及体内活性(即在没有激动剂的情况下其是活性的)。充当反向激动剂的化合物可以抑制这种活性。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂预期会增加脑部的H3受体调节的神经传递介质的释放。相反，组胺H3受体激动剂引起组胺的生物合成的抑制作用、和组胺释放的抑制作用、以及其它神经传递介质例如血清素和乙酰胆碱的抑制作用。这些发现表明，组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂可以是神经元活性和表达这种受体的其它细胞活性的重要介质。
组胺H3受体的反向激动剂或选择性的拮抗作用，可以提高组胺和其它一元胺的脑部水平，并且可以抑制行为，例如采食量，同时使非特异性的末梢结果减到最小。通过这种机理，它们导致失眠延长、认识功能提高、食物摄入减少和前庭反射的正常化。相应地，组胺H3受体是下列疾病的重要的新疗法目标老年性痴呆，情绪和注意力调节，认识缺陷，肥胖症，眩晕，精神分裂症，癫痫，睡眠障碍，嗜眠病和运动病。
组胺通过四种受体亚型H1R、H2R、H3R和表示为GPRv53的新确定受体来介导其活性[(Oda T.，等人J.Biol.Chem.275(47)36781-6(2000)]。GPRv53受体的可供选择的名称是PORT3或H4R。尽管已经发现了H1R、H2R和H3R的相对选择性的配体，但只发现了很少的可以区分H3R和H4R的特殊配体。H4R是在人类白细胞中发现的高水平的广泛分布的受体。当把H3R受体的拮抗作用作为目标时，这种受体的活化或抑制作用，可以产生不合需要的副作用。H4R受体的鉴别已经根本地改变了组胺生物学，并且在开发组胺H3受体拮抗剂的过程中必须考虑。
产生了一些组胺H3受体拮抗剂，在拥有通常在4(5)位取代的咪唑环方面其类似于组胺(Ganellin等人Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468)。涉及具有这种结构的拮抗剂和激动剂的各种专利和专利申请包括EP 197840，EP 494010，WO 97/29092，WO 96/38141和WO 96/38142。这些含有咪唑的化合物具有不良的血脑屏障渗入、与细胞色素P-450蛋白质相互作用和肝脏与眼睛毒性的缺陷。最近已经描述了组胺H3受体的其它咪唑和非咪唑配体。本发明的化合物在结构方面与本领域描述的化合物有差别。
还需要使用替代的或改进的药物试剂来提高治疗效果，这种药物试剂可以充当组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂，调节H3受体活性，和治疗可以受益于H3受体调节的疾病。本发明基于发现了对于组胺H3受体具有高亲合性、选择性和有效活性的新类别二苄醚化合物，给本领域提供了这种贡献。本发明在具体的结构和其活性方面是独特的。
发明概述本发明提供了结构上由式I代表的化合物
或其药学可接受的盐，其中Q、T、D、X和Y独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中的至多两个是氮；R1、R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CF3，-CN，-C(O)R10，-CO(O)R7，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2R10，或-杂芳基-R9；然而条件是，当D是氮时，则R1或R2或R3不与D连接，和条件是当X是氮时，则R1或R2或R3不与X连接，和条件是当T是氮时，则R1或R2或R3不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R1或R2或R3不与Q连接，和条件是当Y是氮时，则R1或R2或R3不与Y连接；R4和R5在每次出现时独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9；R6是-H，-卤素，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-NH2，-NR7R8，-OH，或-OR7；R7和R8在每次出现时独立地是-H-或-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，其中R7和R8可以与它们相连接的原子结合，形成三至七元环；R9是-H或-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)；和R10是-H，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-苯基。
本发明提供了式I的化合物，其对于组胺H3受体显示了选择性和高亲合性结合，并由此用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。本发明进一步提供了式I的拮抗剂或反向激动剂，其特征为与对于H4R受体的亲合性相比较，其对于组胺H3受体具有更大的亲合性。在另一个方面，本发明提供了制备式I化合物的中间体和方法。在又一个方面，本发明提供了药物组合物，其包括式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明提供了治疗神经系统病症、及其它与组胺H3受体有关病症的方法，包括给予需要其的患者有效量的式I的化合物或式I的药物组合物。
本发明的详细说明用于本文描述的化合物、组合物和方法中的一般术语具有它们的通常含义。贯穿本申请，下列术语具有指明的含义术语“GPRv53”是指最近鉴别的新组胺受体，如上文Oda等人所述。这种受体的另一个名称是PORT3或H4R。
术语“H3R”是指可以抑制许多一元胺包括组胺释放的组胺H3受体。
术语“H1R”是指组织胺H1受体亚型。
术语“H2R”是指组织胺H2受体亚型。
将术语“H3R拮抗剂”定义为在对于激动剂R(-)α甲基组胺的响应中，能够阻断毛喉素-刺激的cAMP产物的本发明化合物。将术语“H3R反向激动剂”定义为能够抑制H3R的基本活性的本发明的化合物。“选择性的H3R拮抗剂或反向激动剂”是指对于H3组胺受体具有比H4R组胺受体更大亲合性的本发明的化合物。
在本文的通式中，一般化学术语具有它们的通常含义。例如“(C1-C3)烷基”具有一至三个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，等等，任选被一至三个卤素取代，“(C1-C7)烷基”具有一至七个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，等等，和其支化或异构形式，任选被一至三个卤素取代。
“(C3-C5)环烷基”是指具有三至七个碳原子的环，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基，等等。
“杂芳基”是指含有五个原子、且含有至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的单环芳香环。杂芳基的例子包括吡咯基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，唑基，二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，等等。
“Boc”或“BOC”指的是氨基甲酸叔丁基酯。“HOBt”是1-氢苯并三唑。“PS-Trisamine”是三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯。“PS-碳二亚胺”或“PS-CDI”是N-环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯。“PS-DIEA”是N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(1％无机抗静电剂)。“PS-DMAP”是N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶。
“卤素(Halogen)”或“卤素(halo)”是指氟，氯，溴和碘。
本文使用的术语“任选被取代的”是指所述基团既可以是未取代的、也可以被一个或多个具体取代基取代。当所述基团被一个以上取代基取代时，取代基可以相同或不同。
此外，当使用术语“独立地”、“独立地是”和“独立地选自”时，应该理解，所述基团可以相同或不同。
术语“患者”包括人类和非人类的动物，例如陪伴动物(狗和猫等等)和家畜动物。家畜动物是用食物产品喂养的动物。反刍类或“反刍-咀嚼”动物例如牛、公牛、小母牛、驾驶、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的例子。家畜的其它例子包括猪和鸟类(家禽)，例如小鸡、鸭、火鸡和鹅。家畜的其它例子包括养殖业喂养的鱼、贝和甲壳类动物。还包括的是用于食物产品的动物，例如鳄鱼，水牛和平胸鸟(例如食火鸟，美洲鸵或鸵鸟)。所治疗的患者优选哺乳动物，尤其是人。
本文中使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”和“治疗(treat)”，包括它们的通用含义，即为了预防、阻止、抑制、缓和、改善、减缓、中止、延迟或逆转本文描述的疾病、障碍或病理学病症的目的而管理和护理患者，包括症状或并发症的减轻或去除，或疾病、障碍或病症的治愈或消除。
“组合物”是指药物组合物，并且包括包含活性组分和组成载体的惰性成份的药物产品，活性组分包括式I化合物。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学可接受的载体混合制成的任何组合物。
术语“合适的溶剂”是指任何溶剂或溶剂的混合物，其对于所进行的反应是惰性的，可充分溶解反应物得到一种介质，在介质内可实现所需要的反应。
术语“单位剂型”是指对于人类患者及其它非人类动物适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、预计产生所需要的治疗效果的、与合适的药学载体结合的活性物质。
某些上述定义的术语可以在结构式中出现不止一次，且在这样的出现中，各个术语应该是与其它术语相互独立定义的。
在一个实施方案中，本发明提供了如上面详述的式I的化合物。尽管所有本发明化合物是可用的，但某些化合物是特别重要并且是优选的。下面的目录列出了几组优选的化合物。很清楚，每项列举可以与其它列举组合，以产生其它组优选实施方案。其它实施方案是，1.其中Q、T、D、X和Y是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)，2.其中X是碳，R1与X相连接，3.其中D是碳，R1与D相连接，4.其中Y是碳，R1与Y相连接，5.其中D是碳，R1与D相连接，R1选自-NR9SO2R7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，和-S(O)R7，6.其中R2是卤素，7.其中Q、T、D、X或Y中的一个是氮，8.其中Q是氮，9.其中T是氮，10.其中D是氮，11.其中X是氮，12.其中Y是氮，13.其中Q、T、D、X或Y中的两个是氮，14.其中D和Q是氮，15.其中T和X是氮，16.其中D和Y是氮，17.其中D和Q是氮，18.其中Q和Y是氮，19.其中R4是卤素，20.其中R4是卤素，R5是卤素，21.其中R6是-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，22.其中R6是-CH3，23.其中R1是-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CN，-C(O)R10，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2NR10，或-杂芳基-R9，R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CN，-C(O)R7，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2NR10，或杂芳基-R9，和R4和R5独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9，条件是当R4是-H时，则R5不是-H。
由于它们与组胺H3受体的相互作用，本发明的化合物和组合物可有效用于治疗许多病症和障碍，在这些病症和障碍中，与组胺H3受体的相互作用是有益的。由此，该化合物可以用于例如预防、治疗和/或缓和中枢神经系统、周围神经系统、心血管系统、肺系、胃肠系统和内分泌系统的疾病或病症，同时降低和/或消除一或多种与现行治疗有关的不必要的副作用。这种疾病或病症包括那些对组胺H3受体的调节敏感的疾病或病症，例如神经系统障碍。这些障碍在本文中涉及“神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍”。神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍包括但不局限于疾病或病症例如肥胖症，认识障碍，注意力欠缺障碍，记忆病变，麻痹性痴呆，识别力障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，双向障碍，认识欠缺，轻微的认识削弱，精神错乱中的认识欠缺，记忆欠缺，学习欠缺，偏头痛，情绪变化，注意力变化，运动病，嗜眠病，神经性炎症，强迫性的强制障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥；睡眠障碍例如嗜眠病；前庭机能障碍例如内耳性眩晕；疼痛，药物滥用，时差综合症，觉醒状态减弱，图雷特综合症，眩晕，等等；以及心血管疾病例如急性心肌梗塞；癌症例如皮肤恶性肿瘤，甲状腺髓样癌和黑素瘤；呼吸障碍例如哮喘；胃肠机能紊乱，炎症，和脓毒性休克，糖尿病，II型糖尿病，胰岛素耐受性综合症，代谢性综合症，多囊卵巢综合症，综合症X，等等。本发明的方法包括预防性或治疗性给予式I的化合物。
此外，本发明提供了式I的化合物、或其药学盐、或式I的药物组合物，用于抑制组胺H3受体；在哺乳动物中用于抑制组胺H3受体介导的细胞响应；用于选择性的增加细胞中的组胺水平或增加细胞的组胺释放；用于治疗由过量组胺H3受体活性引起的疾病；在哺乳动物中用于治疗神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍；和用于治疗记忆病变缺陷，麻痹性痴呆，认识障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，疲劳，机敏性欠缺，前庭机能障碍，偏头痛，运动病，肥胖症，和疼痛。
本发明进一步提供了式I的化合物、或其药学盐、或式I的药物组合物在下列中的用途用于制备抑制组胺H3受体的药物；在哺乳动物中用于制备抑制组胺H3受体介导的细胞响应的药物；用于制备可以选择性的增加细胞中的组胺水平或增加细胞的组胺释放的药物；用于制备治疗由过量组胺H3受体活性引起的疾病的药物；在哺乳动物中用于制备治疗神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍的药物；和用于制备治疗下列疾病的药物记忆病变缺陷，麻痹性痴呆，认识障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，疲劳，机敏性欠缺，前庭机能障碍，偏头痛，运动病，肥胖症，和疼痛。
本发明进一步提供了下列方法在哺乳动物中治疗由过量组胺H3引起的病症的方法；在哺乳动物中抑制组胺H3受体的方法；在哺乳动物中抑制组胺H3受体介导的细胞响应的方法；在哺乳动物中选择性的增加细胞中的组胺水平或增加细胞的组胺释放的方法；在哺乳动物中治疗神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍的方法；和治疗记忆病变缺陷，麻痹性痴呆，认识障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，疲劳，机敏性欠缺，前庭机能障碍，偏头痛，运动病，肥胖症，和疼痛的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物可抑制组胺H3受体数量的式I的化合物或其药学可接受的盐、或式I的药物组合物。
此外，本发明提供了适合于下列的式I的药物组合物适合用于抑制组胺H3受体；适合用于抑制组胺H3受体介导的细胞响应；适合用于选择性的增加细胞中的组胺水平或增加细胞的组胺释放；在哺乳动物中适合用于治疗神经系统障碍及其它与组胺H3受体有关的障碍；和适合用于治疗记忆病变缺陷，麻痹性痴呆，认识障碍，阿尔茨海默氏病，注意力-欠缺机能亢进障碍，帕金森氏症，精神分裂症，忧郁症，癫痫，癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，疲劳，机敏性欠缺，前庭机能障碍，偏头痛，运动病，肥胖症，和疼痛。
此外，本发明的化合物可以用作诊断剂，用于鉴别具有组胺H3受体缺陷的患者。本发明的实施方案包括本文中描述的实施例、本文中描述的合成方法和本领域的补充方法，如正电子发射层析成象(PET)配体。在另一个实施方案中，中间体化合物可有效用于制备本发明的最终化合物，或可以本身具有H3拮抗剂或反向激动剂活性。
本文中使用的术语“立体异构体”是指通过相同键结合的、由相同原子组成的、但具有不同的三维结构的化合物。三维结构被称作构型。本文中使用的术语“对映体”是指两个立体异构体，其分子是彼此不能重叠的镜象。术语“手性中心”是指四个不同基团连接的碳原子。本文中使用的术语“非对映体”是指不是对映体的立体异构体。此外，只有一个手性中心、具有不同构型的两个非对映体，本文中相当于“差向异构体”。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋体”指的是等部分对映体的混合物。
本发明的化合物可以是手性的，并且以单独的、纯的或部分纯化的对映体、或其外消旋混合物形式存在的所有对映体，包括在本发明的范围内。此外，当双键或完全或部分饱和的环系或一个以上不对称中心或限定旋转性的键存在于分子中时，可以形成非对映体。以单独的、纯的或部分纯化的非对映体或其混合物形式存在的所有非对映体，包括在本发明范围内。此外，本发明的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且化合物能够形成的任何互变异构形式包括在本发明范围内。由此，本领域技术人员知道，某些芳基可以存在互变异构形式。本发明还包括式I化合物的互变异构体、对映体及其它立体异构体。这种变化包括在本发明的范围之内。
本文中使用的、通常用于有机化学的术语“R”和“S”，表示手性中心的具体构型。术语“R”(rectus)是指，当沿着朝向最低次序基团的键观察时，手性中心的构型具有顺时针方向关系的基团次序(最高至第二个最低的)。术语“S”(sinister)是指，当沿着朝向最低次序基团的键观察时，手性中心的构型具有反时针方向关系的基团次序(最高至第二最低的)。基团的次序基于它们的原子序数(按照降低的原子序数排列)。部分列举的立体化学的次序和讨论包含在“Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher等编，1974)，103-120页中。
符号 是指向前突出到页的平面外的键。符号 是指反向突出到页的平面外的键。符号 是指立体化学没有定义的键。
式I的化合物，当以非对映体混合物的形式存在时，可以例如用合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物进行分级结晶，分离成对映体的非对映体对。由此获得的对映体对可以通过常规方法，例如通过利用光学活性的酸作为拆解试剂，分离成独立的立体异构体。或者，式I化合物的任何对映体可以通过立体特异性合成、使用已知构型的旋光纯的起始原料或试剂来获得。
本文中所使用的术语“对映体富集”是指与其它对映体相比较，一种对映体的增加量。表达所获得的对映体富集的便利方法是对映体过量概念，或“ee”，使用下面的方程式可以求出ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一个对映体的量，E2是第二个对映体的量。由此，如果两个对映体的初始比值是50∶50，例如存在于外消旋混合物中，获得了足以产生70∶30的最终比例的对映体富集，相对于第一个对映体，ee是40％。然而，如果最终比例是90∶10，相对于第一个对映体的ee是80％。优选大于90％的ee，最优选大于95％的ee，尤其最优选大于99％的ee。对映体的富集可由普通技术人员使用标准技术和方法，例如带有手性柱的气相或高效液相色谱法容易的测定。合适的手性柱，洗脱液和为实现对映体对分离所必需的条件的选择是在普通技术人员常识范围内的。此外，式I化合物的特定的立体异构体和对映体可以使用众所周知的技术和方法由普通技术人员制备，例如在J.Jacques，等人，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel and S.H.Wilen，“Stereochemistry of OrganicCompounds，”(Wiley-Interscience 1994)，以及欧洲专利申请号EP-A-838448(1998年4月29日出版)中公开的那些。拆分的例子包括重结晶技术或手性色谱。
通常，当术语“药学的”用作形容词时，是指对于生物机体基本上无毒的。例如，本文中使用的术语“药学盐”是指式I化合物的盐，其对于生物机体基本上无毒。参见，例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，661，1977。本发明还包括本化合物的药学可接受的盐。这种盐包括药学可接受的酸加成盐，药学可接受的金属盐，铵和烷基化铵盐。同样可以作为药学可接受的酸加成盐是本化合物能够形成的所有水合物。此外，药学可接受的盐包括碱性氨基酸盐例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸盐。典型的药学盐包括通过式I化合物与无机或有机酸或碱反应的那些盐。这种盐被分别称为酸加成盐或碱加成盐。与衍生它们的化合物相比，这些药学盐常常具有提高的溶解性特征，并由此常常更容易配制成为液体或乳状液。
术语“酸加成盐”是指通过式I化合物与无机或有机酸反应制备的式I化合物的盐。对于药学的酸加成盐的范例，参见例如Berge，S.M，Bighley，LD.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，1977。由于本发明化合物实际上可以时碱性的，它们相应地与许多无机和有机酸的任一项起反应，形成药学的酸加成盐。
酸加成盐可以以化合物合成的直接产物的形式获得。在替代方案中，游离碱可以溶于含有合适酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂将盐分离，或否则将盐和溶剂分离。
通常用于形成酸形成盐的酸是无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，等等，和有机酸，例如对甲苯磺酸，乙磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴苯基磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸等等。优选的药学酸加成盐与无机酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸形成的那些盐，和与有机酸例如马来酸、酒石酸和甲磺酸形成的那些盐。由此这种药学可接受的盐的例子是硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸单氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，蚁酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，苦杏仁酸盐等等。
技术熟练人员可以理解，一些式I的化合物性质上可以是酸性的，并且相应地与许多无机和有机碱起反应，形成药学的碱加成盐。术语“碱加成盐”是指通过式I化合物与无机或有机碱反应制备的式I化合物的盐。对于药学的碱加成盐的范例，参见，例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，1977。形成药学碱加成盐通常所采用的碱是无机碱，例如铵或碱或碱土金属氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等等。由此，用于制备本发明盐的这种碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钙，碳酸钙，等等。药学碱加成盐的例子是式I化合物的铵、锂、钾、钠、钙、镁、甲基氨基、二乙基氨基、乙烯二氨基、环己基氨基和乙醇氨基盐，等等。钾和钠盐形式是特别优选的。本发明还包括式I化合物的药学碱加成盐。
本发明的药学盐典型地通过式I化合物与等摩尔的或过量的酸或碱反应形成。反应物通常在酸加成盐的互溶剂中混合，互溶剂例如二乙醚，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，苯，等等，对于碱加成盐，互溶剂例如水，醇或氯化溶剂例如二氯甲烷。盐通常在约一小时至约十天之内从溶液中沉淀析出，并且可以通过过滤或其它的常规方法分离。
式I化合物的所有药学可接受的盐包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以与低分子量溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
本发明同样包括所提供的化合物的前体药物，给药时，其在成为药理学活性物质之前，通过代谢过程进行化学转化。通常，这种前体药物是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转变为本发明的化合物。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法描述在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
式I的化合物可以按照各种方法、由普通技术人员来制备，其中一些在下面列出的方法和反应路线中进行了说明。制备式I的化合物所要求步骤的具体顺序取决于所合成的具体化合物、原料化合物和取代部分的相对倾向。对于本领域技术人员，试剂或起始原料容易得到，并且对于不可商购的，按照本领域通常采用的标准方法、以及下面列出的各种方法和反应路线，由本领域普通技术人员很容易合成。
为了更好地解释本发明的实际应用，提供下面的反应路线、方法、制备和实施例，无论如何不应该将其解释为限制本发明的范围。本领域技术人员将认识到，在没有离开本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改进。在说明书中提到的所有出版物，表示与本发明有关的本领域技术人员的水平。
用于本制备和实施例中的术语和缩写具有它们的正常含义，除非另外指明。例如本文中使用的下列术语具有指明的含义“eq”是指当量；“N”是指正常或正态，“M”是指摩尔或克分子浓度，“g”是指克(gram)或克(grams)，“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；“μL”是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“psi”是指磅/平方英寸；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“℃”是指摄氏温度；“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液相色谱法；“Rf”是指保留系数；“Rt”是指保留时间；“δ”是指从四甲基硅烷往低磁场移动的百万分率；“MS”是指质谱，观测质量指明(M+1)，除非另外指明。“MS(FD)”是指场解吸质谱法，“MS(IS)”是指离子喷射质谱法，“MS(FIA)”是指流动注射分析质谱法，“MS(FAB)”是指快原子轰击质谱法，“MS(EI)”是指电子轰击质谱，“MS(ES)”是指电子喷雾质谱，“UV”是指紫外分光法，“1H NMR”是指质子核磁共振波谱法。此外，“IR”是指红外光谱法，并且IR谱只列举的所感兴趣的那些最大吸收，不是所观测的所有最大吸收。“RT”是指室温。
一般制备反应路线A 在反应路线A中，Ra和Ra’每个独立地是但不局限于F，Cl，CF3，烷基，并可以包括二取代的化合物；Rb是H，或相应的羧酸盐；Rc可以是但不局限于烷基，氨基，羟基，Ar是任何单、二或三取代的六-元芳烃或杂芳环，不限于苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪。在反应路线A的步骤1中，芳基羧酸或酸的锂、钠或钾盐(其中Rb可以是H，Li，Na或K)，可以使用文献中已知的许多不同方法将其转变为相应的酰胺。一些方法可以在下面中得到Klausner & Bodansky，Synthesis，1972，9，453-463，肽合成中的偶合试剂的综述。
例如，将4-羟基苯甲酸或相应的锂或钠盐悬浮在合适的有机溶剂例如二氯甲烷、DMF或其混合物中。在室温下，加入合适的酰胺偶合剂，即EDC、DCC、TBTU等等，而后加入HOBt、HATU等等。在这种情况下，将二异丙基乙基胺和合适的胺，(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷加入到该混合物中。将混合物在室温下搅拌8-48小时。通过加入水猝灭反应。按照本领域众所周知的技术，将得到的混合物提取、浓缩和纯化。
或者，使用亚硫酰氯或草酰氯和几滴DMF，由相应的酸或其盐可以形成相应的酰基氯，并用合适的胺处理，产生所需要的酰胺。
在反应路线A、步骤2中，通过在合适的溶剂例如DMF、丙酮、THF或CH2Cl2中，用烷基溴、烷基氯、烷基碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等等与合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或三乙胺等等进行烷基化，酚转变为二苄醚。烷基化可以在室温或加热下进行。
例如，将(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和Cs2CO3悬浮在DMF中，加入3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，其中Ra、Ra’＝H。将混合物在室温下搅拌24-48小时。水处理之后，通过众所周知的技术可以将粗品纯化。
或者，可以在合适的溶剂例如THF或CH2Cl2中，使用烷基醇和偶合剂例如DEAD、DIAD等等与三苯基膦，由Mitsunobu或相关反应形成二苄醚。用水淬灭反应，可以按照本领域众所周知的技术将得到的混合物提取、浓缩和纯化。
例如，在合适的溶剂例如THF中，将DEAD加入到(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，吡嗪-2-基-甲醇和三苯基膦的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。按照本领域众所周知的技术，将得到的混合物提取、浓缩和纯化。
反应路线B 在反应路线B中，Ra、Ra’、Rb、Rc和Ar如先前所定义。Rd可以是Me、Et、Bz或丁基酯。在反应路线B(步骤1)中，通过反应路线A(步骤2)中描述的方法，将羧酸酯烷基化。
例如，将4-羟基苯甲酸甲酯、4-(三氟甲基硫)苄基溴和K2CO3在丙酮中回流加热5小时。冷却混合物至室温，过滤。除去溶剂，形成二苄醚，其可以通过众所周知的技术进行纯化，或在某些情况下不用纯化就可以使用。
在反应路线B、步骤2中，得到的酯(其中Re＝Me，Et，Bz等等)，可以使用标准条件进行皂化，以产生相应的羧酸或酸的锂、钠或钾盐，其中Rb可以是H、Li、Na或K。例如，向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯在二烷的混合物中加入氢氧化锂一水合物的H2O溶液。将混合物在室温下搅拌24-48小时。真空除去溶剂，形成粗品锂盐，其不用进一步纯化就可以使用。
在反应路线B、步骤3中，通过反应路线A(步骤1)描述的方法，将酸或相应的锂、钠或钾盐(其中Rb＝H，Li，Na，K)转变为吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。
反应路线C 在反应路线C中，Ra、Ra’、Rc和Rd如先前所定义。Rg是可以通过烷基化、酰化、氧化、还原、磺酰化、皂化等等进一步修饰成为Rh的任何官能团。例如，向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯/CH2Cl2中加入3-氯过苯甲酸。将混合物在室温下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠水溶液，并按照本领域众所周知的技术，将混合物提取、浓缩和纯化。通过反应路线B(步骤2和步骤3)中描述的方法，酯可以转化为吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。
反应路线D 在反应路线D中，Ra、Ra’、Rc、Rg和Rh如先前所定义。例如，将[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯如反应路线B(步骤2)所述进行皂化，并如反应路线A(步骤1)所述，转变为相应的环酰胺。
中间体制备1(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 方法A将4-羟基苯甲酸(13.5克，97.9mmol)悬浮在二氯甲烷(400ml)中。在室温下，按顺序加入EDC(20.0克，104.3mmol)和HOBt(14.1克，104.3mmol)。将DIEA(28.4毫升，163mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(10.0克，65.2mmol)加入到混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯。产物是水溶性的，要求大量有机物洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产品通过硅胶柱色谱(梯度100％CH2Cl2至10％2M NH3-MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的产物(52％)。
MS(ES+)275；1H-NMR(CDCl3)7.29(bm，2H)，6.76(d，2H)，4.50(m，1H)，3.52(m，2H)，2.90(bm，1H)，2.70(bm，4H)，2.04(bm，1H)，1.95(bm，2H)，1.67(bm，6H)。
中间体制备24-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐
向[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(1.14克，2.7mmol)的二烷(20毫升)的混合物中加入LiOH(78毫克，3.26mmol)的H2O(10毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，形成粗品锂盐，其不用进一步纯化就可以使用。
中间体制备3(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法A的方式、由2-氟-4-羟基苯甲酸[CAS65145-13-3]制备标题化合物。MS(ES+)293.1中间体制备4(3-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)甲酮 按照基本上类似于方法A的方式、由3-氟-4-羟基苯甲酸[CAS350-29-8]制备标题化合物。MS(ES+)293.1中间体制备54-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
方法E4-羟基苯甲酸甲酯(2.0克，13.1mmol)、4-(三氟甲基硫)苄基溴(4.6克，17mmol)和K2CO3(4.5克，32.8mmol)在丙酮(70毫升)中的混合物回流加热5小时。冷却混合物至室温，过滤。除去溶剂，形成粗品，其不用进一步纯化就可以使用。
中间体制备64-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯 向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(1.43克，4.2mmol)在CH2Cl2(40毫升)的混合物中加入3-氯过苯甲酸(5.07克，29.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠水溶液，并用EtOAc提取该混合物(3x)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，形成1.53克标题化合物白色固体，其不用进一步纯化就可以使用。
中间体制备74-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法E的方式、由4-羟基苯甲酸甲酯和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物。
中间体制备82-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法E的方式、由2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物。MS(ES+)262中间体制备92，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法E的方式、由2，6-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物。MS(ES+)280中间体制备102-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷二盐酸盐 将(S)-(-)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇(10.47克，52mmol)溶于50毫升的二氯甲烷中。加入三乙胺(8.7毫升，62mmol)，而后慢慢的逐滴加入甲磺酰氯(4.4毫升，57.2mmol)。将反应在室温下搅拌4小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用0.1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到相应的甲磺酸酯MS(ES+)224(-叔丁基)，180(-Boc)将粗品甲磺酸酯溶于THF(50ml)中，加入三乙胺(22毫升，156mmol)，随后加入R-甲基吡咯烷盐酸盐(CAS 135324-85-5，9.49g，78mmol)，并在70℃加热该反应混合物24小时。将粗品反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品胺。通过快速色谱法(1-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的胺。MS(ES+)269.2将Boc保护的胺溶于5ml 1M HCl/AcOH中，并在室温下搅拌18小时。然后真空浓缩混合物，形成标题化合物(0.95g)。MS(ES+)169.2中间体制备112-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯 除了还加入KI(1.3eq.)之外，按照基本上类似于方法E的方式，由2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯[197507-22-5]和2-(氯甲基)-6-甲基-吡啶盐酸盐[CAS 3099-29-4]制备标题化合物。MS(ES+)276.2中间体制备124-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯
除了还加入KI(1.3eq.)之外，按照基本上类似于方法E的方式，由4-羟基苯甲酸甲酯和2-(氯甲基)-6-甲基-吡啶盐酸盐[CAS 3099-29-4]制备标题化合物。MS(ES+)258.2中间体制备132-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯 除了还加入KI(1.0eq.)之外，按照基本上类似于方法E的方式，由2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯[CAS 197507-22-5]和4-甲基磺酰基苄基氯制备标题化合物。1H NMR(DMSO)8.0(d，2H)，7.9(t，1H)，7.7(d，2H)，7.1(dd，1H)，7.0(dd，1H)，5.4(s，2H)，3.8(s，3H)，3.3(s，3H)中间体制备14(2-氟-4-羟基-苯基)-[2-(S)(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
按照基本上类似于方法A的方式，由2-氟-4-羟基苯甲酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷制备标题化合物。MS(ES+)307.3中间体制备152-氟-4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法E和中间体制备6的方式，由2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯[CAS 197507-22-5]和4-(三氟甲基硫)苄基溴制备标题化合物。MS(ES+)393.2中间体制备162-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷 按照基本上类似于方法A的方式，将(S)BOC脯氨酸(CAS15761-39-4)和2-(R)-甲基-吡咯烷盐酸盐(CAS 135324-85-5)在二氯甲烷中偶合，得到2(S)-(2(R)-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将该材料通过在二氯甲烷中、在5-10℃下搅拌而进行脱保护，同时加入三氟乙酸(10eq)，而后在室温下搅拌18小时。浓缩反应，溶于H2O中，用K2CO3调节pH值至8-9，用CH2Cl2提取若干次。将提取物混合，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮。在N2下，用等体积的THF稀释1M氢化铝锂/THF溶液(3eq.)，并搅拌，逐滴加入(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮的THF溶液，使反应适度地放热。将反应混合物在40℃搅拌45分钟，然后在室温下搅拌18小时。将混合物在冰浴中冷却，用H2O(3eq.)、4N NaOH(3eq.)、然后H2O(9eq)淬灭，同时保持反应温度小于15℃。将混合物搅拌过夜，过滤，用THF将沉淀洗涤三次。将滤液和洗涤液混合并浓缩，得到2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷。MS(ES+)169.3(M+H)+。原样使用这种标题化合物，或通过SCX色谱或蒸馏进行纯化。
实施例1(4-苄氧基苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
向4-苄氧基苯甲酸(116毫克，0.51mmol)和PS-碳二亚胺(500毫克，0.66mmol，1.32mmol/克)在5％DMF/CH2Cl2(5毫升)的悬浮液中加入(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(80毫克，0.51mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物过滤，并将树脂用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，并施加到硅胶柱色谱上(用CH2Cl2，而后5％2MNH3-MeOH/CH2Cl2)，得到产物。62.7毫克(34％)观测的质量365(M+1)。
方法B在室温下，将(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(100毫克，0.36mmol)、Cs2CO3(0.24克，0.73mmol)和合适的烷基溴(0.43mmol)在DMF(5毫升)中的混合物搅拌过夜。将混合物用EtOAc和H2O进行分配。将水相用EtOAc(2x)提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。通过反相色谱纯化粗产品，形成所需要的产物三氟乙酸盐。
按照基本上类似于方法B的方式，由合适的物质开始，制备下列实施例
实施例18[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本上类似于方法B的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，制备标题化合物。MS(ES+)366.2实施例19[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法B的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，制备标题化合物。MS(ES+)366.2实施例20[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
方法C在室温下，将(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(1.23克，4.5mmol)、Cs2CO3(2.2克，6.8mmol)、KI(0.75克，4.5mmol)和4-甲基磺酰基苄基氯(1.0克，5.1mmol)在DMF(15毫升)中的混合物搅拌过夜。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水相用EtOAc(2x)提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗产品通过硅胶柱色谱纯化。MS(ES+)443.2实施例21N，N-二甲基-4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氯甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺[CAS 121083-51-0]，制备标题化合物。MS(ES+)436.3实施例22N，N-二甲基-3-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺
按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-氯甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺[CAS 442910-26-1]，制备标题化合物。MS(ES+)436.3实施例23N-甲基-4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氯甲基-N-甲基-苯甲酰胺[CAS 220875-88-7]，制备标题化合物。MS(ES+)422.2实施例24(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶，制备标题化合物。MS(ES+)434.2
实施例25[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-氯-5-(氯甲基)吡啶[CAS70258-18-3]，制备标题化合物。MS(ES+)400.2实施例26[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐 按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲氧基苄基氯，制备标题化合物，除了使用反相色谱纯化之外。MS(ES+)395.2实施例27(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐
按照基本上类似于方法C的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和(1-氯甲基)-2-三氟甲氧基苯，制备标题化合物，除了使用反相色谱纯化之外。MS(ES+)449.2实施例284-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯 按照基本上类似于方法B的方式，使用(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制备标题化合物。MS(ES+)423.3实施例29{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
方法D向4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐(0.2克，0.48mmol)的二氯甲烷(5毫升)混合物中加入EDC(0.11克，0.58mmol)和HOBt(78毫克，0.58mmol)。将DIEA(0.37毫升，0.96mmol)和吡咯烷(34μL，0.41mmol)加入到该混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在H2O和EtOAc之间分配。用EtOAc(2x)提取水相，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，蒸发。将粗产品通过硅胶柱色谱纯化。MS(ES+)462.3实施例30{4-[4-(吖丁啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法D的方式，由4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐和吖丁啶，制备标题化合物。MS(ES+)448.2实施例31{4-[4-(哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本上类似于方法D的方式，由4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐和哌啶，制备标题化合物。MS(ES+)476.2实施例32[2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，由(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲基磺酰基苄基氯，制备标题化合物。MS(ES+)461.2实施例334-[3-氟-4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 按照基本上类似于方法C的方式，使用(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氯甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺[CAS 121083-51-0]，制备标题化合物。MS(ES+)454.2
实施例34[2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法B的方式，使用(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，制备标题化合物。MS(ES+)384.2实施例35[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，使用(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-氯-5-(氯甲基)吡啶[CAS 70258-18-3]，制备标题化合物。MS(ES+)418.3实施例36[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本上类似于方法B的方式，使用(2-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氟苄基溴，制备标题化合物。MS(ES+)401.2实施例37[3-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法C的方式，由(3-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)甲酮和4-甲基磺酰基苄基氯，制备标题化合物。MS(ES+)461.2实施例384-[2-氟-4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
按照基本上类似于方法C的方式，由(3-氟-4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)甲酮和4-氯甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺[CAS 121083-51-0]，制备标题化合物。MS(ES+)454.2实施例39(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯基]-甲酮 方法F向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(0.33克，0.96mmol)的二烷(10毫升)混合物中加入氢氧化锂一水合物(48毫克，1.15mmol)的H2O溶液(5毫升)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应没有完成，所以加入额外的氢氧化锂一水合物(48mg，1.15mmol)的H2O(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌6小时。真空除去溶剂，形成粗品锂盐，其不用进一步纯化就可以使用。
向4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯甲酸锂盐溶二氯甲烷(20毫升)和DMF(5毫升)的混合物中加入EDC(0.22克，1.2mmol)、HOBt(0.16克，1.2mmol)和DIEA(0.35毫升，1.9mmol)。几分钟之后，加入(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.19毫升，1.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯(2x)提取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，蒸发。将粗产品通过硅胶柱色谱纯化。MS(ES+)465.2实施例40(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-甲酮
按照基本上类似于方法F的方式，由4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)497.2实施例41[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由4-(吡啶-2-基甲氧基))-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)366实施例42[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐 向[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(1.94克，5.3mmol)的乙醚和甲醇溶液中加入HCl的醚(10.7mmol，1M)溶液。浓缩混合物，并将油性残余物溶于乙醚和甲醇的混合物中，再一次浓缩。用石油醚研磨固体，干燥固体，得到2.2克浅黄色固体。MS(ES+)366.3实施例43[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐 [将4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.165克，0.43mmol)悬浮在乙醚中，并逐滴加入甲醇，直至固体溶解。加入1M HCl/乙醚(0.43mmol)溶液，将混合物浓缩并干燥。MS(ES+)383实施例44[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基))-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)384实施例45-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐 向[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.386克，1mmol)的甲醇(3毫升)溶液中加入4M HCl/二烷(2mmol)溶液。浓缩混合物，并将油性残余物溶于CH2Cl2中，再一次浓缩并干燥。MS(ES+)384实施例46[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基))-苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)402.2实施例47[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
按照基本上类似于方法A的方式，由2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸锂盐和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷二盐酸盐，制备标题化合物。MS(ES+)398.3实施例48[4-(吡嗪-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 向(4-羟基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.57克，2.0mmol)、吡嗪-2-基-甲醇[CAS 6705-33-5](0.25克，2.3mmol)和三苯基膦(0.57克，2.2mmol)的THF(20毫升)混合物中加入DEAD(0.36毫升，2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，而后在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯(2x)提取水相，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗品通过SCX色谱纯化，而后硅胶色谱纯化，用20％(10％2M MeOH/CH2Cl2)/80％CH2Cl2至70％(10％2M MeOH/CH2Cl2)/30％CH2Cl2洗脱，得到12毫克标题化合物。MS(ES+)367.3实施例494-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐
向[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(1.14克，2.7mmol)的二烷(20毫升)的混合物中加入LiOH(78毫克，3.26mmol)的H2O(10毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，形成粗品锂盐，将其按照本领域已知的方法进一步纯化。参见中间体制备2。
实施例50[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)416.2实施例51[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮
按照基本上类似于方法F的方式，由4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)380.2实施例52[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和1-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]吡咯烷[CAS 60419-23-0]，制备标题化合物。MS(ES+)366.3实施例53[2-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
按照基本上类似于方法F的方式，由2-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)412.3实施例54[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)412.3实施例55[2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)475.2
实施例56[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐 按照基本上类似于方法B的方式，由(2-氟-4-羟基-苯基)-[2-(S)(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和4-氟苄基溴，制备标题化合物。MS(ES+)415.3实施例57[4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐 按照基本上类似于方法B的方式，由(2-氟-4-羟基-苯基)-[2-(S)(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和1-溴甲基-2-[(苯磺酰)甲基]苯，制备标题化合物。MS(ES+)551.2实施例58[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐
按照基本上类似于方法B的方式，由(2-氟-4-羟基-苯基)-[2-(S)(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和5-(氯甲基)-2-甲氧基-盐酸吡啶[CAS 120276-36-0]，制备标题化合物。MS(ES+)428.3实施例59[4-(2-氟-4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 按照基本上类似于方法F的方式，由2-氟-4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酸甲酯和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)529.3反应路线、制备和方法中的进行反应的最佳时机，可以通过常规的色谱技术监测进展来确定。此外，优选，本发明的反应在惰性气氛例如氩气、或尤其是氮气中进行。溶剂的选择通常不是关键的，只要所采用的溶剂对于进行中的反应是惰性的，并且足以溶解反应物，实现所需要的反应。优选，分离并纯化化合物，而后在随后的反应中使用它们。一些化合物可以在其形成期间从反应溶液中结晶出来，而后通过过滤收集，或可以通过提取、蒸发或倾析来除去反应溶剂。如果需要的话，可以通过普通技术例如重结晶或固体载体例如硅胶或氧化铝色谱，将式I的中间体和最终产品进一步纯化。
熟练的技术人员将会理解，不是所有的取代基都与所有的反应条件适合。这些化合物可以在合成过程中的方便时刻、通过本领域众所周知的方法进行保护或修饰。
优选，在给予之前，将式I的化合物配制成单位剂型。因此，本发明的又一个实施方案是包含式I化合物和一或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
该药物组合物是使用熟知的和容易得到的成份、通过已知的方法制备的。在制备本发明的制剂过程中，活性组分(式I化合物)通常与载体混合，或通过载体稀释，或密封在胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体内。当载体充当稀释剂时，它可以是用来充当活性组分的赋形剂、载体或介质的固体、半固体或液体材料。由此，组合物可以是片剂、药丸、粉末、糖锭、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳状液、溶液、糖浆、气雾剂(固体或在液体介质中)、软和硬的胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻朊酸盐，黄芪胶，凝胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水稠浆液，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲和丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。制剂可以另外包括润滑剂，润湿剂，乳化和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以配制本发明的组合物，以便在给予患者后，提供活性组分的迅速、持续或延迟释放。
本发明的组合物可以配制成持续释放的形式，以使一或多种组分或活性组分的任一项按比例控制释放，使治疗效果即抗组胺剂活性等等最佳化。持续释放的合适剂型包括含有分解速度变化的层、或用活性组分浸渍的控制释放的聚合物基体的层片，和含有这种浸渍或包含多孔聚合物基体的片剂形状或胶囊。
液态制剂包括溶液，悬浮液和乳剂。可以提及的例子为肠胃外注射用的水或水-丙二醇溶液或对于口服溶液、悬浮液和乳液添加的甜味剂和遮光剂。液态制剂可以还包括鼻内给药的溶液。
适合于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，并可以与药学可接受的载体，比如惰性压缩气体例如氮相结合。
为制备栓剂，可首先将熔点低的蜡比如脂肪酸甘油酯例如可可脂的混合物熔化，并将活性组分通过搅拌或类似的混合方式均一地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾倒在适当尺寸的模具中，使其冷却并固化。
固态制剂还包括为口服或肠胃外给药而在使用之前不久转化成液态制剂的固态制剂。这种液态制剂包括溶液，悬浮液和乳剂。
本发明的化合物还可以透皮使用。透皮组合物可以为乳膏剂，洗剂，气雾剂和/或乳液的形式，而且可包含在为此目的作为本领域常规的基质或储液囊型的透皮贴片中。
化合物优选是口服给药的。
药物制剂优选是以单元剂型的形式。以这种形式，制剂被细分成含有合适量的活性组分的单元剂量，例如达到所需要目的的有效量。
在单元剂量制剂中的本发明活性组合物的量，通常可以根据具体应用情况改变或调整，从约0.01毫克到1,000毫克，优选从约0.01到约950毫克，更优选从约0.01到500毫克，和典型地从约1至约250毫克。实际使用的剂量可以根据患者的年龄、性别、体重和所治疗的症状的严重程度而改变。这种技术为本领域技术人员所熟知。通常，含有活性组分的人类的口服剂型，每天可以给予1或2次。
应用性式I的化合物有效作为组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂，并由此抑制H3受体的活性。更尤其是，这些化合物是组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂。作为选择性的拮抗剂或反向激动剂，式I的化合物可有效用于治疗对组胺H3受体的失活敏感的疾病、障碍或病症，包括但不局限于肥胖症及其它进食相关障碍和认识障碍。先决条件是，H3R的选择性的拮抗剂或反向激动剂可以提高脑组胺水平、和可以提高能够对于采食量产生抑制作用同时使末梢结果减到最小的其它一元胺的水平。尽管大量H3R拮抗剂在本领域是已知的，但还没有证明是符合要求的肥胖症或认知药物。增加的证据表明，组胺在能量动态平衡中起重要作用。在下丘脑中充当神经传递介质的组胺可以抑制食欲。组胺是几乎普遍存在的胺，在许多细胞类型中可以发现它，并且它与G蛋白-偶合受体(GPCRs)的家族结合。这个家族提供了一种机理，通过此机理，组胺可以基于受体分布而引起独特的细胞反应。H1R和H2R两者分布广泛。H3R主要在脑部表达，特别是在丘脑和尾状核中。在脑部的采食中心发现了H3R的高密度表达。最近，一种新组胺受体H4R已经得到了鉴别。在末梢白血球中发现了高水平的H4R；一些研究者在脑部只鉴别了低水平的H4R，而其它研究者无法在脑部检测到它。然而，围绕H3R的任何药物发明努力，必须考虑H4R以及其它的亚型。
通过使用基于H3R结合试验的竞争性抑制闪烁近似测定法(SPA)、使用[3H]α甲基组胺作为配体，可以容易地评价本发明的化合物。稳定的细胞系，包括但不局限于HEK，可以用cDNA编码的H3R进行转染，以制备结合试验中使用的膜。下面(组胺受体亚型膜的制备)说明了组胺受体亚型的技术。
如(组胺受体亚型膜的制备)所述分离的膜，用于[35S]GTPχS功能性试验。[35S]GTPχS与膜的结合，表明了激动剂活性。在激动剂的存在下，试验本发明的式I化合物的抑制结合的能力。或者，同样转染的细胞系用于cAMP试验，在该试验中，H3R激动剂抑制毛喉素-活化的cAMP的合成。在激动剂的存在下，试验本发明的式I化合物的允许毛喉素-刺激的cAMP合成的能力。
组胺受体亚型膜的制备A.制备H1R膜将人类组胺1受体(H1R)的cDNA克隆成为含有CMV促进剂(pcDNA3.1(+)，Invitogen)的哺乳动物表达载体，并使用FuGENETranfection试剂(Roche Diagnostics Corporation)转染成为HEK293细胞。使用G418(500μ/ml)来选择转染细胞。将选择成活的菌落进行培育，并使用基于放射性配体结合试验的闪烁近似测定法(SPA)，测试组胺与在96孔平皿中培育的细胞的结合。通过在孔中播种25,000个细胞，并培育48小时(37℃，5％CO2)，将表示独立选择的无性系的细胞在96孔平皿(Costar Clear Bottom Plates，#3632)中简短地培育为融合的单细胞层。除去生长培养基，并用PBS(最小量的Ca2+或Mg2+)将孔冲洗两次。对于全部结合，将细胞在含有50mM Tris-HCL(试验缓冲液)pH值7.6、1mg小麦胚芽凝集素SPA小球(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和0.8nM3H-吡拉明(Net-594，NEN)(总体积每孔＝200μl)的SPA反应中试验。将阿司咪唑(10μM，Sigma#A6424)加入到合适的孔中，以测定非特异性结合。将平皿用FasCal覆盖，并在室温下培养120分钟。培养之后，在室温下，将平皿在1,000rpm(～800g)下离心10分钟。将平皿在WallacTrilux 1450 Microbeta闪烁计数器中计数。选择几个细胞系作为结合的阳极，单细胞系(H1R40)用来制备用于结合研究的膜。将表示～10克的细胞球粒再悬浮在30ml试验缓冲液中，通过涡流进行混合，并离心(40,000g，4℃)10分钟。将球粒再悬浮、涡流和离心分离重复2次以上。将最终的细胞球粒再悬浮在30ml中，并用Polytron组织均化器进行均化。使用Coomassie Plus Protein Assay Reagent(Pierce)完成蛋白质含量测定。在SPA受体-结合试验中，每孔使用五微克蛋白。
B.H2R膜的制备如上所述，将人类组胺2受体的cDNA克隆、表达和转染成为HEK293细胞。通过上面描述的SPA，试验组胺与细胞的结合。对于全部结合，将细胞在含有50mM Tris-HCL(试验缓冲液)、pH值7.6、1mg小麦胚芽凝集素SPA小球(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和6.2nM3H-替奥替丁(Net-688，NEN)(总体积每孔＝200μl)的SPA反应中试验。将甲腈咪胍(10μM，Sigma#C4522)加入到合适的孔中，以测定非特异性结合。
选择几个细胞系被选为结合的阳极，单细胞系(H2R10)用来制备用于结合研究的膜。在SPA受体-结合试验中，每孔使用五微克蛋白。
C.H3R膜的制备按照上面(A.制备H1R膜)中所述，将人类组胺3受体的cDNA克隆并表达。使用G418(500μ/ml)来选择转染细胞，培育，并通过上面描述的SPA来试验组胺结合。对于全部结合，将细胞在上面描述的含有50mM Tris-HCL(试验缓冲液)、pH值7.6、1mg小麦胚芽凝集素SPA小球(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和1nM(3H)-n-α-甲基组胺(NEN，NET1027)(总体积每孔＝200μl)的SPA反应中试验。加入Thioperimide，测定非特异性的结合。选择几个细胞系作为结合的阳极，单细胞系(H3R8)用来制备用于上面描述的结合研究的膜。在SPA受体-结合试验中，每孔使用五微克蛋白。
通过本文公开的组胺H3受体结合试验进行测定，按照本发明的化合物优选具有不大于5μM的Ki值。在实施例中列出的所有化合物对于H3受体显示出大于1μM的亲合性。通过本文公开的组胺H3受体结合试验进行测定，更优选，按照本发明的化合物具有小于1μM的Ki值，优选小于500nM，更加优选小于200nM。最优选的本发明化合物对于H3受体显示出大于20nM的亲合性。此外，按照本发明的化合物对于组胺H3受体比H4R受体优选具有更高的结合亲合性。
D.H4R膜的制备按照上面(A.制备H1R膜)中所述，将人类H4R受体的cDNA克隆并表达。选择转染细胞，测试组胺结合与选择性。在补充有5％FBS和500ug/ml G418的DMEM/F12(Gibco)中，HEK293GPRv5350细胞逐渐融合，用Delbecco’s PBS(Gibco)洗涤，并通过敲碎进行采集。在50mM Tris pH值7.5的结合缓冲液中，用Polytron tissuemizer将全部细胞均化。将50ug细胞溶解产物在96孔平皿中、在结合缓冲液中、在室温下用3nM(3H)组胺和化合物培养2小时。将溶解产物通过带有Tomtec细胞采集器的玻璃纤维过滤器(Perkin Elmer)过滤。将滤过器在Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器中用melton闪烁器片材(Perkin Elmer)统计5分钟。
药理学结果cAMP ELISA在补充有5％FBS和500ug/ml G418的DMEM/F12(Gibco)中，将如上所述制备的HEK293H3R8细胞以50,000个细胞/孔的密度播种，并培育过夜。第二天，除去组织培养基，并替换为50μl含有4mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma)的细胞培养介质，在室温下培养20分钟。将拮抗剂加入到50μl细胞培养介质中，并在室温下培养20分钟。在50μl细胞培养介质中，以从1×10-10至1×10-5M的响应剂量将激动剂R(-)α甲基组胺(RBI)加入到孔中，并在室温下培养5分钟。然后将含有20μM毛喉素(Sigma)的50μl细胞培养介质加入到每个孔中，并在室温下培养20分钟。除去组织培养基，并将细胞溶解在0.1M HCl中，通过ELISA(Assay Designs，Inc.)测定cAMP。GTPγ[S]结合试验在激动剂的存在下，测试所选择化合物对于抑制与H3R膜结合的[35S]GTPγ[S]的拮抗活性。试验是在室温下、在pH值7.4的20mMHEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2和10uM GDP(最终容积200ul)中、在96孔Costar平皿中进行的。从表达H3R8的HEK293细胞系(20ug/孔)中分离膜，并在50μl体积的试验缓冲液中，将GDP加入到每个孔中。然后在50μl体积的试验缓冲液中，将拮抗剂加入到孔中，并在室温下培养15分钟。然后在50μl体积的试验缓冲液中，以从1×10-10至1×10-5M的响应剂量或100nM的固定浓度将激动剂R(-)α甲基组胺(RBI)加入到孔中，并在室温下培养5分钟。在50μl体积的试验缓冲液中，将GTP([35S]加入到每个孔中，最后浓度为200pM，而后加入50μl的20mg/ml WGA涂渍的SPA小球(Amersham)。将平皿在Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器中计数1分钟。将可以抑制50％以上的放射性配体与受体特定结合的化合物连续稀释，以测定K[i](nM)。对于指明的化合物，结果如下。
表2 由上面的说明书，本领域技术人员可以弄清本发明的必要特征，并且在没有背离其精神和范围的条件下，可以对本发明进行各种改变和改进，以使其适应各种用途和病症。由此，其它实施方案也在权利要求范围之内。
权利要求
1.在结构上由式I代表的化合物 或其药学可接受的盐，其中Q、T、D、X和Y独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中的至多两个是氮；R1、R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CF3，-CN，-C(O)R10，-CO(O)R7，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2R10，或杂芳基-R9；然而条件是，当D是氮时，则R1或R2或R3不与D连接，和条件是当X是氮时，则R1或R2或R3不与X连接，和条件是当T是氮时，则R1或R2或R3不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R1或R2或R3不与Q连接，和条件是当Y是氮时，则R1或R2或R3不与Y连接；R4和R5在每次出现时独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9；R6是-H，-卤素，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-NH2，-NR7R8，-OH，或-OR7；R7和R8在每次出现时独立地是-H或-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，其中R7和R8可以与它们相连接的原子结合，形成三至七元环；R9是-H或-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)；和R10是-H，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-苯基。
2.权利要求1的化合物，其中D、X、Q、Y和T是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)。
3.权利要求1的化合物，其中D、X、Q、Y或T中的一个是氮。
4.权利要求1的化合物，其中D、X、Q、Y或T中的两个是氮。
5.权利要求1至4的任一项的化合物，其中D是碳，R1与D相连接。
6.权利要求5的化合物，其中R4是卤素。
7.权利要求6的化合物，其中R6是-CH3。
8.权利要求2至7的任一项的化合物，其中R1是-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CN，-C(O)R10，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2NR10，或-杂芳基-R9，R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CN，-C(O)R7，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2NR10，或-杂芳基-R9，R4和R5独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9，条件是当R4是-H时，则R5不是-H。
9.权利要求1的化合物，其中Q是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮；D是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮；T是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮；X是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮；R1是氢，-CN，-SCF3，-OCF3，-OCH3，-CF3，甲基，-CH2-S(O)2-苯基，-C(O)-苯基，氟，氯，-S(O)2-CH3，-S(O)2-CF3，-C(O)N(CH2)2，-C(O)NHCH2，-C(O)OCH3，-C(O)OLi，-C(O)-吡咯烷基，-C(O)-氮杂环丁烷基，或-C(O)-哌啶基；R2是氢或氟；R3是氢；R4是氢或氟；R5是氢或氟；和R6是氢或甲基。
10.权利要求1的化合物，选自式X1至X57 或其药学可接受的盐或溶剂化物。
11.权利要求1的化合物，选自(4-苄氧基苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苄腈三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲酮，4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苄腈三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，[4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，[4-(4-苯甲酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，N，N-二甲基-4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺，N，N-二甲基-3-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺，N-甲基-4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮，[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐，4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，{4-[4-(吖丁啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，{4-[4-(哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4-[3-氟-4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，[2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[3-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4-[2-氟-4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲基硫烷基-苄氧基)-苯基]-甲酮，(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-甲酮，[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐，[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐，[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐，[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[4-(吡嗪-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸锂盐，[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮，[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(2-(R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[2-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[2-氟-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐，[4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐，[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮三氟乙酸盐，和[4-(2-氟-4-三氟甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，或其药学可接受的盐或溶剂化物。
12.一种药物组合物，其包括权利要求1-11的任一项的化合物和药学可接受的载体。
13.在哺乳动物中抑制组胺H3受体的方法，包括给予需要其的哺乳动物抑制组胺H3受体剂量的如权利要求1所述的式I化合物或其盐。
14.治疗或预防神经系统障碍或与组胺H3受体有关的其它障碍的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-11的任一项的化合物。
15.权利要求13的方法，其中拮抗剂或反向激动剂是权利要求12的药物组合物。
16.治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-11的任一项的化合物。
17.权利要求16的方法，其中拮抗剂是权利要求12的药物组合物。
18.治疗或预防其中抑制组胺H3受体具有有益效果的障碍或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效量的权利要求1-11的任一项的化合物。
19.用于治疗神经系统障碍或与组胺H3受体有关的其它障碍的按照权利要求1-11的任一项所要求的式I化合物或其盐。
20.按照权利要求1-11的任一项所要求的式I化合物或其盐，用于制备治疗神经系统障碍或与组胺H3受体有关的其它障碍的药物的用途。
全文摘要
本发明公开了新的式I的化合物或其药学可接受的盐，其具有组胺－H3受体拮抗剂或反向激动剂活性，以及制备这种化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包括式I化合物的药物组合物，以及使用这些组合物来治疗肥胖症、认识缺陷、嗜眠病及其它组胺H3受体所涉及疾病的方法。
文档编号A61P3/04GK1956952SQ200580016836
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月24日 优先权日2004年6月2日
发明者L·S·比弗斯, R·A·加德斯基, C·D·耶舒达森, R·T·皮卡德, F·C·斯蒂芬斯 申请人:伊莱利利公司
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