作为抗病毒剂使用的4－羧基吡唑衍生物的制作方法

xiaoxiao2020-6-23 179

专利名称：作为抗病毒剂使用的4－羧基吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为抗病毒剂使用的新的4-羧基吡唑衍生物。具体地说，本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)复制的新的抑制剂。
背景技术：
HCV感染在全世界范围内是造成人类肝疾病的主要原因。在美国，估算有四百五十万的美国人为慢性HCV感染者。虽然仅有30％的急性感染是有症状的，但是大于85％的感染个体发展成慢性的、持久性的感染。美国1997年用于HCV感染的治疗费用估计为54.6亿美元，在全世界，估计超过2亿的人为慢性HCV感染者。HCV感染是造成40-60％的慢性肝病和30％的肝移植的原因。在美国，慢性HCV感染占肝硬化、晚期肝病和肝癌的30％，CDC估计，到2010年，由于HCV导致的死亡数目将最低限度地增加到38,000/年。
由于病毒表面抗原高度的差异度，存在许多病毒基因型，以及所证明的免疫特异性，近期研制出成功的疫苗是不可能的。由于它被批准用于治疗慢性HCV感染，所以α-干扰素(单独或与利巴韦林结合)已经被广泛使用。然而，不良副作用通常与这种治疗有关类流感的症状，白血球减少症，血小板减少症，源于干扰素的抑郁症，以及由利巴韦林导致的贫血(Lindsay，K.L.(1997)Hepatology 26(suppl 1)71S-77S)。与由其它5种主要HCV基因型所引起的感染相比，此治疗对由HCV基因型1所引起的感染(其在发达国家的市场中占所有HCV感染的～75％)具有较少的效果。令人遗憾地是，仅仅～50-80％的患者对这种治疗有反应(通过血清HCV RNA水平的降低和肝酶的正常化来测定)，并且在那些治疗的患者中，在停止治疗的6个月内50-70％发生复发。最近，随着引入聚乙二醇化的干扰素(Peg-IFN)，最初和持续的应答率都得到了实质性的改善，Peg-IFN与利巴韦林的联合治疗构成了治疗的金牌标准。然而，与联合治疗相关的副作用以及基因型1患者中的受损反应表现出有可能改进对此疾病的治疗。
在1989年第一次通过分子克隆确认(Choo，Q-L等(1989)Science244359-362)，HCV现已广泛地被接受为是输血后非A、非-B型肝炎(NANBH)的最常见致病因素(Kuo，G等人(1989)Science 244362-364)。由于它的基因组结构和序列同源性，此病毒被指定为黄病毒科家族中的新的属种。像黄病毒科中的其它成员，如黄病毒(例如黄热病病毒和登革热病毒类型1-4)和鼠疫病毒(例如牛病毒性腹泻病毒，边境病病毒和典型的猪霍乱病毒)(Choo，Q-L等(1989)Science 244359-362；Miller，R.H.and R.H.Purcell(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 872057-2061)，HCV是一种含有正极性单链RNA分子的包膜病毒。该HCV基因组为具有约340个碱基的长的、高度保守的、非戴帽的5′非翻译区(NTR)的约9.6千碱基对(kb)，其功能为内核糖体进入位点(IRES)(Wang CY等人′An RNA pseudoknot is an essential structural element ofthe internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5′noncodingregion′RNA-A Publication of the RNA Society.1(5)526-537，1995Jul.)。紧跟着此单元的为编码单个长的可译框架(ORF)的区域，该可译框架编码含结构性和非结构性病毒蛋白质的～3000个氨基酸的多肽。
当进入到所述细胞的细胞质中时，此RNA直接翻译成包含结构性和非结构性病毒蛋白质的～3000个氨基酸的多肽。随后，通过宿主和病毒编码的蛋白水解酶的结合，将这种大的多肽加工成各个结构性和非结构性蛋白(Rice，C.M.(1996)in B.N.Fields，D.M.Knipe and P.M.Howley(eds)Virology 2ndEdition，p931-960；Raven Press，N.Y.)。在长的ORF末端的终止密码子之后，存在大致由三个区域组成的3′NTR～40碱基区域，其在各种基因型中为弱保守的，可变长度的聚(U)/聚嘧啶序列，以及还被称作″3′X-末尾″的高度保守的98碱基单元(Kolykhalov，A.等人(1996)J.Virology 703363-3371；Tanaka，T.等人(1995)Biochem Biophys.Res.Commun.215744-749；Tanaka，T.等人(1996)J.Virology 703307-3312；Yamada，N.等人(1996)Virology223255-261)。预测该3′NTR可形成稳定的二级结构，其对黑猩猩中的HCV生长是必不可少的，并且据信其功能是引发和调节病毒RNA复制。
该HCV的NS5B蛋白(591个氨基酸，65kDa)(Behrens，S.E.等人(1996)EMBO J.1512-22)编码RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性，并含有存在于其它RNA病毒聚合酶中的规范基序。该NS5B蛋白在内-型(横过1b隔离群(isolate)的～95-98％氨基酸(aa)同一性)和间-型(基因型1a和1b隔离群之间的～85％aa同一性)都具有相当良好的保守性。HCV NS5B RdRp活性对有传染性的子代病毒体的增殖的必要性已经在黑猩猩中得到了正式的证实(A.A.Kolykhalov等(2000)Journal of Virology，74(4)2046-2051)。因此，预测抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA复制)可治疗HCV感染。
基于上文，对识别合成的或生物学的化合物有显著的需求，所述化合物具有抑制HCV的能力。
WO 0102385公开了具有植物杀菌活性的某些4-吡唑基喹啉衍生物。
WO 0066562公开了具有环氧合酶-2抑制活性的某些吡唑衍生物。
WO 9600218公开了具有PDE IV抑制活性的某些吡唑衍生物。
发明概述本发明涉及下文表示的新的4-羧基吡唑化合物，包含这些化合物的药物组合物以及该化合物在治疗病毒感染，尤其是HCV感染中的用途。
发明的详细说明本发明提供至少一种选自式(I)化合物的化学个体，及其盐、溶剂合物和酯其中A表示羟基；R1表示芳基，通过环碳原子连接的杂芳基，或通过环碳原子连接的杂环基，其每个可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和杂环基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C5-9环烷基、卤素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、-ORA、氧代、苯基、杂芳基或杂环基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9环烷基；
R2表示被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和杂环基；或R2表示-(CH2)nC5-7环烷基，其在环烷基上任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C1-6烷基、＝CH(CH2)tH、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和杂环基，或其中两个取代基可以一起形成C1-2亚烷基桥(bridge)取代基；t表示0、1、2、3或4；n表示0或1；R3表示杂环基或杂芳基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和杂环基；或R3表示任选被一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、杂芳基和杂环基；R4表示氢；RA表示氢、-C1-6烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基、杂环基或杂芳基；RB和RC独立地表示氢、-C1-6烷基、芳基、杂环基或杂芳基；或RB和RC与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团；RD选自-C1-6烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；RE表示氢或-C1-6烷基；RF和RG独立地选自氢、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；或RF和RG与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团。
另一方面，本发明提供至少一种选自式(I)化合物的化学个体，及其生理学上可接受的盐、溶剂合物和酯在人或兽医药治疗中的用途，特别是在治疗或预防病毒感染、特别是HCV感染中的用途。
可以理解，在此所指的治疗和/或疗法包括，但不局限于疾病的防止、延迟、预防、治疗和治愈。此外，还可以理解，在此所指的治疗或预防HCV感染包括治疗或预防与HCV有关的疾病例如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
在另一可选方面，本发明提供一种治疗患病毒感染、特别是HCV感染的人或动物患者的方法，该方法包括给药所述人或动物患者有效量的至少一种选自式(I)化合物的化学个体，及其生理学上可接受的盐、溶剂合物和酯。
根据本发明的另一方面，本发明提供至少一种选自式(I)化合物的化学个体，及其生理学上可接受的盐、溶剂合物和酯在制备用于治疗和/或预防病毒感染、特别是HCV感染的药物中的用途。
可以理解，本发明的化学个体可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以以外消旋体、非对映异构体和旋光体的形式存在。所有这些外消旋化合物、对映异构体和非对映异构体都在本发明的范围内。
一方面，本发明提供至少一种选自式(Ia)化合物的化学个体，及其盐、溶剂合物和酯其中A表示羟基；R1表示芳基，通过环碳原子连接的杂芳基，通过环碳原子连接的杂环基，每个任选被Q-R5取代；或R1表示-CH＝CHR6、-C1-6烷基或-C5-9环烷基；R2表示被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、氧代和杂环基；或R2表示-(CH2)nC5-7环烷基，其在环烷基上任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和杂环基，或其中两个取代基可以一起形成C1-2亚烷基桥取代基；n表示0或1；R3表示杂环基或杂芳基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、氧代和杂环基；或R3表示任选被一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、杂芳基和杂环基；R4表示氢或未取代的-C1-4烷基；R5表示芳基、杂芳基或杂环基；R6表示甲基丙基、正丁基或环己基、或任选被氟取代的苯基；R7表示C1-3烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Q表示-C2-4亚链烯基-、-C1-4亚烷基-、-O-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-O-，其中每个-C2-4链烯基-和-C1-4亚烷基-可以任选被-S(O)mR7取代；m表示0、1或2；RA表示氢、-C1-6烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基；RB和RC独立地表示氢、-C1-6烷基、芳基、或杂芳基；或RB和RC与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团；RD选自-C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；RE表示氢或-C1-6烷基；RF和RG独立地选自氢、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；或RF和RG与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团。
另一方面，本发明提供至少一种选自式(Ib)化合物的化学个体，及其盐、溶剂合物和酯其中A表示羟基；R1表示芳基，通过环碳原子连接的杂芳基，通过环碳原子连接的杂环基，或-C1-6烷基；R2表示被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、NREC(O)RD、NRECO2RD、NREC(O)NRFRG、SO2NRFRG、SO2RD、硝基、氰基、氧代和杂环基；或R2表示-(CH2)nC5-7环烷基，其在环烷基上任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、NREC(O)RD、NRECO2RD、NREC(O)NRFRG、SO2NRFRG、SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和杂环基，或其中两个取代基可以一起形成C1-2亚烷基桥；n表示0或1；R3表示杂环基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、NREC(O)RD、NRECO2RD、NREC(O)NRFRG、SO2NRFRG、SO2RD、硝基、氰基、氧代和杂环基；或R3表示任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自C1-6烷基、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、NREC(O)RD、NRECO2RD、NREC(O)NRFRG、SO2NRFRG、SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、杂芳基和杂环基；R4表示氢或未取代的C1-4烷基；RA表示氢、C1-6烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基；RB和RC独立地表示氢、C1-6烷基、芳基或杂芳基；或RB和RC与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团；RD选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；RE表示氢或C1-6烷基；RF和RG独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；或RF和RG与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团。
另一方面，本发明提供至少一种选自式(Ic)化合物的化学个体，及其盐、溶剂合物和酯其中A表示羟基；R1表示芳基，通过环碳原子连接的杂芳基，通过环碳原子连接的杂环基，每个任选被Q-R5取代；或R1表示-C5-7环烷基或-CH＝CHR6；R2表示-(CH2)nC5-7环烷基，其在环烷基上任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-SO2RD、氟、氰基和氧代；或R2表示任选被一个或多个选自-C1-6烷基和卤代的取代基取代的苯基；n表示0或1；R3表示杂环基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-SO2RD、硝基、氰基、氧代和杂环基；或R3表示任选被一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-SO2RD、氟、氰基、氧代、苯基、杂芳基和杂环基；R4表示氢或未取代的-C1-4烷基；R5表示芳基、杂芳基或杂环基；R6表示2-甲基丙基、正丁基或环己基、或任选被氟取代的苯基；R7表示C1-3烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Q表示-C2-4亚链烯基-、-C1-4亚烷基-、-O-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-O-，其中每个-C2-4链烯基-和-C1-4亚烷基-可以任选被-S(O)mR7取代；m表示0、1或2；RA表示氢、-C1-6烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基；RB和RC独立地表示氢、-C1-6烷基、芳基或杂芳基；或RB和RC与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团；RD选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基。
另一方面，本发明提供至少一种选自式(Id)化合物的化学个体，及其盐、溶剂合物和酯其中A表示羟基；
R1表示芳基，通过环碳原子连接的杂芳基，或通过环碳原子连接的杂环基；R2表示-(CH2)nC5-7环烷基，其在环烷基上任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、SO2RD、氟、氰基和氧代；n表示0或1；R3表示杂环基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、SO2RD、硝基、氰基、氧代和杂环基；或R3表示任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自C1-6烷基、ORA、SRA、C(O)NRBRC、C(O)RD、CO2H、CO2RD、NRBRC、SO2RD、氟、氰基、氧代、苯基、杂芳基和杂环基；R4表示氢或未取代的C1-4烷基；RA表示氢、C1-6烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基；RB和RC独立地表示氢、C1-6烷基、芳基或杂芳基；或RB和RC与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团；RD选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基。
可以理解，如果合适的话，以下方面可以使用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物。
一方面，R1表示苯基，通过环碳原子连接的杂芳基，或通过环碳原子连接的杂环基，其每个可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-SO2RD、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和杂环基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C5-9环烷基、卤素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、ORA、苯基、杂芳基或杂环基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9环烷基(在另一方面，任选取代的环己烯基)；另一方面，R1表示一个取代基，选自苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-乙酰基苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-[(二甲基氨基)羰基]苯基、3，5-二甲基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-4-苄氧基苯基、3，5-双-(三氟甲基)苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)-6-基、1H-吲哚-5-基、吲哚-6-基、苯并呋喃-6-基、3，4，5-三氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-(苯硫基甲基)苯基、4-[(苯磺酰基)氨基]苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氨基-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-联苯基、4-(苯基磺酰基甲基)苯基、4-[(苯氧基)甲基]苯基、4-(苯氧基)苯基、4-[(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基]苯基、4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基、4-(2-苯基乙基)苯基、4-[(1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基、4-[(1，3-噻唑-2-基)乙基]苯基、4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]苯基、(E)-2-叔丁基乙烯基、(E)-己烯-1-基、(E)-2-环己基乙烯基、环己基、4-(2-环己基乙基)苯基、环己烯-1-基、环庚烯-1-基、4-甲基-1-环己烯-1-基、4-三氟甲基环己烯-1-基、4-苄氧基环己烯-1-基、(4，4-二甲基)环己烯-1-基、(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基、(E)-2-苯基乙烯基、4-[(E)-2-(环己基)乙烯基]苯基、4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基、4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基、4-[(E)-苯基-2-甲基乙烯基]苯基、4-[(E)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基、4-[(Z)-2-(3-吡唑基)乙烯基]苯基、4-[(E)-(吡啶-4-基)乙烯基]苯基、4-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-苯基、4-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯基、4-[(E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基]苯基、4-[(E/Z)-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基、4-[(E)-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基、4-[(Z)-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基、4-[(E)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基、4-[(E)-(呋喃-2-基)乙烯基]苯基、(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基、4-乙烯基苯基、4-(羟基甲基)苯基、4-乙基苯基、4-(1-甲基乙基)苯基、3-噻吩基、5-乙酰基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-苯基-2-噻吩基、1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基、4-[(苯基氨基)羰基]苯基、4-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}苯基、4-[(苯基羰基)氨基]苯基、4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基、4-[(3-氯苯基羰基)氨基]苯基、4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基和4-[(环己基羰基)-氨基]苯基。
另一方面，R1表示一个取代基，其选自苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-乙酰基苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-[(二甲基氨基)羰基]苯基、3，5-二甲基苯基、3-氯-5-氟苯基、3，5-双-(三氟甲基)苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基、1H-吲哚-5-基、3，4，5-三氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氟-4-氯苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-氨基-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-联苯基、4-[(苯基甲基)氧基]苯基、4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基、4-(2-苯基乙基)苯基、(E)-己烯-1-基、(E)-2-环己基乙烯基、环己基、环己烯-1-基、4-甲基-1-环己烯-1-基、(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基、(E)-2-苯基乙烯基、(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基、4-乙烯基苯基、4-(羟基甲基)苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、3-噻吩基、5-乙酰基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-苯基-2-噻吩基和1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基。
另一方面，R1表示任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-SO2RD、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和杂环基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SO2RD、ORA、苯基、杂芳基或杂环基；或R1表示-C5-9环烷基。
在另一方面中，R1不是任选取代的喹啉-4-基。
在另一方面中，R1不是4-(S(O)2RD)-苯基或4-(SRA)-苯基，其每个在苯环上进一步被至少一个其它取代基取代。
在另一方面中，R1不是一个基团，该基团包含在每个3和4位被取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同并且选自-ORA和-SRA。
一方面，R2表示任选取代的C5-7环烷基，尤其是被C1-4烷基取代的C5-7环烷基。在另一方面中，R2表示反-4-甲基环己基、环己基甲基、4-甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-羟基-反-4-甲基环己基、4-亚甲基环己基。在另一方面中，R2表示任选取代的-C5-6环烷基。在还有另一方面中，R2表示被-C1-4烷基取代的-C6环烷基，尤其是反-4-甲基环己基。
一方面，R3表示未取代的-C1-4烷基、苯基、[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]、4-哌啶基、{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}、[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]、1-甲基-4-哌啶基、{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基、{1-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基}、2-吡嗪基甲基、苯基甲基、环戊基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-3-呋喃基、[1-乙酰基-4-哌啶基]。在另一方面，R3表示未取代的-C1-4烷基、苯基、[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]、{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}、[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]、1-甲基-4-哌啶基、{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基、2-吡嗪基甲基、苯基甲基、环戊基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-3-呋喃基、[1-乙酰基-4-哌啶基]。在另一方面，R3表示未取代的C1-4烷基。在另一方面，R3表示1-甲基乙基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-3-呋喃基或[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]。
一方面，R4表示氢。
可以理解，本发明包括在此所述的方面，以及合适的、方便的和优选基团的所有组合。
在此使用的″乙酰基″是指-C(O)CH3。
在此使用的″乙酰基氨基″是指-N(H)C(O)CH3。
除非另有说明，在此所使用的″烷基″是指任选取代的烃基。所述的烷基烃基可以是直链的、支链的或环状的、饱和或不饱和的。其中所述的烷基是直链或支链的，这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。如果所述的烷基烃基是不饱和的，可以理解，在该基团中至少有两个碳原子，例如链烯基或炔基。如果所述的烷基烃基是环状的，可以理解，在该基团中至少有3个碳原子。一方面，烷基部分是-C1-4烷基。除非另有说明，任选的取代基包括-C1-6烷基(未取代的)、＝CH(CH2)tH、氟、-CF3、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、氧代、芳基、杂芳基和杂环基。
在此所使用的术语″链烯基″是指含一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基。一方面，所述的链烯基具有2-6个碳原子。这些基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基等。
在此所使用的术语″炔基″是指含一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃基。一方面，所述的炔基具有2-6个碳原子。这些基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基等。
除非另有说明，在此所使用的″环烷基″是指任选取代的、环状烃基。所述的烃基可以是饱和或不饱和的、单环或桥接二环。如果所述的环烷基是饱和的，那么这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。如果所述的环烷基是不饱和的，那么这些基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基等。一方面，所述的环烷基具有5-7个碳原子。一方面，环烷基部分是环己烯基、环戊烯基和环己基。除非另有说明、所述的环烷基可以被一个或多个任选的取代基取代，所述的取代基包括-C1-6烷基(未取代的)、＝CH(CH2)tH、氟、-CF3、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、氧代、苯基和杂环基。
在此所使用的术语″烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基如文中定义。这些基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。
在此所使用的″芳基″是指任选取代的芳香族基团，其至少具有一个具有共轭π电子体系的环，含有至多两个共轭或稠合的环体系。″芳基″包括碳环芳基和联芳基，其所有都是可以任选被取代的。一方面，″芳基″部分含有6-10个碳原子。一方面，″芳基″部分是未取代的、单取代的、二取代的或三取代的苯基。一方面，除非另有说明，″芳基″取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、杂环基、-CF3、-OCF3和苯基。
在此所使用的″芳烷基″是指通过烷基与母体分子部分相连的芳基。
在此所使用的″羰基″是指-C(O)-。
在此所使用的″氰基″是指-CN。
在此所使用的术语″卤素″或″卤代″是指氟、氯、溴或碘原子。术语″氟″、″氯″、″溴″或″碘″也应该如前解释。
在此所使用的″杂芳基″是指任选取代的，5、6、8、9或10元，含1-4个选自N、O和S的杂原子的芳香族基团，其中至少一个环具有共轭π电子体系，含有至多两个共轭或稠合环体系。一方面，″杂芳基″部分是未取代的、单取代的、二取代的或三取代的(如果合适的话)吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)和吲哚基。一方面，除非另有说明，″杂芳基″取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、杂环基、-CF3和苯基。
在此所使用的″杂芳基烷基″是指通过烷基与母体分子部分相连的杂芳基。
在此所使用的″杂环的″和″杂环基″是指任选取代的、5或6元、饱和或部分饱和的环状基团，其含有1或2个选自N(任选被氢、-C1-6烷基、-C(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)OR4、-SO2RD、芳基或杂芳基取代)、O、和S(任选被一个或两个氧原子取代)的杂原子。环碳原子可以任选被-C1-6烷基、-C(O)RD或-SO2RD取代。一方面，除非另有说明，″杂环的″部分是未取代的或单取代的四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶基和1，2，3，6-四氢-4-吡啶基。
在此所使用的″硝基″是指-NO2。
在此所使用的″氧代″是指＝O。
在此所使用的″Ac″是指″乙酰基″，″Et″是指″乙基″，″iPr″是指″异丙基″，″Me″是指″甲基″，″OBn″是指″苄氧基″，和″Ph″是指″苯基″。
一方面，在本发明中使用的化学个体可以选自式(I)的化合物，其选自3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-吲哚基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-联苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-1-己烯-1-基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-环己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；
3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯并呋喃基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(环庚烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4，4-二甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-4-苄氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-苄氧基-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4，4-二甲基)环己烯-1-基)-3-{[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-((E)-2-叔丁基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((E)-2-苯基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-亚甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-三氟甲基-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯基磺酰基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯硫基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯氧基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-{(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基}苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-苯基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-[Z]-苯基乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E，Z]-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-苯基-2-甲基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(吡啶-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(呋喃-2-基)乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[(环己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；
3-([(反-4-甲基环己基)羰基]{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[(反-4-甲基环己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；rel-3-[{[(1S，2R，4S)-2-羟基-4-甲基环己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲氧基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[2-苯基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-环己基-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{环戊基[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E)-2-环己基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(2-环己基乙基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[1，3-噻唑-2-基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基环己基)羰基]{1-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(环己基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(氯苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4，4-二甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；及其盐、溶剂合物和酯，以及如果合适的话，其各个对映异构体。
一方面，在本发明中使用的化学个体可以选自式(I)的化合物，其选自3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-联苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[[(反4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(3-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(1E)-1-己烯-1-基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-环己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(1E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[(环己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基环己基)羰基]{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[(反-4-甲基环己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；
3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[{[(1S，2R，4S)-2-羟基-4-甲基环己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-异丙基)[(4-亚甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-环己基-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{环戊基[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；及其盐、溶剂合物和酯，以及如果合适的话，它们的各个对映异构体。
本发明还包括药学上可接受的盐络合物。本发明还包括式(I)化合物的生理学上可接受的盐。式(I)化合物的合适的生理学上可接受的盐包括酸式盐，例如钠、钾、钙、镁和四烷基铵等，或与合适的酸例如有机羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，以及无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸等形成的单-或二-碱式盐。
本发明还涉及式(I)化合物的溶剂合物，例如水合物。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯，例如，羧酸酯-COOR，其中R选自直链或支链烷基，例如正丙基、正丁基、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如苄基)，芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如任选被卤素、-C1-4烷基或-C1-4-烷氧基或氨基取代的苯基)；或例如-CH2OC(O)R’或-CH2OCO2R’，其中R’是烷基(例如R’是叔丁基)。除非另有说明，存在于这些酯中的任何烷基部分优选含有1-18个碳原子，特别是1-4个碳原子。存在于这些酯中的任何芳基部分优选包含苯基。
可以进一步理解，本发明的某些化合物可以以不同的互变异构体形式存在。所有互变异构体都在本发明的范围之内。
方法其中A是羟基的式(I)化合物可以由式(II)化合物制备，其中A是被保护的羟基，例如烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定义。例如，当A是甲氧基或乙氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定义时，通过用合适的碱例如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，任选在溶剂如甲醇、四氢呋喃或其组合中处理。合适地，温度在25-100℃的范围内，更优选在50-100℃的范围内。或者，当A是甲氧基或乙氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定义时，通过用碘化锂在合适的溶剂如吡啶、二甲基吡啶或可力丁中、合适地在100-170℃的温度范围内处理。
例如，当A是叔丁氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定义时，通过用合适的酸如三氟乙酸处理。合适地，该反应在溶剂如二氯甲烷中进行。合适地，温度在0-50℃的范围内，更优选在15-30℃的范围内。
例如，当A是甲硅烷氧基，并且R1、R2、R3和R4如上式(I)所定义时，通过用合适的氟源如氟化四丁基铵处理。该反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。合适地，温度在0-50℃的范围内，更优选在15-30℃的范围内。
其中A是羟基的式(I)化合物，或其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基的式(II)化合物，可以通过式(III)化合物，其中A是羟基或烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，并且R1、R3和R4如上式(I)所定义；与合适的酰化剂反应制备，酰化剂例如R2-C(O)-Y，其中Y为卤原子，例如氯或溴，以及R2如上式(I)所定义。该反应可以在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的碱如吡啶或三乙胺存在下进行，以及如果需要的话，接着除去任何保护基。当R2表示脂肪族基团时，可以任选使用膦如三苯基膦。合适的保护基可以在T W Greene and P G M Wuts ′Protective Groups inOrganic Synthesis′，3rdEd(1999)，J Wiley and Sons中找到，但不局限于那些。
在另一方面，式(II)化合物可以通过另一种式(II)化合物的合适变换进行制备。例如，其中任何取代基包含-C2-4链烯基的式(II)化合物可以由合适的醛或酮取代基和磷内盐(phosphorous ylid)制备，所述的磷内盐由盐在合适的碱如叔丁醇钾存在下在合适的溶剂如THF中制备。任选地，反式和顺式异构体可以通过本领域已知的标准技术进行分离。
例如，其中任何取代基包含-C2-4烷基的式(II)化合物可以通过还原链烯基取代基来制备，例如使用氢气任选在压力下在合适的催化剂如钯/碳存在下在合适的溶剂如乙醇中。
例如，其中任何取代基包含-C(O)NRARB的式(II)化合物可以通过合适的酸取代基与胺(HNRARB)，在偶联剂如HATU存在下、在合适的碱如三乙胺存在下、在合适的溶剂如DMF中反应来制备。或者，其中任何取代基包含-C(O)NRARB的式(II)化合物可以通过合适的酰基氯取代基与胺(HNRARB)，在合适的碱如三乙胺存在下、在合适的溶剂如二氯甲烷中反应来制备。
例如，其中任何取代基包含-NREC(O)RD的式(II)化合物可以通过合适的胺取代基与羧酸(RDCO2H)，在偶联剂如HATU存在下、在合适的碱如三乙胺存在下、在合适的溶剂如DMF中反应来制备。或者，其中任何取代基包含-NREC(O)RD的式(II)化合物可以通过合适的胺取代基与酰基氯，在合适的碱如三乙胺存在下、在合适的溶剂如二氯甲烷中反应来制备。
例如，其中任何取代基包含-NRESO2RD的式(II)化合物可以通过胺取代基与合适的磺酰氯，在合适的碱如三乙胺存在下、在合适的溶剂如二氯甲烷中反应来制备。
例如，其中任何取代基包含-SO2NRFRG的式(II)化合物可以通过磺酰氯取代基与合适的胺(HNRFRG)，在合适的碱如三乙胺存在下、在合适的溶剂如二氯甲烷中反应来制备。
例如，其中任何取代基包含-(CH2)nSRA，其中n＝0、1、2、3或4的式(II)化合物，可以通过硫醇-(CH2)nSH取代基或硫醇盐(例如，硫代甲醇钠)取代基与烷基卤化物RAX其中X是卤原子如溴，在合适的溶剂如DMF中、在合适的碱如三乙胺存在下反应来制备。
例如，其中任何取代基包含-SO2RA的式(II)化合物可以通过其中取代基表示-SRA的化合物的氧化来制备，例如使用臭氧、高碘酸钠、3-氯过苯甲酸或过氧化氢。
例如，其中任何取代基包含-(CH2)nORA的式(II)化合物可以通过醇-(CH2)nOH取代基，其中n＝0、1、2、3或4，与烷基卤化物RAX其中X是卤原子如溴，在合适的碱如三乙胺或氢化钠存在下反应来制备，或者，其中任何取代基包含-(CH2)pORA的式(II)化合物可以通过烷基卤化物-(CH2)pX取代基，其中p＝1、2或3以及X是卤原子如溴，与醇RAOH，任选在碱如三乙胺或氢化钠存在下反应来制备，或与醇盐(例如甲醇钠)在合适的溶剂如DMF中反应来制备。
例如，其中任何取代基包含-(CH2)nNRARB其中n＝0、1、2、3或4的式(II)化合物可以通过胺-(CH2)nNHRB取代基与烷基卤化物RAX其中X是卤原子如溴，在合适的碱如三乙胺或氢化钠存在下反应来制备，或者，其中任何取代基包含-(CH2)nNRARB其中n＝0、1、2、3或4的式(II)化合物，可以通过醛取代基与胺，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下、在合适的溶剂如二氯甲烷中反应来制备。
其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基的式(III)化合物可由式(IV)化合物
其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，以及R1和R4如上式(I)所定义，通过用合适的乙烯基醚或用合适的醛或合适的酮，在合适的酸如乙酸存在下、以及在合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下、在合适的溶剂如二氯甲烷中处理来制备。或者，其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基的式(III)化合物，可以由其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，以及R1和R4如上式(I)所定义的式(IV)化合物，通过用合适的烷基化试剂R3-X其中X是卤素基团如氯化物、溴化物或碘化物，或X是磺酸酯如甲磺酸酯，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中、在合适的碱如三乙胺存在下处理来制备。
其中A是羟基的式(III)化合物，可以由其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基的式(III)化合物，例如通过用合适的碱、酸或如由式(II)化合物制备式(I)化合物中所述的氟源处理来制备。
式(IV)化合物可以通过使其中R1如上式(I)所定义的式(V)化合物R1-NHNH2(V) 与其中R4和A如上式(II)所定义、并且R’是-C1-4烷基(如乙基)的式(VI)化合物，在合适的溶剂如乙醇或二甲苯中，优选在50-75℃的温度范围内反应来制备。
式(IV)化合物还可以通过使式(VII)化合物，R1-NH-N＝P(VII)其中R1如上式(I)所定义，P是合适的氮保护基如亚苄基(benzylidine)，与式(VI)化合物在合适的溶剂如乙醇或二甲苯中，优选在50-75℃的温度范围内反应来制备。之后用合适的酸如盐酸，在合适的溶剂如乙醇中处理，除去保护基并成环。
式(V)、(VI)和(VII)的化合物是市场上可买到的或本领域公知的。
式(II)化合物还可以通过使式(VIII)化合物
其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，以及R1、R2和R4如上式(I)所定义；与合适的烷基化试剂R3-X其中X是卤原子如氯、溴或碘，或X是磺酸酯如甲磺酸酯，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中、在合适的碱如三乙胺和氢化钠存在下反应来制备。
式(VIII)化合物可以由式(IV)化合物通过与合适的酰化剂如其中Y是卤原子，优选氯或溴，并且R2如上式(I)所定义的R2-C(O)-Y反应来制备。合适地，该反应在合适的溶剂如二氯甲烷中、在合适的碱如吡啶或三乙胺存在下进行。例如，当R2表示脂肪族基团时，可以任选使用膦如三苯基膦来代替胺碱。
式(II)化合物还可以通过使式(IX)化合物其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，以及R2、R3和R4如上式(I)所定义；用芳基、杂芳基、环烯基或链烯基硼酸，在铜催化剂如乙酸铜(II)存在下处理来制备。合适地，该反应在碱如吡啶存在下、在空气中和在合适的溶剂如二氯甲烷或THF中、在10-30℃的温度范围内进行。或者，其中R1表示芳基或杂芳基的式(II)化合物可以通过使式(IX)化合物与芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(triflate)，在铜催化剂如碘化亚铜(I)存在下反应来制备。合适地，该反应在碱如碳酸钾或反-1，2-二氨基环己烷或其组合存在下、在合适的溶剂如二烷或吡啶或其组合中、以及在90-110℃的温度范围内进行。
其中R1表示杂芳基(例如2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、2-哒嗪基)的式(II)化合物，还可以通过使式(IX)化合物
其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，以及R2、R3和R4如上式(I)所定义；用2-卤代杂芳基化合物在合适的碱如氢化钠存在下、在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中处理来制备。
其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基的式(IX)化合物可以由式(X)化合物的脱保护来制备，其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，以及R2、R3和R4如上式(I)所定义；以及P是合适的保护基。合适的保护基包括，但不局限于，苄基和叔丁氧基羰基。苄基可以通过使用氢气与催化剂如钯/碳、在合适的溶剂如乙醇中、任选在合适的酸如盐酸存在下、以及任选在压力下氢化来除去。叔丁氧基羰基可以使用酸如盐酸或三氟乙酸来除去。
本领域熟练技术人员可以理解，式(X)化合物可以由其中基团R1是保护基而不是如式(I)所定义的基团的式(III)、(IV)或(VIII)化合物，通过使用如上合成式(II)化合物所述的合成路线来制备。
其中A是-OR其中R选自直链或支链烷基、芳烷基、芳氧基烷基或芳基的式(I)化合物的酯，还可以通过酯化的标准文献方法对其中A是羟基的式(I)化合物进行酯化来制备。
可以理解，以非对映异构体存在的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)化合物可任选通过本领域公知的技术分离，例如通过柱色谱或重结晶方法分离。例如，使用手性醇形成酯，分离所得非对映异构体，接着水解该酯，得到式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)的单独的对映异构体的酸。
可以理解，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)的外消旋化合物可以任选拆分成它们的单独的对映异构体。这些拆分可以方便地通过本领域已知的标准方法完成。例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)的外消旋化合物可以通过手性制备性HPLC拆分。或者，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和(X)的外消旋化合物，其含有合适的酸性基团或碱性基团如羧酸基团或胺基，可以视情况通过标准的分别与手性碱或酸试剂形成非对映异构体盐的方法来拆分。这些技术在本领域中是公知的。例如，外消旋化合物可以通过用手性酸如(R)-(-)-1，1′-联萘基-2，2′-二基-磷酸氢盐或(-)-二-O，O′-对甲苯基-L-酒石酸在合适的溶剂如异丙醇中处理来进行拆分。或者，外消旋酸化合物可以使用手性碱如(S)-α甲基苄胺、(S)-α苯乙胺、(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙烷-二醇、(-)麻黄碱(ephedrine)、奎宁、番木鳖碱来进行拆分。然后，式(II)、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)和/或(X)的各个对映异构体通过如上外消旋化合物所述的化学方法处理成式(I)的对映异构体化合物。
任何化学官能团的合适操作和保护、式(I)化合物的合成通过类似于上述方法和实验部分所述的方法来完成。合适的保护基可以在T W Grcene and PG MWuts ′Protective Groups in Organic Synthesis′，3rdEd(1999)，J Wiley andSons中找到，但不局限于此。
实施例缩写STRATA柱可以从Phenomenex处获得的Dual action SPE柱(cartridge)SPE 固相萃取柱TFA 三氟乙酸HPLC 高压液相色谱DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氢呋喃EtOAc 乙酸乙酯AcOH乙酸DME 1，2-二甲氧基乙烷OASIS HLB柱可以从Waters处获得的样品萃取柱hrs 小时HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸盐
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基HCl盐酸MDAP HPLC 反相HPLC，在C18柱上，使用两溶剂梯度洗脱，其中(A)含甲酸(0.1％)的水和(B)含甲酸(0.05％)的乙腈-水(95∶5v/v)作为洗脱液，并且级分(fraction)通过电喷射质谱进行分析。
ISCO Companion 自动快速色谱仪，可以用从Presearch处获得的UV吸收进行级分分析。
所有质谱分析使用电喷雾作为电离方法。
中间体13-[(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐1(5g)在乙酸乙酯(100mL)和碳酸氢钠半饱和溶液(100mL)之间进行分配，分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。将残余物(4.21g)溶于二氯甲烷(100mL)中，溶液用2-甲氧基丙烯(6.97mL，4当量)、乙酸(4.17mL，4当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(7.72g，2当量)处理，并在室温下在氮气中搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用水(100mL)稀释，加入碳酸氢钠将pH调节到7并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至干并用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1∶20)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C15H19N3O2+H)+274MS实测值(电喷射)(M+H)+＝2741.Massa，Silvio；Mai，Antonello；Artico，Marino；Corelli，Federico；J.Heterocycl.Chem.；27；6；1990；p1805-1808中间体2
3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将中间体1(158mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用反-4-甲基环己烷碳酰氯2(185mg)、三苯基膦(258mg)处理，并在45℃搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释，用碳酸氢钠(6mL)洗涤，干燥(通过疏水性玻璃料)并浓缩至干。将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷(0∶100，5∶95，10∶90，15∶85-100∶0)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C23H31N3O3+H)+398MS实测值(电喷射)(M+H)+＝3982.WO 2004/052885中间体33-[(1-甲基乙基)氨基]-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯通过类似于中间体1所述的方法，由3-氨基-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯3制备。
MS计算值(C16H21N3O2+H)+288MS实测值(电喷射)(M+H)+＝2883.Chem.Pharm.Bull 1972，20(2)，391-398中间体43-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯通过类似于中间体2所述的方法，用中间体3代替中间体1，得到标题化合物。
MS计算值(C24H33N3O3+H)+412MS实测值(电喷射)(M+H)+＝412中间体53-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将在乙醇(60mL)和浓盐酸(0.6mL)中的中间体4(1.52g，3.7mmol)与10％钯/碳(0.45g，湿的)一起常压氢化16小时。反应通过西莱特硅藻土填料(Celitepad)过滤，滤饼用乙醇洗涤。将合并的有机物浓缩，得到胶状物。将此胶在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，通过疏水性玻璃料，接着将有机物浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C17H27N3O3+H)+322MS实测值(电喷射)(M+H)+＝322中间体63-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向对甲苯基硼酸(84mg，0.62mmol)中加入乙酸铜(II)(85mg，0.47mmol)、中间体5(100mg，0.31mmol)和吡啶(50uL，0.62mmol)。将反应在室温下在空气中搅拌16小时。除去溶剂，残余物用MDAP HPLC纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C24H33N3O3+H)+412MS实测值(电喷射)(M+H)+＝412下列化合物由相应的市场上可买到的硼酸通过类似于中间体6所述的方法制成中间体71-(4-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体83-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体91-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体101-(4-联苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体11
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体123-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体131-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体143-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体151-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体161-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体173-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体183-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体191-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体201-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体211-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体221-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体231-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体241-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体253-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体261-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体273-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体283-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体291-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体301-(3-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体313-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体321-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体331-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体341-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体353-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体361-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体371-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体381-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体391-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体401-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体411-[(E)-1-己烯-1-基)]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体42
1-[(E)-2-环己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体433-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体441-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体451-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体461-[4-(羟基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体471-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体483-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体493-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体501-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体511-(4-甲酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯此化合物通过Biotage二氧化硅快速柱纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(20∶80)洗脱，得到标题化合物。
中间体521-(1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯此化合物通过在DCM和饱和碳酸氢钠之间分配进行纯化，有机相用柠檬酸溶液洗涤，通过疏水性玻璃料，并浓缩。残余物用10g二氧化硅SPE色谱法纯化，用乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱，直到洗脱出标题化合物为止。
中间体533-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将此化合物通过在DCM和饱和碳酸氢钠之间分配进行纯化，有机物用柠檬酸溶液洗涤，通过疏水性玻璃料，并浓缩。残余物用10g二氧化硅SPE色谱法纯化，用乙酸乙酯的DCM溶液洗脱，直到分离出标题化合物为止。
中间体541-(4-苯氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体551-(3-氯-4-苄氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体561-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体571-(4-叔丁氧羰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体581-((E)-2-叔丁基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体591-(4-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体601-(4-(苯基氨基羰基)苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中间体611-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向在干燥1，4-二烷(0.3mL)中的中间体5(100mg，0.31mmol)中加入2-溴-5-乙酰基噻吩(51mg，0.25mmol)、碳酸钾(115mg，0.54mmol)、碘化亚铜(I)(4.9mg，0.02mmol)和反-1，2-二氨基环己烷(5.8mg，0.05mmol)。反应在110℃搅拌过夜，冷却，在DCM和2N盐酸之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机物浓缩。粗产物用MDAP HPLC纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C23H31N3O3S+H)+446MS实测值(电喷射)(M+H)+＝446下列化合物由相应的芳基卤化物通过类似于中间体61所述的方法制成中间体621-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体633-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体643-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中间体653-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸向中间体4(0.47g，1.14mmol)中加入THF(5ml)、乙醇(5ml)和2M氢氧化锂(5mL)。反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和2N盐酸之间进行分配。分离有机层并用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥并浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C22H29N3O3+H)+384MS实测值(电喷射)(M+H)+＝384中间体663-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸将在乙醇(40mL)和浓盐酸(0.4mL)中的中间体65(0.44g，1.13mmol)与钯/碳(0.12g，30wt％，湿的)常压氢化16小时。反应通过西莱特硅藻土填料过滤，将该填料用乙醇洗涤，滤液浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C15H23N3O3+H)+294MS实测值(电喷射)(M+H)+＝294中间体673-[(环己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中间体1(200mg，0.86mmol)在干燥DCM(2mL)中的混合物中加入三苯基膦(338mg，1.30mmol)和环己烷乙酰氯(209mg，1.30mmol)。反应在45℃搅拌过夜，然后再加入环己烷乙酰氯(69mg，0.43mmol)并继续加热16小时。将反应冷却，在DCM和饱和碳酸氢钠之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机物浓缩。将此浓缩液用20g二氧化硅SPE柱纯化，用100％环己烷，接着在环己烷中增加5％的乙酸乙酯来洗脱，直到分离得到标题化合物为止。
MS计算值(C23H31N3O3+H)+398MS实测值(电喷射)(M+H)+＝398中间体683-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体1(200mg，0.86mmol)在干燥吡啶(2mL)中的混合物中加入4-甲基苯甲酰氯(201mg，1.30mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后再加入4-甲基苯甲酰氯(67mg，0.43mmol)并将反应回流过夜。将反应冷却，在DCM和2N盐酸之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机物浓缩。将此浓缩液用10g二氧化硅SPE柱纯化，用100％环己烷，接着在环己烷中增加5％的乙酸乙酯来洗脱，直到分离得到标题化合物为止。
MS计算值(C23H25N3O3+H)+392MS实测值(电喷射)(M+H)+＝392中间体693-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
通过类似于中间体68所述的方法进行制备，用4-溴-2-氯苯甲酰氯代替4-甲基苯甲酰氯，得到标题化合物。
MS计算值(C22H21BrClN3O3+H)+490/492MS实测值(电喷射)(M+H)+＝490/492中间体701-苯基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向在干燥DCM(50mL)中的3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g，4.32mmol)中加入苯基硼酸(1.05g，8.64mmol)、吡啶(683mg，8.64mmol)和乙酸铜(II)(1.18g，6.43mmol)。反应在室温下搅拌60小时以上。除去溶剂，残余物用ISCO companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C18H17N3O2+H)+308MS实测值(电喷射)(M+H)+＝308中间体713-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
通过类似于中间体2所述的方法，用中间体70代替中间体1，得到标题化合物。
MS计算值(C26H29N3O3+H)+432MS实测值(电喷射)(M+H)+＝432中间体723-{[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg，2.16mmol)中加入干燥DCM(10mL)、反-4-甲基环己烷碳酰氯(0.37g，0.24mmol)和三乙胺(0.45mL，0.33mmol)。反应在回流下搅拌过夜。反应用饱和碳酸氢钠终止，用DCM萃取，有机物在硫酸钠中干燥并浓缩。用Biotage二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C20H25N3O3+H)+356MS实测值(电喷射)(M+H)+＝356中间体733-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体72(200mg，0.56mmol)中加入干燥DMF(3mL)，接着加入氢化钠[60％在油(20mg，0.84mmol)中]并搅拌30分钟。加入N，N-二甲基溴乙酰胺(155mg，0.94mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。除去溶剂，在DCM和水之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机层浓缩。用ISCO companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C24H32N4O4+H)+441MS实测值(电喷射)(M+H)+＝441中间体741，1-二甲基乙基4-({4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}氨基)-1-哌啶羧酸酯将3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，10.8mmol)溶于DCM(60mL)中，然后加入1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(4.3g，21.6mmol)、乙酸(1.9g，32.4mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.58g，21.6mmol)。将反应在室温下搅拌64小时以上，在DCM和饱和碳酸氢钠之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机层浓缩。用120g二氧化硅ISCO companion快速柱纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C22H30N4O4+H)+415MS实测值(电喷射)(M+H)+＝415中间体751，1-二甲基乙基4-({4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基甲基-1H-吡唑-3-基}氨基)-1-哌啶羧酸酯
通过类似于中间体74所述的方法，用3-氨基-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，得到标题化合物。
MS计算值(C23H32N4O4+H)+429MS实测值(电喷射)(M+H)+＝429中间体761，1-二甲基乙基4-{{4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸酯向中间体74(4.2g，0.01mol)中加入干燥DCM(70mL)、三乙胺(2.7mL，0.02mol)和反-4-甲基环己烷碳酰氯(3.2g，0.02mol)。将反应在45℃搅拌7小时，然后再加入反-4-甲基环己烷碳酰氯(1.6g，0.01mol)并再加热2小时。将反应冷却，在DCM和饱和碳酸氢钠之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机物浓缩。用ISCO companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C30H42N4O5+H)+539MS实测值(电喷射)(M+H)+＝539中间体771，1-二甲基乙基4-{{4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基甲基-1H-吡唑-3-基}[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸酯
通过类似于中间体76所述的方法，用中间体75代替中间体74，得到标题化合物。
MS计算值(C31H44N4O5+H)+553MS实测值(电喷射)(M+H)+＝553中间体783-[[(反-4-甲基环己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将中间体76(2.7g，5.01mmol)溶于DCM(20mL)和三氟乙酸(20mL)中。将反应搅拌过夜，除去溶剂，在DCM和饱和碳酸氢钠之间进行分配，并将有机物浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C25H34N4O3+H)+439MS实测值(电喷射)(M+H)+＝439中间体793-[[(反-4-甲基环己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
通过类似于中间体78所述的方法，用中间体77代替中间体76，得到标题化合物。
MS计算值(C26H6N4O3+H)+453MS实测值(电喷射)(M+H)+＝453中间体804-{{4-[(乙氧基)羰基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸甲酯向中间体78(200mg，0.46mmol)中加入DCM(2mL)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和氯甲酸甲酯(52mg，0.52mmol)。将反应在室温下搅拌，然后在DM和2N盐酸之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机层浓缩。用ISCO companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C27H36N4O5+H)+497MS实测值(电喷射)(M+H)+＝497中间体813-{[(反-4-甲基环己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中间体78(200mg，0.46mmol)中加入DCM(2mL)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和甲磺酰氯(63mg，0.52mmol)。将反应在室温下搅拌，直到完成为止，然后在DCM和2N盐酸之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机层浓缩。用ISCO companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C26H36N4O5S+H)+517MS实测值(电喷射)(M+H)+＝517中间体823-{[(反-4-甲基环己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯通过类似于中间体81所述的方法，用中间体79代替中间体78，得到标题化合物。
MS计算值(C27H38N4O5S+H)+531MS实测值(电喷射)(M+H)+＝531中间体833-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中间体78(171mg，0.39mmol)中加入甲醇(1.2mL)、甲酸(72mg，1.56mmol)和37％含水甲醛(0.056mL，0.78mmol)。反应在90℃加热过夜，除去溶剂，得到标题化合物。
MS计算值(C26H36N4O3+H)+453MS实测值(电喷射)(M+H)+＝453中间体843-{{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体78(100mg，0.46mmol)中加入DCM(2mL)和异氰酸乙酯(39mg，0.552mmol)。反应在室温下搅拌过夜，用水分配，通过疏水性玻璃料，并将有机层浓缩。用MDAP HPLC纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C28H39N5O4+H)+510MS实测值(电喷射)(M+H)+＝510中间体851-苯基-3-[(2-吡嗪基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg，1.08mmol)中加入DCM(6mL)、吡嗪-2-甲醛(233mg，2.16mmol)、乙酸(0.18mL，3.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.46g，2.16mmol)。反应在室温下搅拌过夜，在DCM和水之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机层浓缩。用MDAP HPLC纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C17H17N5O2+H)+324MS实测值(电喷射)(M+H)+＝324中间体863-[[(反-4-甲基环己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯通过类似于中间体76所述的方法，用中间体85代替中间体74，得到标题化合物。
MS计算值(C25H29N5O3+H)+448MS实测值(电喷射)(M+H)+＝448中间体87Rel-3-[{[(1S，2R，4S)-2-(乙酰氧基)-4-甲基环己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯外消旋的由中间体1和rel-(1R，2S，4R)-2-乙酰氧基-4-甲基-环己烷羧酸氯化物(carboxylic acid chloride)2，通过类似于中间体2所述的方法制备得到标题化合物。
MS计算值(C25H33N3O5+H)+456MS实测值(电喷射)(M+H)+＝4562.WO 2004/052885中间体884-氧代环己烷碳酰氯将4-氧代环己烷羧酸(2.4g，16mmol)溶于DCM(30mL)中，接着用草酰氯(2.95mL，33.8mmol)处理。加入二乙基甲酰胺(1滴)，接着将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在真空中进行浓缩，得到油状的标题化合物。此油没有进一步纯化就用于下一步中。
中间体893-{(1-甲基乙基)[(4-氧代环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用中间体1和中间体88，类似于中间体2所述的方法进行制备，得到标题化合物。
MS计算值(C22H27N3O4+H)+398MS实测值(电喷射)(M+H)+＝398中间体903-{(1-甲基乙基)[(4-亚甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在氮气中，将甲基三苯基溴化(540mg)溶于THF(6mL)中，接着用叔丁醇钾(在THF中的1M溶液，1.35mL)处理。15分钟后，加入中间体89(300mg)在THF(4mL)中的溶液，接着将混合物在室温下搅拌2小时。用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到胶状物。将此胶在二氧化硅柱上纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(分级梯度10∶90至20∶80)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C23H29N3O3+H)+396MS实测值(电喷射)(M+H)+＝396中间体913-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向苄基三苯基溴化(549mg，1.4mmol)中加入THF(6mL)和1M叔丁醇钾的THF溶液(1.26mL，1.26mmol)。将反应搅拌10分钟，然后加入在THF(3mL)中的中间体51(300mg，0.7mmol)，并在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵，接着将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥并浓缩。用20g二氧化硅SPE纯化，装填到DCM中，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶9)洗脱，直到以顺和反异构体混合物的形式分离得到标题化合物为止。
MS计算值(C31H37N3O3+H)+500MS实测值(电喷射)(M+H)+＝500中间体923-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-环己基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在氮气中，在0℃下，向在THF(1.5mL)中的环己基甲基三苯基氯化(383mg，0.96mmol)中加入正丁基锂(0.63mL，1.6M的己烷溶液)，当得到一种溶液时，将混合物搅拌1分钟。加入中间体51(408mg，0.96mmol)在THF(1.5mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵，接着将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥并浓缩。用50g二氧化硅SPE纯化，用环己烷，然后用乙酸乙酯∶环己烷(1∶9，2∶8，3∶7等)的分级梯度液洗脱，直到以顺和反异构体混合物的形式分离得到标题化合物为止。
MS计算值(C31H43N3O3+H)+506MS实测值(电喷射)(M+H)+＝506中间体933-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-噻唑-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯类似于中间体91所述的方法，使用2-噻唑甲基三苯基氯化，接着用二氧化硅SPE柱纯化，用环己烷，然后用乙酸乙酯∶环己烷(1∶9，2∶8，3∶7，等)的分级梯度液洗脱，直到以顺和反异构体混合物的形式分离得到标题化合物为止。
MS计算值(C28H34N4O3S+H)+507MS实测值(电喷射)(M+H)+＝507中间体94
3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基-2-甲基-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用1-苯乙基磷酸二乙酯，按照类似于中间体91所述的方法进行制备。用ISCO Companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶9然后2∶8)洗脱，得到顺和反异构体混合物形式的标题化合物。
MS计算值(C32H39N3O3+H)+514MS实测值(电喷射)(M+H)+＝514中间体953-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(4-吡啶基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用4-吡啶基甲基三苯基氯化，按照类似于中间体91所述的方法进行制备。通过MDAP HPLC纯化，得到顺和反异构体混合物形式的标题化合物。
MS计算值(C30H36N4O3+H)+501MS实测值(电喷射)(M+H)+＝501中间体963-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
使用4-噻唑基甲基三苯基氯化，按照类似于中间体91所述的方法进行制备。用SPE二氧化硅柱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶8)洗脱，得到顺和反异构体混合物形式的标题化合物。
MS计算值(C28H34N4O3S+H)+507MS实测值(电喷射)(M+H)+＝507中间体973-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(2-吡啶基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用2-吡啶基甲基三苯基氯化(盐酸盐)，按照类似于中间体91所述的方法进行制备。用ISCO Companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶9然后2∶8)洗脱，得到顺和反异构体混合物形式的标题化合物。
MS计算值(C30H36N4O3+H)+501MS实测值(电喷射)(M+H)+＝501中间体983-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(2-甲基-4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用2-甲基-4-噻唑甲基三苯基氯化，按照类似于中间体91所述的方法进行制备。通过SPE二氧化硅柱纯化，用乙酸乙酯∶环己烷梯度洗脱，得到顺和反异构体混合物形式的标题化合物(比值～1∶4)。给出反式异构体的数据。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(1H，s)，7.71(2H，d)，4.68(1H，m)，7.65(2H，d)，7.48(1H，d)，7.10(1H，d)，7.09(1H，s)，4.95(1H，m)，4.30(2H，m)，2.18(2H，br)，2.80(3H，s)，1.95(1H，m)，1.9-0.5(21H，m).
中间体993-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用苄基三苯基氯化和中间体145，按照类似于中间体91所述的方法进行制备。通过ISCO Companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(0％至50％)梯度洗脱，得到顺和反异构体混合物形式的标题化合物。
MS计算值(C33H39N3O4+H)+542MS实测值(电喷射)(M+H)+＝542中间体1003-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-(4噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用4-噻唑甲基三苯基氯化和中间体145，按照类似于中间体91所述的方法进行制备。通过ISCO Companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(5％至50％)梯度洗脱，得到顺和反异构体混合物形式的标题化合物。
MS计算值(C30H36N4O4S+H)+549
MS实测值(电喷射)(M+H)+＝549中间体1013-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-羟基甲基-苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体51(534mg，1.26mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(72mg)，接着将混合物在室温下搅拌30分钟。用稀盐酸水溶液终止反应，接着在真空中除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和稀HCl(2N)之间进行分配，有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C24H33N3O4+H)+428MS实测值(电喷射)(M+H)+＝428中间体1023-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-碘甲基-苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体101(515mg，1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(316mg，1.2mmol)和咪唑(106mg，1.56mmol)，接着加入碘(305mg，1.2mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将浓缩物用SPE(二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(15∶85)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C24H32IN3O3+H)+538MS实测值(电喷射)(M+H)+＝538
中间体1033-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-三苯基甲基-苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体102(230mg，0.43mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入三苯基膦(146mg，0.57mmol)，接着将混合物在100℃加热18小时。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。
对于内盐(ylid)的MS计算值(C42H46N3O3P+H)+672MS实测值(电喷射)(M+H)+＝672中间体1043-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E/Z)-2-(3-呋喃基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体103(200mg，0.25mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入叔丁醇钾在THF中的溶液(1M，0.25mL)。在氮气中搅拌3分钟后，加入呋喃-3-甲醛的溶液(36mg，0.37mmol)，接着将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液，接着将混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将浓缩物用色谱法(二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(20∶80)洗脱，得到顺和反异构体混合物形式的标题化合物。
MS计算值(C29H35N3O3+H)+490MS实测值(电喷射)(M+H)+＝490中间体1053-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E/Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用3-吡唑甲醛和中间体103，按照类似于中间体104所述的方法进行制备。通过ISCO Companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(12％至75％)梯度洗脱，得到纯的顺式异构体和顺与反异构体混合物形式的标题化合物。
顺和反异构体MS计算值(C28H35N5O3+H)+490MS实测值(电喷射)(M+H)+＝490中间体1063-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯来自中间体105的顺式异构体。
MS计算值(C28H35N5O3+H)+490MS实测值(电喷射)(M+H)+＝490中间体1073-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
使用4-(四氢-2H-吡喃)甲醛，按照类似于中间体104所述的方法进行制备。用ISCO Companion二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(15∶85)洗脱，得到反式异构体形式的标题化合物。
MS计算值(C30H41N3O4+H)+508MS实测值(电喷射)(M+H)+＝508中间体108(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)硼酸在室温下，在氮气中，向1，1-二甲基乙基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶-羧酸酯(1.0g，3.25mmol，TDC Research Inc)和乙酸铵(750mg，9.74mmol)在丙酮(40mL)和水(40mL)中的混合物中分批加入高碘酸钠(2.08g，9.75mmol)。反应搅拌过夜，通过西莱特硅藻土填料过滤，用丙酮洗涤，接着除去有机溶剂。加入盐水(50mL)，溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层在硫酸钠中干燥，浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C10H18NO4+H)+228MS实测值(电喷射)(M+H)+＝228中间体1091，1-二甲基乙基4-{4-[(乙氧基)羰基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸酯将乙酸铜(II)(210mg，1.17mmol)加入到中间体5(250mg，0.778mmol)和中间体108(353mg，1.56mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应在室温下在空气中搅拌24小时，通过西莱特硅藻土过滤，在DCM和饱和碳酸氢钠之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机层浓缩。用20g二氧化硅SPE纯化，用在环己烷中的DCM(0-100％)洗脱，然后用乙酸乙酯∶环己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C27H42N4O5+H)+503MS实测值(电喷射)(M+H)+＝503中间体1103-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将在1，4-二烷中的盐酸(4mL，4N)加入到中间体109(330mg，0.66mmol)在1，4-二烷中的溶液中，然后在室温下在氮气中搅拌2小时。除去溶剂，残余物用乙醚共蒸发。将残余物溶于甲醇(5mL)中，并装载到10g SCX-2SPE柱上。该柱用甲醇(3个柱体积)洗涤，然后用在甲醇中的10％0.88氨水洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C22H34N4O3+H)+403MS实测值(电喷射)(M+H)+＝403中间体1113-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将三乙胺(0.028mL，0.2mmol)接着将甲磺酰氯(0.015mL，0.2mmol)加入到中间体110(68.5mg，0.17mmol)的DCM(3mL)溶液中。将反应在室温下在氮气中搅拌1小时，然后装载到2g STRATA柱上，用DCM(3个柱体积)洗脱，接着用甲醇(3个柱体积)洗脱，直到分离得到标题化合物为止。
MS计算值(C23H36N4O5S+H)+481MS实测值(电喷射)(M+H)+＝481中间体1124-甲基-1-环己烯-1-基三氟甲磺酸酯向4-甲基环己酮(1g，8.92mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(2g，9.8mmol)在干燥DCM(50mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.57mL，9.37mmol)。将反应在氮气中在室温下搅拌过夜。将溶液过滤并浓缩至10mL，施加到20g二氧化硅SPE上，接着用DCM洗脱，得到标题化合物。
薄层层析法(二氧化硅)1∶9乙酸乙酯∶环己烷Rf＝0.9(UV检测)。
中间体1134，4-二甲基-1-环己烯-1-基三氟甲磺酸酯使用4，4-二甲基环己酮4，通过类似于中间体112所述的方法进行制备，得到标题化合物。
薄层层析法(二氧化硅)1∶9乙酸乙酯∶环己烷Rf＝0.9(用KMnO4检测)。
4.Tetrahedron(1994)，50(4)973-978.
中间体1144-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-环己烯-1-基三氟甲磺酸酯使用4-叔丁基二甲基甲硅烷基环己酮，通过类似于中间体112所述的方法进行制备，得到标题化合物。
薄层层析法(二氧化硅)1∶9乙酸乙酯∶环己烷Rf＝0.95(用KMnO4检测)。
中间体1154-三氟甲基-1-环己烯-1-基三氟甲磺酸酯使用4-三氟甲基环己酮，通过类似于中间体112所述的方法进行制备，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.79(1H，d)，2.57-2.12(6H，m)，1.78(1H，m).
中间体1164，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(167mg，0.20mmol)加入到中间体112(1g，4.09mmol)和双(频哪醇(pinacolato))二硼(3.11g，12.27mmol)和乙酸钾(1.8g，18.4mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将反应在氮气中在80℃下搅拌24小时。将反应冷却，除去溶剂，在乙醚和水之间进行分配，有机物用水再洗涤两次，在硫酸钠中干燥并浓缩。用50g二氧化硅SPE纯化，装填到DCM中，用在环己烷中的DCM进行梯度洗脱，得到标题化合物，其没有进一步纯化就使用。
薄层层析法(二氧化硅)1∶9乙酸乙酯∶环己烷Rf＝0.8中间体1174，4，5，5-四甲基-2-(4，4-二甲基-1-环己烯-1-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷使用中间体113，通过类似于中间体116所述的方法进行制备，得到标题化合物。
薄层层析法(二氧化硅)环己烷Rf＝0.2(UV检测)。
中间体118(1，1-二甲基乙基)(二甲基){[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-环己烯-1-基]氧基}硅烷使用中间体114，通过类似于中间体116所述的方法进行制备，得到标题化合物。
薄层层析法(二氧化硅)5∶95乙酸乙酯∶环己烷Rf＝0.9(UV检测)。
中间体1194，4，5，5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基]-1，3，2-二氧杂戊硼烷
使用中间体115，通过类似于中间体116所述的方法进行制备，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.53(1H，d)，2.4-1.97(5H，m)，1.45(1H，m)，1.27(12H，s)，1.22(1H，m).
中间体120(4-甲基-1-环己烯-1-基)硼酸用中间体116代替1，1-二甲基乙基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸酯，通过类似于中间体108所述的方法进行制备，得到粗的标题化合物，其没有进一步纯化就使用。
MS计算值(C7H13BO2+H)+141MS实测值(电喷射)(M+H)+＝141中间体121(4，4-二甲基-1-环己烯-1-基)硼酸使用中间体117，通过类似于中间体108所述的方法进行制备，得到标题化合物，其直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δ6.9(特征烯烃质子)。
中间体122(4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-环己烯-1-基)硼酸
使用中间体118，通过类似于中间体108所述的方法进行制备，得到标题化盒物，其直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δ6.8(特征烯烃质子)薄层层析法(二氧化硅)5∶95乙酸乙酯∶环己烷Rf＝0.8(UV检测)。
中间体123[4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基]硼酸使用中间体119，通过类似于中间体108所述的方法进行制备，得到标题化合物，其直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(1H，d)，2.52-1.98(7H，m)，1.5(2H，m).
中间体1246-吲哚硼酸使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚，通过类似于中间体108所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C8H8BNO2-H)-161MS实测值(电喷射)(M-H)-＝161中间体1255-苯并呋喃硼酸
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-苯并呋喃，通过类似于中间体108所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C8H7BO3+H)+163MS实测值(电喷射)(M+H)+＝163中间体1261-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用中间体120，通过类似于中间体52所述的方法进行制备，得到标题化合物。
MS计算值(C24H37N3O3+H)+416MS实测值(电喷射)(M+H)+＝416中间体1273-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用苄基溴代替N，N-二甲基溴乙酰胺，通过类似于中间体73所述的方法制备并用MDAP HPLC纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C27H31N3O3+H)+446MS实测值(电喷射)(M+H)+＝446
中间体1283-(环戊基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用环戊酮代替吡嗪-2-甲醛，通过类似于中间体85所述的方法制备，并用ISCO Companion二氧化硅色谱法(12g柱)纯化，用0-80％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.39(1H，s)，7.61(2H，d)，7.43(2H，t)，7.22(1H，t)，5.41(1H，br)，4.30(2H，m)，4.14(1H，m)，2.11(2H，m)，1.78-170(2H，br)，1.69-1.53(4H，br)，1.36(3H，t)中间体1293-{环戊基[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用中间体128代替中间体74，通过类似于中间体76所述的方法制备，并用二氧化硅Biotage快速柱纯化，用含5％乙腈的DCM洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(1H，s)，7.72(2H，d)，7.53(2H，t)，7.41(1H，t)，4.86(1H，m)，4.30(2H，m)，2.16-1.75(5H，br)，1.73-1.43(7H，br)，1.40-1.25(5H，br)，1.18(1H，m)，0.75(3H，d)，0.70-0.53(2H，br)中间体1301-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
用四氢-4H-吡喃-4-酮代替吡嗪-2-甲醛，通过类似于中间体85所述的方法制备，并用ISCO Companion二氧化硅色谱法(12g柱)纯化，用含0-80％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.64(2H，d)，7.44(2H，t)，7.28(1H，隐藏于溶剂峰下)，5.46(1H，d)，4.30(2H，q)，4.02(2H，d)，3.88(1H，m)，3.55(2H，t)，2.15(2H，d)，1.62(2H，m)，1.36(3H，t).
中间体1311-苯基甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用四氢-4H-吡喃-4-酮代替吡嗪-2-甲醛以及用3-氨基-1-苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯3代替3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，通过类似于中间体85所述的方法制备。通过ISCO Companion二氧化硅色谱法(330g柱)纯化，用含5-60％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C18H23N3O3+H)+330MS实测值(电喷射)(M+H)+＝330中间体1323-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用中间体130代替中间体74，通过类似于中间体76所述的方法制备，并用ISCO companion二氧化硅快速柱纯化，用含0-70％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，s)，7.71(2H，d)，7.53(2H，t)，7.41(1H，t)，4.83(1H，m)，4.03(2H，m)，3.93(2H，br)，3.50(2H，q)，2.05(1H，s)，2.0-1.55(8H，br)，1.50-1.25(6H，br)，0.78(3H，d)，0.76-0.60(2H，br).
中间体1333-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用中间体131代替中间体1，通过类似于中间体2所述的方法制备，并用ISCO companion二氧化硅快速柱纯化，用含10％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，然后用含10-50％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C26H35N3O4+H)+454MS实测值(电喷射)(M+H)+＝454中间体1343-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将在乙醇(200mL)和浓盐酸(2mL)中的中间体133(5.1g，11.3mmol)使用10％钯/碳催化剂(1.35g)常压氢化16小时。混合物通过西莱特硅藻土填料过滤，该填料用乙醇洗涤并将合并的有机物蒸发。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，通过疏水性玻璃料，并将有机层蒸发，得到标题化合物。
MS计算值(C19H29N3O4+H)+364MS实测值(电喷射)(M+H)+＝364中间体1353-{[(反-4-甲基环己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用中间体82代替中间体133，通过类似于中间体134所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C20H32N4O5S+H)+441MS实测值(电喷射)(M+H)+＝441中间体1363-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体78(50mg，0.114mmol)中加入DCM(3mL)、乙酰氯(0.016mL，0.23mmol)和三乙胺(0.23mmol)。反应在室温下搅拌过夜，在DCM和饱和碳酸氢钠之间进行分配，分离水层并将有机层浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C27H36N4O4+H)+481MS实测值(电喷射)(M+H)+＝481使用类似于中间体6所述的方法，下列化合物通过将合适的硼酸衍生物与吡唑偶合制备。
中间体1371-(4-(6-吲哚基)苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体1381-(4-(5-苯并呋喃基)苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体1391-(4-三氟甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体1401-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体1411-(4，4-二甲基)环己烯-1-基)-3-{[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体1421-((4，4-二甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基0-1H-吡唑-4-羧酸乙酯这种化合物用ISCO Companion二氧化硅色谱法(12g柱)纯化，用含0-95％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
中间体1431-(环庚烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体1441-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯这种化合物用ISCO Companion二氧化硅色谱法(12g柱)纯化，用含0-50％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
中间体1451-((4-甲酰基)苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体1461-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
环庚烯-1-基硼酸和4-甲酰基苯基硼酸是市场上可买到的。
中间体1473-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯硫基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体102(137mg，0.26mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入硫代苯酚钠(67mg，0.51mmol)，接着将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去乙醇，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，干燥有机萃取液(Na2SO4)并浓缩。将此浓缩物用二氧化硅柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(10∶90)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C30H37N3O3S+H)+520MS实测值(电喷射)(M+H)+＝520中间体1483-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体147(119mg，0.23mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入臭氧(423mg，0.69mmol)在水(5mL)中的溶液，接着将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂在真空中除去，残余物在DCM和水之间进行分配，有机萃取液通过疏水性玻璃料，并浓缩。将此浓缩物用二氧化硅柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(10∶90，然后20∶80，然后30∶70，最后40∶60)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C30H37N3O5S+H)+552MS实测值(电喷射)(M+H)+＝552
中间体1493-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体102(137mg，0.26mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(90mg)和苯酚(50mg)，接着将混合物在室温下搅拌2天。在真空中除去溶剂，残余物在DCM和水之间进行分配，有机萃取液通过疏水性玻璃料，并浓缩。将此浓缩物用SPE(二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(20-50％)梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C30H37N3O4+H)+504MS实测值(电喷射)(M+H)+＝504中间体1503-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体7(230mg，0.55mmol)和氨基甲酸钾(450mg，3.3mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入4-(氯甲基)-1，3-噻唑(230mg，1.37mmol)，接着将混合物在回流下在氮气中加热16小时。在真空中除去溶剂，残余物在DCM和水之间进行分配，有机萃取液通过疏水性玻璃料，并浓缩。将此浓缩物用SPE(二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(20-30％)梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C27H34N4O4S+H)+511MS实测值(电喷射)(M+H)+＝511
中间体1511-(4-羟基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在0℃下，在氮气中，将四丁基氟化铵在THF中的溶液(1M，1mL，1mmol)加入到中间体140(133mg，0.25mmol)在THF(3mL)中的溶液中。15分钟后，将混合物自然升温至室温并搅拌1小时。将混合物倒入到碳酸氢钠溶液(30mL，8％溶液)中并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。干燥有机萃取液(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C23H35N3O4+H)+418MS实测值(电喷射)(M+H)+＝418中间体1521-(4-苄氧基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在氮气中，向中间体151(100mg，0.24mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(11mg，0.26mmol，60％在矿物油中的分散体)。停止冒泡后，滴加苄基溴(28ul，0.24mmol)。混合物在室温下搅拌24小时，通过加入几滴水和氨水来终止，接着在真空中蒸除溶剂。残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，水层进一步用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩并用SPE(二氧化硅)纯化，用环己烷洗脱，然后用环己烷∶DCM(3∶1，然后1∶1，然后1∶3)洗脱，然后用DCM洗脱，最后用DCM/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C23H35N3O4+H)+508MS实测值(电喷射)(M+H)+＝508中间体1533-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-氨基苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体56(1.14g，2.22mmol)在二烷(5mL)中的溶液中缓慢加入HCl在二烷(4N，10mL)中的溶液，接着将反应在室温下在氮气中搅拌16小时。加入另一部分在二烷中的HCl(10mL)，并继续搅拌2天。蒸除溶剂，将混合物在碳酸氢钠溶液(30mL，8％溶液)和乙酸乙酯之间进行分配，水层进一步用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，蒸除，用SPE(二氧化硅)纯化，用DCM洗脱，然后用DCM∶乙酸乙酯(9∶1，然后8∶2)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C23H32N4O3+H)+413MS实测值(电喷射)(M+H)+＝413中间体1543-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在氮气中，向中间体153(70mg，0.17mmol)和乙基二异丙胺(30ul，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(20ul，0.17mmol)。2小时后，加入8％的碳酸氢钠溶液，接着分离各层。浓缩有机部份，得到标题化合物。
MS计算值(C30H36N4O4+H)+517MS实测值(电喷射)(M+H)+＝517中间体1553-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-氯苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用3-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯，通过类似于中间体154所述的方法制备。用SPE(二氧化硅)纯化，用DCM∶环己烷(1∶1)洗脱，然后用DCM，然后用DCM∶乙酸乙酯(3∶1)，然后用DCM∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C30H35ClN4O4+H)+551/553MS实测值(电喷射)(M+H)+＝551/553中间体1563-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用3-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，通过类似于中间体154所述的方法制备。用SPE(二氧化硅)纯化，用DCM∶环己烷(1∶1)洗脱，然后用DCM，然后用DCM∶乙酸乙酯(3∶1)，然后用DCM∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C31H38N4O4+H)+531MS实测值(电喷射)(M+H)+＝531
中间体1573-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-环己基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用环己基碳酰氯代替苯甲酰氯，通过类似于中间体154所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C30H42N4O4+H)+523MS实测值(电喷射)(M+H)+＝523中间体1583-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯，通过类似于中间体154所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C30H35FN4O4+H)+535MS实测值(电喷射)(M+H)+＝535中间体1593-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
用苯基磺酰氯代替苯甲酰氯，通过类似于中间体154所述的方法制备，得到含二磺酰化(disulfonylated)产物的粗的标题化合物。
MS计算值(C29H36N4O5S+H)+553MS实测值(电喷射)(M+H)+＝553中间体1603-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-羧基苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体57在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，接着将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中蒸除溶剂，产物用SPE(二氧化硅)纯化，用环己烷，然后用DCM，然后用丙酮，然后用甲醇洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C24H31N3O5+H)+442MS实测值(电喷射)(M+H)+＝校核(check)中间体1613-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将中间体160(74mg，0.17mmol)、HATU(76mg，0.20mmol)和二异丙基乙胺(73ul，0.42mmol)的溶液在干燥DMF中搅拌10分钟。加入4-氟苯胺(19ul，0.20mmol)，接着将混合物搅拌16小时。在真空中蒸除溶剂，将残余物溶于DCM中并加入到STRATA柱上，用DCM然后用甲醇洗脱。合并并蒸发合适的级分，得到标题化合物。
MS计算值(C30H35FN4O4+H)+535
MS实测值(电喷射)(M+H)+＝535中间体1623-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲氧基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用3-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，通过类似于中间体154所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C31H38N4O5+H)+547MS实测值(电喷射)(M+H)+＝547中间体1631-(苯基甲基)-3-[(四氢-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向3-氨基-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.88g，32mmol)和二氢-3(2H)-呋喃酮(furanone)(1.60g，18.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.88g，37mmol)和乙酸(3.2mL)。将混合物搅拌16小时，在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，并通过疏水性玻璃料。蒸发有机部份，残余物用330g ISCO快速柱纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液(5-60％)梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C17H21N3O3+H)+316MS实测值(电喷射)(M+H)+＝316中间体1643-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-3-呋喃基)氨基]-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯向中间体163(3.73g，11.8mmol)在DCM(35mL)中的溶液中加入反-4-甲基环己烷碳酰氯(2.28g，14mmol)，接着加入三乙胺(2.5mL)。将反应在45℃下在氮气中加热16小时，接着进一步加入等分的三乙胺(2mL)和反-4-甲基环己烷碳酰氯(1.5g)。再继续加热16小时。冷却后，混合物用DCM稀释，用盐酸溶液(1M)洗涤，接着用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层通过疏水性玻璃料，蒸发，并用120g ISCO快速柱纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液(5-100％)梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C25H33N3O4+H)+440MS实测值(电喷射)(M+H)+＝440中间体1653-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将中间体164(3.90g，8.88mmol)、10％的钯/碳(1.14g，湿的)和浓盐酸(2.5mL)在乙醇(160mL)中的混合物氢化20小时。混合物通过西莱特硅藻土过滤，蒸除溶剂，残余物用50g SPE柱纯化，用环己烷洗脱，然后用环己烷/乙酸乙酯(3∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶3)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱。将粗产物溶于DCM中并用碳酸氢钠溶液洗涤。有机层通过疏水性玻璃料，并蒸发，得到标题化合物。
MS计算值(C18H27N3O4+H)+350MS实测值(电喷射)(M+H)+＝350中间体166
1-(4，4-二甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将中间体165(122mg，0.35mmol)、(4，4-二甲基-1-环己烯-1-基)硼酸(107mg，0.7mmol)、乙酸铜(II)(95mg，0.53mmol)和吡啶(0.057mL，0.7umol)在DCM(3mL)中的混合物在空气中搅拌18小时。将混合物过滤，滤液用Biotage二氧化硅柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1∶5)洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C26H39N3O4+H)+458MS实测值(电喷射)(M+H)+＝458实施例13-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸向中间体6(50mg；0.12mmol)中加入THF(1mL)、乙醇(1mL)和2M氢氧化锂(1mL；2mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。残余物通过在DCM和2N盐酸之间分配进行纯化，通过疏水性玻璃料，并将有机层浓缩，得到标题化合物。此纯化方案是纯化方法A。当产物不溶于DCM时，使用乙酸乙酯作为有机溶剂，分离有机层，干燥(Na2SO4)，接着蒸发。
MS计算值(C22H29N3O3+H)+384MS实测值(电喷射)(M+H)+＝3841H NMR(CD3OD)δ8.79(1H，s)，7.69(2H，d)，7.35(2H，d)，4.82(1H，m)，2.40(3H，s)，2.06(1H，m)，1.79(2H，d)，1.70-1.52(3H，br)，1.43-1.18(5H，br)，0.98(3H，d)，0.78(3H，d)，0.78-0.55(2H，br)没有看到羧酸质子实施例23-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸中间体2(143mg；0.39mmol)在四氢呋喃(1.5mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(101mg；2.40mmol)处理，接着在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，接着将残余物在2M HCl和二氯甲烷之间进行分配。分离有机层并干燥(通过疏水性玻璃料)接着浓缩至干。
残余物用反相HPLC在C18柱上纯化，用两种溶剂梯度洗脱，(A)含甲酸(0.1％)的水溶液和(B)含甲酸(0.05％)的乙腈-水溶液(95∶5v/v)作为洗脱液，检测方法为质谱，使用电喷射作为电离法。合并并蒸发合适的级分，得到标题化合物。此纯化方案为纯化方法B(MDAP HPLC)。
MS计算值(C21H27N3O3+H)+370MS实测值(电喷射)(M+H)+＝3701H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.75(2H，d)，7.54(2H，t)，7.42(1H，t)，4.98(1H，m)，2.00(1H，m)，1.71(5H，m)，1.45(1H，m)，1.30(5H，m)，1.00(2H，d)，0.77(4H，d)，0.62(1H，m)没有看到羧酸质子实施例31-(1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸向中间体52(100mg，0.25mmol)中加入THF(2mL)、甲醇(2mL)和2M氢氧化锂(0.67mL，1.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜并除去溶剂。残余物通过用2N盐酸酸化进行纯化。将悬浮液加到1g OASIS HLB柱上，用水(3个柱体积)洗涤，接着用甲醇洗脱，得到标题化合物。此纯化方案是纯化方法C。
MS计算值(C21H31N3O3+H)+374MS实测值(电喷射)(M+H)+＝3741H NMR(d6-DMSO)δ8.49(1H，s)，6.28(1H，br)，4.68(1H，m)，2.18(2H，br)，1.88(1H，br)，1.77(2H，br)，1.67-1.38(7H，br)，1.29-0.97.(5H，br)，0.82(3H，d)，0.76(3H，d)，0.68-0.43(2H，br)在DMSO峰下隐藏有附加的2个质子，没有看到羧酸质子。
实施例41-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸由中间体37通过实施例1所述的方法类似制备。
随后通过方法A纯化，通过将化合物溶于二烷中进行进一步纯化，施加于SPE柱(NH2)上并用二烷洗脱，接着用二烷∶乙酸(9∶1)洗脱。此纯化方案是纯化方法D。
MS计算值(C22H28ClN3O3+H)+418/20MS实测值(电喷射)(M+H)+＝418/20实施例51-(4-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
由中间体59通过实施例1所述的方法类似制备。
粗产物用SPE(二氧化硅)柱纯化，用DCM洗脱，然后用DCM∶MeOH(6∶1，然后4∶1，然后2∶1，1∶1，最后MeOH)洗脱，得到标题化合物。此纯化方案是纯化方法E。
MS计算值(C23H30FN3O3+H)+416MS实测值(电喷射)(M+H)+＝416实施例61-(6-吲哚基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸由中间体137通过实施例1所述的方法类似制备。
粗产物用ISCO Companion色谱法在二氧化硅上纯化，用DCM洗脱，然后用DCM∶MeOH(6∶1，然后4∶1，然后2∶1，最后1∶1)洗脱，得到标题化合物。此纯化方案是纯化方法F。
MS计算值(C25H32N4O3+H)+437MS实测值(电喷射)(M+H)+＝437下列化合物由相应的酯通过类似于实施例1所述的方法，使用过量氢氧化锂进行制备。纯化方法(A、B、C、D、E或F)在下表中给出。
实施例71-(4-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例83-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例91-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例101-(4-联苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例111-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例123-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.70(1H，s)，7.70(2H，d)，7.05(2H，d)，4.82(1H，m)，3.86(3H，s)，2.06(1H，m)，1.79(2H，d)，1.71-1.52(3H，br)，1.42-1.15(5H，br)，0.98(3H，d)，0.78(3H，d)，0.78-0.52(2H，br)没有看到羧酸实施例131-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例143-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例151-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例161-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例173-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；实施例183-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例191-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例201-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例211-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例221-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例231-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；
实施例241-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例253-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；实施例261-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.86(1H，s)，7.82(2H，d)，7.55(2H，d)，4.81(1H，m)，2.05(1H，m)，1.78(2H，br.d)，1.71-1.51(3H，br)，1.40-1.18(5H，br)，1.03-0.90(3H，br.d)，0.80-0.75(3H，d)，0.75-0.60(2H，br)没有看到羧酸质子。
实施例273-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例283-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例291-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例301-(3-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例313-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸实施例321-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.89(1H，s)，7.68(2H，m)，7.58(1H，m)，7.15(1H，t)，4.82(1H，m)，2.05(1H，m)，1.78(2H，d)，1.62(3H，br)，1.41-1.14(5H，br)，0.99(3H，br)，0.78(3H，d)，0.78-0.62(2H，br)没有看到羧酸质子。
实施例331-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例341-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例353-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例361-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例371-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例38
1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1H NMR(CD3OD)δ8.85(1H，s)，7.56(2H，d)，7.39(1H，t)，4.82(1H，m)，2.05(1H，m)，1.78(2H，d)，1.70-1.51(3H，br)，1.40-1.15(5H，br)，0.98(3H，d)，0.77(3H，d)，0.77-0.52(2H，br)没有看到羧酸实施例391-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例401-[(E)-1-己烯-1-基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例411-[(E)-2-环己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例423-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例431-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例441-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；实施例451-[4-(羟基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例461-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.77(1H，s)，7.69(2H，d)，7.35(2H，d)，4.79(1H，m)，2.70(2H，q)，2.05(1H，m)，1.79(2H，d)，1.68-1.51(3H，br)，1.40-1.16(8H，br)，0.98(3H，d)，0.78(3H，d)，0.78-0.52(2H，br)没有看到羧酸实施例473-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例481-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例491-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例503-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸实施例513-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸实施例521-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
1H NMR(CD3OD)δ8.40(1H，s)，6.28(1H，m)，4.63(1H，m)，3.94-3.81(2H，m)，3.47(2H，m)，2.74-2.48(2H，m)，2.35(1H，m)，2.01-1.12(16H，m)，1.05(3H，d)，0.79(3H，d)，0.75-0.53(2H，m)羧酸质子被推测为与溶剂交换。
实施例531-(6-苯并呋喃基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例541-(环庚烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例551-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.39(1H，s)，6.28(1H，m)，4.52(1H，m)，3.74-3.61(2H，m)，2.86-2.74(2H，m)，2.79(3H，s)，2.73-2.50(2H，m)，2.35(1H，m)，2.03-1.14(16H过量，m)，1.05(3H，d)，0.80(3H，d)，0.76-0.52(2H，m)羧酸质子被推测为与溶剂交换。
实施例561-((4，4-二甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.40(1H，s)，6.24(1H，m)，4.64(1H，m)，3.96-3.81(2H，m)，3.45(2H，m)，2.59(2H，m)，2.07(2H，m)，1.97(1H，m)，1.90-1.04(14H，m)，1.01(6H，s)，0.79(3H，d)，0.75-0.54(2H，m)羧酸质子被推测为与溶剂交换。
实施例571-(3-氯-4-苄氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.77(1H，s)，7.90(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.50(2H，d)，7.40(2H，t)，7.33(1H，t)，7.29(1H，d)，5.25(2H，s)，4.82(1H，五重峰)，2.05(1H，m)，1.78(2H，br d)，1.63(2H，br m)，1.58(1H，br m)1.33(2H，m)，1.24(3H，d)，0.98(3H，d)，0.79(3H，d)，0.66(2H，br m)羧酸质子被推测为与溶剂交换。
实施例58
1-(4-苄氧基-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1)-1H-吡唑-4-羧酸实施例591-(4，4-二甲基)环己烯-1-基)-3-{[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例603-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例613-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例623-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例633-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例643-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例653-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸
1H NMR(CD3OD)δ9.03(1H，d)，8.88(1H，s)，7.85(2H，d)，7.74(2H，d)，7.59(1H，d)，7.50(1H，d)，7.34(1H，d)，4.68(1H，m)，3.98-3.84(2H，m)，3.49(2H，m)，2.06(1H，m)，1.94-1.23(11H，m)，0.79(3H，d)，0.75-0.55(2H，m)羧酸质子被推测为与溶剂交换。
实施例663-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.95(1H，d)，8.81(1H，s)，7.77(2H，d)，7.51(2H，d)，7.32(1H，d)，6.81(1H，d)，6.76(1H，d)，4.69(1H，m)，3.91(2H，m)，3.49(2H，br.q)，2.08(1H，m)，1.90-1.72(5H，m)，1.70-1.51(3H，m)，1.42-1.23(3H，m)，0.79(3H，d)，0.77-0.54(2H，m).羧酸质子被推测为与溶剂交换。
实施例671-((E)-2-叔丁基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例681-((E)-2-苯基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例691-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ8.00(1H，s)，6.08(1H，br)，4.60(1H，m)，2.52(2H，br.q)，2.25(1H，br)，1.99(1H，br)，1.90-1.45(7H，br)，1.42-1.29(2H，br)，1.29-1.12(2H，br)，1.12-0.88(9H，br)，0.76(3H，d)，0.65-0.38(2H，br)没有看到羧酸质子。

实施例701-(3-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
向3-氰基苯基硼酸(91mg，0.62mmol)中加入乙酸铜(II)(85mg，0.55mmol)、在干燥THF(2mL)中的中间体66(100mg，0.31mmol)和吡啶(50uL，0.62mmol)。将反应在室温下在空气中搅拌16小时。除去溶剂，残余物用MDAP HPLC纯化(纯化方法B)，得到标题化合物。
MS计算值(C22H26N4O3+H)+395MS实测值(电喷射)(M+H)+＝395实施例713-{(1-甲基乙基)[(4-亚甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
将中间体90(122mg，0.31mmol)溶于THF(2mL)和乙醇(2mL)中。加入2N氢氧化钠溶液(0.93mL，1.8mmol)，接着将混合物在室温下搅拌2天。将残余物根据纯化方法A进行纯化。这样，在真空中除去挥发物，接着将残余物在2N盐酸水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，接着浓缩。将残余物用醚研制，得到标题化合物。
MS计算值(C21H25N3O3+H)+368MS实测值(电喷射)(M+H)+＝368实施例721-(4-三氟甲基-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸由中间体139通过实施例71所述的方法类似制备。将残余物根据纯化方法F进行纯化。这样，在真空中除去挥发物，接着将残余物在2N盐酸水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，接着浓缩。残余物用SPE(二氧化硅)柱纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液(20％-60％)梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C22H34F3N3O3+H)+442MS实测值(电喷射)(M+H)+＝442下列化合物由相应的酯通过类似于实施例71所述的方法制备。纯化方法(A或B)在下表中给出。
实施例733-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CDCl3)8.58(1H，s)，7.76(2H，d)，7.61(2H，d)，7.32(2H，m)，6.95(3H，m)，5.15(2H，s)，4.93(1H，m)，2.00(1H，m)，1.56-1.85(5H，m)，1.24-1.48.(5H，m)，0.99(3H，d)，0.78(3H，d)，0.55-0.75(2H，m).羧酸质子被推测为与溶剂中的水份交换。
实施例741-[4-(苯磺酰基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例751-[4-(苯硫基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例761-[4-(苯氧基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例771-[4-{(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基}苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例781-[4-([E]-苯基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例791-[4-[Z]-苯基乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例80
1-[4-([E，Z]-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例811-[4-([E]-苯基-2-甲基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例821-[4-[E]-(吡啶-4-基)乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CD3OD)δ8.56(1H，s)，8.46(2H，d)，7.75(2H，d)，7.67(2H，d)，7.43(2H，d)，7.35(1H，d)，7.06(1H，d)，4.81(1H，s)，2.02-1.93(1H，m)，1.80-1.65(2H，m)，1.64-1.47(3H，m)，1.40-1.11(5H，m)，1.02-0.85(3H，m)，0.72(3H，d)，0.70-0.50(2H，m)羧酸质子被推测为与溶剂交换。
实施例831-[4-([E]-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CDCl3)8.93(1H，d)，8.58(1H，s)，7.76(2H，d)，7.68(2H，d)，7.56(1H，d)，7.33(1H，d)，7.23(2H，d)，4.97(1H，m)，2.00(1H，m)，1.87-1.56(4H，m)，1.24-1.50.(6H，m)，0.87-1.05(3H，m)，0.78(3H，d)，0.75-0.55(2H，m).羧酸质子被推测为与溶剂中的水份交换。
实施例841-[4-([E]-(呋喃-2-基)乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸实施例851-[4-([E]-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
实施例863-[(环己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
用中间体67代替中间体2，通过类似于实施例2所述的方法制备。用MDAP HPLC纯化(纯化方法B)，得到标题化合物。
MS计算值(C21H27N3O3+H)+370MS实测值(电喷射)(M+H)+＝3701H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.75(2H，d)，7.54(2H，t)，7.42(1H，t)，5.01(1H，m)，2.00(2H，bm)，1.88(1H，bm)，1.69(2H，bm)，1.60(2H，bm)，1.26(5H，bm)，1.03(5H，bm)，0.78(2H，bm).没有看到羧酸质子。
实施例873-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体68代替中间体2，通过类似于实施例2所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C21H21N3O3+H)+364MS实测值(电喷射)(M+H)+＝3641H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.79(2H，d)，7.52(2H，t)，7.38(1H，t)，7.25(2H，d)，7.00(2H，d)，4.82(1H，m)，2.22(3H，s)，1.25(6H，d).没有看到羧酸质子。
实施例883-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体69代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C20H17BrClN3O3+H)+460/2MS实测值(电喷射)(M+H)+＝460/2实施例893-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体71代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C24H25N3O3+H)+404MS实测值(电喷射)(M+H)+＝404实施例903-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体73代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C22H28N4O4+H)+413MS实测值(电喷射)(M+H)+＝413实施例913-([(反-4-甲基环己基)羰基]{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体80代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C25H32N4O5+H)+469MS实测值(电喷射)(M+H)+＝469实施例923-{[(反-4-甲基环己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体81代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C24H32N4O5S+H)+489MS实测值(电喷射)(M+H)+＝489实施例933-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体83代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C24H32N4O3+H)+425MS实测值(电喷射)(M+H)+＝4251H NMR(CD3OD)δ8.91(1H，s)，7.84(2H，d)，7.55(2H，t)，7.45(1H，m)，4.75(1H，m)，3.50(2H，br)，3.17(2H，br.t)，2.78(3H，s)，2.22(1H，br)，2.15-2.02(3H，br)，1.77(2H，br)，1.70-1.50(4H，br)，1.40-1.25(2H，br)，0.80(3H，d)，0.80-0.55(2H，br)没有看到羧酸质子。
实施例943-{{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
用中间体84代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C26H35N5O4+H)+482MS实测值(电喷射)(M+H)+＝482实施例953-[[(反-4-甲基环己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体86代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C23H25N5O3+H)+420MS实测值(电喷射)(M+H)+＝420实施例96rel-3-[{[(1S，2R，4S)-2-羟基-4-甲基环己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸外消旋的用中间体87代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C21H27N3O4+H)+386MS实测值(电喷射)(M+H)+＝386实施例973-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲氧基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸用中间体162代替中间体52，通过类似于实施例3所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C29H34N4O5+H)+519MS实测值(电喷射)(M+H)+＝519实施例983-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸用中间体49代替中间体90，通过类似于实施例71所述的方法制备，并用MDAP HPLC纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C28H33N3O4+H)+476MS实测值(电喷射)(M+H)+＝476实施例991-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸用中间体50代替中间体90，通过类似于实施例71所述的方法制备，并通过方法B纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C23H32N4O3+H)+409MS实测值(电喷射)(M+H)+＝4091H NMR(CDCl3)δ8.63(1H，br.s)，8.53(1H，s)，7.95(1H，s)，7.53(2H，br.s)，7.36(1H，t)，6.67(1H，m)，4.99(1H，m)，2.11-2.01(1H，m)，1.92-1.56(6H，m)，1.37-1.24(5H，m)，1.06-0.98(3H，m)，0.81-0.74(4H，m)没有看到羧酸质子。
实施例1003-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸用中间体91代替中间体90，通过类似于实施例71所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C29H33N3O3+H)+472MS实测值(电喷射)(M+H)+＝4721H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，8.51(1H，s)，7.74(2H，d)，7.67(2H，d)，7.61-7.53(4H，m)，7.43-7.37(4H，m)，7.34-7.24(6H，m)，7.19(1H，d)，7.14(1H，d)，6.72(1H，d)，6.61(1H，d)，4.98(2H，m)，2.05-1.93(2H，m)，1.88-0.56(36H，m)没有看到羧酸质子。
实施例1013-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸将在乙醇(10mL)中的实施例100(266mg)在10％钯/碳(60mg，湿的)存在下常压氢化3小时。反应通过西莱特硅藻土过滤并浓缩。
所得产物用二氧化硅快速柱(20g)纯化，用乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C29H35N3O3+H)+474MS实测值(电喷射)(M+H)+＝4741H NMR(CDCl3)δ8.55(1H，s)，7.69-7.59(2H，m)，7.39-7.16(7H，m)，4.99(1H，m)，3.09-2.90(4H，m)，2.09-1.95(1H，m)，1.90-0.55(18H，m)没有看到羧酸质子。
下列化合物通过类似于实施例101所述的方法制备。
实施例1023-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[2-苯基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸实施例1033-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基]-1H-吡唑-4-羧酸1H NMR(CDCl3)8.85(1H，d)，8.52(1H，s)，7.66(2H，d)，7.45-7.25(4H，m)，6.95(1H，d)，4.97(1H，m)，3.25-3.10(4H，m)，2.00(1H，m)，1.20-1.87(7H，m)，0.87-1.10(6H，m)，0.76(3H，d)，0.75-0.55(2H，m).羧酸质子被推测为与溶剂中的水份交换。
实施例1043-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸
1H NMR(CD3OD)δ8.96(1H，s)，8.41(1H，s)，7.64(2H，d)，7.30(2H，d)，7.16(1H，d)，4.65(1H，m)，3.97-3.81(2H，m)，3.47(2H，m)，3.18-3.05(4H，m)，2.15(1H，m)，2.0-1.21(11H过量，m)，0.77(3H，d)，0.74-0.52(2H，m)羧酸质子被推测为与溶剂交换。
实施例1051-环己基-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
将在乙醇(4mL)中的实施例3(30mg，0.08mmol)在钯/碳(湿的，10mg)存在下进行常压氢化，直到停止氢吸收为止。反应通过西莱特硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物。
MS计算值(C21H33N3O3+H)+376MS实测值(电喷射)(M+H)+＝376实施例1063-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸
用中间体111代替中间体52，通过类似于实施例3所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C23H36N4O5S+H)+453MS实测值(电喷射)(M+H)+＝453实施例1073-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体127代替中间体6，通过类似于实施例1所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C25H27N3O3+H)+418MS实测值(电喷射)(M+H)+＝418实施例1083-{环戊基[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体129代替中间体2，通过类似于实施例2所述的方法制备，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.56(1H，s)，7.75(2H，d)，7.55(2H，t)，7.43(1H，t)，4.91(1H，m)，4.14(1H，q)，2.11(1H，br)，1.97(1H，br)，1.85(2H，br)，1.75-1.14(11H，br)，0.77(3H，d)，0.76-0.55(2H，br)没有看到羧酸质子。
实施例1093-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体132代替中间体2，通过类似于实施例2所述的方法制备，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.75(2H，d)，7.55(2H，t)，7.44(1H，t)，4.88(1H，m)，4.14(2H，q)，4.02-3.87(2H，br)，3.50(2H，m)，2.05-1.55(6H，br)，1.41-1.20(5H，br)，0.78(3H，d)，0.77-0.55(2H，br)没有看到羧酸质子。
实施例1103-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体136代替中间体2，通过类似于实施例2所述的方法制备，接着用MDAP HPLC纯化(纯化方法B)，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ8.80(1H，s)，7.82(2H，d)，7.55(2H，t)，7.42(1H，t)，4.71(1H，br)，4.56(1H，br)，3.94(1H，br)，2.20(1H，br)，2.65(2H，br)，2.05-0.55(19H，br)没有看到羧酸质子。
实施例1113-[[(反-4-甲基环己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
将实施例121(10mg，0.02mmol，上文)在DCM(2mL)和TFA(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。蒸除溶剂，残余物用SPE(C18，反相)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(MeOD)δ8.55(1H，s)，7.80(2H，m)，7.52(2H，m)，7.38(1H，m)，4.69(1H，m)，3.35(1H，m)，3.07(2H，m)，12.18(3H，m)，1.87(3H，m)，1.25-1.64(8H，m)0.78(3H，d)，0.56-0.74(2H，m)羧酸质子被推测为与溶剂中的水份交换。
实施例1123-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E)-2-环己基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸中间体92可以按类似于实施例71所述的方式用氢氧化钠处理，接着根据方法A进行纯化。将一部分此E/Z混合物(70mg)溶于氘代氯仿(5mL)中，加入少许碘晶体，接着将混合物置于室温2天。加入DCM(20mL)和硫代硫酸钠溶液(20mL)，有机层通过疏水性玻璃料，并蒸发，得到标题化合物。
MS计算值(C29H39N3O3+H)+478MS实测值(电喷射)(M+H)+＝478实施例1131-[4-(2-环己基乙基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸
中间体92可以按类似于实施例71所述的方式用氢氧化钠处理，接着根据方法A进行纯化。将一部分此E/Z混合物使用类似于实施例101所述的方法进行氢化，得到标题化合物。
MS计算值(C29H41N3O3+H)+480MS实测值(电喷射)(M+H)+＝480实施例1143-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸中间体97可以按类似于实施例71所述的方式用氢氧化钠和甲醇处理，接着根据方法B进行纯化。将此E/Z混合物(108mg)溶于氯仿(40mL)中，加入少许碘晶体(17mg)，接着将混合物置于室温4天。加入硫代硫酸钠溶液(50mL)，有机层通过疏水性玻璃料，并蒸发，得到标题化合物。
MS计算值(C28H32N4O3+H)+473MS实测值(电喷射)(M+H)+＝4731H NMR(CDCl3)δ8.81(1H，d)，8.66(1H，s)，7.85-7.73(5H，m)，7.66(1H，d)，7.50(1H，d)，7.27-7.21(2H，m)，4.99(1H，m)，2.04(1H，m)，1.89-1.55(5H，m)，1.53-1.20(5H，m)，1.01(3H，d)，0.77(3H，d)，0.77-0.57(2H，m).羧酸质子被推测为与溶剂中的水份交换。
实施例1153-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸中间体97可以按类似于实施例71所述的方式用氢氧化钠处理，接着根据方法B进行纯化。将一部分此E/Z混合物使用类似于实施例101所述的方法进行氢化，接着用MDAP(纯化方法A)纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C28H32N4O3+H)+475MS实测值(电喷射)(M+H)+＝475实施例1163-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[1，3-噻唑-2-基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸中间体96可以按类似于实施例71所述的方式用氢氧化钠处理，接着根据方法B进行纯化。将一部分此E/Z混合物使用类似于实施例99所述的方法进行氢化，接着用MDAP(纯化方法A)纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C26H32N4O3S+H)+481MS实测值(电喷射)(M+H)+＝481实施例1173-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸中间体106可以按类似于实施例71所述的方式用氢氧化钠处理，接着根据方法A进行纯化。将一部分此顺式异构体用类似于实施例99所述的方法进行氢化，使用25psi的压力，接着通过西莱特硅藻土过滤进行纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C26H33N5O3+H)+464MS实测值(电喷射)(M+H)+＝464实施例1183-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸将中间体60(35mg，0.07mmol)和碘化锂(46mg，0.35mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液在120℃加热2天。加入另一部分碘化锂(46mg)，并继续加热3天。将混合物在乙酸乙酯(20mL)和稀盐酸(10mL，2N)之间进行分配，水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，将合并的有机部分干燥(Na2SO4)并蒸发。用SPE(二氧化硅)纯化，用DCM洗脱，然后用EtOAc洗脱，然后用MeCN洗脱，然后用丙酮洗脱，然后用丙酮/MeOH洗脱，最后用MeOH洗脱，得到标题化合物。
MS计算值(C28H32N4O4+H)+489MS实测值(电喷射)(M+H)+＝489实施例1193-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸用中间体154代替中间体60，通过类似于实施例118所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C28H32N4O4+H)+489MS实测值(电喷射)(M+H)+＝4891H NMR(DMSO)δ12.8(1H，br s)，10.35(1H，s)，9.05(1H，s)，7.88-8.0(6H，m)，7.53-7.63(3H，m)，4.73(1H，m)，1.95(1H，m)，1.20-1.80(7H，m)，1.15(3H，d)，0.88(3H，d)，0.75(3H，d)，0.45-0.70(2H，m)实施例1203-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸
用中间体156代替中间体52，以及用乙醇代替甲醇，通过类似于实施例3所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C29H34N4O4+H)+503MS实测值(电喷射)(M+H)+＝5031H NMR(DMSO)δ13.00(1H，br s)，10.40(1H，s)，9.05(1H，s)，7.75-7.97(6H，m)，7.40-7.45(2H，m)，4.73(1H，m)，2.42(3H，s)，1.95(1H，m)，1.15-1.70(7H，m)，1.15(3H，br d)，0.75(3H，br)，0.50-0.70(2H，m)实施例1213-([(反-4-甲基环己基)羰基]{1-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用中间体76代替中间体59，通过类似于实施例5所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C28H38N4O5+H)+511MS实测值(电喷射)(M+H)+＝511实施例1223-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸用中间体158代替中间体52，以及用乙醇代替甲醇，通过类似于实施例3所述的方法制备，并通过MDAP纯化，得到标题化合物。
MS计算值(C28H31FN4O4+H)+507MS实测值(电喷射)(M+H)+＝5071H NMR(DMSO)δ12.80(1H，br s)，10.45(1H，s)，9.03(1H，s)，8.07(2H，m)，7.92(4H，m)，7.40(2H，m)，4.73(1H，m)，1.95(1H，m)，1.05-1.70(7H，m)，1.15(3H，br d)，0.88(3H，br d)，0.75(3H，d)，0.45-0.70(2H，m)实施例1233-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(环己基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸用中间体157代替中间体52，通过类似于实施例3所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C30H38N4O4+H)+495MS实测值(电喷射)(M+H)+＝495实施例1241-(4-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸用中间体161代替中间体52，通过类似于实施例3所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C28H31FN4O4+H)+507MS实测值(电喷射)(M+H)+＝5071H NMR(d6-DMSO)δ12.95(1H，s)，10.40(1H，s)，9.26(1H，s)，8.15(2H，d)，8.08(2H，t)，7.81(2H，四重峰)，7.22(2H，t)，4.75(1H，五重峰)，1.92-1.97(1H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.45-1.52(3H，m)，1.19-1.27(2H，m)，1.17(3H，d)，0.88(3H，d)，0.74(3H，d)，0.50-0.68(2H，m).
实施例1253-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(氯苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸用中间体155代替中间体52，通过类似于实施例3所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C28H31ClN4O4+H)+523/25MS实测值(电喷射)(M+H)+＝523/25实施例1263-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸用中间体159代替中间体52，通过类似于实施例3所述的方法制备，得到标题化合物。
MS计算值(C27H32N4OS+H)+525MS实测值(电喷射)(M+H)+525实施例1271-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸的对映异构体A 纯手性的实施例69的对映异构体使用ChiralpakAD柱分离，用含0.1％TFA的正庚烷∶乙醇(95∶5)洗脱。对映异构体A首先在15.8分钟的保留时间被洗脱出来。
1H NMR(DMSO)δ12.60(1H，br)，8.00(1H，s)，6.27(1H，br m)，4.68(1H，m)，2.60(1H，m)2.28(1H，br d)，1.15-1.90(13H，m)，1.09(3H，d)，0.95(3H，d)，0.81(3H，d)，0.75(3H，d)0.45-0.70(2H，m)1H NMR和实施例128的1H NMR一样。
MS计算值(C22H33N3O3+H)+388MS实测值(电喷射)(M+H)+388实施例1281-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸的对映异构体B 纯手性的实施例69的对映异构体使用ChiralpakAD柱分离，用含0.1％TFA的正庚烷∶乙醇(95∶5)洗脱。对映异构体B在17.6分钟的保留时间第二个被洗脱出来。
1H NMR和实施例127的1H NMR一样。
MS计算值(C22H33N3O3+H)+388MS实测值(电喷射)(M+H)+388实施例1291-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸的对映异构体A 纯手性的步骤1中间体144的对映异构体使用2cm Chiralpak AD柱分离，用[正庚烷∶IPA(95∶5)]洗脱，根据需要，将混合的级分进行再处理。对映异构体A首先被洗脱出来。合并并蒸发级分，得到1-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的对映异构体A。
手性纯度＞99％e.e.，保留时间40.3min.，分析Chiralpak AD-H柱，用[正庚烷∶IPA(97∶3)]洗脱，流速1ml/min。
MS计算值(C26H39N3O4+H)+458MS实测值(电喷射)(M+H)+458步骤21-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的对映异构体A使用氢氧化钠按类似于实施例71所述方式进行脱保护，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，6.26(1H，m)，4.80(1H，m)，4.01-3.83(2H，m)，3.55-3.40(2H，m)，2.69-2.44(2H，m)，2.40-2.28(1H，m)，2.00-1.17(16H过量，m)，1.06(3H，d)，0.79(3H，d)，0.76-0.55(2H，m)没有看到羧酸质子。
1H NMR光谱和实施例130的1H NMR一样。
MS计算值(C24H35N3O4+H)+430MS实测值(电喷射)(M+H)+430实施例1301-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸的对映异构体B 纯手性的步骤1中间体144的对映异构体使用2cm Chiralpak AD柱分离，用[正庚烷∶IPA(95∶5)]洗脱，根据需要，将混合的级分进行再处理。对映异构体B第二个被洗脱出来。合并并蒸发级分，得到1-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的对映异构体B。
手性纯度＞99％e.e.，保留时间41.7min.，分析Chiralpak AD-H柱，用[正庚烷∶IPA(97∶3)]洗脱，流速1mL/min。
MS计算值(C26H39N3O4+H)+458
MS实测值(电喷射)(M+H)+458步骤21-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的对映异构体B使用氢氧化钠按类似于实施例71所述方式进行脱保护，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，6.26(1H，m)，4.80(1H，m)，4.01-3.83(2H，m)，3.55-3.40(2H，m)，2.69-2.44(2H，m)，2.40-2.28(1H，m)，2.00-1.17(16H过量，m)，1.06(3H，d)，0.79(3H，d)，0.76-0.55(2H，m)没有看到羧酸质子。
1H NMR光谱和实施例129的1H NMR一样。
MS计算值(C24H35N3O4+H)+430MS实测值(电喷射)(M+H)+430实施例1311-(4，4-二甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸向中间体166(75mg，0.16mmo])在THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中加入氢氧化钠溶液(0.5mL，2N)。将混合物搅拌24小时，加入DCM，接着将有机部分用盐酸溶液洗涤。有机层通过疏水性玻璃料，并蒸发溶剂，得到标题化合物。
MS计算值(C24H35N3O4+H)+430MS实测值(电喷射)(M+H)+＝4301H NMR(CD3OD)δ8.35(1H，s)，6.20(1H，dd)，5.13-4.93(1H，m)，4.03-3.50(4H，m)，2.55(2H，br s)，2.25-1.25(14H，m)，1.10(6H，s)，0.75-0.52(2H，m)，0.78(3H，d)没有看到羧酸质子。
本发明的化学个体可以配制成任何方便给药的形式，因此，本发明还包括在治疗上使用的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以及一种或多种生理上可接受的稀释剂或载体。
本发明的化学个体可以通过各种途径给药，所述途径包括经静脉内给药、经腹膜内给药、经皮下给药、经肌内给药、口服给药、局部给药、经皮给药或经粘膜给药。对于全身给药，优选口服给药。对于口服给药，例如，可将所述的化学个体配制成常规的口服剂型如胶囊、片剂和液体制剂如糖浆剂、酏剂和浓缩的滴剂。
或者，可以使用注射(肠胃外给药)，例如，经肌内、经静脉内、经腹膜内和经皮下注射。对于注射，可以将本发明的化学个体配制在液体溶液中，优选配制在生理学相容的缓冲液或溶液中，例如盐水溶液、汉克斯氏(Hank’s)溶液或林格氏溶液。此外，可将所述的化学个体配制成固体形式，并在使用之前立即再溶解或悬浮。还可以制成冷冻干燥的形式。
全身性给药还可以通过经粘膜或经皮的方式。对于经粘膜或经皮给药，在该制剂中使用适合渗透过屏障的渗透剂。这些渗透剂通常是本领域已知的，并且对于经粘膜给药，例如包括胆汁盐和梭链孢酸(fusidic acid)衍生物。此外，洗涤剂可以用来促进渗透。例如，经粘膜给药可以通过鼻喷雾、直肠栓剂或阴道栓剂的形式给药。
对于局部给药，可将本发明的化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳剂，其形式通常是本领域已知的。
各种化学个体的给药量可通过标准方法在考虑因素如化合物(IC50)的效力、(EC50)效果和生物半衰期(化学个体的生物半衰期)、患者的年龄、大小和体重，以及与患者有关的疾病或病症后确定。这些以及其它被考虑的因素的重要性是本领域常规熟练技术人员所公知的。
给药量还取决于给药途径和口服生物利用度。例如，对于低口服生物利用度的化学个体，必须给药相对更高的剂量。对于本发明的化学个体，口服给药是一种优选给药方法。
优选地，所述的组合物是单位剂型。对于口服使用，例如，可以给药片剂或胶囊，对于经鼻应用(nasal application)，可以给药计量气雾剂，对于经皮用药，可以给药局部制剂或贴剂(patch)，对于经粘膜给药，可以给药口腔贴片剂(buccal patch)。在每种情况下，给药剂量都使得患者被给予单个剂量。
对于口服给药来说，合适地，以游离碱形式计算，每一剂量单位含有0.01-500mg/Kg，优选0.1-50mg/Kg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。合适地，对于经肠胃外、经鼻、经口吸入、经粘膜或经皮途径的日剂量含有0.01mg-100mg/Kg的式(I)化合物。合适地，局部制剂含有0.01-5.0％的式(I)化合物。所述的有效成分可以每日给药1-6次，优选一次，即足以显示所需的效能，这对本领域熟练技术人员来说是很容易确定的。
式(I)的化学个体，其在口服给药时是活性的，可以配制成糖浆剂、片剂、胶囊和锭剂。通常，糖浆制剂由在液体载体(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水与调味料或着色剂)中的该化合物或盐的悬浮液或溶液组成。如果所述的组合物为片剂的形式，那么通常用来制备固体药剂的任何药用载体都可以使用。这些载体的实例包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。如果所述的组合物为胶囊的形式，那么任何常规的胶囊化是合适的，例如在硬胶囊壳中使用上述载体。如果所述的组合物为软明胶壳胶囊的形式，那么可以考虑使用通常用于制备分散体或悬浮液的任何药用载体，例如含水树胶、纤维素、硅酸酯或油，接着将它们混入到软胶囊壳中。
典型的肠胃外组合物由化合物或盐在无菌水溶液或非水载体中的溶液或悬浮液组成，其任选含有肠胃外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入用组合物为溶液、悬浮液或乳液的形式，其可以干燥粉末或气雾剂的形式、使用常规的非CFC推进剂如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷进行给药。
典型的栓剂制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其在以这种方式给药时是活性的，以及粘合剂和/或润滑剂，例如聚乙二醇、明胶、可可脂或其它低熔点植物蜡或脂肪或它们的合成类似物。
典型的皮肤和经皮制剂包含常规含水或非水载体，例如，乳剂、软膏剂、洗液或糊剂或为含药的膏药、贴剂或膜的形式。
在本发明的化合物根据本发明给药时，预期没有无法接受的毒理学作用。
试验本发明的化学个体抑制NS5B野生型HCV聚合酶活性的可能性可以例如使用下列体外试验进行证实HCV RNA-依赖性RNA聚合酶活性的抑制剂的体外检测将[33P]-GMP掺入RNA中，接着通过含SPA珠的抗生蛋白链菌素吸收生物素标记的RNA聚合物。由与polyrC杂交的生物素化的13mer-oligoG组成的合成模板被用作均聚物底物。
反应条件是0.5μM[33P]-GTP(20Ci/mMol)，1mM二硫苏糖醇，20mMMgCl2，5mM MnCl2，20mM Tris-HCl，pH7.5，1.6μg/mL polyC/0.256μM生物素化的oligoG13，10％甘油，0.01％NP-40，0.2u/μL RNasin和50mMNaCl。
将HCV RNA聚合酶(重组体全长NS5B(Lohmann等，J.Virol.71(11)，1997，8416 ′Biochemical properties of hepatitis C virus NS 5B RNA-dependentRNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential forenzymatic activity′)在杆状病毒中表达并纯化至均质)加至4nM最终浓度。
使用1M MnCl2(0.25mL)、甘油(2.5mL)、10％NP-40(0.025mL)和水(7.225mL)，总计10mL，制备5x浓的试验缓冲液混合物。
2x浓的酶缓冲液，含有1M-Tris-HCl，pH7.5(0.4mL)，5M NaCl(0.2mL)，1M-MgCl2(0.4mL)，甘油(1mL)，10％NP-40(10μL)，1M DTT(20μL)和水(7.97mL)，总计10mL。
使用5x浓的试验缓冲液混合物(4μL)，[33P]-GTP(10μCi/μL，0.02μL)，25μM GTP(0.4μL)，40u/μL RNasin(0.1μL)，20μg/mL polyrC/生物素化的-oligorG(1.6μL)和水(3.94μL)，总计10μL，制备底物混合物。
通过将1mg/ml全长NS5B聚合酶(1.5μL)加入到2.81mL 2x浓的酶缓冲液中制备得到酶混合物。
使用化合物(1μL)、底物混合物(10μL)和酶混合物(最后加入以开始反应)(10μL)进行试验，总计21μL。
该反应是在U型底的白色96-孔板中进行。反应在板-摇床上混合，加入酶后，将其在22℃下孵育1小时。接着，加入在0.1M EDTA中的40μL1.875mg/ml的抗生蛋白链菌素(streptavidin)SPA珠来终止反应。将所述珠与反应混合物一起在22℃下孵育1小时，然后加入在PBS中的120μL 0.1M EDTA。将板密封，混合、离心、并通过在Trilux(Wallac)或Topcount(Packard)闪烁计数器中计数来确定掺入的放射性。
减去没有酶情况下的背景值后，与不存在化合物相比，存在该化合物的放射活性量的任何减少被认为是对抑制水平的测定。在三倍或五倍的稀释液中测定化合物的十种浓度。根据这些计数，使用Grafit3、Grafit4或Grafit5软件包或基于XLFit软件(IDBS)的Excel的数据评价宏来计算化合物在最高测试浓度下的抑制百分比或IC50值。
在上述试验中，示范性化合物具有＜80μM的IC50值。一方面，化合物具有＜35μM的IC50值。另一方面，化合物具有＜5μM的IC50值；还有另一方面，化合物具有＜1μM的IC50值。因此，本发明的化合物在治疗和预防HCV方面具有潜在的治疗益处。
本发明的药物组合物还可以与其它治疗药剂组合(combination)使用，所述其它的治疗药剂例如，免疫治疗(例如干扰素，如干扰素α-2a(Roferon-A；Hoffmann-La Roche)，干扰素α-2b(Intron-A；Schering-Plough)，复合干扰素(interferon alfacon)-1(Infergen；Intermune)，聚乙二醇化干扰素(peginterferonalpha)α-2b(Peg-Intron；Schering-Plough)或聚乙二醇化干扰素α-2a(Pegasys；Hoffmann-La Roche))、治疗性疫苗，抗纤维化剂、抗炎药如皮质类固醇或NSAID、支气管扩张药如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(例如茶碱)、溶粘蛋白剂(mucolytic agent)、抗毒蕈碱剂(anti-muscarinics)、抗白细胞三烯、细胞粘附的抑制剂(例如ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如N-乙酰基半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗菌剂和抗病毒剂(例如利巴韦林和amantidine)。本发明的组合物还可以与基因替代治疗组合使用。
因此，另一方面，本发明提供一种组合(combination)，其包含至少一种式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种其它治疗活性药剂，特别是干扰素和/或利巴韦林。
上述组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此，包含上述组合及其药学上可接受的载体的药物制剂也构成本发明的另一方面。
这些组合的单个组分可以在单独的药物制剂或组合的药物制剂中依次或同时给药。本领域熟练技术人员可以很容易地知道已知药物的适宜剂量。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们整个引入作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述。
权利要求
1.至少一种选自式(I)化合物的化学个体，及其盐、溶剂合物和酯其中A表示羟基；R1表示芳基、通过环碳原子连接的杂芳基、或通过环碳原子连接的杂环基，其每个可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和杂环基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C5-9环烷基、卤素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、ORA、氧代、苯基、杂芳基或杂环基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9环烷基；R2表示被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和杂环基；或R2表示在环烷基上任选被一个或多个取代基取代的-(CH2)nC5-7环烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、＝CH(CH2)tH、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和杂环基，或其中两个取代基可以一起形成C1-2亚烷基桥取代基；t表示0、1、2、3或4；n表示0或1；R3表示杂环基或杂芳基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和杂环基；或R3表示任选被一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、杂芳基和杂环基；R4表示氢；RA表示氢、-C1-6烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基、杂环基或杂芳基；RB和RC独立地表示氢、-C1-6烷基、芳基、杂环基或杂芳基；或RB和RC与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团；RD选自-C1-6烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；RE表示氢或-C1-6烷基；RF和RG独立地选自氢、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；或RF和RG与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团。
2.权利要求1的式(I)化合物的至少一种化学个体，其选自3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-吲哚基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-联苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙酰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，5-二甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-5-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(2-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-羟基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氨基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氯-3-氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3，4-二氟苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-1-己烯-1-基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-环己基乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[(E)-4-甲基-1-戊烯-1-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙烯基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-乙基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-乙酰基-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯并呋喃基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(环庚烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4，4-二甲基)环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氯-4-苄氧基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-苄氧基-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4，4-二甲基)环己烯-1-基)-3-{[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(Z)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(3-吡唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4[(E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(E)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(Z)-2-(4-噻唑基)-乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-((E)-2-叔丁基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-((E)-2-苯基-乙烯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(3-氰基苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-亚甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-三氟甲基-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯氧基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯基磺酰基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯硫基甲基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(苯氧基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-{(1，3-噻唑-4-基甲基)氧基}苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-苯基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-[Z]-苯基乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E，Z]-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-苯基-2-甲基乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(吡啶-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(呋喃-2-基)乙烯基))苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-([E]-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[(环己基乙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-甲基乙基)[(4-甲基苯基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(4-溴-2-氯苯基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基][(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基环己基)羰基]{1-[(甲氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{[(反-4-甲基环己基)羰基][1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](2-吡嗪基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；rel-3-[{[(1S，2R，4S)-2-羟基-4-甲基环己基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲氧基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(1H-吲哚-5-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[2-苯基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-{4-[(1，3-噻唑-4-基)-乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-环己基-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-[1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](苯基甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{环戊基[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-{(1-乙酰基-4-哌啶基)[(反-4-甲基环己基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](4-哌啶基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(E)-2-环己基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(2-环己基乙基)苯基]-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙烯基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-吡啶基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[1，3-噻唑-2-基乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(3-甲基苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-([(反-4-甲基环己基)羰基]{1-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌啶基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(4-氟苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(环己基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{3-[(氯苯基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1-{4-[(苯磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](1-甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4，4-二甲基-1-环己烯-1-基)-3-[[(反-4-甲基环己基)羰基](四氢-3-呋喃基)氨基]-1H-吡唑-4-羧酸；及其盐、溶剂合物和酯，以及如果合适的话，其各个对映异构体。
3.一种治疗或预防病毒感染的方法，所述方法包括给药所需患者有效量的至少一种选自式(I)化合物的化学个体，及其盐、溶剂合物和酯，其中A表示羟基；R1表示芳基，通过环碳原子连接的杂芳基，或通过环碳原子连接的杂环基，其每个可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和杂环基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C5-9环烷基、卤素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、ORA、氧代、苯基、杂芳基或杂环基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9环烷基；R2表示被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和杂环基；或R2表示在环烷基上任选被一个或多个取代基取代的-(CH2)nC5-7环烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、＝CH(CH2)tH、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和杂环基，或其中两个取代基可以一起形成C1-2亚烷基桥取代基；t表示0、1、2、3或4；n表示0或1；R3表示杂环基或杂芳基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和杂环基；或R3表示任选被一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、杂芳基和杂环基；R4表示氢；RA表示氢、-C1-6烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基、杂环基或杂芳基；RB和RC独立地表示氢、-C1-6烷基、芳基、杂环基或杂芳基；或RB和RC与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团；RD选自-C1-6烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；RE表示氢或-C1-6烷基；RF和RG独立地选自氢、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；或RF和RG与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团。
4.如权利要求3所述的方法，所述方法包括抑制HCV复制。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述的化学个体以口服剂型给药。
6.用于医学治疗的至少一种选自式(I)化合物的化学个体，及其盐、溶剂合物和酯，其中A表示羟基；R1表示芳基，通过环碳原子连接的杂芳基，或通过环碳原子连接的杂环基，其每个可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基、-CF3、-OCF3、NRESO2RD、苯基和杂环基，其中所述的-C1-6烷基取代基本身可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-C5-9环烷基、卤素、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-NREC(O)RD、-SRA、-SO2RD、ORA、氧代、苯基、杂芳基或杂环基；或R1表示-C1-6烷基或-C5-9环烷基；R2表示被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和杂环基；或R2表示在环烷基上任选被一个或多个取代基取代的-(CH2)nC5-7环烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、＝CH(CH2)tH、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代和杂环基，或其中两个取代基可以一起形成C1-2亚烷基桥取代基；t表示0、1、2、3或4；n表示0或1；R3表示杂环基或杂芳基；或任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自-C1-6烷基、卤素、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、硝基、氰基和杂环基；或R3表示任选被一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，所述的取代基选自-C1-6烷基、-ORA、-SRA、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NREC(O)RD、-NRECO2RD、-NREC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、氟、硝基、氰基、氧代、苯基、杂芳基和杂环基；R4表示氢；RA表示氢、-C1-6烷基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基、杂环基或杂芳基；RB和RC独立地表示氢、-C1-6烷基、芳基、杂环基或杂芳基；或RB和RC与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团；RD选自-C1-6烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；RE表示氢或-C1-6烷基；RF和RG独立地选自氢、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；或RF和RG与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和环状基团。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述的医学治疗是病毒感染的治疗。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述的病毒感染是HCV。
9.药物制剂，其包含如权利要求1中所限定的至少一种选自式(I)化合物的化学个体，和其药学上可接受的盐、溶剂合物和酯和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
10.如权利要求1所限定的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使式(II)化合物用碱处理，其中A是烷氧基、苄氧基或甲硅烷氧基，以及R1、R2、R3和R4如上式(I)所定义。
11.如权利要求10所述的方法，其中A是乙氧基。
12.至少一种选自式(I)化合物的化学个体，及其药学上可接受的盐、溶剂合物和酯在制备用于治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述的病毒感染是HCV。
全文摘要
提供了式(I)的新的抗病毒化合物其中A表示羟基；R
文档编号A61K31/415GK1960976SQ200580017114
公开日2007年5月9日申请日期2005年3月22日优先权日2004年3月26日
发明者贾恩保罗·布拉维, 约翰·A·科菲尔德, 理查德·M·格里姆斯, 罗塞拉·吉德蒂, 维多利亚·L·H·洛维格罗夫, 杰奎琳·E·莫当特, 普里汤姆·沙, 马丁·J·斯莱特申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司

2010-2011专利技术

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