治疗偏头痛的杂环类cgrp拮抗剂的制作方法

专利名称：治疗偏头痛的杂环类cgrp拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的小分子降钙素基因相关肽受体(″CGRP-受体″)拮抗剂、包含它们的药用组合物、鉴别它们的方法、应用它们的治疗方法和它们在治疗以下疾病疗法中的用途神经原性血管扩张、神经原性炎症、偏头痛、丛集性头痛和其它头痛、热损伤、循环性休克、与绝经有关的潮红、气道炎性疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，以及可通过拮抗CGRP-受体实现治疗的其它病症。
背景技术：
降钙素基因相关肽(CGRP)是在1982年首次鉴别的天然存在的37-氨基酸肽(Amara，S.G.等Science 1982，298，240-244)。已分别表达两种形式的肽(αCGRP和βCGRP)，它们的不同之处在于在大鼠和人中的1个和3个氨基酸。该肽广泛分布在周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)，主要位于感觉传入和中枢神经元，具有包括血管舒张在内的多种生物作用。
当由细胞释放时，CGRP与特异性细胞表面G蛋白偶联的受体结合，主要通过激活细胞内腺苷酸环化酶发挥其生物作用(Poyner，D.R.等，Br J Pharmacol 1992，105，441-7；Van Valen，F.等，Neurosci Lett1990，119，195-8)。根据肽片段CGRP(8-37)的拮抗剂性质和CGRP直链类似物激活CGRP2受体的能力，提出两类CGRP受体，即CGRP1和CGRP2(Juaneda，C.等TiPS 2000，21，432-438)。但是，缺乏CGRP2受体的分子学证据(Brain，S.D.等，TiPS 2002，23，51-53)。CGRP1受体有三个组件(i)7跨膜降钙素受体样受体(CRLR)；(ii)1型单跨膜受体活性修饰蛋白(RAMP1)；和(iii)细胞内受体组件蛋白(RCP)(Evans B.N.等，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。需要RAMP1将CRLR转运至质膜，使配体与CGRP-受体结合(McLatchie，L.M.等，Nature 1998，393，333-339)。需要RCP进行信号传导(Evans B.N.等，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。已知小分子拮抗剂与CGRP-受体结合存在种属特异性差异，通常发现拮抗人受体的亲和力比其它种属受体的更强(Brain，S.D.等，TiPS 2002，23，51-53)。RAMP1的氨基酸序列决定种属选择性，尤其是，氨基酸残基Trp74决定人受体的表型(Mallee等，J Biol Chem 2002，277，14294-8)。
假定受体水平的CGRP抑制剂用于其中发生过度CGRP受体激活的病理生理性病症。这些病症中的一些包括神经原性血管扩张、神经原性炎症、偏头痛、丛集性头痛和其它头痛、热损伤、循环性休克、绝经潮红和哮喘。CGRP受体激活涉及偏头痛发病机理(Edvinsson L.CNS Drugs 2001；15(10)；745-53；Williamson，D.J.Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178，Grant，A.D.Brit.J. Pharmacol.2002，135，356-362)。偏头痛时，CGRP血清水平升高(Goadsby PJ等，Ann Neurol 1990；28183-7)，用抗偏头痛药物治疗可使CGRP水平回复正常，同时缓解头痛(Gallai V.等，Cephalalgia 1995；15384-90)。与对照组相比，偏头痛患者显示基础CGRP水平增高(Ashina M等，Pain.2000；86(1-2)133-8.2000)。静脉内输注CGRP在偏头痛患者中产生持续头痛(Lassen LH等，Cephalalgia. 2002 Feb；22(1)54-61)。犬和大鼠临床前研究报道，用肽拮抗剂CGRP(8-37)全身性阻滞CGRP不改变休眠期全身性血液动力学，也不改变局部血流(Shen，Y-T.等，J Pharmacol Exp Ther 2001，298，551-8)。因此，CGRP-受体拮抗剂可提供新的偏头痛治疗，其避免了与非选择性5-HT1B/1D激动剂曲坦类药物(triptans)(例如舒马曲坦)有关的主动性血管收缩的心血管趋势。
在文献中已知有各种体内偏头痛模型(参见De Vries，P.等，Eur JPharmacol 1999，375，61-74)。某些电刺激三叉神经节，测量受神经支配的颅内血管扩张(例如Williamson等，Cephalalgia 1997 17518-24)。因为面部动脉也受三叉神经支配，所以其它模型研究由电三叉神经激活引起的面部血流变化(例如Escott等，Brain Res 1995 66993)。或者，还研究其它周围神经(例如隐静脉)和血管床(例如腹部血流)(例如Escott等，Br J Pharmacol 1993 110，772-6)。证明通过用肽拮抗剂CGPR(8-37)，即缺少第1个7残基的肽片段或通过小分子CGRP-受体拮抗剂预处理，可阻断所有模型。在某些情形中，用外源性CGRP作刺激物。但是，这些模型都是侵入性末端方法，均未显示有使用CGRP-受体拮抗剂处理后建立的动脉扩张增加或血流增加反转的临床重大失败结果。Williamson等，Cephalalgia 1997 17518-24和Williamson等，Cephalalgia 1997 17525-31其中在戊巴比妥钠麻醉的大鼠中，用i.v CGRP作刺激物增加颅内硬脑膜动脉直径，用涉及通过钻孔使头颅变薄，建立闭合的颅窗，观察硬脑膜动脉的末端′活体′方法。用i.v.CGRP(8-37)预处理可阻断该作用。Escott等，Brain Res1995 66993；其中在戊巴比妥钠麻醉的涉及神经肌肉阻断、气管插管和人工换气的大鼠中，钻穿大鼠头颅，用脑电极电刺激三叉神经节，按末端方法测量激光多普勒面部血流。用CGRP(8-37)预处理可阻断该作用。Escott等，Br J Pharmacol 1993 110，772-6；其中使用皮内(i.d.)CGRP为刺激物，增加戊巴比妥钠麻醉的大鼠腹部皮肤的血流，动物的颈静脉插入麻醉和药物递送的导管。用i.v.CGRP(8-37)预处理可阻断该作用。Chu等，Neurosci Lett 2001 310，169-72，其中用i.d.CGRP刺激大鼠，用戊巴比妥钠麻醉和气管插管的动物，按末端方法测量背部皮肤中血流激光多普勒变化；表明通过从皮下(s.c)植埋渗透泵连续释放CGRP(8-37)达到预处理阻断。Hall等，Br JPharmacol 1995 114，592-7和Hall等，Br J Pharmacol 1999 126，280-4，其中用局部CGRP增加仓鼠颊囊小动脉直径，和用i.d.CGRP增加戊巴比妥钠麻醉大鼠背部皮肤血流，动物颈静脉插入麻醉和药物递送的导管。用i.v.CGRP(8-37)预处理可阻断该作用。Doods等，Br JPharmacol.2000 Feb；129(3)420-3，其中钻穿狨(新世界猴)头颅，用脑电极电刺激三叉神经节，按涉及神经肌肉阻断和人工换气的戊巴比妥钠麻醉灵长类动物的侵入性末端方法，测量面部血流。用小分子CGRP拮抗剂预处理可阻断血流增加。也参见WO 03/272252Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-RelatedPeptide Receptor，Related Non-Human Transgenic Animals and AssayMethods(分离的编码人化降钙素基因相关肽受体的DNA分子，有关非人转基因动物和测定方法)。因此，其中测量外源性CGRP引起的面部血流变化的灵长类动物非侵入性存活模型，和证明肽和小分子CGRP拮抗剂对在该方法中苏醒的自发性吸入异氟烷的麻醉狨处理前、后影响的本发明方法具有明显优势。
近来报道许多非肽、小分子CGRP-受体拮抗剂。WO 97/09046和等同文献其中公开为配体的奎宁和奎尼丁有关化合物，尤其CGRP-受体拮抗剂。WO 98/09630和WO 98/56779和等同文献其中公开作为CGRP-受体拮抗剂的各种取代的硝基苯甲酰胺化合物。WO01/32649、WO 01/49676和WO 01/32648和等同文献其中公开作为CGRP-受体拮抗剂的一系列4-氧代丁酰胺和有关的环丙烷衍生物。WO 00/18764、WO 98/11128和WO 00/55154和等同文献其中公开作为CGRP-受体拮抗剂的苯并咪唑啉基哌啶。在WO 99/52875和WO01/25228和等同文献公开与CGRP无关的一系列生长抑素拮抗剂。也参见US 6,344,449、US 6,313,097、US 6,521,609、US 6,552,043、US 20030181462、US 20030191068和WO 03/076432和有关的申请。因此，有效治疗神经原性炎症、偏头痛和其它疾病的新CGRP-受体拮抗剂具有很大的优势。
发明概述因此，按照本发明的第一个方面的第一个实施方案，提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物 其中V为-N(R1)(R2)或OR4；R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基(quinuclidyl)、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；且R4′任选被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；且R4′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为R4′环结构的成员；R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；且R1和R2各自任选并独立被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；R1和R2任选并独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是含R1和R2的杂环成员；其中L1任选并独立自所述氮至其与L2连接处断开(L1is optionallyand independently interrupted from the nitrogen to which it is attached byL2)，其中L2独立为C1-3亚烷基或C1-3烷叉基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X任选被Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；且其中X和Y任选插入Z，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烯基-NHC(O)O-C1-3亚烷基-；和任选并独立被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；
X和Y任选并独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含X和Y杂环的成员；条件是如果X被Y取代，且如果X和Y未插入Z，则X和Y任选共用1个碳原子，且一起形成螺环部分；Q为Q′或Q″；其中Q′为(Sy)sR3；且Q″为NH(Sy)sR3、NHC(O)(Sy)sR3、NHC(O)O(Sy)sR3、NHC(O)NH(Sy)sR3、O(Sy)sR3、(Sy)sNHR3、(Sy)sNHC(O)R3、(Sy)sNHC(O)OR3、(Sy)sNHC(O)NHR3或(Sy)sOR3；其中Sy为C1-3亚烷基或C1-3烷叉基，和s为0或1；R3为R3a或R3b，其中R3a为(i)具有两个稠环的杂环，所述环每一个含有5-7个成员，所述杂环含选自O、N和S的1-5个相同或不同的杂原子，且所述杂环任选含1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠环成员；(ii)含选自O、N和S的1-3个相同或不同杂原子的4元-6元杂环，任选含1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂环成员；(iii)C3-7环烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亚烷基-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；且其中R3a任选被选自以下的1-3个相同或不同取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基；条件是如果R3a为-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′，则所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′未被取代；R3b为R3a，但不为以下基团苯基，1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1 H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；任选在碳骨架上被氟、氯或溴原子或被以下基团一-、二-或三取代支链或无支链烷基、C3-8-环烷基、苯基烷基、烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羟基、硝基、氨基、乙酰氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲基磺酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基-或三氟甲基磺酰基；其中所述取代基可以相同或不同，上述苯甲酰基、苯甲酰氨基-和苯甲酰基甲基氨基的苯基部分还可另外被以下基团取代氟、氯或溴原子或烷基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；D为O、NCN或NSO2C1-3烷基；A为C、N、CH或COH；m和n独立为0、1或2；条件是如果m和n为0，则A不为N；如果m为2，则n不为2；或如果n为2，则m不为2；E为N、CH或C；p为0或1；如果p为1，则G、J和E一起形成Ax或Ay；Ax为具有两个稠环的稠合杂环，在每个所述环中含有5-7个成员，所述杂环含选自O、N和S的1-4个相同或不同的杂原子；且任选含1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合杂环成员；Ay为含选自O、N和S的1-3个杂原子的4元-6元杂环；且任选含1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂环成员；其中Ax和Ay任选被以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、卤素、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；或如果p为0，以使G和J各自与A连接，则A为C，且G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，且其中G、J和A一起为GJA′或GJA″；其中GJA′为Ax或Ay；且GJA″为Ax或Ay；条件是Ax不为1，3-二氮杂-稠合杂环；且Ay不为1，3-二氮杂-杂环；以及进一步条件是如果Q为Q″，则R3为R3a；和如果Q为Q′，则R3为R3b；或R3为R3a，p为0，且G、J和A一起形成GJA″。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，且R3为R3b。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，R3为R3a，且p为0，以使G、J和A一起形成GJA″。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，且Q′为(Sy)sR3，且s为0。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，且Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，且Q′为(Sy)sR3，Sy为亚甲基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，且Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，且s为0。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NH(Sy)sR3。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NH(Sy)sR3，其s为0。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NH(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NH(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)(Sy)sR3。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)(Sy)sR3，且s为0。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，其Q″为NHC(O)O(Sy)sR3。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)O(Sy)sR3，且s为0。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)O(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，Q″为NHC(O)O(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3，且s为0。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉基，且s为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为OR4。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为OR4，且R4为C1-6烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)或OR4；R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；且R4′任选被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；R4′任选含1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是R4′环结构的成员；R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；且R1和R2各自任选并独立被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；
R1和R2任选并独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是含R1和R2的杂环的成员；其中L1任选自所述氮至其与L2连接处断开，其中L2为C1-3亚烷基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X任选被Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；且其中X和Y任选插入Z，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-NHC(O)O-C1-3亚烷基-；且任选并独立被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；X和Y任选并独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含X和Y杂环的成员；条件是如果X被Y取代，且如果X和Y不插入Z，则X和Y任选共用一个碳原子，且一起形成螺环部分。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；且R4′任选被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；或
R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X被Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；且其中X和Y任选共用一个碳原子，且一起形成螺环部分。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基，或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基或吗啉代；其中X被Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；且其中X和Y任选共用一个碳原子，且一起形成螺环部分。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且其中R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基、哌嗪基或吗啉代；其中X被Y取代，其中Y为二氧戊环基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基或C1-4烷基；且其中X和Y任选共用一个碳原子，且一起形成螺环部分。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X被Y取代，其中Y为哌啶基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为吗啉代；其中X被Y取代，其中Y为C1-4烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X被Y取代，其中Y为C1-4烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X被Y取代，其中Y为二氧戊环基；和其中X和Y共用一个碳原子，且一起形成螺环部分。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中X和Y不插入Z。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中X和Y不插入Z；X和Y共用一个碳原子，且一起形成螺环部分。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠环的杂环，每个所述环具有5-7个成员，所述杂环含选自O、N和S的1-5个相同或不同的杂原子。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠环的杂环，每个所述环具有5-7个成员，所述杂环含选自O、N和S的1-5个相同或不同的杂原子，且所述杂环任选含1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠环的成员。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠环的杂环，每个所述环具有5-7个成员，所述杂环含选自O、N和S的1-5个相同或不同的杂原子，且所述杂环任选含1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠环的成员；其中R3a任选被选自以下的1-3个相同或不同取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为含选自O、N和S的1-3个相同或不同杂原子的4元-6元杂环。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为含选自O、N和S的1-3个相同或不同杂原子的4元-6元杂环，任选含1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂环的成员。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为含选自O、N和S的1-3个相同或不同杂原子的4元-6元杂环，任选含1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂环的成员；其中R3a任选被选自以下的1-3个相同或不同取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为C3-7环烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为C3-7环烷基；其中R3a任选被选自以下的1-3个相同或不同取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亚烷基-苯基或萘基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亚烷基-苯基或萘基；其中R3a任选被选自以下的1-3个相同或不同取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3a为C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；其中R3a任选被选自以下的1-3个相同或不同取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基；条件是如果R3a为-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′，则所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′未被取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3′，且R3a为苯基、羟基苯基、氮杂环丁烷基、萘基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(alkynl)、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、喹啉基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、异喹啉基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3A，且R3a为苯基、萘基、吲唑基、苯并咪唑啉基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并二氧戊环基、二氢吲哚酮基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，且R3a为二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基或吲唑基；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，且R3a为二氢苯并唑基、苯并三唑基、吲哚基、卤代硝基苯基、卤代嘧啶基、卤代嘌呤基、C1-3烷基-硝基氨基嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶基、吲唑基、苯基或苯并二氧戊环基；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，且R3a为萘基、苯基-O-苯基或噻吩基；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，且R3b为1H-吲哚-5-基 1H-吲唑-5-基 1H-苯并三唑-5-基 1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基 3H-苯并唑-2-酮-6-基
1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基 1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-6-基 3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-6-基 1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮-6-基 3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-6-基
3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-6-基 或4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基 其中Ty为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或腈基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，为R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑-5-基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并二氧戊环基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，且R3b为二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、1H-吲唑-5-基、苯并二氧戊环基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，且R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑-5-基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并二氧戊环基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，且R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并二氧戊环基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、1H-吲唑-5-基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，且R3b为苯并二氧戊环基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咔唑基；任选按第一方面的第一实施方案提供的那样取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，且R3b为二氢苯并唑基、苯并三唑基、吲哚基、卤代硝基苯基、卤代嘧啶基、卤代嘌呤基、C1-3烷基-硝基氨基嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶基、1H-吲唑-5-基、苯基或苯并二氧戊环基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，其中所述化合物具有绝对构型R。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，且其中所述化合物具有绝对构型S。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，其中所述化合物具有绝对构型R。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，其中所述化合物具有绝对构型S。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中m和n各自为1。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中D为O。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中A为C。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中A为CH。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中A为N。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中E为N。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中E为CH。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中E为C。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中按本文所述，所述化合物结合CGRP的IC50小于10nM。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中按本文所述，所述化合物结合CGRP的IC50小于100nM。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中按本文所述，所述化合物结合CGRP的IC50小于1000nM。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为1；且G、J和E一起形成Ax或Ay。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为1；且G、J和E一起形成Ax。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为1；且G、J和E一起形成Ay。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠环的稠合杂环，每个所述环具有5-7个成员，所述杂环含1-4个选自O、N和S的相同或不同杂原子；且任选含1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合杂环的成员。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠环的稠合杂环，每个所述环具有5-7个成员，所述杂环含1-4个选自O、N和S的相同或不同杂原子。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠环的稠合杂环，每个所述环具有5-7个成员，所述杂环含1-4个选自O、N和S的相同或不同杂原子，其中Ax被苯基取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Ax为本文中所述稠合杂环。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Ay为含1-3个选自O、N和S的杂原子的4元-6元杂环；且任选含1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂环的成员。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Ay为含1-3个选自O、N和S的杂原子的4元-6元杂环。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Ay为含1-3个选自O、N和S的杂原子的4元-6元杂环；和任选含1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂环的成员；和其中Ay被苯基取代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中Ay为本文中所述4元-6元杂环。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，其中G、J和A一起为GJA′或GJA″。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，其中G、J和A一起为GJA′。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，其中G、J和A一起为GJA″。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，其中G、J和A一起为GJA，GJ A′为Ax。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，其中G、J和A一起为GJA′，GJA′为Ay。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，其中G、J和A一起为GJA″，GJA″为Ax。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，其中G、J和A一起为GJA″，GJA″为Ay。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并嗪基、氢化苯并嗪基、二氢苯并嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选被以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，和其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并嗪基、氢化苯并嗪基、二氢苯并嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选被以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，和其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选被以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、哌嗪基或吗啉代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，和其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并嗪基、氢化苯并嗪基、二氢苯并嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，和其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并嗪基、氢化苯并嗪基和二氢苯并嗪酮基。
按照本发明的第一个方面的另一个实施方案，提供按照本发明第一个方面第一个实施方案的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含A，和其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基和二氢苯并嗪基。
按照本发明的第二个方面的各种实施方案，提供含本文中定义的式(I)化合物的药用组合物。
按照本发明的第三个方面的各种实施方案，提供通过给予含本文中定义式(I)化合物的药用组合物治疗以下疾病的方法炎症(尤其神经原性炎症)、头痛(尤其偏头痛)、疼痛、热损伤、循环性休克、糖尿病、雷诺氏综合征、外周动脉功能不全、珠网膜下/颅出血、肿瘤生长、与绝经有关的潮红和可通过拮抗CGRP受体实现治疗的其它病症。
按照本发明的第四个方面的各种实施方案，是本发明化合物选自以下的用途(a)免疫调节肠粘膜；(b)对心脏过敏性损害的保护作用；(c)刺激或防止白介素-1b(IL-1b)-刺激骨吸收；(d)在脊髓神经元中调节NKl受体表达；和(e)包括哮喘的气道炎性疾病和慢性阻塞性肺病。参见(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed onGastrointestinal Immune Cells(在胃肠免疫细胞中表达降钙素受体样受体)。Hagner，Stefanie；Knauer，Jens；Haberberger，Rainer；Goeke，Burkhard；Voigt，Karlheinz；McGregor，Gerard Patrick.Institute ofPhysiology，Philipps University，Marburg，Germany.Digestion(2002)，66(4)，197-203；(b)Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis(降钙素基因相关肽介导的吴茱萸胺对豚鼠心脏过敏反应的保护作用)。Rang，Wei-Qing；Du，Yan-Hua；Hu，Chang-Ping；Ye，Feng；Tan，Gui-Shan；Deng，Han-Wu；Li，Yuan-Jian.School of Pharmaceutical Sciences，Departmentof Pharmacology，Cehtral South University，Xiang-Ya Road 88，Changsha，Hunan，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology(2003)，367(3)，306-311；(c)The experimental study on the effectcalcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated byinterleukin-1(降钙素基因相关肽对白介素-1介导的骨吸收的实验研究)。Lian，Kai；Du，Jingyuan；Rao，Zhenyu；Luo，Huaican.Department ofOrthopedics，Xiehe Hospital，Tongji Medical College，HuazhongUniversity of Science and Technology，Wuhan，Peop.Rep.China.Journalof Tongji Medical University(2001)，21(4)，304-307，(d)Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokininl receptors by rat spinalneurons(降钙素基因相关肽通过大鼠脊髓神经元调节神经激肽受体表达)。Seybold VS，McCarson KE，Mermelstein PG，Groth RD，AbrahamsLG.J.Neurosci.2003 23(5)1816-1824.epartment of Neuroscience，University of Minnesota，Minneapolis，Minnesota 5545 5，and Departmentof Pharmacology，Toxicology，and Therapeutics，University of KansasMedical Center，Kansas City，Kansas 66160(e)Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice(在缺乏CGRP的小鼠中，抗原引起的呼吸道超敏反应减弱)。Aoki-Nagase，Tomoko；Nagase，Takahide；Oh-Hashi，Yoshio；Shindo，Takayuki；Kurihara，Yukiko；Yamaguchi，Yasuhiro；Yamamoto，Hiroshi；Tomita，Tetsuji；Ohga，Eijiro；Nagai，Ryozo；Kurihara，Hiroki；Ouchi，Yasuyoshi.Department of Geriatric Medicine，Graduate School of Medicine，University of Tokyo，Tokyo，Japan. American Journal of Physiology(2002)，283(5，Pt.1)，L963-L970；(f)Calcitonin gene-related peptide asinflammatory mediator(作为炎性介质的降钙素基因相关肽)。Springer，Jochen；Geppetti，Pierangelo；Fischer，Axel；Grobeberg，David A.ChariteCampus-Virchow，Department of Pediatric Pneumology and Immunology，Division of Allergy Research，Humboldt-University Berlin，Berlin，Germany.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2003)，16(3)，121-130；和(g)Pharmacological targets for the inhibition of neurogenicinflammation(抑制神经原性炎症的药理靶)。Helyes，Zsuzsanna；Pinter，Erika；Nemeth，Jozsef；Szolcsanyi，Janos.Department of Pharmacologyand Pharmacotherapy，Faculty of Medicine，University of Pecs，Pecs，Hung.Current Medicinal Chemistry.Anti-Innammatory & Anti-AllergyAgents(2003)，2(2)，191-218，所有文献通过引用整体结合到本文中。
按照本发明的第五个方面的各种实施方案，提供本发明化合物与一种或多种选自以下的药物的组合COX-2抑制剂、NSAIDS、阿司匹林、对乙酰氨基酚、曲坦类药物、麦角胺和咖啡因，用于治疗偏头痛。
本发明的其它实施方案可包括本文中公开的两个或多个实施方案和/或方面的适当组合。
本发明还其它的实施方案可包括本文中公开的实施方案和/或方面的适当子集或其组合。
根据以下提供的描述，本发明还再其它的实施方案和方面将是显而易见的。
发明详述在本文中，本发明的描述应理解为符合化学键合的定律和原则。例如，为了在任何给出位置提供取代基，可能必需除去氢原子。
除另有说明外，本文中使用的″杂环的″或″杂环″包括含一个或多个杂原子(例如O、N或S)的环状部分，所述杂环包括那些芳族和非芳族，即″脂环″杂环。
当描述例如含1-4个氮原子的5.6-稠合双环系统时，本文中使用的术语″稠合双环系统″包括例如吲嗪、吲哚、异吲哚、3H-吲哚、二氢吲哚、吲唑或苯并咪唑的芳族和脂环系统。
如果按通用法命名取代基，则该类取代基的任何和所有类型取代基构成本发明的该方面。例如，通用法命名为″吡咯酮基″(″吡咯酮″的基团，即具有羰基的吡咯)的取代基包括其中羰基与氮相邻的吡咯-2-酮基，和其中羰基与氮之间插入亚甲基的吡咯-3-酮基。
同样地，除另有说明外，本发明包括可在所述取代基上任何和所有合适的位点连接的取代基。
但是，也可理解本发明包括的化合物是化学稳定的那些化合物，即本发明杂脂环取代基不应以以下方式连接所述杂脂环取代基的杂原子在连接位点的α位，其中所述连接位点也是杂原子。
从属于另一实施方案或方面的实施方案或方面，将只描述具有不同于其所从属的实施方案或方面的值或条件的变量。如果例如从属实施方案仅说明R2，则与R2无关的变量和条件应反映该实施方案所从属的实施方案。
如果变量定量为值0，则不应再代表与所述变量连接的键。
本文使用的″亚烷基″表示二价烷烃，即从所述烷烃除去两个氢原子的烷烃(当所述烷烃含大于一个碳原子时，所述氢从两个不同碳原子上除去)，例如-CH2CH2CH2-。
本文使用的″烷叉基″表示从所述烷烃中一个碳原子除去两个氢原于的烷烃，例如 应理解，式(I)代表的5，6-元稠合结构的6元环中，交替双键指定位置是相对的，并代表所述环的离域π轨道电子。
本文中使用的″芳基″或″芳-″包括苯基或萘基。
本文中使用的″杂环″或″杂环基″包括杂芳基和杂脂环。
本文中使用的″卤素″或″卤代″包括氟、氯、溴和碘，还表示可在相应部分被一个或多个相同或不同卤素取代。
除另有说明外，例如烷基、烷氧基、烯基和炔基的无环烃可以为支链或直链。
除非另外具体说明，否则应理解本发明可包括任何和所有可能的立体异构体、几何异构体、非对映体、对映体、正位差向异构体和旋光异构体。
本文中使用的″Trp74″表示RAMP1中的第74个残基是色氨酸(Mallee等，J Biol Chem 2002，277，14294-8)，其通过引用结合到本文中。
本文中使用的″抗偏头痛化合物″包括能够使CGRP-受体介导的血管舒张反转或减弱的任何化合物、肽或肽片段(修饰或未修饰)(例如CGRP-受体拮抗剂)。
本文中使用的″测试化合物″包括被测定或确定其是否能够使CGRP-受体介导的血管舒张反转或减弱的任何化合物、肽或肽片段(修饰或未修饰)(例如推定的CGRP-受体拮抗剂)。
本文中使用的″CGRP-受体激动剂″包括能够引起CGRP-受体介导血管舒张的任何化合物、肽或肽片段(修饰或未修饰)，尤其是例如αCGRP或βCGRP；降钙素家族的其它成员，例如肾上腺髓质素；N-端CGRP片段，例如CGRP(1-12)CGRP(1-15)和CGRP(1-22)；C-端酰胺基(NH2)形式的CGRP，例如CGRP(1-8+NH2)、CGRP(1-13+NH2)或CGRP(1-14+NH2)；和非天然存在CGRP类似物，例如Ala1与Cys2之间含假肽键的[Ala1Ψ(CH2NH)Cys2]hCGRP。参见Maggi CA，RoveroP，Giuliani S，Evangelista S，Regoli D，MeIi A.Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide(降钙素基因相关肽N端片段的生物活性).Eur J Pharmacol.1990 Apr 10；179(1-2)217-9；Qing X，Wimalawansa SJ Keith IM.Specific N-terminal CGRP fragmentsmitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats(特殊N-端CGRP片段缓解大鼠慢性低氧性肺动脉高血压).Regul Pept.2003 Jan31；110(2)93-9；和Dennis T，Fournier A，St Pierre S，Quirion R.Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheraland brain tissues.Evidence for receptor multiplicity(降钙素基因相关肽在外周和脑组织中的结构-活性曲线。受体多重性的证据)。J PharmacolExp Ther.1989 Nov；251(2)718-25，其通过引用结合到本文中。
本发明化合物可存在药学上可接受的盐形式。此类盐可包括例如盐酸和硫酸的无机酸加成盐，和例如乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸和马来酸的有机酸加成盐。另外，在本发明化合物含酸性基团的情形中，该酸性基团可存在碱金属盐形式，例如钾盐和钠盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；和有机碱盐，例如三乙基铵盐和精氨酸盐。在舌下制剂的情形中，糖精盐或马来酸盐可能具有特殊益处。本发明化合物可以为水合物或非水合物。
可用以下口服剂型给予本发明化合物片剂、胶囊剂(其中各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳剂。还可经静脉内、腹膜内、皮下或肌内给予本发明化合物，它们均使用药学领域技术人员熟知的剂型。可单独给予化合物，但通常与基于所选给药途径和标准药学实践选择的药用载体一起给予。也可通过局部使用合适鼻内溶媒的鼻内形式给予本发明化合物，或通过透皮途径、用透皮贴剂给予。当透皮给予本发明化合物时，在整个给药方案中，剂量是连续的。
虽然设想给予0.01mg/kg-30mg/kg本发明化合物，但在每种情形中，必须考虑接受者的年龄、体重和状况；给药途径和病情的性质和程度，用合理的职业判断小心调整本发明化合物的剂量、给药方案和安排。按照好的临床规范(GCP)，优选，在将产生有效的有益效果，而不引起任何有害或不幸副作用的浓度水平下给予本发明化合物。
合成可按以下提供的通用流程合成本发明化合物。除另有说明外，以下流程中提供的变量按上式化合物中的描述定义。可按照流程1或流程2制备本发明化合物。也可以用所述流程的变化形式制备本发明化合物，本领域普通技术人员已知所述变化形式。
流程1.合成式I化合物 流程1中所述合成以式II化合物为原料，式II化合物是具有适当羟基保护末端的α-羟基羧酸。普通羟基保护基团(PG)包括取代的苄基和三烷基甲硅烷基，在本领域中熟知它们的加入和除去方法。用标准肽偶合试剂，使式II化合物的羧酸部分与式HNR1R2胺偶合，形成式III酰胺。将羟基保护基团除去，得到式IV化合物。然后在氨基甲酸酯形成反应中，使该化合物与式VIII胺(见以下)偶合，生成式I化合物。用光气、二琥珀酰亚胺基碳酸酯、羰基二咪唑或其它等同物方便地进行氨基甲酸酯形成。
流程2.合成式I化合物 流程2中所述合成以式V化合物为原料，式V化合物是具有保护的羧酸酯末端的α-羟基羧酸。该保护通常是甲酯，但也可使用其它保护基团，例如乙基、叔丁基和苄基酯。如上述在氨基甲酸酯形成反应中，使式V化合物与式VIII胺(见以下)偶合，生成式VI化合物。使式VI化合物转化为式VII游离酸化合物，然后式VII游离酸化合物与式HNR1R2胺偶合，得到式I化合物。
流程3.合成式I化合物 流程3中所述的合成以得自流程2的式VII化合物为原料。使式VII化合物与醇R4-OH偶合。在本领域中熟知此类酯形成反应，并可用例如碳二亚胺偶合剂，例如N，N-二环己基碳二亚胺完成。此外，尤其对于仲和叔醇的酯，通常最好包含加速酰化的添加剂，例如4-二甲基氨基吡啶。
制备HNR1R2和式VIII胺式VIII和HNR1R2胺可购买得到、由文献方法或本文中所述方法制备。
制备式II和式Vα-羟基羧酸 可通过本领域普通技术人员熟知的方法或按流程4中所述方法，制备式IIα-羟基羧酸和式Vα-羟基羧酸酯。
流程4.合成式II和式V化合物
在流程4中描述式II和式V化合物的合成。将式X化合物用碱，例如二氮杂双环十一碳烯或四甲基胍或本领域熟知的其它有机或无机碱脱质子化。在Wadsworth-Emmons偶合反应中，使式IX醛与式X甘氨酸膦酸酯反应，得到式XI烯烃。通过除去氨基保护基团(PG)，随后单独用水或水与酸，例如盐酸、三氟乙酸或其它有机或无机酸联合水解，将式XI化合物转化为式XIIα-酮酸酯。可通过适当的还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢，在合适的催化剂，例如披钯碳或本领域熟知的其它还原剂存在下，将式XIIα-酮酸酯还原，得到式V化合物。可将式V化合物的羟基保护，得到式XIII的适当的羟基保护末端。普通的羟基保护基团(PG)包括甲氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、取代的苄基和三烷基甲硅烷基，在本领域中熟知它们的加入和除去方法。可用本领域中熟知的方法，通过用水或其它合适的溶剂，用氯化锂、氢氧化锂、氢氧化钠或其它有机或无机碱处理，将式XIII化合物转化为式II化合物。
也可按以下流程5中所述方法，制备式II和式V化合物。
流程5.合成式II和式V化合物
用碱，例如二氮杂双环十一碳烯或四甲基胍或本领域中熟知的其它有机或无机碱使式XIV化合物脱质子。在Wadsworth-Emmons偶合反应中，使式IX醛与式X乳酸酯膦酸酯反应，得到式XV烯烃。通过将双键氢化，将式XV化合物还原为式V乳酸酯。用例如经披钯碳的氢化还原，可生成外消旋化合物，或用手性催化剂，例如(-)-1，2-二-((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基(phospholano))苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)生成手性化合物。可将式V化合物的羟基保护，得到式XIII的适当羟基保护的末端。常用羟基保护基团(PG)包括甲氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、取代的苄基和三烷基甲硅烷基，本领域中熟知它们的加入和除去方法。可用本领域中熟知的方法，通过用水或其它合适的溶剂，用氯化锂、氢氧化锂、氢氧化钠或其它有机或无机碱处理，将式XIII化合物转化为式II化合物。
也可按流程6中所示方法，制备其中R3为芳环的式XI化合物。
流程6.合成式XVII化合物 流程6以式XVI N-保护的氨基丙烯酸酯为原料，它可在过渡金属催化剂，例如乙酸钯(II)的存在下，在非活性溶剂中，在加热或不加热条件下，与含连接离去基团(X)例如碘或溴的芳环的式XVII化合物偶合。
式IIα-羟基羧酸和α-羟基羧酸酯的合成在文献中有很多先例，它们的合成应为本领域任一普通技术人员所熟知。
中间体和实施例全部1H-NMR和13C-NMR图谱在Bruker 500或300 MHz仪器上运行，化学位移用以四甲基硅烷(δ＝0.0)为参照的ppm(δ)报道。所有蒸发在减压下进行。除另有所指外，在Shimadzu仪器上，用YMCC18柱(3×50mm)，用2 min线性梯度0％-100％溶剂B/A，LC/MS分析进行3min。对于LC/MS和Shimadzu制备HPLC系统，溶剂A-为10％甲醇/90％水/0.1％三氟乙酸，溶剂B为90％甲醇/10％水/0.1％三氟乙酸，UV检测器设定在220nm。
1-苄基-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉 将多磷酸(113g)加热至100-110℃，并搅拌，同时加入1-苄基-哌啶-4-酮(9.27ml，50mmol)。随后，立即尽可能少量分批加入苯脲(9.55g，70.mmol)，以避免过度起泡。将混合物在150-160℃下加热过夜。将混合物冷却至100-110℃，然后缓慢加入水(200mL)(在更低温度下，混合物变得太粘以致于无法搅拌)。将得到的溶液用10NNaOH中和至约pH8，然后用氯仿萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗产物，经闪式硅胶柱层析(6∶4乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的产物(9.0g，58％)。质谱308.25(MH)+。
2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉 向1-苄基-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉(1.00g)的脱气甲醇(50ml)和6N盐酸(2.0ml)溶液中加入10％披钯碳(150mg)。在60 psi氢气氛下，将混合物在帕尔装置上振动过夜。LC/MS表明反应不完全。再加入10％披钯碳(200mg)，再将混合物振动2天。在该点所有原料耗尽。将混合物过滤，将滤液浓缩，得到531mg需要的化合物(64％)。质谱218.12(MH)+。
4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在室温下，充分搅拌下，向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.0g，45.3mmol)的甲醇溶液中加入氯化铵(2.66g，49.8mmol)，搅拌1h。加入氰化纳(2.44g，49.8mmol)，再继续搅拌16h。将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭，用水稀释，通过旋转蒸发将甲醇除去。用二氯甲烷(3×100mL)萃取氰基胺，经硫酸钠干燥，将溶剂蒸发，得到需要的化合物，为油状物，收率91％。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.95-3.90(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.42-3.06(m，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.71-1.50(m，3H).
质谱226(MH)+。
2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮，盐酸盐 向4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.44mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.24mL，8.88mol)，随后加入苯甲酰氯(936mg，6.66mmol)。30min后，加入4-(二甲基氨基)吡啶(40mg，0.33mmol)，再继续搅拌12h。然后将反应混合物用1M氢氧化钠(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释，分离。将有机层依次用1M氢氧化钠(40mL)、碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。用30％乙酸乙酯/己烷作溶剂，通过结晶得到需要的产物4-苯甲酰氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率90％。
向4-苯甲酰氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，4mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入6M氢氧化钠(1.5mL)，随后加入30％过氧化氢。然后将反应混合物回流3h。然后将反应混合物用水(30mL)稀释，将乙醇除去。将残渣用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。通过在30％乙酸乙酯/己烷中结晶，得到需要的产物4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯，收率80％。然后将该叔丁酯溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化氢的饱和二烷(25mL)溶液。2h后，将溶剂除去，得到2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮盐酸盐，为白色粉末，收率95％。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23-8.21(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.79-7.76(m，2H)，3.68-3.64(m，3H)，3.31-3.30(m，1H)，2.47-2.44(m，4H).
质谱230(MH)+。
5-甲酰基-吲唑-1-甲酸叔丁酯 在室温下，将二碳酸二叔丁酯(388mg，1.78mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到1H-吲唑-5-甲醛(273mg，1.87mmol)、4-二甲基氨基吡啶(114mg，0.94mmol)和三乙胺(0.26mL，1.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在室温下，将得到的亮黄色溶液搅拌16h。将溶剂真空除去，使残渣经历闪式硅胶(25g)层析，用含1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脱液，得到标题化合物，为褐黄色液体(414mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ 10.08(8，1H)，8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，1.71(s，9H).13CNMR(CDCl3，125 MHz)δ191.8，149.0，142.5，140.6，133.0，128.3，126.4，125.8，115.3，85.7，27.8.
5-(2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙烯基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯 在-78℃下，将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(5.50g，16.6mmol)和四甲基胍(1.99mL，15.9mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液搅拌20min。在10min内，通过注射器向该溶液缓慢加入5-甲酰基-吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.72g，15.1mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。在-78℃下，将反应混合物搅拌4h，然后升温至室温过夜。将溶剂蒸发，使得到的残渣经历闪式硅胶柱层析(1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(5.77g，85％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84(8，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.30(brs，5H)，6.43(brs，1H)，5.09(s，2H)，3.84(s，3H)，1.72(s，9H).
质谱452(MH)+。
2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯 在3min内，在0℃下，向经火焰干燥三颈圆底烧瓶中三苯膦(129g，490mmol)的二氯甲烷(200mL)澄清溶液加入磺酰氯(43ml，539mmol)。在0℃下搅拌5min后，撤去冰水浴，在10min内，分批加入2-三甲基甲硅烷基乙磺酸钠(50g，245mmol)。将得到的白色悬浮液在室温下搅拌16h，然后使其通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至约50mL，加入乙酸乙酯/己烷(1∶3，1000mL)和硅藻土(40g)。将混合物在室温下搅拌15min，通过硅藻土垫过滤。将溶剂真空除去，将残渣装到预湿硅胶柱(300mL)上，用1∶3的乙酸乙酯/己烷作洗脱液。将溶剂除去，得到标题化合物，为浅棕褐色液体(41.9g，85％)。如果不立即使用，应将终产物在氮气下储存在冰箱中，以使分解最少。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ3.61-3.57(m，2H)，1.32-1.27(m，2H)，0.10(s，9H)，1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯 在0℃下，将1H-吲哚-5-甲酸乙酯(10.31g，58.8mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液滴加到氢化钠(1.83g，76.4mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物中。在0℃下，将得到的混合物搅拌30min，然后在0℃下，将2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯(17.7g，88.2mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液缓慢加入以上混合物中。2h后，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。分离后，将水层用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的的有机层用盐水(3×150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空中除去，使残渣经历闪式硅胶层析，用1∶1.5的二氯甲烷/己烷作洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(15.8g，79％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝3.5Hz，1H)，6.75(d，J＝3.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)，-0.06(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125 MHz)δ167.3，137.7，130.3，128.3，125.9，125.5，124.0，112.δ，108.3，52.2，51.2，10.1，-2.1.
质谱354.12(MH)+。
类似地制备1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.51(s，1H)，8.34(8，1H)，8.21(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.02(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ166.4，143.1，141.2，130.1，126.5，125.0，124.2，112.9，52.5，51.3，9.8，-2.1.
质谱355.13(MH)+。-甲醇 在0℃下，将氢化二异丁基铝(82.9mL，1M的甲苯溶液，82.9mmol)溶液缓慢加入1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯(8.81g，25.9mmol)的甲苯(200mL)溶液中。在0℃下搅拌45min后，通过加入甲醇(26mL)、硫酸钠十水合物粉末(194g)和硅藻土(26mL)猝灭反应。在1h内，使混合物升温至室温，通过硅藻土垫过滤。将溶剂在真空中除去，得到标题化合物，为极粘性液体，冷却后固化。白色固体(8.08g，100％收率)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.44(d，J＝3.7 Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.7 Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.18-3.14(m，2H)，1.73(s，1H)，0.85-0.82(m，2H)，-0.06(s，9H).
质谱312.14(MH)+。-甲醇 在0℃下，将1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(用甲苯(2×)共沸干燥，5.77g，16.9mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入到硼氢化锂(3.68g，169mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物。将混合物升温至室温，搅拌14h。将其冷却至0℃，加入硼氢化锂(3.5g)。将混合物升温至室温，搅拌14h。将其再冷却至0℃，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(25mL)。使得到的白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，将溶剂除去，使残渣经历闪式层析，用含1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1.5)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(3.8g，72％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.41(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.61(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.49-3.46(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)，-0.03(s，9H)；13C-NMR(CD3OD，125MHz)δ141.2，140.9，138.3，129.2，125.8，119.6，112.7，63.8，50.8，9.9，-3.2.
质谱313.12(MH)+。
1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛 在0℃下，将[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇(2.1g，6.74mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入到500mL圆底烧瓶中活化二氧化锰(22g，与甲苯共沸干燥(2×))和二氯甲烷(70mL)的混合物中。在0℃下，将反应混合物搅拌30min，通过硅藻土垫过滤。将溶剂在真空中除去，得到标题化合物，为白色固体(1.8g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ10.06(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.87(dd， J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝3.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，3.24-3.20(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.06(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125 MHz)δ191.9，138.5，132.3，130.7，128.8，125.3，125.1，1134.6，108.4，51.4，10.2，-2.1.
质谱310.12(MH)+。
类似地制备1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛 质谱311.10(MH)+
2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸甲酯 在室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(0.68mL，5.43mmol)加入N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(1.88g，5.69mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌15min，冷却至-78℃，缓慢加入1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛(1.6g，5.17mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。在-78℃下，将得到的反应混合物搅拌2h，然后在3h内升温至室温。将溶剂在真空中除去，使残渣经历闪式硅胶层析，用含1％三乙胺的二氯甲烷/己烷(1∶1.5)作洗脱液，得到标题化合物，为92∶8的Z/E混合物(通过将CO2CH3积分测定，Z异构体在3.79ppm；E异构体，在3.65ppm)。对于Z异构体1H-NMR(CD3CN，500 MHz)δ7.96(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，7.67(d，J＝3.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.79(s，3H)，3.42-3.38(m，2H)，0.87-0.83(m，2H)，-0.04(s，9H).
质谱515.20(MH)+。
类似地制备2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯 经闪式硅胶层析，用含1％三乙胺的二氯甲烷作洗脱液，得到标题化合物，为95∶5的Z/E混合物(通过将-CH＝C(CO2Me)(NHCBz)积分测定，3.72g，92％)。对于Z异构体1H-NMR(CD3CN，500 MHz)δ8.39(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，5.14(s，2H)，3.81(s，3H)，3.51-3.47(m，2H)，0.83-0.79 (m，2H)，-0.02(s，9H).
质谱516.18(MH)+。
7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-甲醛 向7-甲基吲唑5-醛(3.0g，18.7mmol)的二氯甲烷(150mL)悬浮液中加入三乙胺(7.83mL，56.2mL，3当量)，随后滴加入纯的2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯(5.60g，28.1mmol，1.5当量)。混合物逐渐变得均匀，在室温下搅拌16h。将溶液浓缩至剩余最小量二氯甲烷，然后经历闪式硅胶柱层析(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到4.7g(77％)产物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ9.98(s，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(s，1H)，3.64-3.58(m，2H)，2.65(s，3H)，0.88-0.82(m，2H)，0.01(s，9H).
2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯 向N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(4.93g，14.9mmol，1.1当量)的无水四氢呋喃(75mL)溶液中加入四甲基胍(1.78mL，1.05当量)。在氮气下，将混合物在室温下搅拌5min，然后冷却至-78℃。在-78℃下搅拌15min后，加入7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-甲醛的四氢呋喃(25mL)溶液。让反应混合物缓慢升温至室温，过夜。尽管反应不完全，将溶剂蒸发。将得到的残渣溶于乙酸乙酯，用1M硫酸洗涤。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。经闪式柱层析(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到2.66g(37％)产物，为白色玻璃状泡沫状物。
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.48(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.25(m，7H)，6.48(bs，1H)，5.10(s，2H)，3.83(s，3H)，3.58-3.52(m，2H)，2.51(s，3H)，0.89-0.83(m，2H)，0.02(s，9H).
质谱530(MH)+。
4-溴-2，6-二甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚
用研钵和捣棒将4-溴-2，6-二甲基苯胺(20.00g，100mmol)磨成粉末，然后将其悬浮于24％盐酸(41mL)。搅拌下，将混合物冷却至-20℃，在40min内，通过滴加入亚硝酸钠(7.24g，1.05当量)的水(16mL)溶液来处理，同时将温度保持在-5℃以下。再在-5℃至-20℃下保持30min后，用固体乙酸钠将混合物缓冲至约pH 5。搅拌下，在0℃下，将该混合物(保持在约-10℃)经约10min分批加入到叔丁基硫醇(11.3mL，1当量)的乙醇(100mL)溶液中。加入后，将混合物在0℃下搅拌30min，然后加入碎冰(约150mL)。将混合物储存在冰箱中过夜。将得到的浅棕色固体过滤，收集，用水洗涤，在高真空下干燥几小时(26.90g，89％)。化合物似乎稳定，为固体，但试图在乙醇中重结晶时，发生明显分解。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.58(9H，s)，1.99(6H，s)，7.21(2H，s)。质谱303.05(MH)+。
5-溴-7-甲基吲唑 向经火焰干燥的圆底烧瓶中加入4-溴-2，6-二甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚(12.50g，41.5mmol)和叔丁醇钾(46.56g，10当量)，混合。加入搅拌棒，将混合物置于氮气下。向该混合物中加入无水DMSO(120mL)。在室温下，将混合物剧烈搅拌过夜。然后将反应混合物小心倾入碎冰(400mL)和10％盐酸(200mL)的混合物中。将得到的悬浮液在4℃下静置过夜，将固体过滤，收集，用水洗涤。将粗固体溶于5∶1的二氯甲烷/甲醇，溶液经硫酸镁干燥，蒸发，得到产物，为灰白色固体(7.60g，87％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，500MHz)δ2.51(3H，s)，7.22(1H，s)，7.69(1H，s)，7.94(1H，s)。质谱211.03(MH)+。
7-甲基吲唑-5-甲醛 将5-溴-7-甲基吲唑(6.10g，28.9mmol)和氢化钠(60％的矿物油溶液，1.27g，1.1当量)称重，加入含有磁搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中。在氮气氛下，在室温下，加入无水四氢呋喃(30mL)。将混合物在室温下搅拌15min，期间它变为均相。搅拌下，将混合物冷却至-70℃，在几分钟内，加入仲丁基锂的环己烷溶液(1.4M，45mL，2.2当量)。在-70℃下1h后，在几分钟内，加入二甲基甲酰胺(10mL)。让混合物升温至室温，搅拌过夜。然后将其冷却至0℃，用1N盐酸(60mL)小心处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠，将混合物碱化至pH9-10。将各层分离，将水层用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机相用0.8M硫酸氢钠(3×125mL)萃取。将合并的水相用乙酸乙酯(100mL)洗涤，然后用固体氢氧化钠将pH调至约10。将得到的悬浮液用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到产物，为浅棕褐色固体(3.01g，65％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.63(3H，s)，7.73(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，s)，10.03(1H，s)。质谱161.06(MN)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 搅拌下，在室温下，用四甲基胍(1.91mL，1.1当量)处理N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(5.51g，1.2当量)的四氢呋喃(30mL)溶液。10min后，加入7-甲基吲唑-5-甲醛(2.22g，13.86mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。通过TLC和LC/MS监测原料消失。在室温下5天后，将溶剂蒸发，将残渣溶于乙酸乙酯。将溶液用2％磷酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发。残渣经闪式硅胶层析纯化，用以下洗脱液洗脱1)1∶1；2)2∶1的乙酸乙酯/己烷，得到产物，为无色泡沫状物(4.93g，97％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ2.43(3H，s)，3.80(3H，s)，5.12(2H，s)，6.66(1H，s)，7.28(5H，brs)，7.33(1H，s)，7.47(1H，s)，7.74(1H，s)，7.96(1H，s).
质谱366.16(MH)+。
(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯 在室温下，向2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(4.46g，15.4mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-甲基-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸酯(4.80g，1.0当量)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基胍(3.29mL，1.7当量)。将反应物在室温下搅拌3天。将反应物用乙酸乙酯和水稀释。倾入乙醚中，依次用水(2×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(30％乙酸乙酯/己烷→40％乙酸乙酯/己烷)得到5.90g(83％)，为泡沫状物。质谱462.40(MH)+。
3-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-羟基丙酸甲酯 在0℃下，向(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。撤去冰浴。30分钟后，将反应物倾入含乙酸乙酯和水的分液漏斗中，用固体碳酸氢钠中和，将各层分离。将有机液依次用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。将黄色残渣用氰基硼氢化钠(200mg，7.4当量)和四氢呋喃(2mL)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，依次用水(2×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到20.4mg(13％)，为浅黄色油状物。
质谱365.40(MH)+。
碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基酯4-硝基苯基酯 向3-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-羟基丙酸甲酯(20mg，55μmol)的吡啶(1mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(55mg，5当量)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用另一部分氯甲酸4-硝基苯基酯(30mg，2.7当量)处理，在室温下搅拌8小时。将反应物倾入乙醚中，用1M硫酸氢钾洗涤直至极酸性，然后依次用饱和碳酸氢盐、1M氢氧化钠洗涤，直至除去大多数硝基苯酚，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到50mg(定量)浅黄色固体，立即在下一步反应中使用。质谱530.30(MH)+。
4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基酯 向烧瓶中加入碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基酯4-硝基苯基酯(27mg，51μmol)和3，4-二氢-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(34mg，2.8当量)。将固体溶于二甲基甲酰胺(1mL)，用二异丙基乙胺(0.1mL，11当量)处理。将反应物在室温下搅拌2天。将反应物浓缩，溶于乙酸乙酯，依次用20％氢氧化钾(3×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(100％乙酸乙酯)除去最初的物质，得到50mg(定量)。质谱622.50(MH)+。
4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基酯 将4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基酯(50mg，40μmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，5mL)。在室温下2h后，将反应物浓缩。柱层析(50％乙酸乙酯/己烷→100％乙酸乙酯)得到14.5mg(37％)。质谱492.15(MH)+。
实施例14-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基酯(14.5 mg，30μmol)的甲醇(1mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(6.2mg，5当量)的水(1mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，溶于水，用0.1mL 1M盐酸处理。形成沉淀，将反应物浓缩，得到粗羧酸，其无需纯化即可进行下一步骤。质谱478.17(MH)+。
在0℃下，向该粗酸、4-哌啶子基哌啶(9.9mg，2当量)和二异丙基乙胺(10μL，2当量)的二甲基甲酰胺(1mL)和二氯甲烷(1mL)溶液中加入PyBOP(16mg，1.05当量)。撤去冰浴，继续搅拌1h。将反应物浓缩，通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(16mg，73％)，为其三氟乙酸盐。
1H-NMR(CD3OD)δ0.10(m，0.5)，1.11(m，0.5H)，1.50-2.35(m，13H)，2.45-3.30(m，10H)，3.38(m，2H)，3.55(m，2H)，4.15-4.70(m，6H)，4.85(m，1H)，5.76(m，1H)，6.98(d，J＝7.6，1H)，7.14(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.20-7.55(m，3H)，7.71(m，1H)，8.25(m，1H).
质谱628.29(MH)+。
7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2-H-吲唑-5-甲醛 在0℃下，向7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(5.0g，31.25mmol)和N-甲基-二环己胺(13.5mL，62.35mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(6.65mL，39.5mmol)。撤去冰浴，继续搅拌5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水(2×)、盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。柱层析得到8.5g(93％)。
1H-NMR(CD3OD，300 MHz)δ-0.04(s，9H)，0.83-1.01(m，2H)，2.60(s，3H)，3.22-3.34(m，2H)，3.60-3.76(m，2H)，5.58(s，2H)，7.54(s，1H)，8.23(s，1H)，8.64(s，1H)，9.91(s，1H).
质谱291.33(MH)+。
2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸 将乙醛酸一水合物(4.0g，43.45mmol)悬浮于亚磷酸二乙酯(5.59mL，1.0当量)，升温至60℃，在此温度下保持5h。将反应物冷却，用二氯甲烷(40mL)稀释，用吡啶(3.51mL，1.0当量)和乙酰氯(3.09mL，1.0当量)处理。发现有明显放热。将反应物在室温下搅拌2h。将反应物依次用1M盐酸(2×20mL)、饱和碳酸氢钠洗涤。有机液经硫酸镁干燥，浓缩，得到＜2g油状物。将水洗涤液合并，用二氯甲烷(4×)萃取。有机液经硫酸镁干燥，浓缩，得到5.85g(53％)油状物，静置后固化。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.36(t，J＝7.0，6H)，2.21(s，3H)，4.28(m，4H)，5.54(d，J＝17.7，1H)，8.90(bs，1H)。质谱255.10(MH)+。
2-乙酰氧基-2-(二乙基磷酰基)乙酸甲酯 在0℃下，涡旋(无搅拌棒)下，向火琢的锥形瓶中5M氢氧化钠(50mL)和乙醚(100mL)的多相混合物中小批量分次加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(6.37g，43.3mmol)。加入结束后，将混合物在0℃下静置15min，偶尔涡旋。将该醚溶液分批转移到2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(5.50g，21.6mmol)的乙醚(约50mL)悬浮液中，直至固体全部溶解且产生持久黄色。将反应物在0℃下静置15min，然后向溶液中鼓泡通入氮气，除去未反应的重氮甲烷。将反应物浓缩，得到5.90g(定量)淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.36(td，J＝7.0，2.4，6H)，2.21(s，3H)，3.82(s，3H)，4.23(m，4H)，5.43(d，J＝16.8，1H)。质谱269.17(MH)+。
2-乙酰氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯 向2-乙酰氧基-2-(二乙基磷酰基)乙酸甲酯(923mg，3.44mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中加入氯化锂(146mg，3.44mmol)。将反应物搅拌直至溶解完全。将反应物冷却至-78℃，用N，N，N′，N′-四甲基胍(0.43mL，3.44mmol)处理，得到白色悬浮液，将其搅拌10min。一次性向该悬浮液中加入7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2-H-吲唑-5-甲醛(1.00g，3.44mmol)。在-78℃下，将反应物搅拌1h，然后在真空瓶(dewar)中，让其缓慢升温至室温。在室温下搅拌过夜。将反应物倾入水/乙醚中。将混合物用乙醚萃取(2×)，将其依次用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(12％-25％乙酸乙酯/己烷)得到825mg(59％)Z-和E-异构体的混合物，为无色油状物。主要(Z异构体)1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ-0.02(s，9H)，0.95(t，J＝8.5，2H)，2.25(s，3H)，2.62(s，3H)，3.66(m，2H)，3.71(s，3H)，5.75(s，2H)，6.88(s，1H)，7.09(s；1H)，7.73(s，1H)，8.11(s，1H).
质谱405.17(MH)+。次要(E异构体)1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ-0.02(s，9H)，0.95(t，J＝8.5，2H)，2.36(s，3H)，2.62(s，3H)，3.66(m，2H)，3.85(s，3H)，5.74(s，2H)，7.32(s，1H)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H).
质谱405.17(MH)+。
(R)-2-乙酰氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 在氮气氛下，向2-乙酰氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(825mg，2.04mmol)的脱气(通过鼓泡通入氮气)二氯甲烷(20.00mL)溶液中一次性加入固体(-)-1，2-二-((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯-(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(100.00mg)。将反应物置于氢气氛(55psi)下，振动6h。将反应物浓缩，通过柱层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到700mg(84％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.03(s，9H)，0.94(t， J＝8.2，2H)，2.07(s，3H)，2.61(s，3H)，3.11(dd，J＝14.3，8.9，1H)，3.20(dd，J＝14.3，4.6，1H)，3.64(t，J＝8.5，2H)，3.72(s，3H)，5.26(dd，J＝8.5，4.6，1H)，5.72(s，2H)，6.93(s，1H)，7.33(s，1H)，8.02(s，1H).
(R)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸 在0℃下，向(R)-2-乙酰氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(700mg，1.72mmol)的四氢呋喃(6mL)和甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(289mg，6.89mmol)的水(6mL)溶液。在0℃下，将反应物搅拌1h。将反应物浓缩，溶于5mL水中，冷却至0℃，用1M盐酸处理直至适度酸性。形成非固体ppt。将悬浮液用乙酸乙酯萃取(2×)，将其用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到620mg(定量)，经LC/MS确认为纯化合物，使用时无需纯化。质谱351.13(MH)+。
2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛 在0℃下，向7-甲基吲唑-5-甲醛(8.80g，54.9mmol)和N-甲基-二环己胺(23.6mL，110mmo1)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入氯甲基甲基醚(7.50mL，1.8当量)。让反应物逐渐升温至室温过夜。将反应物浓缩，溶于乙醚，依次用水、1M盐酸、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯，用己烷处理直至持续混浊。将悬浮液加热直至得到澄清溶液，将该烧瓶置于冰箱。用刮刀将得到的结晶固体压碎，再加热溶解某些固体，放入冰箱。将固体过滤，用极冷乙醚(-78℃)洗涤，晾干，得到5.43g。将母液浓缩，再溶于乙醚(约20mL)，冷却至-78℃，用产物晶种处理。1h后，将得到的固体过滤，用冷乙醚(-78℃)洗涤，晾干，得到另外1.05g(总收率＝58％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ2.66(s，3H)，3.44(s，3H)，5.73(s，2H)，7.59(s，1H)，8.09(s，1H)，8.32(s，1H)，9.97(s，1H).
质谱205.19(MH)+。
2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯 向2-乙酰氧基-2-(二乙基磷酰基)乙酸甲酯(4.89g，18.2mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氯化锂(0.74g，17.5mmol)。将反应物搅拌直至溶解完全。将反应物冷却至-78℃，用四甲基胍(2.20mL，17.5mmol)处理，得到白色悬浮液，将其搅拌10min。一次性向该悬浮液中加入2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(3.10g，15.2mmol)。10min后，将冰浴浓缩(concentrated)，将反应物搅拌过夜。将反应物倾入水/乙醚中，将各层分离。将该醚溶液依次用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析得到回收的2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(0.57g，18％)和标题化合物(2.86g，59％)，为Z-和E-异构体的混合物，为无色油状物。主要(Z异构体)1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ2.25(s，3H)，2.62(s，3H)，3.40(s，3H)，3.71(s，3H)，5.69(s，2H)，6.88(s，1H)，7.09(s，1H)，7.72(s，1H)，8.10(s，1H).
质谱319.18(MH)+。次要(E异构体)1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ2.35(s，3H)，2.62(s，3H)，3.40(s，3H)，3.85(s，3H)，5.69(s，2H)，7.32(s，1H)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H).
质谱319.18(MH)+。
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 通过使氮气流通过溶液，使2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(2.80g，8.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液脱气。向该溶液中迅速加入(-)-1，2-二((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)三氟甲基磺酸铑(I)(100mg，0.016当量)固体。将反应物置于氢气氛(55psi)下，振动过夜。将反应物浓缩，通过柱层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.74g(97％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.08(s，3H)，2.61(s，3H)，3.11(dd，J＝14.3，8.9，1H)，3.20(dd，J＝14.3，4.6，1H)，3.39(s，3H)，3.72(s，3H)，5.26(dd，J＝8.9，4.6，1H)，5.68(s，2H)，6.93(s，1H)，7.33(s，1H)，8.02(s，1H).
(R)-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸 在0℃下，向(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(2.70g，8.4mmol)的四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.41g，4.0当量)的水(20mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌1h。将反应物浓缩，溶于水(5mL)，冷却至0℃，用1M盐酸处理直至轻微酸性。将溶液依次用乙酸乙酯和二氯甲烷充分萃取。将有机液合并，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.40g(63％)油状物，静置后，它固化为结晶固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.40(s，3H)，2.78(dd，J＝14.0，7.9，1H)，3.00(dd，J＝14.0，4.0，1H)，3.18(s，3H)，4.24(dd，J＝7.9，4.3，1H)，5.47(s，2H)，6.85(s，1H)，7.22(s，1H)，7.90(s，1H).
质谱265.08(MH)+。
(R)-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 在0℃下，涡旋(无搅拌棒)下，向经火琢的锥形瓶中5M氢氧化钠(20mL)和乙醚(60mL)的多相混合物中少量分次加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(1.17g，7.95mmol)。加入结束后，将混合物在0℃下放置15min，偶尔涡旋。将该醚溶液分批转移到(R)-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸(1.40g，5.30mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中，直至固体全部溶解且生成持久黄色。将反应物在室温下静置约5min，然后向溶液中鼓泡通入氮气，除去未反应的重氮甲烷。将反应物浓缩，通过柱层析(50％-75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.47g(100％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.60(bs，1H)，2.58(s，3H)，2.95(dd，J＝13.9，7.0，1H)，3.14(dd，J＝13.9，4.0，1H)，3.36(s，3H)，3.76(s，3H)，4.46(bm，1H)，5.65(s，2H)，6.90(s，1H)，7.31(s，1H)，7.99(s，1H).
质谱279.11(MH)+。
2-(苯甲酰氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸 将乙醛酸一水合物(20.10g，218mmol)悬浮于亚磷酸二乙酯(28.1mL，1.0当量)，升温至60℃，在此温度下保持5h。将反应物冷却至0℃，用二氯甲烷(200mL)稀释，用吡啶(17.7mL，1.0当量)和苯甲酰氯(25.3mL，1.0当量)处理。撤去冰浴，继续搅拌过夜。将反应物浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用水、1M硫酸氢钾、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到油状物。将该油状物用乙醚研磨，得到白色粉末，将其过滤，用乙醚洗涤，晾干，得到29.0g(42％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.35(m，6H)，4.31(m，4H)，5.82(d，J＝17.7，1H)，7.46(m，2H)，7.60(m，1H)，7.94(bs，1H)，8.12(m，2H).
苯甲酸1-(二乙氧基磷酰基)-2-甲氧基-2-氧代乙基酯 在0℃下，在3个火琢的锥形瓶中，通过将胍在涡旋下少量分批加入其它两种物质中，各自用1/3 N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(17.1g116.mmol)、5M氢氧化钠(200mL)和乙醚(450mL)制备重氮甲烷。加入结束后，将混合物在0℃静置10min，偶尔涡旋。将该醚溶液分批转移至2-(苯甲酰氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(21.0g，66.4mmol)的二氯甲烷(约20mL)悬浮液中，直至固体全部溶解和产生持久黄色。将反应物在0℃下静置15min，然后向溶液中鼓泡通入氮气，除去大部分未反应的重氮甲烷(反应进行至几乎无色)。将反应物浓缩，得到22.0g(定量)淡黄色油状物，使用时无需纯化。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.37(m，6H)，3.85(s，3H)，4.28(m，4H)，5.71(d，J＝16.8，1H)，7.47(m，2H)，7.61(m，1H)，8.11(m，2H).
苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-烯-2-基酯 向苯甲酸1-(二乙氧基磷酰基)-2-甲氧基-2-氧代乙基酯(13.7g，41.3mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中加入氯化锂(1.75g，41.3mmol)。将反应物搅拌直至溶解完全。将反应物冷却至-78℃，用N，N，N′，N′-四甲基胍(5.20mL，41.3mmol)处理，得到白色悬浮液，将其搅拌10min。向该悬浮液中一次性加入7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2-H-吲唑-5-甲醛(100g，34.4mmol)。在-78℃下，将反应物搅拌10min，置于0℃浴中，让其缓慢升温至室温过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，依次用水、1M硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到15.10g(94％)，为Z-和E-异构体的混合物，为粘性无色油状物。主要(Z异构体)1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ0.02(s，9H)，0.95(m，2H)，2.63(s，3H)，3.66(m，2H)，3.73(s，3H)，5.74(s，2H)，7.02(s，1H)，7.15(s，1H)，7.51(m，2H)，7.64(m，1H)，7.80(s，1H)，8.12(s，1H)，8.17(m，2H).
质谱467.18(MH)+。次要(E异构体)
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ 0.04(s，9H)，0.92(m，2H)，2.50(s，3H)，3.62(m，2H)，3.85(s，3H)，5.69(s，2H)，7.37(s，1H)，7.49(s，1H)，7.54(m，2H)，7.67(m，1H)，7.82(s，1H)，8.07(s，1H)，8.25(m，2H).
质谱467.18(MH)+。
(R)-苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 向帕尔震动器中通入氮气。向含苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-烯-2-基酯(15.7g，33.7mmol)的烧瓶通入氮气。将底物溶于二氯甲烷(100mL)。将溶液通过导管转移到帕尔震动器中，通过向溶液通入氮气流30min脱气。将(-)-1，2-二-((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(300mg)迅速倒入烧瓶中，将其再密封，并再通入氮气5min。将帕尔震动器加压至60psi氢气，振摇过夜。将反应物浓缩，通过柱层析纯化，得到15.5g(98％)，为无色油状物。质谱469.24(MH)+。
(R)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 在0℃下，向(R)-苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯(14.2g，30.3mmol)的四氢呋喃(80mL)和甲醇(80mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.09g，121mmol)的水(80mL)溶液。在0℃下，将反应物搅拌1h。撤去冰浴，在室温下继续搅拌2h。将反应物浓缩，溶于水(5mL)，冷却至0℃，用1M盐酸处理直至轻微酸性。形成非固体ppt。将悬浮液用乙酸乙酯萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到粗羟基酸，为其中形成白色固体(可能是残留苯甲酸)的油状物，使用时无需纯化。质谱349.34(M-H)-。
在0℃下，涡旋(无搅拌棒)下，向火琢的锥形瓶中5M氢氧化钠(150mL)和乙醚(450mL)的多相溶液中少量分次加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(13.4g，90.9mmol)。加入结束后，将混合物在0℃下静置15min，偶尔涡旋。将该醚溶液分批转移到以上制备的粗羟基酸的极少量乙醚溶液中，直至产生持久黄色。将反应物在室温下静置5min，然后向溶液中鼓泡通入氮气，除去大部分未反应的重氮甲烷(反应进行至几乎无色)。将反应物浓缩，通过柱层析(25-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到10.5g(95％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.03(s，9H)，0.94(m，2H)，2.60(s，3H)，2.69(d，J＝6.1，1H)，2.98(dd，J＝14.0，7.0，1H)，3.16(dd，J＝13.7，4.3，1H)，3.63(m，2H)，3.78(s，3H)，4.49(m，1H)，5.71(s，2H)，6.92(s，1H)，7.33(s，1H)，8.01(s，1H).
质谱365.02(MH)+。
(R)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮 在0℃下，向(R)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸(610mg，1.74mmol)、二异丙基乙胺(0.61mL，3.48mmol)和4-哌啶子基哌啶(585.76mg，2.0当量)的二甲基甲酰胺(20mL)和二氯甲烷(20mL)溶液中加入PyBOP(951mg，1.83mmol)。在0℃下，将反应物搅拌2h。将反应物浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。使产物通过柱层析(4∶96∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化，得到795mg(91％)。质谱501.40(MH)+。
(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯 在0℃下，向(R)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(795mg，1.59mmol)和二异丙基乙胺(0.55mL，3.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(352mg，1.10当量)，随后加入二甲基氨基吡啶(10mg)。撤去冰浴，继续搅拌7h。将反应物用另外一部分二异丙基乙胺(0.25mL，1.45mmol)、氯甲酸4-硝基苯基酯(352mg，1.10当量)和二甲基氨基吡啶(10mg)处理，在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，溶于乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠(3×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.06g(定量)，为浅棕色油状物，使用时无需纯化。质谱666.31(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(78.2mg，1.50当量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(79μL)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，通过柱层析纯化，得到90mg(53％)无色薄膜状物。质谱758.56(MH)+。
实施例2(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 将(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(90mg，0.12mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，通过柱层析(5∶95∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化。然后将化合物溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝短柱，得到23mg(31％)白色固体。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ-0.21(m，0.7H)，0.74(m，1H)，1.10-2.05(m，17H)，2.15-2.60(m，7H)，2.83(m，3H)，3.07(m，1.5H)，3.16(dd，J＝12.8，5.8，0.7H)，3.70-4.55(m，7H)，5.42(m，0.3H)，5.50(dd，J＝9.5，6.1，0.7H)，6.70(m，1H)，6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，3H)，7.40(bs，1H)，7.93(bs，1H).
质谱628.34(MH)+。
(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和8-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(84.2mg，1.50当量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(79μL，0.45mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，通过柱层析纯化，得到78mg(45％)无色薄膜状物。质谱776.58(MH)+。
实施例3(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 将(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(78mg，0.10mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，通过柱层析(5∶95∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化。将残渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝短柱，得到40.1mg(62％)白色固体。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.20-0.30(m，0.6H)，0.80-1.20(m，0.7H)，1.40-2.35(m，16H)，2.45-2.83(m，6H)，2.90-3.48(m，5H)，4.00-4.83(m，7H)，5.71(m，0.3H)，5.79(dd，J＝9.5，6.1，0.7H)，7.00-7.25(m，3H)，7.25-7.41(m，1H)，7.69(bs，1H)，8.22(bs，1H).
质谱646.50(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmo1)和3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(89.5mg，1.50当量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，通过柱层析纯化，得到102mg(60％)无色薄膜状物。质谱755.53(MH)+。
实施例4(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 将(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(102mg，0.14mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，通过柱层析(5∶95∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化。将残渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝短柱，得到56.4mg(67％)白色固体。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.50-0.01(m，0.7H)，0.50-0.85(m，0.8H)，1.00-2.05(m，16H)，2.05-2.55(m，7H)，2.55-3.00(m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，3.70-4.50(m，4H)，5.41(m，0.3H)，5.48(dd，J＝9.5，6.1，0.6H)，7.01(m，1H)，7.11(m，1H)，7.21(m，1H)，7.36(m，2H)，7.44-7.65(m，2H)，7.90(m，1H).
质谱625.33(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和4-苯基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(PCTInt.App1 1998，WO 9811128 A1)(82.2mg，1.50当量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(79μL，0.45mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，通过柱层析纯化，得到74mg(43％)无色薄膜状物。质谱770.57(MH)+。
实施例5(R)-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 将(R)-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(74mg，96.1μmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，通过柱层析(5∶95∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化。将残渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝短柱，得到31.7(52％)白色固体。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ-0.50--0.10(m，0.7H)，0.50-0.90(m，1H)，1.05-1.55(m，12H)，1.55-2.60(m，16H)，2.73(m，0.8H)，2.85-3.19(m，2.6H)，3.30-3.60(m，1H)，3.65-4.18(m，3.4H)，4.26(m，1H)，4.40(m，1H)，5.25-5.57(m，1H)，6.90-7.10(m，1H)，7.10-7.60(m，7H)，7.84-7.97(bs，1H).
质谱638.46(M-H)-。
4-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向烧瓶中加入3-溴喹啉-2(1H)-酮(U.S.Pat.Appl.Publ.2002，US2002099208 A1；Payack，J.F.等.J. Org.Chem.2005，70，1，175.)(1.0g，4.46mmol)和氢化钠(118mg，4.91mmol)。将固体溶于四氢呋喃(30mL)，搅拌15min，冷却至-78℃。将溶液用叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，5.25mL，8.93mmol)处理，搅拌1h。向该溶液加入N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(889mg，1.0当量)。撤去冰浴，继续搅拌1h。通过加入饱和氯化铵猝灭反应。将反应物用乙醚稀释，依次用水(2×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。将得到的油状物用乙醚研磨，得到白色固体，将其过滤，用乙醚洗涤，晾干，得到430mg(28％)白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.48(s，9H)，1.57(bs，2H)，1.87(m，2H)，2.13(m，2H)，3.37(m，2H)，4.06(m，2H)，7.28(m，2H)，7.53(m，2H)，7.60(m，1H)，7.69(s，1H).
质谱367.35(MNa)+。
3-(4-羟基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮 将4-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.87mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)。将反应物搅拌30min，浓缩。将残渣溶于水，用二氯甲烷萃取(2×)，弃去二氯甲烷萃取液。将水层用固体碳酸钾调成碱性。将得到的固体过滤，得到145mg(68％)白色粉末。质谱245.35(MH)+。
(R)-4-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和3-(4-羟基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(55mg，1.0当量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(79μL，0.45mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，通过柱层析(3∶97∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化，得到90mg(52％)泡沫状固体。质谱771.48(MH)+。
实施例6(R)-4-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 将(R)-4-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(90mg，0.12mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，通过柱层析(5∶95∶1-10∶90∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化。将残渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝短柱，得到41mg(55％)白色固体。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.40-0.00(m，0.6H)，0.50-0.95(m，0.7H)，1.10-2.75(m，21H)，2.83(m，0.7H)，3.02-3.65(m，6H)，3.68-4.35(m，3H)，4.37-4.57(m，1H)，5.40-5.65(m，1H)，7.00-7.15(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.57-7.70(m，1H)，7.87-8.03(m，1H).
质谱641.61(MH)+。
(R)-4-(7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 向(R)-碳酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯4-硝基苯基酯(150mg，0.23mmol)和7-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(56.2mg，1.0当量)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(79μL，0.45mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，通过柱层析(3∶97∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化，得到93mg(53％)褐色泡沫状固体。质谱776.48(MH)+。
实施例7(R)-4-(7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯
将(R)-4-(7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(93mg，0.12mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，通过柱层析(5∶95∶1-10∶90∶1甲醇/二氯甲烷/三乙胺)纯化。将残渣溶于10％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝短柱，得到41mg(53％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ-0.38-0.15(m，0.7H)，0.60-0.95(m，1H)，1.18-2.18(m，17H)，2.29(m，0.7H)，2.35-2.50(m，3H)，2.58-3.01(m，3.4H)，3.01-3.25(m，2.4H)，3.65-4.60(m，7H)，5.47(m，0.4H)，5.55(dd，J＝9.5，6.1，0.7H)，6.51(m，0.8H)，6.62(m，0.8H)，6.90-7.20(m，2.2H)，7.45(bs，1.1H)，7.98(bs，1H).
质谱648.64(MH)+。
(R)-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)丙酸甲酯 在0℃下，向(R)-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(1.45 g，5.21mmol)和二异丙基乙胺(2.73mL，3.0当量)的二氯甲烷(27mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.58g，1.5当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)。撤去冰浴，继续搅拌7h。将反应物用另外一部分二异丙基乙胺(1.5mL，1.65当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(1.6g，1.5当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)处理，搅拌过夜。将反应物浓缩，溶于乙酸乙酯，依次用水、1M硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠(5×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到6.0g(定量)浅棕色油状物，无需纯化，立即使用。质谱444.10(Mh)+。
(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 向烧瓶中加入(R)-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)丙酸甲酯(2.31g，5.20mmol)、3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.78g，1.5当量)、二异丙基乙胺(1.82mL，2.0当量)和二甲基甲酰胺(20mL)。将反应物在室温下搅拌8h，真空浓缩。将得到的残渣溶于乙酸乙酯，用水洗涤，得到悬浮液，将其依次用乙酸乙酯、二氯甲烷充分萃取。有机液经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(25％乙酸乙酯/己烷-10％甲醇/乙酸乙酯)得到2.40g(86％)浅黄色泡沫状固体。质谱533.30(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 向(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯(1.20g，2.25mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入乙酰氯(0.40mL，5.62mmol)。将反应物升温至回流，保持回流1h。通过在高真空下旋转蒸发将反应物浓缩，通过柱层析(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1.09g(99％)白色泡沫状固体。质谱489.29(MH)+。
(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸 在0℃下，向(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯(1.20g，2.46mmol)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中加入预冷氢氧化锂一水合物(309mg，3.0当量)的水(10mL)溶液。2h后，将反应物在高真空下浓缩(＜25℃)。将得到的残渣溶于水(20mL)，冷却至0℃，用1N盐酸酸化至约pH2。在0℃下，将悬浮液保持1h，过滤，将固体用冷水洗涤。将得到的白色固体晾干，然后在高真空下干燥过夜，得到1.04g(89％)白色固体。质谱475.30(MH)+。
实施例4(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(500mg，1.05mmol)、二异丙基乙胺(0.37mL，2.11mmol)和4-哌啶子基哌啶(355mg，2.0当量)的二甲基甲酰胺(4mL)和二氯甲烷(4mL)溶液中加入PyBOP(576mg，1.11mmol)。将反应物在0℃下搅拌4h，浓缩，通过柱层析(95∶5∶1-93∶7∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化。将得到的残渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝柱，得到600mg(88％)白色粉末。质谱625.56(MH)+。
4-(5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(797mg，4mmol)、1，2，3，6-四氢吡啶(349mg，4.2mmol)、氰基硼氢化钠(126mg，2mmol)、氯化锌(410mg，3.2mmol)和无水甲醇(20mL)混合在一起，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物中的溶剂蒸发，将残渣在1N氢氧化钠和二氯甲烷之间分配。将各相分离，将水层用二氯甲烷萃取。将有机萃取液合并，经硫酸镁干燥，将溶剂蒸发。残渣经闪式柱层析(1∶1己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯-1∶3甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到800mg(75％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400 MHz)δ5.75-5.70(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.08(m，2H)，2.71-2.60(m，4H)，2.48-2.41(m，1H)，2.15(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.49-1.38(m，11H).
1-(哌啶-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶 将4-(5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，3mmol)溶于二氯甲烷(54ml)。向该溶液中加入三氟乙酸(7.9ml)和三乙基硅烷(1.2ml)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物中的溶剂真空除去。将残渣溶于饱和碳酸氢钠(50ml)，搅拌30min。将氢氧化钠(50ml，50％的水溶液)加入溶液中，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机萃取液经硫酸钠干燥，将溶剂蒸发，得到370mg(74％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400 MHz)δ5.74-5.70(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，3.14-3.07(m，4H)，2.64-2.53(m，4H)，2.43-2.37(m，1H)，2.15(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.73(s，1H)，1.47-1.38(m，2H).
实施例8(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-(5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和1-(哌啶-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(75.7mg，2.0当量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。在0℃下，将反应物搅拌4h。将反应物浓缩，通过柱层析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化。将得到的残渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝柱，得到35.9mg(53％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ-0.35-0.15(m，0.7H)，0.60-0.93(m，1H)，1.15-2.20(m，11H)，2.30-3.25(m，11H)，3.75-4.58(m，4H)，5.35-5.75(m，3H)，7.01-7.14(m，1H)，7.18(m，1H)，7.28(m，1H)，7.36-7.50(m，2H)，7.53-7.73(m，2H)，7.90-8.01(m，1H).
质谱623.33(MH)+。
3-甲基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷二盐酸盐 将3-苄基-9-甲基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷(Rice，L.M.等J.Heterocyclic Chem.1964，1，3，125)(1.2g，4.65mmol)溶于乙醇(20mL)。向该溶液中加入盐酸(4N的二烷溶液，3mL)和钯(10％在碳上，500mg)。在60psi氢气下，将反应物在帕尔震动器上振动过夜。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，将残渣用乙酸乙酯和己烷的混合物处理，得到670mg(60％)白色粉末。1H-NMR(CD3OD)δ1.68-1.72(m，4H)，2.88(s，3H)，3.16-3.22(m，6H)，3.38(m，2H)。质谱169.12(MH)+。
实施例9(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(9-甲基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和3-甲基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷二盐酸盐(65.2mg，2.0当量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。将反应物在0℃下搅拌4h。将反应物浓缩，通过柱层析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化。将得到的残渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝柱，得到52mg(77％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ0.12-0.55(m，1H)，0.85-1.70(m，11H)，1.85(m，2H)，2.05-2.42(m，8H)，2.50(s，3H)，2.73-3.30(m，8H)，3.65(bs，1H)，4.00-4.43(m，2H)，5.46(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.07(s，1H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.50(bs，0.5H)，7.58(m，1H)，7.65 (bs，0.5H)，7.96(s，1H).
质谱625.33(MH)+。
实施例10(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(哌啶-1-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和哌啶(21μL，2.0当量)的二甲基甲酰胺(0.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。在0℃下，将反应物搅拌4h。将反应物浓缩，通过柱层析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化。将得到的残渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝柱，得到55mg(93％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.75-1.70(m，9H)，1.70-1.95(m，4H)，2.51(s，3H)，2.72-3.04(m，3H)，3.11(m，4H)，3.19-3.58(m，4H)，3.98-4.49(m，2H)，5.47(dd，J＝7.3，7.3，1H)，7.07(s，1H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m，2.5H)，7.58(d，J＝7.3，1H)，7.65(bs，0.5H)，7.96(s，1H).
质谱542.29(MH)+。
实施例11(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-环己基哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和1-环己基哌嗪(35.5mg，2.0当量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。将反应物在0℃下搅拌4h。将反应物浓缩，通过柱层析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化。将得到的残渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝柱，得到62.3mg(92％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ0.75-2.10(m，20H)，2.29(m，1H)，2.47(m，1H)，2.56(s，3H)，2.77-3.41(m，9H)，3.73(m，1H)，4.04-4.49(m，2H)，5.52(dd，J＝8.2，7.3，1H)，7.11(s，1H)，7.22(dd，J＝7.0，7.0，1H)，7.33(d，J＝7.9，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.53-7.76(m，2H)，8.01(s，1H).
质谱625.33(MH)+。
实施例12(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和N-(4-氟苯基)哌嗪(38.0mg，2.0当量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。在0℃下，将反应物搅拌4h。将反应物浓缩，通过柱层析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化。将得到的残渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝柱，得到71.2mg(定量)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ1.25-1.75(m，2H)，1.75-2.25(m，9H)，2.51(s，3H)，2.75(m，1H)，2.75-3.30(m，13H)，3.48(m，3H)，3.80 (m，1H)，4.05-4.50 (m，2H)，5.55(dd，J＝7.6，7.3，1H)，6.68(m，2H)，6.91(m，1H)，7.11(s，1H)，7.21(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.32(d，J＝8.2，1H)，7.47(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.51(m，1.5H)，7.61(d，J＝7.6，1H)，7.67(bs，0.5H)，8.00(s，1H).
质谱637.28(MH)+。
实施例13(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)丙酸(50mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(37μL，0.21mmol)和1-(4-吡啶基)哌嗪(34.4mg，2.0当量)的二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入PyBOP(57.6mg，0.11mmol)。在0℃下，将反应物搅拌4h，浓缩，通过柱层析(95∶5∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化。将得到的残渣溶于5％甲醇/二氯甲烷，使其通过碱性氧化铝柱，得到53.8mg(80％)白色粉末。
1H-NMR(CD3OD，500 MHz)δ1.25-2.00 (m，4H)，2.51(s，3H)，2.67(bs，1H)，2.80-3.31(m，7H)，3.35-3.83(m，5H)，4.05-4.49(m，2H)，5.52(dd，J＝7.6，7.3，1H)，6.64(bs，2H)，7.12(s，1H)，7.22(dd，J＝7.0，7.0，1H)，7.32(d，J＝8.2，1H)，7.47(m，1H)，7.52(m，1.5H)，7.62(d，J＝7.0，1H)，7.69(bs，0.5H)，7.99(s，1H)，8.10(m，2H).
质谱620.28(MH)+。
(±)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸 向帕尔瓶中加入苯甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-烯-2-基酯(1.0g，2.14mmol)、甲醇(15mL)和钯(10％在碳上，100mg)。将帕尔震动器加压至60psi氢气，振动6h。使反应物通过硅藻土过滤，浓缩。将得到的残渣溶于四氢呋喃(8mL)和甲醇(8mL)，冷却至0℃。向该溶液中加入氢氧化锂一水合物(358mg，8.54mmol)的水(8mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，溶于水，冷却至0℃，用1M盐酸酸化。将得到的混合物用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机液用极少量盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(5％-10％甲醇/二氯甲烷)得到340mg(45％)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.04(s，9H)，0.93(m，2H)，2.53(s，3H)，2.92(m，1H)，3.19(m，1H)，3.61(m，2H)，4.46(bs，1H)，5.68(s，2H)，6.93(s，1H)，7.31(bs，1H)，7.94(bs，1H).
质谱351.36(MH)+。
(±)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
在0℃下，向(±)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸(100mg，0.29mmol)、4-哌啶子基哌啶(96.0mg，2.0当量)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)的二氯甲烷(3.6mL)溶液中分两批加入PyBOP(156mg，0.30mmol)。在0℃下，将反应物搅拌15分钟，在室温下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，依次用水(2×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(4％-10％甲醇/二氯甲烷)得到130mg(91％)油状物。质谱501.36(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 在0℃下，向(±)-2-羟基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(130mg，0.26mmol)和二异丙基乙胺(91μL，0.52mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(57.6mg，1.10当量)。撤去冰浴，继续搅拌4h。将反应物用3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(88.9mg，1.50当量)和二异丙基乙胺(91μL，0.52mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液处理。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物倾入水/二氯甲烷中。将混合物用二氯甲烷萃取(2×)，依次用饱和碳酸氢钠、水(2×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析(5％-20％甲醇/二氯甲烷)得到112mg(57％)油状物。
实施例14(±)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 将(±)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(112mg，0.15mmol)溶于三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液，6mL)，在室温下搅拌2h。将反应物浓缩。通过柱层析(5％甲醇/二氯甲烷-7∶93∶1甲醇/二氯甲烷/33％三甲胺的乙醇溶液)纯化，得到89.6mg(97％)白色固体。质谱755.37(MH)+。
(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯 将(R)-3-(4-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)丙酸甲酯(75mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)。将N，N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)加入混合物中，随后加入8-氟-3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(75mg，0.27mmol)。将反应物在室温下搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(2×)、1N盐酸和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。得到标题化合物，为白色固体，收率82％，使用时无需进一步纯化。质谱637.2(MH)+。
(R)-2-(4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸 将(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-甲氧基-3-(4-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-1-氧代丙-2-基酯(120mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(3mL)。将水(2mL)加入混合物中，随后加入氢氧化锂一水合物(25mg，0.60mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，并加入1N盐酸猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机液干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。得到标题化合物，无需进一步纯化，为白色固体，收率95％。质谱621.1(M-H)-。
(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 将(R)-2-(4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基氧基)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丙酸(105mg，0.17mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。将N，N-二异丙基乙胺(100μL，0.57mmol)加入混合物中，随后加入四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(65mg，0.20mmol)。将反应物在室温下搅拌5min。将4-哌啶子基哌啶(41mg，0.22mmol)加入混合物中。将反应物在室温下搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，依次用水(3×)和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。得到标题化合物，无需进一步纯化，为白色固体，收率96％。质谱773.3(MH)+。
实施例15(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯 将(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯(122mg，0.16mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)。将盐酸(4N的二烷溶液，3.0mL)加入混合物中。将反应物在室温下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，通过制备HPLC纯化。将产物组分中的有机溶剂除去。将剩下的水溶液用碳酸氢钠水溶液调为碱性，用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。得到标题化合物，为灰白色固体，收率59％。
1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，11.78(s，1H)，7.99(s，1H)，7.70(m，1H)，7.46(m，3H)，7.34(dd，J＝10.81，8.09，1H)，7.15(m，1H)，7.06(s，1H)，5.43(m，1H)，4.34(m，1H)，4.17(m，1H)，3.88(m，1H)，3.06(m，2H)，2.97(m，2H)，2.83(m，3H)2.50(m，3H)，2.36(m，2H)，2.27(m，1H)，2.05(m，2H)，1.82(d，J＝12.51，2H)，1.68(m，1H)，1.39(m，10H)，0.78-0.26(m，1H).
质谱643.3425(MH)+。
2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯 向二碳酸二叔丁酯(90.4g，414mmol)的四氢呋喃(414mL)溶液中加入2-氟苯胺(40.0mL，414mmol)。将反应物加热回流过夜。将反应物冷却，浓缩，溶于戊烷，依次用1N硫酸氢钾(2×)、水、20％氢氧化钾和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，浓缩，得到浅棕色油状物，在高真空下干燥，得到83.7g(96％)，为浅棕色油状物，使用时无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.52(s，9H)，6.68(bs，1H)，6.85-7.20(m，3H)，8.07(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)。质谱234.18(MNa)+。
2-氟-6-甲酰基苯基氨基甲酸叔丁酯 将2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(42.7g，202mmol)的甲苯溶液真空浓缩(3×)，除去任何痕量水。将得到的残渣溶于四氢呋喃(600mL)中，冷却至-78℃。向该溶液中滴加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，285mL，485mmol)。加入结束后，在-78℃下，将反应物搅拌30分钟。让溶液逐渐升温至-20℃，然后再冷却至-78℃。向该溶液中加入二甲基甲酰胺(46.9mL，606mmol)。让反应物逐渐升温至室温过夜。将反应物倾入含乙醚和水的分液漏斗中。将有机液用水(3×)洗涤，浓缩。将合并的水洗涤液用1M硫酸氢钾中和，用乙醚萃取。将醚层与其它有机液合并，依次用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到48.1g(100％)黄色油状物，使用时无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.50(s，9H)，7.27 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(bs，1H)，9.99(d，J＝1.2Hz，1H).
质谱262.16(MNa)+。
2-((1-苄基哌啶-4-基氨基)甲基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯 向2-氟-6-甲酰基苯基氨基甲酸叔丁酯(48.0g，201mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入4-氨基-1-苄基哌啶(41.0mL，201mmol)。将溶液真空浓缩，然后通过两次将残渣溶于甲苯，真空浓缩溶液来除去水。将得到的油状物溶于四氢呋喃(250mL)，冷却至0℃，用硼氢化钠(3.80g，100mmol)处理。撤去冰浴，继续搅拌过夜。将反应物用乙醇(250mL)、另一部分硼氢化钠(2.00g，53mmol)和另一部分4-氨基-1-苄基哌啶(2.0mL，9.8mmol)处理。将得到的溶液在室温下搅拌4h。将反应物冷却至0℃，通过加入饱和氯化铵猝灭，过滤，除去固体，浓缩除去大部分(但非全部)四氢呋喃。将反应物用乙醚(2×)萃取。将醚层依次用水(3×)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到83g(100％)粘性黄色油状物，纯度足以用于下一步骤。质谱414.51(MH)+。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 将2-((1-苄基哌啶-4-基氨基)甲基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(83.0g，201mmol)溶于吡啶(600mL)，加热回流12h。将反应物浓缩，用热乙醚研磨，置于冰箱过夜。将得到的固体过滤，得到68.1g(64％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.68(m，2H)，1.86(dddd，J＝11.9，11.9，11.9，3.4Hz，2H)，2.14(dd，J＝11.6，10.1Hz，2H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，3.51(s，2H)，4.34-4.44(m，3H)，6.71(bs，1H)，6.79-6.89(m，2H)，6.94(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H)，7.21-7.34(m，5H).
质谱340.30(MH)+。
8-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 在氮气下，向3-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(2.50g，7.37mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入钯(10％在碳上，300mg)。将帕尔震动器加压至50psi，振动2天。向烧瓶中通入氮气，过滤，浓缩。将残渣溶于甲醇，再浓缩，得到浅棕色油状物，静置后固化。将残渣溶于1N盐酸，真空浓缩，将温度保持在40℃。将得到的油状物溶于甲醇，浓缩，高真空下干燥，得到2.19g(定量)盐酸盐，为灰白色固体。
制备游离碱将盐酸盐(15.1g，52.8mmol)悬浮于2N氢氧化钠(40mL)，在室温下搅拌2.5h。将得到的固体过滤，依次用水(0℃，2×50mL)、无水乙醚(100mL)洗涤。将得到的固体在高真空下干燥过夜，得到12.5g(95％)。
1H-NMR(CDCl3，500 MHz)δ1.71(m，4H)，2.75(m，2H)，3.16(m，2H)，4.38(s，2H)，4.46(m，1H)，6.77(bs，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95(m，1H).
质谱250 22(MH)+。
2-(1-苄基哌啶-4-基)乙酸甲酯 将氢化钠(60％的矿物油溶液，10.55g，264mmol)用己烷洗涤，然后悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)。将混合物冷却至0℃。将三甲基膦酰基乙酸酯(38.0mL，249mmol)滴加到混合物中。将反应物在0℃下搅拌30分钟。将1-苄基-4-哌啶酮(40.0mL，220mmol)滴加到反应混合物中。将反应物升温至环境温度，保持搅拌1h。将反应物用乙醚(500mL)稀释，依次用水(2×)、盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。将残渣溶于甲醇(220mL)。将氧化铂(IV)(600mg，2.64mmol)加入混合物中。将反应容器置于帕尔装置上，通入40psi氢气，在室温下振动5h。将反应混合物从装置取出，通过硅藻土过滤，浓缩。使残渣通过硅胶短柱，用乙酸乙酯洗脱。将各组分真空浓缩。得到标题化合物，为琥珀色油状物，收率90％。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.31-7.16(m，5H)，3.62(s，3H)，3.45(s，2H)，2.83(d，J＝11.71，2H)，2.20(d， J＝6.95，2H)，2.00-1.88(m，1H)，1.82-1.69(m，1H)，1.69-1.59(m，2H)，1.38-1.25(m，2H).
质谱249.3(MH)+。
2-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基-3-(2-硝基苯基)丙酸甲酯 将二异丙胺(3.50mL，24.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)。将混合物冷却至-78℃。将丁基锂(2.5M的戊烷溶液，9.8mL，24.5mmol)滴加到混合物中，在-78℃下，将反应物搅拌15min。然后在20分钟内，将2-(1-苄基哌啶-4-基)乙酸甲酯(5.50g，22.2mmol)的THF(8mL)溶液滴加到混合物中。在-78℃下，将反应物搅拌45分钟。然后在15分钟内，将2-硝基苯甲醛(3.70g，24.5mmol)的THF(5mL)溶液滴加到混合物中。在-78℃下，将反应物搅拌30分钟，通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭。将得到的混合物升温至室温，用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机液干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。硅胶层析得到需要的产物，收率89％，为浅黄色泡沫状物。质谱399.3(MH)+。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-4-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮 将2-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基-3-(2-硝基苯基)丙酸甲酯(950mg，2.4mmol)溶于乙酸(20mL)。将铁(0)(1.0g，17.7mmol)加入混合物中。将反应物在85℃下加热，保持搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释。将固体中的液体倾出。将水溶液真空浓缩。将残渣用乙酸乙酯(50mL)处理。将混合物用氢氧化钠水溶液调至碱性。将硅藻土加入得到的悬浮液中，得到浆状物，随后再过滤。将滤液层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。得到标题化合物，无需进一步纯化，为黄色油状物，收率69％。质谱335.3(MH)+。
3-(1-苄基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮 将3-(1-苄基哌啶-4-基)-4-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(550mg，1.6mmol)悬浮于苯(10mL)。将对甲苯磺酸一水合物(370mg，1.9mmol)加入混合物中。将反应物加热回流，保持回流1h。将反应混合物真空浓缩。将得到的残渣溶于10％乙醇/二氯甲烷(50mL)中，用碳酸氢钠水溶液洗涤(2×)。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。将残渣用乙醚研磨，得到固体，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥。得到标题化合物，为灰白色固体，收率63％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝6.95，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.29-7.20(m，2H)，7.14(t，J＝7.50，1H)，3.49(s，3H)，2.92(d，J＝11.34，2H)，2.83-2.69(m，1H)，2.04(t，j＝10.61，2H)，1.78(d，J＝12.08，2H)，1.71-1.47(m，2H).
质谱319.3(MH)+。
3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮 将3-(1-苄基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.72g，5.40mmol)悬浮于甲醇(70mL)。将催化量氢氧化钯(20％，在碳上)加入混合物中。将反应容器置于帕尔装置上，通入55psi氢气。将反应物在室温下振动5h。将混合物从装置取出，过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，为白色固体，收率90％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(s，1H)，7.64(d，J＝10.61，1H)，7.41(t，J＝7.50，1H)，7.26(d，j＝8.05，1H)，7.13(t，J＝7.32，1H)，3.02(d，J＝11.71，2H)，2.82(t，J＝11.89，2H)，2.58(t，J＝11.71，2H)，1.73(t，J＝11.71，2H)，1.42(m，2H).
质谱229.4(MH)+。
N-(2-溴-6-氟苯基)新戊酰胺
将2-溴-6-氟苯胺(8.2g，43.2mmol)溶于吡啶(10mL)，用新戊酰氯(7.0mL，57.2mmol)处理。将反应物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯(50mL)处理。将混合物依次用1N盐酸(2×)、盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。将残渣用己烷研磨，得到固体，过滤，用己烷洗涤，真空干燥。得到标题化合物，为白色固体，收率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，1H)，7.14-7.03(m，2H)，6.98(bs，1H)，1.34(s，9H)。质谱274.1(MH)+，276.1(MNa)+。
N-(2-氟-6-甲酰基苯基)新戊酰胺 将N-(2-溴-6-氟苯基)新戊酰胺(7.0g，25.5mmol)溶于四氢呋喃(200mL)。将混合物冷却至-78℃，滴加入丁基锂(2M的环己烷溶液，31.0mL，62.0mmol)处理。将反应混合物在-78℃下，保持30分钟。将N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL，129mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液滴加到反应混合物中。将反应物在-78℃下保持30分钟，通过加入氯化铵水溶液猝灭。让混合物升温至室温，用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，硅胶层析得到需要的产物，为白色固体，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(d，J＝1.83，1H)，9.14(bs，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.42-7.25(m，2H)，1.34(s，9H)。质谱224.2(MN)+。
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将氢化钠(60％的矿物油溶液，4.8g，120mmol)用己烷洗涤，然后悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)。将混合物冷却至0℃。将三甲基膦酰基乙酸酯(17.0mL，111mmol)滴加到混合物中。将反应物在0℃下保持45分钟。将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(18.5g，92.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液滴加到反应混合物中。将混合物在0℃下保持1h，然后升温至室温，在室温下保持1h。用1N盐酸将反应猝灭。将混合物用乙醚萃取(2×)。将合并的有机层依次用水(2×)、盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。将残渣溶于1∶1的乙酸乙酯/甲醇(60mL)。将催化量的钯(10％，在碳上)加入混合物中。将反应容器置于帕尔装置上，通入55psi氢气，在室温下振动18h。将反应混合物从帕尔装置上取出，过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为浅色油状物，收率94％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.04(d，J＝10.25，2H)，3.64(s，3H)，2.68(t，J＝14.44，2H)，2.21(d，J＝6.95，2H)，1.99-1.80(m，1H)，1.64(d，J＝13.54，2H)，1.41(s，9H)，1.25-1.03(m，2H).
4-(1-(3-氟-2-新戊酰氨基苯基)-1-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 将二异丙胺(3.40mL，24.2mmol)溶于四氢呋喃(70mL)。将混合物冷却至-78℃。将丁基锂(2M的环己烷溶液，12.2mL，24.4mmol)滴加到反应物中。在-78℃下，将混合物搅拌下保持20分钟。将4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.20g，20.2mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液滴加到混合物中。在-78℃下，将混合物搅拌下保持45分钟。在另一个烧瓶中，将氢化钠(60％的矿物油溶液，970mg，24.3mmol)用己烷洗涤，然后悬浮于四氢呋喃(50mL)。将混合物冷却至0℃。将N-(2-氟-6-甲酰基苯基)新戊酰胺(4.50g，20.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加到混合物中。在0℃下，将混合物搅拌下保持1h。在1.25h内，将以上制备的醛混合物滴加到酯混合物中。在-78℃下，将混合物搅拌下保持1h。用氯化铵水溶液将反应猝灭，升温至室温，用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×)，弃去水相。将物质干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩至干。硅胶层析得到标题化合物，为白色泡沫状物，收率81％。质谱381.2(M-C4H8O2+H)+。
8-氟-3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐 将4-(1-(3-氟-2-新戊酰氨基苯基)-1-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.86g，16.4mmol)溶于甲醇(20mL)。将水(45mL)加入混合物中，随后加入浓盐酸(15mL，183mmol)。将反应物加热至回流，保持2.5h。将反应混合物真空浓缩，再溶于乙醇(50mL)，真空浓缩。残渣在乙醇中结晶。将得到的固体过滤，用冷乙醇洗涤，真空干燥。得到标题化合物，为白色固体，收率83％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.98(m，1H)，8.85(m，1H)，7.75(s，1H)，7.54(d，J＝7.63，1H)，7.36(dd，J＝10.22，8.09，1H)，7.21-7.11(m，1H)，3.41-3.29(m，2H)，3.14-2.94(m，3H)，2.02(d，J＝13.43，2H)，1.88-1.71(m，2H).
质谱247.2(MH)+。
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-氟-2-硝基苯甲酰胺 向经烘箱干燥的烧瓶中加入4-氟-2-硝基苯甲酸(7.87g，42.5mmol)、1-羟基苯并三唑(6.32g，46.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(8.96g，46.7mmol)和乙酸乙酯(150mL)，随后在室温下快速滴加入三乙胺(11.8mL，84.7mmol)。将得到的白色悬浮液搅拌3h。将反应物倾入1∶1的水/乙酸乙酯(400mL)中。分离后，将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，静置过夜后得到固体。用乙酸乙酯(2×6mL)研磨和洗涤，得到标题化合物，为浅黄色固体(9.87g，71％收率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(dd，J＝6.4，2.0，1H)，7.50(dd，J＝6.8，4.0，1H)，7.43-7.22(m，6H)，5.71(d，J＝6.4，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.50(s，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，2.05-2.02(m，2H)，1.58-1.49(m，2H).
质谱358.49(MH+)。
N-(2-氨基-4-氟苄基)-1-苄基哌啶-4-胺 回流下，在氮气下，在30分钟内，向氢化铝锂(4.01g，105.7mmol)的无水1，4-二烷(40mL)溶液中滴加入N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-氟-2-硝基苯甲酰胺(9.87g，30.2mmol)的无水1，4-二烷(125 mL)溶液。在氮气下，将得到的混合物加热回流3h。冷却至室温后，小心用冰水(10mL)、氢氧化钠(50％水溶液，50mL)将反应猝灭，用乙醚(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(8.64g，100％收率)，为黄色油状物，纯度足以用于下一步骤。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.52-7.40(m，5H)，7.28-7.18(m，1H)，6.53(dd，J＝11.2，2.4，1H)，6.48-6.38(m，1H)，4.33(s，2H)，4.18(s，2H)，3.68-3.46(m，3H)，3.25-3.10(m，2H)，2.50-2.42(m，2H)，2.16-1.93(m，2H).
质谱314.21(MH+)。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮 在0℃下，将1，1′-羰基二咪唑(6.92g，42.7mmol)一次性加入N-(2-氨基-4-氟苄基)-1-苄基哌啶-4-胺(8.64g，30.2mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液中。5min后，让混合物升温至室温，搅拌3h。使反应物在水/乙醚(200mL/200mL)之间分配。分离后，将水溶液用乙醚(200mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到浅黄色固体，将其用乙醚(3×10mL)研磨，得到标题化合物，为白色固体(3.41g，36％收率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.18(m，5H)，6.92-6.82(m，1H)，6.75(dd，J＝8.2，2.6，1H)，6.66(dd，J＝8.8，4.8，1H)，4.48-4.34(m，1H)，4.03(s，2H)，3.53(s，2H)，2.98(d，J＝11.2，2H)，2.37-2.12(m，2H)，1.99-1.82(m，2H)，1.67(d，J＝11.2，2H)；质谱340.03(MH+)。
7-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在室温下，将3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1.32g，3.89mmol)溶于乙醇(100mL)。向该溶液中加入钯(10％在碳上，130mg)。在氢气球下，将得到的混合物搅拌4天。使反应物通过硅藻土垫过滤，用乙醇(50mL)洗脱，真空浓缩，得到黄色残渣。加入乙醚(20mL)后，溶液中产生固体沉淀。用乙醚(2×5mL)研磨并过滤，得到标题化合物，为黄色固体(0.842g，87％收率)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ6.94-6.88(m，2H)，6.78(dd，J＝6.2，4.0，1H)，4.42(s，2H)，4.41-4.35(m，1H)，3.53-3.47(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.98-1.92(m，2H).
质谱250.10(MH+)。
另外，也预期以下化合物为本发明化合物(由结构代表)







CGRP结合测定组织培养 使SK-N-MC细胞在37℃下，在5％CO2中，在由含Earle氏盐的MEM和补充10％胎牛血清(Gibco)的L-谷氨酰胺(Gibco)组成的培养基中按单层生长。
细胞沉淀 用磷酸缓冲盐溶液(155mM NaCl，3.3mM Na2HPO4，1.1mM KH2PO4，pH7.4)冲洗细胞，在4℃下，在由10mM Tris(pH7.4)和5mM EDTA组成的低渗溶胞缓冲液中温育5-10min。将板中的细胞转移到聚丙烯管(16×100mm)中，用polytron匀化。将匀浆在32,000×g下离心30min。将沉淀再悬浮于含0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(Sigma)的冷低渗溶胞缓冲液中，测定蛋白浓度。然后取SK-N-MC匀浆试样并保存在-80℃，备用。
放射性配体结合测定 将本发明化合物溶解，用100％DMSO制备系列稀释度。从系列稀释度的化合物中取样，加入测定缓冲液(50mM Tris-ClpH 7.5，5mM MgCl2，0.005％Triton X-100)中，进一步稀释25倍，转移(体积50μl)到96孔测定板中。将[125I]-CGRP(AmershamBiosciences)用测定缓冲液稀释至60pM，向各孔中加入50μl。将SK-N-MC沉淀解冻，周含新鲜的0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)的测定缓冲液稀释，再次匀化。加入100μl SK-N-MC匀浆(5μ/g孔)。然后在室温下温育测定板2h。通过加入过量冷洗涤缓冲液(20mMTris-Cl pH7.5，0.1％BSA)终止测定，随后立即经预先浸在0.5％PEL的玻璃纤维滤器(Whatman GF/B)过滤。非特异性结合用1μM β-CGRP定义。用γ或闪烁计数器测定蛋白结合放射性。IC50定义为置换50％的所结合放射性配体所需的本发明化合物浓度。
实施例1-15化合物的人CGRP受体结合亲和力各自小于1nM。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中V为-N(R1)(R2)或OR4；R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；且R4′任选被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；且R4′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为R4′环结构的成员；R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；且R1和R2各自任选并独立被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；R1和R2任选并独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含R1和R2杂环的成员；其中L1任选并独立自所述氮至其与L2连接处断开，其中L2独立为C1-3亚烷基或C1-3烷叉基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X任选被Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；且其中X和Y任选插入Z，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烯基-NHC(O)O-C1-3亚烷基-；和任选并独立被选自以下的1或2个相同或不同取代基取代卤素、C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；X和Y任选并独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含X和Y杂环的成员；条件是如果X被Y取代，和如果X和Y未插入Z，则X和Y任选共用1个碳原子，且一起形成螺环部分；Q为Q′或Q″；其中Q′为(Sy)sR3；和Q"为NH(Sy)sR3、NHC(O)(Sy)sR3、NHC(O)O(Sy)sR3、NHC(O)NH(Sy)sR3、O(Sy)sR3、(Sy)sNHR3、(Sy)sNHC(O)R3、(Sy)sNHC(O)OR3、(Sy)sNHC(O)NHR3或(Sy)sOR3；其中Sy为C1-3亚烷基或C1-3烷叉基，且s为0或1；R3为R3a或R3b，其中R3a为(vi)具有两个稠环的杂环，所述环每一个含有5-7个成员，所述杂环含有选自O、N和S的1-5个相同或不同的杂原子，且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠环的成员；(vii)含有选自O、N和S的1-3个相同或不同杂原子的4元-6元杂环，任选含1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂环的成员；(viii)C3-7环烷基；(ix)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亚烷基-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；且其中R3a任选被选自以下的1-3个相同或不同取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基；条件是如果R3a为-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′，则所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′未被取代；R3b为R3a，但不为以下基团苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；任选在碳骨架上被氟、氯或溴原子或被以下基团一-、二-或三取代支链或无支链烷基、C3-8-环烷基、苯基烷基、烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羟基、硝基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰基、苯甲酰氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲基磺酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基；其中所述取代基可以相同或不同，且上述苯甲酰基、苯甲酰氨基和苯甲酰基甲基氨基的苯基部分还可另外被氟、氯或溴原子取代或被以下基团取代烷基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；D为O、NCN或NSO2C1-3烷基；A为C、N、CH或COH；m和n独立为0、1或2；条件是如果m和n为0，则A不为N；如果m为2，则n不为2；或如果n为2，则m不为2；E为N，CH或C；p为0或1；如果p为1，则G、J和E一起形成Ax或Ay；Ax为具有两个稠环的稠合杂环，在每个所述环中含有5-7个成员，所述杂环含有选自O、N和S的1-4个相同或不同的杂原子；且任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合杂环的成员；Ay为含有选自O、N和S的1-3个杂原子的4元-6元杂环；且任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4元-6元杂环的成员；其中Ax和Ay任选被以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、卤素、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；或如果p为0，以使G和J各自与A连接，则A为C，且G、J和A一起形成螺环环系统，所述系统中的所述环含有A，且其中G、J和A一起为GJA′或GJA″；其中GJA′为Ax或Ay；且GJA″为Ax或Ay；条件是Ax不为1，3-二氮杂-稠合杂环；且Ay不为1，3-二氮杂-杂环；和进一步条件是如果Q为Q″，则R3为R3a；和如果Q为Q′，则R3为R3b；或R3为R3a，p为0，且G、J和A一起形成GJA″。
2.权利要求1的化合物，其中Q为Q′，且R3为R3b。
3.权利要求1的化合物，其中Q为Q′，R3为R3a，且p为0，以使G、J和A一起形成GJA″。
4.权利要求1的化合物，其中Q为Q′，且Q′为(Sy)sR3，且s为0。
5.权利要求1的化合物，其中Q为Q′，且Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，且s为1。
6.权利要求1的化合物，其中Q为Q′，且Q′为(Sy)sR3，Sy为亚甲基，且s为1。
7.权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基、哌嗪基或吗啉代；其中X被Y取代，其中Y为二氧戊环基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基或C1-4烷基；和其中X和Y任选共用一个碳原子，且一起形成螺环部分。
8.权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基、哌嗪基或吗啉代；其中X被Y取代，其中Y为二氧戊环基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基或C1-4烷基。
9.权利要求1的化合物，其中X和Y未插入Z。
10.权利要求1的化合物，其中R3为R3a，且R3a为苯基、羟基苯基、氮杂环丁烷基、萘基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、喹啉基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、异喹啉基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、呲咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基、哌嗪基或吗啉代；任选如第一方面的第一个实施方案提供的那样取代。
11.权利要求1的化合物，其中R3为R3b，且R3b为二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、1H-吲唑-5-基、苯并二氧戊环基、二氢苯并唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选如第一方面的第一个实施方案提供的那样取代。
12.权利要求1的化合物，其中m和n各自为1。
13.权利要求1的化合物，其中D为O。
14.权利要求1的化合物，其中p为0，以使G和J各自与A连接，则G、J和A一起形成螺环环系统，并且所述系统的所述环含有A，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并嗪基、氢化苯并嗪基、二氢苯并嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选被以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
15.1)4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；2)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；3)(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；4)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；5)(R)-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氢咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；6)(R)-4-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；7)(R)-4-(7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；8)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-(5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯；9)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(9-甲基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)丙-2-基酯；10)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(哌啶-1-基)丙-2-基酯；11)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-环己基哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯；12)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基酯；13)(R)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-基酯；14)(±)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯；或15)(R)-4-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基酯或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物。
17.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物抗偏头痛有效量的权利要求16的药用组合物。
全文摘要
本发明涉及作为降钙素基因相关肽受体(“CGRP－受体”)拮抗剂的式(I)化合物、包含它们的药用组合物、鉴别它们的方法、应用它们的治疗方法和它们在治疗以下疾病疗法中的用途神经原性血管扩张、神经原性炎症、偏头痛和其它头痛、热损伤、循环性休克、与绝经有关的潮红、例如哮喘的气道炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)以及可通过拮抗CGRP－受体实现治疗的其它病症。
文档编号A61K31/517GK1972929SQ200580016986
公开日2007年5月30日 申请日期2005年3月28日 优先权日2004年3月29日
发明者A·P·德格南, X·韩, G·M·杜博奇克, J·E·马科 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司