光致变色眼内透镜及其制备方法
专利名称：光致变色眼内透镜及其制备方法
相关申请的交叉引用本申请基于Zhou等人于2004年6月18日提交的美国临时申请No.60/580,852，并要求该美国临时申请的优先权，该临时申请以引用方式并入本文。
背景技术：
眼内透镜(IOL)已经广泛应用于经历了白内障摘除外科手术的病人中。2003年，在全球范围内售出了大约1500万个眼内透镜，其中在美国售出了250万个眼内透镜。目前，标准的眼内透镜是由具有生物相容性的可折叠的聚合物制成，其中该聚合物含有紫外线吸收剂。就紫外光的伤害而言，这种眼内透镜可以有效地过滤紫外线A(波长为200-315nm)和紫外线B(波长为315-380nm)，从而为病人提供充分的保护。
近年来，人们非常关注蓝光对视网膜的潜在伤害。由于这种原因，Alcon Laboratories公司在2003年将ACRYSOFNatural推向美国市场。ACRYSOFNatural是一种由疏水性的丙烯酸类共聚物制成的可折叠眼内透镜，其中该丙烯酸类共聚物既含有紫外线吸收剂又含有蓝光吸收剂。这种眼内透镜不仅吸收紫外光，而且还吸收蓝光。ACRYSOFNatural的理论基础为体外研究以及某些动物研究已经证明，蓝光(400-470nm)对视网膜色素上皮细胞造成伤害。由于视网膜色素上皮细胞的变性会导致年龄相关性黄斑变性，因此，通过例如借助于吸收蓝光的眼内透镜而阻碍蓝光到达视网膜，可能会降低发生年龄相关性黄斑变性的风险或者减缓年龄相关性黄斑变性的进一步恶化。然而，这些理论分析的临床意义还没有得到确定。
吸收蓝光的眼内透镜由于对蓝光的吸收而具有黄色色调。当观看蓝色系背景(例如天空)上的明亮物体时，短波可见光(蓝光)的吸收除了对视网膜具有潜在的保护作用之外，还可以提高对比度(参见文献Janet R.Sparrow等人，“Blue light-absorbing intraocular lensand retinal pigment epithelium protection in vitro”，J.Cataract Refract.Surg.2004，30873-878)。另一方面，黄色色调会对病人的色彩感知力产生不利的影响，尤其在诸如夜间行车之类的弱光环境中更是如此。支持者提出由于年长病人的自然晶状体随着年龄增加而变得越来越黄，所以在其白内障晶状体被摘除、并用眼内透镜代替之后，黄色色调的颜色使这些年长病人具有了自然的色彩感知力。批评者认为尽管吸收蓝光的眼内透镜可能确实可以使病人在强光环境下具有自然的视觉，但是，色彩感知力的下降可能会对病人在夜间和其它弱光环境下的驾车能力产生不利的影响。因此，理想的眼内透镜将在强光环境(例如晴朗天空下的室外环境)下呈现为黄色并吸收蓝光；而在弱光环境(例如室内环境)下，眼内透镜变为无色，从而使病人能恢复正常的色彩感知力。本发明的目的是为病人精确地提供这种理想的眼内透镜。
在过去十年中，人们已经广泛使用光致变色眼镜。当光致变色眼镜曝露于室外环境的紫外光下时，眼镜变暗。当光致变色眼镜处于没有紫外光的环境中时，眼镜变回无色状态。文献还报道了光致变色隐形眼镜。2001年5月1日公开的Calderara的美国专利6,224,945披露了一种用光致变色染料生产透明的亲水性交联聚合物的方法，该方法为在有机溶剂中，用光致变色剂浸渍聚合物材料，然后，用水溶液漂洗该聚合物。Calderara将其发明应用于隐形眼镜。本领域的技术人员可以理解疏水性聚合物(例如眼内透镜中使用的那些疏水性聚合物)通常不适合用于Calderara的方法中。
据我们所知，还没有关于光致变色眼内透镜的报道，特别是没有关于在其活化状态下具有蓝光吸收作用的光致变色眼内透镜的报道。可能有许多充分的理由造成了没有对光致变色眼内透镜进行研究。首先，市场上的眼内透镜通常提供了充足的防紫外线A和紫外线B的紫外线防护作用，而光致变色染料通常被用于降低紫外光和/或所选的可见光范围的光线的透过率；因此，在眼内透镜中使用光致变色剂的优势不明显。其次，角膜是防止有害的紫外光线进入眼睛并伤害自然晶状体和视网膜的第一保护层，因此通过角膜进入眼睛的紫外光线的量可能不足以激活光致变色染料，所以，光致变色剂可能无法在眼睛的内部改变颜色。尽管具有这种不确定性，但是，本发明限定了一种合适的光致变色眼内透镜，其中的光致变色剂很敏感，使得所述的光致变色剂甚至在眼睛内部也能被通过角膜进入的紫外光线所激活。
发明概述本发明涉及一种光致变色眼内透镜，该眼内透镜一经植入眼内，就会在曝露于紫外光线下之后变成其显色状态；而当紫外光线消失时，该眼内透镜将变为无色。本发明眼内透镜可用于白内障病人在经历白内障摘除外科手术之后的人工晶体。本发明眼内透镜还可以被用作校正近视、远视或散光、或任何其它屈光视力不正的有晶眼屈光透镜，所述的有晶眼是指人体的自然晶体保留在眼内。本发明的眼内透镜可以植入于眼前房或眼后房中。本发明的眼内透镜还可以是角膜内透镜。广义而言，本发明使用的光致变色剂可以是在可见光区具有吸收作用的任何光致变色剂。然而，对蓝光区(波长为400-475nm)具有吸收作用是优选的，这是因为吸收蓝光可以为视网膜提供附加的保护，以减小年龄相关性黄斑变性继续发展的危险。
具体而言，本发明涉及一种可折叠眼内透镜，其光学体由交联的聚合物组合物制成，该组合物包括(a)至少一种单体；(b)交联剂；(c)紫外线吸收剂；以及(d)光致变色剂；所述眼内透镜的玻璃化转变温度为约37℃或更低，且所述光致变色剂在其活化状态时的最大吸收峰位于约400nm-约500nm(优选约400nm-约475nm)的波长范围内。
本发明还涉及用于形成光致变色眼内透镜的方法。所述的光致变色剂可以是简单的分子，也可以是功能化的光致变色分子。在后一种情况下，可以使官能团进一步反应，由此使官能团之间和/或官能团与聚合物网络之间形成附加的化学键，而进一步使光致变色发色团稳定存在，最小限度从眼内透镜中析出。预期这类聚合物具有很高的生物相容性，并且由其制备的眼内透镜在体内表现良好。
因此，在方法方面，本发明涉及一种用于制备本文所述的眼内透镜的方法，该方法包括下述步骤(a)将光致变色剂和紫外线吸收剂混合到预聚物组合物中；(b)将步骤(a)制备的混合物移入模具；以及(c)加热所述模具，从而由所述模具制成所述的眼内透镜。
本发明还包括一种用于制备如本文所限定的可折叠眼内透镜的方法，该方法包括下述步骤(a)提供不含光致变色剂的眼内透镜；(b)将得自步骤(a)的成品眼内透镜浸渍在升温处理的光致变色剂溶液中，从而使所述的眼内透镜轻微溶胀，使得光致变色分子渗入聚合物网络中；以及(c)干燥步骤(b)中制备的经浸渍的眼内透镜，从而除去所有溶剂。
发明详述本发明的目的是提供一种含有敏感性光致变色剂的眼内透镜，一旦病人处于强光环境(例如晴朗天气的室外环境)时，这种眼内透镜将变成显色状态。与光致变色眼镜或光致变色隐形眼镜(这两种眼镜在阳光充足的环境下均与紫外光线直接接触)不同的是为了激活所述的眼内透镜的光致变色剂，紫外光线必须透过人体的角膜层。因此，本发明使用的光致变色剂应该对色彩改变具有高度的敏感性，从而使其可以对眼镜内部接受到的紫外光线作出响应。本发明中可以使用的光致变色剂的例子包括三芳基甲烷类、均二苯代乙烯类、氮茋类(azastilbene)、硝酮、俘精酸酐类、螺吡喃类、萘吡喃类和螺嗪类。螺吡喃的实例包括1′，3′-二氢-1′，3′，3′-三甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，2′-(2H)-吲哚]，螺嗪的实例包括1，3-二氢-1，3，3-三甲基-螺[2H-吲哚-2，3′-[3H]菲[9，10-b](1，4)嗪]。光致变色剂的用量为有效地达到所需的色彩变化敏感性的量，其用量优选为占所述眼内透镜的光学体的约0.01重量％-0.4重量％。光致变色剂的量与眼镜镜片中的染料含量相当，这一点令人意外，因为眼镜镜片曝露于直射阳光下，而所述的眼内透镜则不是如此，其位于眼内部并且在角膜的后面。
本发明还包括用于生产光致变色眼内透镜的合适的生产方法。可以将光致变色剂与单体混合物或预聚物凝胶进行混合，然后将该混合物移至合适的模具中，以直接固化或间接固化成眼内透镜。另一种可供选用的方法是，将成品眼内透镜浸渍在光致变色剂的溶液中，所述溶液是将该光致变色剂溶解在合适的溶剂中而形成的，所述溶剂使眼内透镜聚合物膨胀，从而使光致变色分子以分子水平渗入到整个眼内透镜的聚合物网络中。可以通过在热烘箱中缓慢干燥眼内透镜，而除去溶剂。
可用于生产本发明的眼内透镜的聚合物的例子包括在下述专利文献中所披露的聚合物，所述专利文献为2001年8月7日公开的Liao等人的美国专利6,271,281；2002年8月13日公开的Nanushyan等人的美国专利6,432,137；2004年8月24日公开的Liao等人的美国专利6,780,899；2004年1月20日公开的Zhou等人的美国专利6,679,605；以及1995年8月22日公开的Zhou等人的美国专利5,444,106，所有这些专利文献均以引用方式并入本文。这些例子均得自于有机硅胶类和丙烯酸类的聚合物。其它可用的疏水性聚合物的例子包括聚烯烃，例如具有挠性的弹性聚合物网络的苯乙烯-丁二烯共聚物和苯乙烯-异戊二烯共聚物。
在本发明的一个优选的示例性实施方案中，将光致变色剂与预聚物组合物以分子水平进行混合，然后将该混合物固化，可由模具直接形成眼内透镜，或者通过机加工而间接制成眼内透镜，或者通过这两种方法结合而进行制备。可以采用任何常规的眼内透镜设计，即三片式镜片设计、一片式镜片设计或全尺寸镜片设计。本申请的实施例1和实施例2(参见下文)说明预混合方法可成功地应用于光致变色眼内透镜的制备。在模拟的生理条件下，将由实施例1或实施例2制备的眼内透镜放在新鲜尸眼(摘除后不到36小时)的内部。一旦该尸眼的角膜被曝露于紫外光线下时，该眼内部的眼内透镜就变为各自的显色状态。实施例1的眼内透镜显示出浅红色，实施例2的眼内透镜变为黄色。
在这种预混合方法中，预聚物组合物优选包括(但不受限于)有机硅胶类液体、疏水性的丙烯酸类单体或预聚物凝胶，以及亲水性的丙烯酸类单体或预聚物凝胶。一般而言，预聚物组合物除了含有光致变色剂外，还含有紫外线吸收剂。含有紫外线吸收剂不仅为眼内透镜提供了充分的紫外线保护，而且进一步稳定了光致变色剂，从而可以确保长期使用的光致变色性能。第一种方法中使用的光致变色剂可以是简单的光致变色分子(例如苯吡喃或螺嗪)、或者是被含有一种或多种官能团(例如适合于自由基聚合的丙烯酸类官能团或链烯基)的取代基所取代的光致变色分子。在使用功能化试剂的情况中，光致变色分子会与聚合物主链化学键合。1992年11月24日公开的Akashi等人的美国专利5,166,345中描述了功能化的光致变色剂，该专利以引用方式并入本文。
在本发明的另一个示例性实施方案中，将成品眼内透镜在合适的条件下浸渍在光致变色剂溶液中，使充足的光致变色分子渗入眼内透镜的整个光学体内，然后在热的温度下对眼内透镜进行干燥。优选将合适的有机溶剂用于疏水性的丙烯酸类或有机硅胶类的眼内透镜，以使眼内透镜轻微溶胀，从而可以使光致变色分子以分子水平分布于整个聚合物网络内。实施例3和实施例4(参见下文)披露了浸渍方法的详细的实验步骤。由实施例2和实施例3制备的眼内透镜具有相同的基体聚合物和相同的光致变色剂，但是，将光致变色剂引入到眼内透镜中所用的方法不同。结果发现它们在下述试验中表现出相似的行为方式。所述试验为将下述三组眼内透镜放在一张白纸上，并曝露于直射阳光下，所述的三组眼内透镜为(a)没有光致变色剂的眼内透镜(眼内透镜对照物)；(b)实施例2的眼内透镜；(c)实施例3的眼内透镜。结果可以看出实施例2和实施例3的眼内透镜在小于1分钟的时间内变成色密度相似的黄色，而眼内透镜对照物则是无色的。当将这三组眼内透镜移入室内环境时，实施例2和实施例3的眼内透镜在大约1分钟内变为无色。在该室内环境中，这三组眼内透镜之间在视觉外观上没有任何差异。
在这种浸渍方法中，所述的成品眼内透镜优选为柔软的可折叠的疏水性眼内透镜，例如有机硅胶类和疏水性丙烯酸类的可折叠眼内透镜。在预混合方法中，光致变色剂可以是简单的光致变色分子或者功能化的光致变色结构。在后一种情况下，可以将官能团可任选地聚合，以在现存的透镜聚合物网络中形成第二聚合物网络(互穿聚合物网络或IPN)。这种互穿聚合物网络可以进一步使光致变色染料稳定存在于眼内透镜中。
本发明的眼内透镜是可折叠的，由此可能以最有效的方法植入眼内(即所需的切口为最小)。为了得到这种性能，所述眼内透镜由玻璃化转变温度为约37℃(即人体温度)或更低的聚合物材料制成。
实施例1.将光致变色剂与含有紫外线吸收剂的预聚物凝胶进行混合使13g甲基丙烯酸十八烷醇酯、7g丙烯酸月桂酯、0.2g甲基丙烯酸2-[3-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]乙酯、50mg过氧化苯甲酰、60μl二甲基丙烯酸乙二醇酯和21mg光致变色染料(PHOTOSOL7-106，得自PPG Industries公司)的混合物进行反应，而形成预聚物溶液。将该预聚物溶液注入模具中，并在90±5℃下固化15±1小时。在135±5.0℃下后固化3±1小时之后，将眼内透镜从模具中取出。
用新鲜(＜48小时)的人体捐赠角膜完全覆盖由此制得的一个眼内透镜。当将该角膜曝露于紫外光下时，该眼内透镜在小于1分钟的时间内变为显色状态。当将该眼内透镜从紫外光源移开时，该眼内透镜逐渐恢复成其初始的无色状态。
实施例2.将光致变色剂与含有紫外线吸收剂的预聚物凝胶进行混合在2升的圆底烧瓶中对550g乙二醇苯基醚丙烯酸酯(EGPEA)、8g丙烯酸2-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)乙酯(BHP，紫外线吸收剂)和716mg偶氮二异丁腈(AIBN)的混合物进行搅拌，直到所有的固体都被溶解。在搅拌的同时，当温度升至45±2℃时，向上述溶液通人氮气。上述溶液的粘度逐渐增加，直到达到粘性的预聚物的状态。然后，通过冷却反应容器，使反应结束。将27.8g(4.75％)乙氧基化双酚(2EO/酚)二甲基丙烯酸酯(bisphenol ethoxylate(2EO/phenol)dimethacrylate)交联剂引入上述烧瓶中。将所得混合物充分搅拌2小时，然后在室温的真空条件下脱气5小时。将上述预聚物溶液通过标称孔径为8.0微米和0.65微米的过滤器进行过滤。将过滤后的预聚物直接收集到预先清洗过的10ml的一次性注射器中。
在25ml的烧瓶中，通过搅拌将10mg光致变色染料(PHOTOSOL5-3，得自PPG Industries公司)缓慢溶解在10g预聚物中。将所得混合物移入小瓶中，然后将其离心5分钟。将上述混合物移入标准的三片式设计的眼内透镜模具中，然后在被设定为118±5℃的烘箱中固化13±1小时。在135±5.5℃下后固化3±1小时之后，将眼内透镜从模具中取出。
用新鲜(＜48小时)的人体捐赠角膜完全覆盖由此制得的一个眼内透镜。当将该角膜曝露于紫外光下时，该眼内透镜在小于1分钟的时间内变为显色状态。当将该眼内透镜从紫外光源移开时，该眼内透镜逐渐恢复成其无色状态。
实施例3.丙烯酸类眼内透镜在光致变色剂溶液中的浸渍操作将Matrix疏水性丙烯酸类眼内透镜成品(得自Medennium公司)在50℃的0.1％的PHOTOSOL5-3光致变色染料(得自PPG Industries公司)的乙醇溶液中浸渍24小时。然后，将该眼内透镜在70℃干燥24小时。一旦将该眼内透镜曝露于直射阳光光线下时，它迅速(＜1分钟)变为黄色。当将该眼内透镜从阳光光线移开时，其黄色在大约1分钟内逐渐消失。还可看出当将眼内透镜放在树荫下时，与没有光致变色剂的眼内透镜对照物相比，含有光致变色剂的眼内透镜变为浅黄色。
实施例4.有机硅胶类透镜在光致变色剂溶液中的浸渍操作以类似于实施例3中的操作方法，使用有机硅胶类眼内透镜成品代替Matrix疏水性丙烯酸类眼内透镜。以与实施例3类似的方式，成功地证明了光致变色染料(PHOTOSOL5-3，得自PPG公司)被吸入该有机硅胶类眼内透镜中。
实施例5.将光致变色剂与没有紫外线吸收剂的预聚物凝胶进行混合在充分搅拌的条件下，将12g甲基丙烯酸十八烷醇酯、5.45g丙烯酸月桂酯、2.5g聚乙二醇二油酸酯、50mg过氧化苯甲酰、50μl二甲基丙烯酸乙二醇酯和4mg(0.02重量％)光致变色染料(Corn Yellow，得自James Robinson公司)的混合物进行反应，而形成预聚物凝胶。将该预聚物凝胶注入模具，并在90±5℃下固化15±1小时。在135±5.0℃下后固化3±1小时之后，将眼内透镜从模具中取出。由这种方法制备的眼内透镜呈现出浅黄色，这表明上述组合物中使用了过量的光致变色染料。当将这些浅黄色的眼内透镜曝露于阳光光线下时，它们变为深黄色。
权利要求
1.一种可折叠眼内透镜，其光学体由交联的聚合物组合物制成，所述组合物包括(a)至少一种单体；(b)交联剂；(c)紫外线吸收剂；以及(d)光致变色剂；所述眼内透镜的玻璃化转变温度为约37℃或更低，且所述光致变色剂在其活化状态时的最大吸收峰位于约400-500nm的波长范围内。
2.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述透镜是用于白内障病人的替代晶状体。
3.如权利要求2所述的可折叠眼内透镜，其中所述透镜具有的结构选自于(a)三片式镜片设计；(b)一片式镜片设计；以及(c)全尺寸镜片设计。
4.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述透镜是有晶眼屈光透镜，其结构设计可适合植入前房、后房或角膜之内。
5.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述光学体由选自疏水性丙烯酸类聚合物、有机硅胶类、水凝胶、含有胶原的聚合物及将上述材料混合而得到的材料制成。
6.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述的光致变色剂的用量为所述光学体的约0.01重量％至0.4重量％。
7.如权利要求6所述的可折叠眼内透镜，其中所述的光致变色剂含有官能团，该官能团能够被化学键合至所述光学体的所述聚合物网络中。
8.如权利要求6所述的可折叠眼内透镜，其中所述的光致变色剂含有简单的光致变色发色团。
9.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述的光致变色剂的用量是足以由进入眼的光量活化的量。
10.如权利要求7所述的可折叠眼内透镜，其中所述官能团为丙烯酸类的结构。
11.如权利要求7所述的可折叠眼内透镜，其中所述官能团为链烯基结构。
12.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述的交联的聚合物组合物包括仅一种单体。
13.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述的交联的聚合物组合物包括两种或多种单体。
14.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，所述透镜还包括有效量的紫外线吸收剂。
15.如权利要求14所述的可折叠眼内透镜，其中所述的紫外线吸收剂的用量为所述光学体的约1％或更低。
16.一种制备如权利要求1所述的可折叠眼内透镜的方法，该方法包括下述步骤(a)将光致变色剂和紫外线吸收剂混合到预聚物组合物中；(b)将步骤(a)制备的混合物移入模具；以及(c)加热所述模具，从而由模具制成所述的眼内透镜。
17.一种制备如权利要求1所述的可折叠眼内透镜的方法，该方法包括下述步骤(a)提供不含光致变色剂的眼内透镜；(b)将得自步骤(a)的成品眼内透镜浸渍在热的光致变色剂溶液中，从而使所述的眼内透镜轻微溶胀，以使光致变色分子渗入整个所述聚合物网络中；以及(c)干燥步骤(b)制备的经浸渍的眼内透镜，从而除去所有溶剂。
全文摘要
本发明披露了含有光致变色剂的眼内透镜，所述光致变色剂的最大吸收峰位于大约400－500nm的波长范围内。本发明还教导了制备这种眼内透镜的方法。
文档编号A61F2/16GK1956686SQ200580016948
公开日2007年5月2日 申请日期2005年6月16日 优先权日2004年6月18日
发明者周青山, 克里斯托弗·D·威尔科克斯, 廖瑾瑜 申请人:麦德宁公司
相关申请的交叉引用本申请基于Zhou等人于2004年6月18日提交的美国临时申请No.60/580,852，并要求该美国临时申请的优先权，该临时申请以引用方式并入本文。
背景技术：
眼内透镜(IOL)已经广泛应用于经历了白内障摘除外科手术的病人中。2003年，在全球范围内售出了大约1500万个眼内透镜，其中在美国售出了250万个眼内透镜。目前，标准的眼内透镜是由具有生物相容性的可折叠的聚合物制成，其中该聚合物含有紫外线吸收剂。就紫外光的伤害而言，这种眼内透镜可以有效地过滤紫外线A(波长为200-315nm)和紫外线B(波长为315-380nm)，从而为病人提供充分的保护。
近年来，人们非常关注蓝光对视网膜的潜在伤害。由于这种原因，Alcon Laboratories公司在2003年将ACRYSOFNatural推向美国市场。ACRYSOFNatural是一种由疏水性的丙烯酸类共聚物制成的可折叠眼内透镜，其中该丙烯酸类共聚物既含有紫外线吸收剂又含有蓝光吸收剂。这种眼内透镜不仅吸收紫外光，而且还吸收蓝光。ACRYSOFNatural的理论基础为体外研究以及某些动物研究已经证明，蓝光(400-470nm)对视网膜色素上皮细胞造成伤害。由于视网膜色素上皮细胞的变性会导致年龄相关性黄斑变性，因此，通过例如借助于吸收蓝光的眼内透镜而阻碍蓝光到达视网膜，可能会降低发生年龄相关性黄斑变性的风险或者减缓年龄相关性黄斑变性的进一步恶化。然而，这些理论分析的临床意义还没有得到确定。
吸收蓝光的眼内透镜由于对蓝光的吸收而具有黄色色调。当观看蓝色系背景(例如天空)上的明亮物体时，短波可见光(蓝光)的吸收除了对视网膜具有潜在的保护作用之外，还可以提高对比度(参见文献Janet R.Sparrow等人，“Blue light-absorbing intraocular lensand retinal pigment epithelium protection in vitro”，J.Cataract Refract.Surg.2004，30873-878)。另一方面，黄色色调会对病人的色彩感知力产生不利的影响，尤其在诸如夜间行车之类的弱光环境中更是如此。支持者提出由于年长病人的自然晶状体随着年龄增加而变得越来越黄，所以在其白内障晶状体被摘除、并用眼内透镜代替之后，黄色色调的颜色使这些年长病人具有了自然的色彩感知力。批评者认为尽管吸收蓝光的眼内透镜可能确实可以使病人在强光环境下具有自然的视觉，但是，色彩感知力的下降可能会对病人在夜间和其它弱光环境下的驾车能力产生不利的影响。因此，理想的眼内透镜将在强光环境(例如晴朗天空下的室外环境)下呈现为黄色并吸收蓝光；而在弱光环境(例如室内环境)下，眼内透镜变为无色，从而使病人能恢复正常的色彩感知力。本发明的目的是为病人精确地提供这种理想的眼内透镜。
在过去十年中，人们已经广泛使用光致变色眼镜。当光致变色眼镜曝露于室外环境的紫外光下时，眼镜变暗。当光致变色眼镜处于没有紫外光的环境中时，眼镜变回无色状态。文献还报道了光致变色隐形眼镜。2001年5月1日公开的Calderara的美国专利6,224,945披露了一种用光致变色染料生产透明的亲水性交联聚合物的方法，该方法为在有机溶剂中，用光致变色剂浸渍聚合物材料，然后，用水溶液漂洗该聚合物。Calderara将其发明应用于隐形眼镜。本领域的技术人员可以理解疏水性聚合物(例如眼内透镜中使用的那些疏水性聚合物)通常不适合用于Calderara的方法中。
据我们所知，还没有关于光致变色眼内透镜的报道，特别是没有关于在其活化状态下具有蓝光吸收作用的光致变色眼内透镜的报道。可能有许多充分的理由造成了没有对光致变色眼内透镜进行研究。首先，市场上的眼内透镜通常提供了充足的防紫外线A和紫外线B的紫外线防护作用，而光致变色染料通常被用于降低紫外光和/或所选的可见光范围的光线的透过率；因此，在眼内透镜中使用光致变色剂的优势不明显。其次，角膜是防止有害的紫外光线进入眼睛并伤害自然晶状体和视网膜的第一保护层，因此通过角膜进入眼睛的紫外光线的量可能不足以激活光致变色染料，所以，光致变色剂可能无法在眼睛的内部改变颜色。尽管具有这种不确定性，但是，本发明限定了一种合适的光致变色眼内透镜，其中的光致变色剂很敏感，使得所述的光致变色剂甚至在眼睛内部也能被通过角膜进入的紫外光线所激活。
发明概述本发明涉及一种光致变色眼内透镜，该眼内透镜一经植入眼内，就会在曝露于紫外光线下之后变成其显色状态；而当紫外光线消失时，该眼内透镜将变为无色。本发明眼内透镜可用于白内障病人在经历白内障摘除外科手术之后的人工晶体。本发明眼内透镜还可以被用作校正近视、远视或散光、或任何其它屈光视力不正的有晶眼屈光透镜，所述的有晶眼是指人体的自然晶体保留在眼内。本发明的眼内透镜可以植入于眼前房或眼后房中。本发明的眼内透镜还可以是角膜内透镜。广义而言，本发明使用的光致变色剂可以是在可见光区具有吸收作用的任何光致变色剂。然而，对蓝光区(波长为400-475nm)具有吸收作用是优选的，这是因为吸收蓝光可以为视网膜提供附加的保护，以减小年龄相关性黄斑变性继续发展的危险。
具体而言，本发明涉及一种可折叠眼内透镜，其光学体由交联的聚合物组合物制成，该组合物包括(a)至少一种单体；(b)交联剂；(c)紫外线吸收剂；以及(d)光致变色剂；所述眼内透镜的玻璃化转变温度为约37℃或更低，且所述光致变色剂在其活化状态时的最大吸收峰位于约400nm-约500nm(优选约400nm-约475nm)的波长范围内。
本发明还涉及用于形成光致变色眼内透镜的方法。所述的光致变色剂可以是简单的分子，也可以是功能化的光致变色分子。在后一种情况下，可以使官能团进一步反应，由此使官能团之间和/或官能团与聚合物网络之间形成附加的化学键，而进一步使光致变色发色团稳定存在，最小限度从眼内透镜中析出。预期这类聚合物具有很高的生物相容性，并且由其制备的眼内透镜在体内表现良好。
因此，在方法方面，本发明涉及一种用于制备本文所述的眼内透镜的方法，该方法包括下述步骤(a)将光致变色剂和紫外线吸收剂混合到预聚物组合物中；(b)将步骤(a)制备的混合物移入模具；以及(c)加热所述模具，从而由所述模具制成所述的眼内透镜。
本发明还包括一种用于制备如本文所限定的可折叠眼内透镜的方法，该方法包括下述步骤(a)提供不含光致变色剂的眼内透镜；(b)将得自步骤(a)的成品眼内透镜浸渍在升温处理的光致变色剂溶液中，从而使所述的眼内透镜轻微溶胀，使得光致变色分子渗入聚合物网络中；以及(c)干燥步骤(b)中制备的经浸渍的眼内透镜，从而除去所有溶剂。
发明详述本发明的目的是提供一种含有敏感性光致变色剂的眼内透镜，一旦病人处于强光环境(例如晴朗天气的室外环境)时，这种眼内透镜将变成显色状态。与光致变色眼镜或光致变色隐形眼镜(这两种眼镜在阳光充足的环境下均与紫外光线直接接触)不同的是为了激活所述的眼内透镜的光致变色剂，紫外光线必须透过人体的角膜层。因此，本发明使用的光致变色剂应该对色彩改变具有高度的敏感性，从而使其可以对眼镜内部接受到的紫外光线作出响应。本发明中可以使用的光致变色剂的例子包括三芳基甲烷类、均二苯代乙烯类、氮茋类(azastilbene)、硝酮、俘精酸酐类、螺吡喃类、萘吡喃类和螺嗪类。螺吡喃的实例包括1′，3′-二氢-1′，3′，3′-三甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，2′-(2H)-吲哚]，螺嗪的实例包括1，3-二氢-1，3，3-三甲基-螺[2H-吲哚-2，3′-[3H]菲[9，10-b](1，4)嗪]。光致变色剂的用量为有效地达到所需的色彩变化敏感性的量，其用量优选为占所述眼内透镜的光学体的约0.01重量％-0.4重量％。光致变色剂的量与眼镜镜片中的染料含量相当，这一点令人意外，因为眼镜镜片曝露于直射阳光下，而所述的眼内透镜则不是如此，其位于眼内部并且在角膜的后面。
本发明还包括用于生产光致变色眼内透镜的合适的生产方法。可以将光致变色剂与单体混合物或预聚物凝胶进行混合，然后将该混合物移至合适的模具中，以直接固化或间接固化成眼内透镜。另一种可供选用的方法是，将成品眼内透镜浸渍在光致变色剂的溶液中，所述溶液是将该光致变色剂溶解在合适的溶剂中而形成的，所述溶剂使眼内透镜聚合物膨胀，从而使光致变色分子以分子水平渗入到整个眼内透镜的聚合物网络中。可以通过在热烘箱中缓慢干燥眼内透镜，而除去溶剂。
可用于生产本发明的眼内透镜的聚合物的例子包括在下述专利文献中所披露的聚合物，所述专利文献为2001年8月7日公开的Liao等人的美国专利6,271,281；2002年8月13日公开的Nanushyan等人的美国专利6,432,137；2004年8月24日公开的Liao等人的美国专利6,780,899；2004年1月20日公开的Zhou等人的美国专利6,679,605；以及1995年8月22日公开的Zhou等人的美国专利5,444,106，所有这些专利文献均以引用方式并入本文。这些例子均得自于有机硅胶类和丙烯酸类的聚合物。其它可用的疏水性聚合物的例子包括聚烯烃，例如具有挠性的弹性聚合物网络的苯乙烯-丁二烯共聚物和苯乙烯-异戊二烯共聚物。
在本发明的一个优选的示例性实施方案中，将光致变色剂与预聚物组合物以分子水平进行混合，然后将该混合物固化，可由模具直接形成眼内透镜，或者通过机加工而间接制成眼内透镜，或者通过这两种方法结合而进行制备。可以采用任何常规的眼内透镜设计，即三片式镜片设计、一片式镜片设计或全尺寸镜片设计。本申请的实施例1和实施例2(参见下文)说明预混合方法可成功地应用于光致变色眼内透镜的制备。在模拟的生理条件下，将由实施例1或实施例2制备的眼内透镜放在新鲜尸眼(摘除后不到36小时)的内部。一旦该尸眼的角膜被曝露于紫外光线下时，该眼内部的眼内透镜就变为各自的显色状态。实施例1的眼内透镜显示出浅红色，实施例2的眼内透镜变为黄色。
在这种预混合方法中，预聚物组合物优选包括(但不受限于)有机硅胶类液体、疏水性的丙烯酸类单体或预聚物凝胶，以及亲水性的丙烯酸类单体或预聚物凝胶。一般而言，预聚物组合物除了含有光致变色剂外，还含有紫外线吸收剂。含有紫外线吸收剂不仅为眼内透镜提供了充分的紫外线保护，而且进一步稳定了光致变色剂，从而可以确保长期使用的光致变色性能。第一种方法中使用的光致变色剂可以是简单的光致变色分子(例如苯吡喃或螺嗪)、或者是被含有一种或多种官能团(例如适合于自由基聚合的丙烯酸类官能团或链烯基)的取代基所取代的光致变色分子。在使用功能化试剂的情况中，光致变色分子会与聚合物主链化学键合。1992年11月24日公开的Akashi等人的美国专利5,166,345中描述了功能化的光致变色剂，该专利以引用方式并入本文。
在本发明的另一个示例性实施方案中，将成品眼内透镜在合适的条件下浸渍在光致变色剂溶液中，使充足的光致变色分子渗入眼内透镜的整个光学体内，然后在热的温度下对眼内透镜进行干燥。优选将合适的有机溶剂用于疏水性的丙烯酸类或有机硅胶类的眼内透镜，以使眼内透镜轻微溶胀，从而可以使光致变色分子以分子水平分布于整个聚合物网络内。实施例3和实施例4(参见下文)披露了浸渍方法的详细的实验步骤。由实施例2和实施例3制备的眼内透镜具有相同的基体聚合物和相同的光致变色剂，但是，将光致变色剂引入到眼内透镜中所用的方法不同。结果发现它们在下述试验中表现出相似的行为方式。所述试验为将下述三组眼内透镜放在一张白纸上，并曝露于直射阳光下，所述的三组眼内透镜为(a)没有光致变色剂的眼内透镜(眼内透镜对照物)；(b)实施例2的眼内透镜；(c)实施例3的眼内透镜。结果可以看出实施例2和实施例3的眼内透镜在小于1分钟的时间内变成色密度相似的黄色，而眼内透镜对照物则是无色的。当将这三组眼内透镜移入室内环境时，实施例2和实施例3的眼内透镜在大约1分钟内变为无色。在该室内环境中，这三组眼内透镜之间在视觉外观上没有任何差异。
在这种浸渍方法中，所述的成品眼内透镜优选为柔软的可折叠的疏水性眼内透镜，例如有机硅胶类和疏水性丙烯酸类的可折叠眼内透镜。在预混合方法中，光致变色剂可以是简单的光致变色分子或者功能化的光致变色结构。在后一种情况下，可以将官能团可任选地聚合，以在现存的透镜聚合物网络中形成第二聚合物网络(互穿聚合物网络或IPN)。这种互穿聚合物网络可以进一步使光致变色染料稳定存在于眼内透镜中。
本发明的眼内透镜是可折叠的，由此可能以最有效的方法植入眼内(即所需的切口为最小)。为了得到这种性能，所述眼内透镜由玻璃化转变温度为约37℃(即人体温度)或更低的聚合物材料制成。
实施例1.将光致变色剂与含有紫外线吸收剂的预聚物凝胶进行混合使13g甲基丙烯酸十八烷醇酯、7g丙烯酸月桂酯、0.2g甲基丙烯酸2-[3-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]乙酯、50mg过氧化苯甲酰、60μl二甲基丙烯酸乙二醇酯和21mg光致变色染料(PHOTOSOL7-106，得自PPG Industries公司)的混合物进行反应，而形成预聚物溶液。将该预聚物溶液注入模具中，并在90±5℃下固化15±1小时。在135±5.0℃下后固化3±1小时之后，将眼内透镜从模具中取出。
用新鲜(＜48小时)的人体捐赠角膜完全覆盖由此制得的一个眼内透镜。当将该角膜曝露于紫外光下时，该眼内透镜在小于1分钟的时间内变为显色状态。当将该眼内透镜从紫外光源移开时，该眼内透镜逐渐恢复成其初始的无色状态。
实施例2.将光致变色剂与含有紫外线吸收剂的预聚物凝胶进行混合在2升的圆底烧瓶中对550g乙二醇苯基醚丙烯酸酯(EGPEA)、8g丙烯酸2-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)乙酯(BHP，紫外线吸收剂)和716mg偶氮二异丁腈(AIBN)的混合物进行搅拌，直到所有的固体都被溶解。在搅拌的同时，当温度升至45±2℃时，向上述溶液通人氮气。上述溶液的粘度逐渐增加，直到达到粘性的预聚物的状态。然后，通过冷却反应容器，使反应结束。将27.8g(4.75％)乙氧基化双酚(2EO/酚)二甲基丙烯酸酯(bisphenol ethoxylate(2EO/phenol)dimethacrylate)交联剂引入上述烧瓶中。将所得混合物充分搅拌2小时，然后在室温的真空条件下脱气5小时。将上述预聚物溶液通过标称孔径为8.0微米和0.65微米的过滤器进行过滤。将过滤后的预聚物直接收集到预先清洗过的10ml的一次性注射器中。
在25ml的烧瓶中，通过搅拌将10mg光致变色染料(PHOTOSOL5-3，得自PPG Industries公司)缓慢溶解在10g预聚物中。将所得混合物移入小瓶中，然后将其离心5分钟。将上述混合物移入标准的三片式设计的眼内透镜模具中，然后在被设定为118±5℃的烘箱中固化13±1小时。在135±5.5℃下后固化3±1小时之后，将眼内透镜从模具中取出。
用新鲜(＜48小时)的人体捐赠角膜完全覆盖由此制得的一个眼内透镜。当将该角膜曝露于紫外光下时，该眼内透镜在小于1分钟的时间内变为显色状态。当将该眼内透镜从紫外光源移开时，该眼内透镜逐渐恢复成其无色状态。
实施例3.丙烯酸类眼内透镜在光致变色剂溶液中的浸渍操作将Matrix疏水性丙烯酸类眼内透镜成品(得自Medennium公司)在50℃的0.1％的PHOTOSOL5-3光致变色染料(得自PPG Industries公司)的乙醇溶液中浸渍24小时。然后，将该眼内透镜在70℃干燥24小时。一旦将该眼内透镜曝露于直射阳光光线下时，它迅速(＜1分钟)变为黄色。当将该眼内透镜从阳光光线移开时，其黄色在大约1分钟内逐渐消失。还可看出当将眼内透镜放在树荫下时，与没有光致变色剂的眼内透镜对照物相比，含有光致变色剂的眼内透镜变为浅黄色。
实施例4.有机硅胶类透镜在光致变色剂溶液中的浸渍操作以类似于实施例3中的操作方法，使用有机硅胶类眼内透镜成品代替Matrix疏水性丙烯酸类眼内透镜。以与实施例3类似的方式，成功地证明了光致变色染料(PHOTOSOL5-3，得自PPG公司)被吸入该有机硅胶类眼内透镜中。
实施例5.将光致变色剂与没有紫外线吸收剂的预聚物凝胶进行混合在充分搅拌的条件下，将12g甲基丙烯酸十八烷醇酯、5.45g丙烯酸月桂酯、2.5g聚乙二醇二油酸酯、50mg过氧化苯甲酰、50μl二甲基丙烯酸乙二醇酯和4mg(0.02重量％)光致变色染料(Corn Yellow，得自James Robinson公司)的混合物进行反应，而形成预聚物凝胶。将该预聚物凝胶注入模具，并在90±5℃下固化15±1小时。在135±5.0℃下后固化3±1小时之后，将眼内透镜从模具中取出。由这种方法制备的眼内透镜呈现出浅黄色，这表明上述组合物中使用了过量的光致变色染料。当将这些浅黄色的眼内透镜曝露于阳光光线下时，它们变为深黄色。
权利要求
1.一种可折叠眼内透镜，其光学体由交联的聚合物组合物制成，所述组合物包括(a)至少一种单体；(b)交联剂；(c)紫外线吸收剂；以及(d)光致变色剂；所述眼内透镜的玻璃化转变温度为约37℃或更低，且所述光致变色剂在其活化状态时的最大吸收峰位于约400-500nm的波长范围内。
2.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述透镜是用于白内障病人的替代晶状体。
3.如权利要求2所述的可折叠眼内透镜，其中所述透镜具有的结构选自于(a)三片式镜片设计；(b)一片式镜片设计；以及(c)全尺寸镜片设计。
4.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述透镜是有晶眼屈光透镜，其结构设计可适合植入前房、后房或角膜之内。
5.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述光学体由选自疏水性丙烯酸类聚合物、有机硅胶类、水凝胶、含有胶原的聚合物及将上述材料混合而得到的材料制成。
6.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述的光致变色剂的用量为所述光学体的约0.01重量％至0.4重量％。
7.如权利要求6所述的可折叠眼内透镜，其中所述的光致变色剂含有官能团，该官能团能够被化学键合至所述光学体的所述聚合物网络中。
8.如权利要求6所述的可折叠眼内透镜，其中所述的光致变色剂含有简单的光致变色发色团。
9.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述的光致变色剂的用量是足以由进入眼的光量活化的量。
10.如权利要求7所述的可折叠眼内透镜，其中所述官能团为丙烯酸类的结构。
11.如权利要求7所述的可折叠眼内透镜，其中所述官能团为链烯基结构。
12.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述的交联的聚合物组合物包括仅一种单体。
13.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，其中所述的交联的聚合物组合物包括两种或多种单体。
14.如权利要求1所述的可折叠眼内透镜，所述透镜还包括有效量的紫外线吸收剂。
15.如权利要求14所述的可折叠眼内透镜，其中所述的紫外线吸收剂的用量为所述光学体的约1％或更低。
16.一种制备如权利要求1所述的可折叠眼内透镜的方法，该方法包括下述步骤(a)将光致变色剂和紫外线吸收剂混合到预聚物组合物中；(b)将步骤(a)制备的混合物移入模具；以及(c)加热所述模具，从而由模具制成所述的眼内透镜。
17.一种制备如权利要求1所述的可折叠眼内透镜的方法，该方法包括下述步骤(a)提供不含光致变色剂的眼内透镜；(b)将得自步骤(a)的成品眼内透镜浸渍在热的光致变色剂溶液中，从而使所述的眼内透镜轻微溶胀，以使光致变色分子渗入整个所述聚合物网络中；以及(c)干燥步骤(b)制备的经浸渍的眼内透镜，从而除去所有溶剂。
全文摘要
本发明披露了含有光致变色剂的眼内透镜，所述光致变色剂的最大吸收峰位于大约400－500nm的波长范围内。本发明还教导了制备这种眼内透镜的方法。
文档编号A61F2/16GK1956686SQ200580016948
公开日2007年5月2日 申请日期2005年6月16日 优先权日2004年6月18日
发明者周青山, 克里斯托弗·D·威尔科克斯, 廖瑾瑜 申请人:麦德宁公司
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