营养制剂的制作方法
专利名称：营养制剂的制作方法
交叉引用本申请是2003年11月14日提交的美国专利申请10/714,156的部分继续申请；该申请是2001年10月9日提交的现已放弃的美国专利申请2002/0044961，SN 09/972,664的继续申请；该申请是1999年5月27日提交的现已放弃的SN 09/320,559的部分继续申请，其都被并入本文作为参考。
背景技术：
本发明涉及新的软明胶包封营养增补剂，特别是包含必需脂肪酸和铁、以及维生素和矿物质的孕妇用软明胶包封营养增补剂。本发明另外涉及使用所述增补剂为妊娠或授乳妇及其胎儿和/或哺乳幼儿提供营养支持的方法。增补剂被特别地设计成能减少与给用常规的产前营养增补剂有关的使人厌恶的味道、反胃、胃食管返流、消化不良和恶心，和生产所述增补剂的方法。
必需脂肪酸(花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)对于胎儿适当发育和母亲的适当生物学功能来说是必不可少的。储存的脂肪酸供应是支持大多数身体生化途径的生物化学砌块。然而，已经有文献报导，母亲的必需脂肪酸状况下降是已知的现象。Otto，S.J.等人，Maternal and Neonatal Essential Fatty Acid Status in PhospholipidsAnInternational Comparative Study，European Journal of Clinical Nutrition，April 1997，Vol.51，No.4，232-242。因此，因为必需脂肪酸是胎儿发育所必需的，孕妇和/或哺乳期妇女必须在妊娠和哺乳期间自始至终持续保持多种脂肪酸的充足水平。
亚油酸和亚麻酸是必需脂肪酸的前体，其通过饮食摄入获得。花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是维持母亲和胎儿健康所需的必需脂肪酸。
亚油酸是脂肪酸的ω-6家族的重要前体。身体利用亚油酸合成重要的20碳脂肪酸一花生四烯酸，其帮助维持细胞膜的结构完整性。
亚麻酸是ω-3家族的重要前体。身体需要这种脂肪酸以产生二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。许多的身体组织需要EPA和DHA。DHA在视网膜和脑的大脑皮层中特别重要。在出生之前，胎儿身体中一半的DHA聚集在脑中，在出生之后也有一半的DHA聚集在脑中，表明了脂肪酸在妊娠期间对于胎儿的重要性，和随后在哺乳期间对幼年婴儿的重要性。
妊娠期间的铁补充是常规的，因为缺铁性贫血是妊娠和授乳妇通常遇到的。如果可能，这种贫血可用饮食治疗应对。然而，妇女的贫血或胃状况的严重程度如晨吐等使得这个办法不可行。因此，可给用铁增补剂，包括另外的维生素如维生素B-12和叶酸，以增加铁的吸收。
胃肠运动性问题在妇女妊娠的所有阶段都是常见的。大约45％到85％的妇女据报告在妊娠期间经历消化失调。Olans等人，Gastroesophageal Reflux in Pregnancy，Gastrointest Endosc Clin N Am4(4)699-712(1994)。孕妇经历的典型症状包括打嗝、胃灼热、胃食管返流、消化不良、反胃、对使人不快的气味和/或味道的敏感性增加、恶心和呕吐。The Merck Manual，1850-1866(16th Ed.1992)。这些症状被认为部分地由妊娠期间女性身体中发生的生理变化引起。
随着妊娠的进展，由于黄体酮水平升高，胃肠运动性增加，其引起与消化道有关的平滑肌松弛。同前。胃排空时间的延迟和位于食管和胃接合处的括约肌的松弛可以引起胃液返流到食管中，如胃食管返流。同前。隔膜裂孔的松弛可以加重这种状况。同前。
回流物的腐蚀性和不能从食管清除回流物可以引起胃灼热或胃灼热样症状。同前。在有些情况下，胃灼热症状伴随有胃内容物反胃到口腔中。The Merck Manual，1850-1866(16th Ed.1992)。
如果不加以控制和/或治疗，胃食管返流的状况可能自行持续。由于胃内容物的腐蚀性，食道重复暴露于这些物质下可以引起食道括约肌的永久性功能不全。同前。此外，在更严重的情况中，食管炎、胃食道狭窄、食管溃疡和Battert氏组织变形可以产生复杂的胃食管返流的情况。同前。因此，该状况的控制和治疗是极其重要的。
与妊娠有关的胃肠失调在程度上通常是温和的并且被看作是妊娠经历的平常部分。然而，这些事实没有减轻孕妇经历的不适或该状况的可能的并发症的严重程度。此外，与孕妇医学治疗的任何方法一样，最主要的担心在于所提出的药物疗法的可能致畸性。许多胃肠道药物或者是已知的致畸胎剂，或者没有进行充分研究其对妊娠人群的影响。
已经注意到，出于伦理学和法医学的考虑，用于治疗胃食管返流的药物没有惯例地或有力地在孕妇中进行的随机对照试验中进行试验。Broussard等人，Treating Gastroesophageal Reflux Disease duringPregnancy and LactationWhat are the Safest Therapy Options，Drug Saf，19(4)325-37(1998)。例如，得自PolyMedica Pharmaceuticals(U.S.A.)，Inc.的胆碱能拮抗剂Cystospaz_由于其对食道括约肌压力的积极效果而可以用于胃食管返流处方的药物类别，但是其不推荐用于孕妇，因为没有进行动物生殖研究。此外，不知道CYSTOSPAZ_片或CYSTOSPAZ-M_胶囊是否在对孕妇给用时可以危害胎儿。Physicians′Desk Reference，2526-7(53d Ed.1999)。
其它胆碱能拮抗剂具有类似的预先警告。由于缺乏充分的动物生殖研究，以及因为不知道药物对胎儿的影响，得自A.H.Robins Company的Donnatal_不推荐对孕妇给用。同前，在2636页。得自Schwarz Pharma，Inc.的Kutrase_、以及得自Schwarz Pharma，Inc.的Levsin_和得自A.H.Robins Company的Robaxisal_，都带有类似的关于对孕妇和/或授乳妇处方的预先警告。同前，在2907页；还参见同前，在2910页；还参见同前，在2646页。
结果，大多数医生最初开始用侵略性的生活方式改变和膳食变化治疗孕妇的胃肠道失调，而不是用药物疗法。Katz等人，Gastroesophageal Reflux Disease during Pregnancy，Gastroenterol.Clin.North.Am.，27(1)153-67(1998)。虽然这种治疗方法主要是由于担心通过药物疗法使胎儿接触到致畸物质，但是已经发现生活方式和膳食控制在助长松弛时经常是非常有效的。Katz等人，Gastroesophageal RefluxDisease during Pregnancy，Gastroenterol.Clin.North.Am.27(1)153-67(1998)。
膳食控制包括分离引起胃食管返流症状的那些食物或食物类别。The Merck Manual，749(16th Ed.1992)。典型地，加剧该状况的常见食物为油炸的或脂肪类食物、含咖啡因的饮料或食物如咖啡和巧克力，和辛辣食物。认为这些食物刺激产酸和/或产生较低的食道括约肌能力。同前；还参见Nebel等人，Symptomatic Gastroesophageal RefluxIncidence and Precipitating Factors，Am.J.Dig.Dis.21(11)953-6(1976)。
此外，已经发现可以通过指导孕妇以频繁间隔少量多次进食和增加碳水化合物的量同时降低脂肪摄取而引起胃肠道松弛。Morton，Treating Nausea and Vomiting in Pregnancy，Am.Fam.Physician，48(7)1279-84(1993)。其它一般提议包括制定清淡饮食、避免讨厌的食物气味和从膳食方案中删去产前维生素。同前。
产前维生素的删除对于孕妇是存在问题的建议。虽然已知维生素增补剂可以引起不适的胃肠道影响，即，呕吐、反胃、胃食管返流、消化不良和/或恶心，并且可能由于味道、气味、大小和/或片剂的质地而使服用令人厌恶，但孕妇具有提高的营养需求也是公知的事实。母亲的身体提供其中胚胎演变和胎儿发育的环境。参见UnderstandingNutrition，479-480(Whitney and Rolfes Eds.6th Ed.，1993)。因此，妊娠期间母亲的营养状况直接影响胎儿和胚胎的发育，因此关系到先天缺陷的发生。参见同前。
特别地，在妊娠的前20-25天期间，胎盘还没有成形，胎体循环还没有建立。因此，在这期间，胎儿通过消化母亲的子宫细胞和血液渗出物的扩散得到养分。参见Schorah，Importance of Adequate FolateNutrition in Embryonic and Early Fetal Development，Vitamins andMinerals in Pregnancy and Lactation，167-176(Berger，Ed.，Vol.16，1988)。认为在妊娠的前20-25天期间的良好营养供应是为子宫内膜提供必需微量元素养分的最佳浓度所必需的。参见同前。
此外，增加的先天缺陷发生已经与母亲营养不足有关。在患有营养缺乏(主要是低血液叶酸和维生素C浓度)的妇女中已经有报导孕妇患有神经管缺陷的情况，即，脊柱裂或无脑畸形(anacephaly)。Smithells，Vitamin Deficiencies and Neural Tube Defects，Arch.Dis.Child，51944-50(1976)。
孕妇的营养状况的重要性彰显在目前可用的产前维生素的数目上。The Physicians′Desk Reference描述了多种孕妇用维生素和矿物质增补剂。例如，得自The Fielding Company的Nestabs_CBF孕期制剂每剂量包含4,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、30I.U.的维生素E、120mg的维生素C、1mg的叶酸、3mg的维生素B1、3mg的维生素B2、20mg的烟酰胺、3mg的维生素B6、8mcg的维生素B12、20mg的钙、100mcg的碘、15mg的锌和50mg的铁。NESTABS_CBF是特别配制用于在妊娠和哺乳期间使用的并且只有片剂形式可用。参见Physicians′Desk Reference，1011(53d Ed.，1999)。
得自Lederle Laboratories的产前维生素和矿物质制剂Materna_每剂量包含5,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、30I.U.的维生素E、120mg的维生素C、1mg的叶酸、3mg的维生素B1、3.4mg的维生素B2、10mg的维生素B6、20mg的烟酰胺、12mcg的维生素B12、30mcg的生物素、10mg的泛酸、200mg的钙、150mcg的碘、27mg的铁、25mg的镁、2mg的铜、25mg的锌、25mg的铬、25mg的钼、5mg的锰和20mcg的硒。Materna_设计用于在受孕之前、在整个妊娠期间和哺乳和不哺乳的母亲的产后期间提供维生素和增补矿补充，并且只有片剂形式可用。参见同前，在1522-3页。
得自Mead Johnson Nutritionals，Mead Johnson&Company的多种维生素和多种矿物质增补剂Enfamil_Natalins_RX每剂量提供4000I.U.的维生素A、80mg的维生素C、400I.U.的维生素D、15I.U.的维生素E、1.5mg的维生素B1、1.6mg的维生素B2、17mg的烟酸(niacin)、4mg的维生素B6、1mg的叶酸、2.5mcg的维生素B12、30mcg的生物素、7mg的泛酸、200mg的钙、54mg的铁、25mg的锌和3mg的铜。Enfamil_Natalins_RX配制用于补充妊娠和哺乳期间的饮食，并且只有片剂形式可用。参见同前，在1692页。
得自Sanofi Pharmaceuticals，Inc.的Prenate_Ultra产前维生素每剂量包含90mg的元素铁、150mcg的碘、200mg的钙、2mg的铜、25mg的锌锌、1mg的叶酸、2700I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D3、30I.U.的维生素E、120mg的维生素C、3mg的维生素B1、304mg的维生素B2、20mg的维生素B6、12mcg的维生素B12、20mg的烟酰胺和50mg的多库酯钠。Prenate_Ultra表明用于在妊娠和哺乳和不授乳母亲的产后期间改善妇女的营养状况，并且只有片剂形式可用。参见同前，在2802页。
得自Schwarz Pharmaca，In.的Niferex_-PN制剂每剂量包含60mg的铁、1mg的叶酸、50mg的维生素C、3mcg的维生素B12、4,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、2.43mg的维生素B1、3mg的维生素B2、1.64mg的维生素B6、10mg的烟酰胺、125mg的钙和18mg的锌。Niferex_-PN表明用于预防和/或治疗与妊娠和哺乳有关的膳食维生素和矿物质缺乏，并且只有片剂形式可用。参见Physicians′DeskReference，(53d Ed.，1999)2916-7。
也得自Schwarz Pharmaca，Inc.的Niferex_-PN Forte制剂每剂量包含60mg的铁、1mg的叶酸、50mg的维生素C、3mcg的维生素B12、5,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、30I.U.的维生素E、80mg的维生素C、1mg的叶酸、3mg的维生素B1、3.4mg的维生素B2、4mg的维生素B6、20mg的烟酰胺、12mcg的维生素B12、250mg的钙、200mcg的碘、10mg的镁、2mg的铜和25mg的锌。Niferex_-PN指示用于预防和/或治疗与妊娠和哺乳有关的膳食维生素和矿物质缺乏，并且只有片剂形式可用。参见同前，在2917-8页。
得自Solvay Pharmaceuticals，Inc.的Advanced Formula Zenate_产前多种维生素/矿物质增补剂每剂量包含3,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、10I.U.的维生素E、70mg的维生素C、1mg的叶酸、1.5mg的维生素B1、1.6mg的维生素B2、17mg的烟酸、2.2mg的维生素B6、2.2mg的维生素B12、200mg的钙、175mcg的碘、65mg的铁、100mg的镁和15mg的锌。Advanced Formula Zenate_是用于与受孕前后、妊娠和哺乳有关的营养应激的膳食增补剂。参见同前，在3128页。
得自Ther-Rx Corporation的Precare_产前多维生素/矿物质制剂每剂量包含50mg的维生素C、250mg的钙、40mg的铁、6mcg的维生素D、3.5mg的维生素E、2mg的维生素B6、1mg的叶酸、50mg的镁、15mg的锌和2mg的铜。Precare_指示用于在整个妊娠和产后期间提供维生素和矿物质的补充，用于哺乳和不哺乳的母亲，并且只有囊片形式可用。参见同前，在3163页。
得自Warner Chilcott Laboratories的Natafort_产前多种维生素每剂量包含1,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D3、11I.U.的维生素E、120mg的维生素C、1mg的叶酸、2mg的硝酸硫胺、3mg的核黄素、20mg的烟酰胺、10mg的维生素B6、12mcg的维生素B12和60mg的铁。Natafort设计成能用于在整个妊娠期间以及哺乳和不哺乳的母亲的产后期间提供维生素和矿物质的补充，并且只有片剂形式可用。参见同前，在3212页。
得自本发明的受让人KV Pharmaceuticals的营养增补剂PrimaCare包括必需脂肪酸、维生素和矿物质矿物质，并且要求保护两个剂型，软明胶胶囊和片剂。
软明胶胶囊剂型为柔韧的、整体的、密封的软壳，由明胶、增塑剂和少量的水组成，并且包含组合形成为液体、悬浮液或半固体中心的一种或多种活性成分的填充物。软明胶技术先前已经在多种参考文献中描述。例如，Yu等人，美国专利5,071,643公开了用于加强酸性、碱性或两性药物的溶解度的溶剂系统，以生产适合于填充软明胶胶囊或两段包囊的高浓度溶液。该溶剂系统包括含0.2-1.0摩尔当量的药物和1-20％的水的聚乙二醇。可加入甘油或聚乙烯吡咯烷酮以进一步提高某些药物的溶解度。该溶剂系统能够使药物的溶解度提高40-400％。
Stone，美国专利5,827,535公开了带有印上的图示如字母、名称、标识语、绘图等的软明胶胶囊，和生产这种软明胶胶囊的方法。
Ratko等人，美国专利5,422,160和5,246,635公开了在其表面的至少一部分上具有纹理的软明胶胶囊和用于生产这种软明胶胶囊的方法和装置。
Steele等人，美国专利5,200,191公开软明胶胶囊生产方法，其包括使形成胶囊的软明胶胶囊经过应激消除步骤，其中将软明胶胶囊置于隧道式干燥机中并暴露于高温和高湿度条件。
Coapman等人，美国专利5,141,961公开了在外部加热或水的存在下将难溶性药学活性物质溶解在聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物中的方法。
Cimiluca的美国专利5,641,512公开了软明胶胶囊组合物，其包括在包含黄嘌呤衍生物如咖啡因的软壳中的止痛剂。
Yu等人，美国专利5,360,615公开了用于加强酸性、碱性或两性药物的溶解度的溶剂系统，以生产适合于填充软明胶胶囊或两段包囊的高浓度溶液。该溶剂系统包括聚乙二醇，其包含每摩尔当量药物为0.2-1.0摩尔当量的离子化剂，和1-20％的水。
以上讨论的组合物和方法在不同的方面有所不足。首先，组合物没有特别地配制用于以软明胶胶囊剂型给用脂肪酸和铁。即使认识到对产前维生素的容易吞咽形式的需要的上述参考文献也限于包衣片或囊片形式，而没有进行优化使令人讨厌的味道和/或气味、反胃、胃食管返流、消化不良和/或恶心最小化和使容易吞咽或摄食最大化。此外，讨论的软明胶胶囊制剂没有提供关于配制包含脂肪酸和铁、以及用于产前患者的其它维生素和矿物质的具体的营养组合物的任何指导。因此，这些参考文献在改善对于孕妇口服给用维生素和矿物质增补剂方面是不充分的。另外，铁在软明胶胶囊中的存在倾向于使凝胶交联，使其不溶于水。这引起在摄食之后不能溶解和释放其内容物。最后，前述公开的组合物没有提供关于得到产前维生素的生物活性软明胶胶囊剂型的最佳方法的指导。
因此，本领域仍需要用于递送脂肪酸和铁、以及维生素和其它矿物质的软明胶胶囊产前维生素和矿物质增补剂，其对患者的胃肠道有最小的副作用，以及维持患者的总体健康状态。此外，特别需要促进孕妇的身体健康和令人愉快地摄取从而提供高的患者顺从性同时使患者的费用最小化的软明胶胶囊制剂。
还特别期望可以得到用于满足孕妇的营养需要、设计成能对胃肠系统具有最小冲击的制剂，特别是提供用于长时间递送脂肪酸和铁的制剂。由于妊娠期间系统的敏感性和期望在妊娠期间减少和避免药物，这种软明胶胶囊制剂的优点在于它们不引起胃肠道失调。因此，需要常规的、全面的方法，用于满足要求或希望参与产前维生素和矿物质食物疗法但是由于胃肠系统敏感性而不能这样做的孕妇的生理需要。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供了用于对孕妇或授乳妇给用的软胶囊营养增补剂。该营养增补剂包括至少一种选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物，其中所述营养增补剂以软明胶壳剂型形式提供。
在本发明的另一个方面中，提供了生产用于对所述孕妇或授乳妇给用的软胶囊营养增补剂的方法。该方法包括至少一种选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物，其中所述方法以软明胶壳剂型提供。
在本发明的又一个方面中，提供了用于对孕妇或授乳妇给用的营养增补剂的方法。该方法包括口服给用软胶囊，其包括至少一种选自至少一种必需脂肪酸、至少一种必需脂肪酸前体、至少一种必需脂肪酸的衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物，其中所述方法以软明胶壳剂型提供。
这些仅是本发明的说明性方面。
详细说明如本文中使用的，软明胶是指包含填充物的，特别是包含液体、悬浮液或半固体的整体的、密封的软或半软的明胶壳。
令人讨厌的味道是指通常与包含营养化合物的口服剂型有关的讨厌的味道，或通常认为是对大多数人、特别是对孕妇或授乳妇不适口的任何味道。
难以吞咽或摄食可指对口服摄入营养化合物的妨碍能力。首先这可能由于增补剂的令人讨厌的味道和/或气味、胃肠道的敏感性或患者的生理机能和营养化合物的物理性质之间的另外的不相容性，不限于此。
生物学活性核心组合物可指包含在软明胶壳内并且由悬浮在食用油或聚合物中的营养化合物组成的液体、悬浮液或半固体的组合物，其可进一步用于治疗、预防、诊断、医治或缓和疾病或病患、用于影响解剖结构或生理机能或改变外部影响对身体的冲击。
营养化合物可指为身体的细胞和形成胚胎或胎儿、以及哺乳幼儿的任何化合物，包括但不限于任何维生素、矿物质、酶、微量元素、微量营养素、脂肪酸、甘油三酯、氨基酸、草药化合物、电解质、蛋白质、碳水化合物、其衍生物或其组合。
本发明的主题部分地基于孕妇具有特殊的营养需求和通过满足这些需要实现的实质的生理学益处的发现。具体地，本发明涉及对孕妇或授乳妇给用必需脂肪酸和多种形式的铁。
本发明的主题另外感兴趣的是由于孕妇胃肠道的敏感性增加而使满足孕妇营养需求的能力受到阻碍的发现。然而，可能通过进行生活方式和膳食改变使这种敏感性最小化。本发明的主题产物提供最优的营养组分，并且以考虑了孕妇胃肠道敏感性增加的剂型倍提供。
不限于理论，本发明的主题组合物和方法可能因为它们提供对于保持母亲的健康状态和幼儿发育来说至关重要的必需脂肪酸和铁的来源而是有效的。此外，所述营养素以设计成能对胃肠道有较低影响的剂型提供，在于所述剂型是软的和柔韧的设计，并且使令人讨厌的味道和/或气味最小化。或者，该组合物和方法可能因为它们不触发、刺激或催化对胃肠道有消极影响的反应而是有效的。
本发明的主题营养增补剂包含用于对孕妇给用的特定营养组合物，用于减轻在妊娠期间可能发生的营养缺乏。另外，本发明的主题还满足对已经发现缺乏时引起先天缺陷的特定维生素和矿物质的需要，以及在妊娠期间提供全面的健康。本发明的主题制剂根据妊娠的生理应激优化增补剂的营养益处。
本发明的主题营养组合物以剂型即软明胶胶囊形式提供，用于对孕妇给用，其使得令人讨厌的味道、反胃、胃食管返流、消化不良、恶心或妊娠期间吞咽或摄取营养剂困难最小化。软明胶胶囊剂型在其对胃肠道具有低冲击影响方面的有效性似乎是与剂型是小尺寸和柔韧的、软的物理性能有关。本发明的主题软明胶胶囊具有光滑的外表面，其具有为将吞咽阻力减到最小而提供的弹性特征。因而，软明胶胶囊可能具有更少地消极影响食道括约肌和从而引起或加重胃食管返流状况的趋势。前述的性质以及将营养组合物预分散在核心基质中，降低活性物对酸性胃肠道环境的反应性，从而用于减少回流和反胃现象的发生。此外，软明胶胶囊的明胶壳使得通常与常规维生素和矿物质增补剂有关的令人讨厌的味道和/或气味最小化，并且从而减少与这些不利特点有关的反胃、消化不良、恶心和呕吐。
本发明的主题营养组合物配制用于提供妊娠期间的最佳健康状态，和用于使任何对胃肠道可能的消极影响最小化。通过使用软明胶胶囊制剂减少的所述消极影响的程度被许多外因减小，所述外因例如以下非限制性例子压力、酒精摄入、咖啡因摄入、吸烟、差的膳食控制、差的患者顺从性、等等。此外，组合物的有效性可由于多种原因在个体间有所不同，例如遗传倾向性、健康因素等等，不限于此。
对软明胶胶囊营养剂使令人讨厌的味道、反胃、胃食管返流、消化不良、恶心或吞咽或摄取困难达到最小化的作用进行定量是困难的。然而，患有与妊娠有关的正常胃肠道失调即非并发的胃灼热、胃食管返流、消化不良、恶心、反胃、呕吐等的平均健康孕妇可能通过使用本发明制剂使这些症状最小化。此外，即使对于经历比正常类型更严重的胃肠道失调的孕妇也可能发现本发明的主题制剂对这些症状有积极影响，特别是在通过摄食常规的维生素和矿物质片剂引起或加重胃肠道痛苦时或在她们的状况使得不可能摄取常规的片剂形式的产前增补剂时。
本发明主题考虑了由均匀地悬浮在食用油或聚合物中的营养化合物组成的粘性生物学活性核心组合物。优选地，营养化合物占生物学活性核心组合物的约2重量％到98重量％。更优选地，营养化合物占生物学活性核心组合物的约3重量％到97重量％。然而，最优选地，营养化合物占生物学活性核心组合物的约4重量％到96重量％。
在本发明的选择性实施方案中，剂型可为如本领域技术人员公知的其它剂型形式。
本发明的主题组合物包括必需脂肪酸。必需脂肪酸是任何生物学有用的脂肪酸，并且可包括多不饱和的短、中或长链的脂肪酸，ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸以及任何脂肪酸如ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的前体和衍生物。这种脂肪酸和前体包括花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、油酸、亚麻酸和亚油酸。本发明的脂肪酸可来自任何来源，包括但不限于天然的或合成的油、脂肪、蜡或其组合。此外，本文中的脂肪酸可被衍生化，形成非氢化的油、部分氢化的油、完全氢化的油或其组合，不限于此。脂肪酸的非限制性的示例性来源包括植物油、鱼油或海产油(marine oil)、芥花子油、植物油、红花油、向日葵油、旱金莲种子油、芥子油、橄榄油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、米糠油、巴巴苏棕榈果油、棕榈油、低芥酸菜籽油、棕榈仁油、羽扇大豆油、椰子油、亚麻籽油、月见草油、荷荷芭油(jojoba oil)、动物脂、牛脂、黄油、鸡油、猪油、奶油脂肪、牛油树脂或其组合。具体的非限制性的示例性鱼油或海产油包括贝类油、金枪鱼油、鲭鱼油、鲑鱼油、鲱油、鲚鱼油、鲱鱼油、鳟鱼油、沙丁鱼油、得自海藻或海草的油或其组合。
在本发明的一个实施方案中，油类是藻类产物。主要存在于海中的来自褐色、红色和绿色海藻科的大藻类的应用在美国专利5,539,133中用作EFA的来源，所述专利被并入本文作为参考。这其中，特别感兴趣的是得自Phaeoophyceae和红藻科的那些。然而，某些物种在世界其它地区也用于人体营养，最主要的是在北欧和东亚(日本)的沿海国家。这些大藻类可以在海洋的许多大陆架区域发现并且可以实际上无限量得到。几种大藻类物种还在海洋的隔开区域中故意养殖(水产养殖)。
现在令人惊讶地发现，如果使用有机溶剂或冷凝气体，可以通过经济的方法从这些大藻类提取具有高LCP比例的脂质。此外，在真正的提取之前，将大藻类粉碎特别是研磨，使得得自这些大藻类并用于本发明的方法的原料具有50mm的粒径。此外，在粉碎之前或之后将大藻类干燥，使得它们的含水量为50重量％。
ω-3和ω-6脂肪酸前体是早前存在的生化物质，并且是转化为更稳定的和决定性的产物即ω-3和ω-6脂肪酸的前体。这些生化物质包括但不限于亚麻酸和亚油酸。
孕妇和/或授乳母亲的脂肪酸状况对于胎儿的脑、免疫系统和心血管系统的形成具有重要意义，并且在胎儿或乳儿的身体的每个器官中有某种作用。亚油酸是脂肪酸的ω-6家族的最重要的成员。身体利用亚油酸合成重要的20碳脂肪酸—花生四烯酸，其帮助维持细胞膜的结构完整性。另外，脂肪酸还独立于细胞膜作为细胞内的信号。必需脂肪酸的绝对和相对水平决定它们的生物学作用。因此，维持其适当的水平对于孕妇来说是至关重要的。
本发明的主题还包括提供铁的材料或物质。这些可选自羰基铁、可溶性铁盐、微溶性铁盐、不溶性铁盐、螯合铁和铁络合物。优选的螯合的铁络合物为美国专利4,599,152和4,830,716的主题。在选择性的实施方案中，使用不与本发明的必需脂肪酸或构成软壳的明胶反应的铁。非活性铁的说明性例子包括羰基铁，以及已经通过本领域中公知的方法被密封以防止与必需脂肪酸反应的铁化合物。在本发明的主题的优选的、非限制性方面中，可被囊封的可溶性铁盐选自次磷酸铁、清蛋白铁、三氯化铁、柠檬酸铁、含糖氧化铁(ferric oxide saccharate)、柠檬酸铁铵、氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、碘化亚铁、硫酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁、亚铁血红素、三甘氨酸铁、二甘氨酸亚铁、硝酸铁、氢氧化糖酸亚铁、硫酸铁、葡糖酸铁、天冬氨酸铁、硫酸亚铁七水合物、磷酸亚铁、抗坏血酸铁、甲酸亚铁、乙酸亚铁、苹果酸亚铁、谷氨酸亚铁、胆碱柠檬酸亚铁(ferrous cholinisocitrate)、硫酸甘氨酸亚铁盐(ferroglycine sulfate)、氧化铁水合物、可溶性焦磷酸铁、氢含糖氧化铁、糖酸铁锰、碱式硫酸铁、硫酸铁铵、硫酸亚铁铵、倍半氯化铁、柠檬酸胆碱铁、柠檬酸铁锰、柠檬酸奎宁铁、柠檬酸铁钠、乙二胺四乙酸铁钠、甲酸铁、草酸铁铵、草酸铁钾、草酸铁钠、胨合铁、胨合铁锰、其它可药用的铁盐、及其组合。
在本发明的主题的另一个优选的非限制性方面中，微溶性铁盐选自乙酸铁、氟化铁、磷酸铁、焦磷酸铁、焦磷酸亚铁、糖酸化碳酸亚铁、碳酸亚铁块(mass)、琥珀酸亚铁、柠檬酸亚铁、酒石酸亚铁、富马酸铁、琥珀酸铁、氢氧化亚铁、硝酸亚铁、碳酸亚铁、焦磷酸铁钠、酒石酸铁、酒石酸铁钾、碱式碳酸铁、甘油磷酸铁、糖酸铁、氢含糖氧化铁、糖酸铁锰、硫酸亚铁铵、其它可药用的铁盐、及其组合。如上所述，如果期望非活性的铁，可将这些铁盐囊封。
在本发明的主题的又一个优选的非限制性方面中，不溶性铁盐选自焦磷酸铁钠、碳酸亚铁、氢氧化铁、氧化亚铁、氢氧化铁、草酸亚铁、其它可药用的铁盐、及其组合。如上所述，如果期望非活性的铁，可将这些铁盐做成胶囊。
在本发明的主题的又一个优选的非限制性方面中，铁络合物选自聚糖-铁络合物、methylidine-铁络合物、EDTA-铁络合物、邻二氮杂菲铁络合物、对甲苯胺铁络合物、糖酸亚铁络合物、葡萄酸铁钠络合物(Ferrlecit)、葡萄糖酸亚铁络合物、ferrum vitis、氢氧化糖酸亚铁络合物、铁-芳烃夹心络合物、乙酰丙酮铁络合物盐、铁-右旋糖酐络合物、铁-糊精络合物、铁-山梨醇-柠檬酸络合物、含糖氧化铁、富马酸亚铁络合物、铁卟啉络合物、铁酞菁络合物、磺酸钠络合物(iron cyclam complex)、二硫代羧基-铁络合物、去铁胺-铁络合物、博来霉素-铁络合物、ferrozine-铁络合物、铁全卤代卟啉络合物、亚烷基二胺-N，N-二琥珀酸铁(III)络合物、羟基吡啶酮-铁(III)络合物、氨基糖苷-铁络合物、转铁蛋白-铁络合物、硫氰酸铁络合物、铁络合氰化物、卟啉铁(III)络合物、多氨基多碳酸盐铁络合物、二硫代氨基甲酸盐铁络合物、多柔比星铁络合物、小红莓类-铁络合物、MGD-铁络合物、硫胺铁B、柠檬酸亚铁络合物、硫酸亚铁络合物、葡糖酸铁络合物、琥珀酸亚铁络合物、多葡萄糖基吡喃基铁络合物、多氨基二琥珀酸铁络合物、胆绿素-铁络合物、去铁酮铁络合物、氢氧化铁-右旋糖酐络合物、二亚硝酰基二硫代氨基甲酸络合物(dinitrosyl dithiolato iron complex)、铁乳铁蛋白络合物、1，3-PDTA铁络合盐、二亚乙基三胺五乙酸铁络合盐、环己二胺四乙酸铁络合盐、甲基亚氨基二乙酸铁络合盐、二醇醚二胺四乙酸铁络合盐、铁-羟基吡啶酮络合物、琥珀酸铁络合物、三氯化铁络合物、甘氨酸硫酸铁络合物、天冬氨酸铁络合物、葡萄糖酸钠亚铁络合物、氢氧化亚铁多麦芽糖络合物、其它可药用的铁络合物、及其组合。优选的铁在US 4,599,152和US 4,830,716中公开，其被全文并入本文作为参考。
本发明的主题制剂可包含维生素B6或其衍生物。维生素B6的衍生物包括由维生素B6形成的在结构上不同于维生素B6但是保持了维生素B6的活性作用的化合物。这种衍生物包括但不限于吡哆醇、维生素B6的盐、维生素B6的碱性盐、维生素B6的螯合物、及其组合等。维生素B6可作为单一的形式或作为多种不同形式的组合存在于本发明的组合物内。组合物中的维生素B6的具体量根据使用的剂型即立即释放或控制释放剂型进行调节。在说明性的实施方案中，B6为约10mg到约150mg。
在立即释放组合物的情况中，优选组合物中维生素B6的量为约1mg到约115mg。更优选地，立即释放组合物中维生素B6的量为约2mg到约110mg。更优选地，立即释放组合物中维生素B6的量为约3mg到约107mg。最优选地，立即释放组合物中维生素B6的量为约4mg到约105mg。
在本发明的主题的控制释放组合物中，优选维生素B6的量为约75mg到约125mg。更优选地，控制释放组合物中维生素B6的量为约85mg到约115mg。更优选地，控制释放组合物中维生素B6的量为约90mg到约110mg。最优选地，控制释放组合物中维生素B6的量为约95mg到约105mg。
本发明的主题的组合物可包括叶酸化合物或其衍生物。叶酸的衍生物包括叶酸、蝶酰谷氨酸，以及由叶酸形成的在结构上不同于叶酸但是保持叶酸的活性作用的化合物。这种衍生物的非限制性例子包括叶酸的盐、叶酸的螯合物、其组合等。叶酸可作为单一的形式或作为多种不同形式的组合存在于本发明的组合物内。本发明的组合物中的叶酸可以多种类型的剂型存在，包括但不限于立即释放或控制释放剂型。本发明的组合物可包括延长释放的叶酸，因为这种叶酸使胃肠道副作用最小化。优选叶酸的量为约0.4mg到约5.0mg。更优选地，这些组合物中叶酸的量为约0.5mg到约4mg。最优选地，这些组合物中叶酸的量为约1mg到约3mg。以下，术语叶酸和叶酸酯(folate)的应用被认为包括其前体、衍生物和代谢物。
本发明的叶酸或叶酸酯可包括含还原叶酸酯的一种或多种天然异构体的组合物。还原叶酸酯的天然异构体可选自(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸、及其多谷氨酰基衍生物，其是美国专利5,997,915和6,254,904的主题。本文中引用的所有专利和申请都被并入本文作为参考。
本发明的主题组合物可包括钙化合物或其衍生物。钙的加入在营养上是有利的，并且钙化合物使胃扰动减到最小，以及在叶酸存在于组合物中时增加其生物利用度。钙的衍生物包括但不限于碳酸钙、硫酸钙、氧化钙、氢氧化钙、钙磷灰石、柠檬酸-苹果酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、戊酮酸钙、骨粉、牡蛎壳，以及由钙形成的在结构上不同于钙但是保持钙的活性作用的化合物。这种衍生物的非限制性例子包括钙的盐、钙的螯合物、及其组合、等等。钙可以单一的形式或多种不同形式的组合存在于本发明的组合物内。优选地，增补剂包含约50.0mg到约1,000mg的钙。更优选地，增补剂包含约75mg到约500mg的钙。
本发明的组合物通过一种或多种天然的生物学途径实现在孕妇和/或授乳妇中维持必需脂肪酸状况。例如，花生四烯酸级联可在使母乳增浓方面起到重要作用。具体地，在花生四烯酸级联中，亚油酸首先转化为γ-亚麻酸，然后转化为进一步的代谢物如二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸，分别为前列腺素1和2系列的前体。
在说明性的非限制性实施方案中，本发明的组合物包含至少两种脂肪酸化合物，第一种脂肪酸化合物选自亚油酸化合物，亚麻酸化合物、其衍生物及其组合。在一个实施方案中，优选第一种脂肪酸化合物为约10mg到约1000mg，更优选约50mg到约500mg，最优选约100mg到约300mg。
第二种脂肪酸化合物选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸化合物、ω-2脂肪酸化合物、其衍生物及其组合。优选在第一种脂肪酸化合物为亚油酸或其衍生物时，第二种脂肪酸化合物是ω-6脂肪酸。在一个实施方案中，优选第二种脂肪酸化合物为约10mg到约1000mg，更优选约50mg到约500mg，最优选约100mg到约300mg。
优选地，第一种脂肪酸与第二种脂肪酸的重量比为约1∶0.001到50。更优选地，第一种脂肪酸与第二种脂肪酸的重量比为约1∶0.1到10。甚至更优选地，第一种脂肪酸与第二种脂肪酸的重量比为约1∶0.9到2.5。最优选地，第一种脂肪酸与第二种脂肪酸的重量比为约1∶1到2。
本发明的主题的脂肪酸可直接使用或作为其生物学可接受的和生理学等价的衍生物使用，如随后详述的。对脂肪酸的任何提及(包括在权利要求中的提及)都被看作是包括这种衍生物形式的酸。通过进入身体的生物合成途径显示等效性，如相当于酸本身或它们天然甘油酯的那些作用所证明的。因此，有用的衍生物的间接鉴定是通过它们在身体内对脂肪酸本身具有重要影响，但是例如γ-亚麻酸到二高-γ-亚麻酸和到花生四烯酸的转化可以通过本发明主题所属领域的技术人员公知的标准技术通过对血液、体脂肪或其它组织中浓度的气相色谱分析直接地显示。
在用于本发明的主题时，亚油酸的衍生物包括但不限于亚油酸的盐、亚油酸的碱性盐、亚油酸的酯、及其组合。在用于本发明的主题时，亚麻酸的衍生物包括但不限于亚麻酸的盐、亚麻酸的碱性盐、亚麻酸的酯、及其组合。本文中的盐和碱性盐是指那些适用于药学应用的经常使用的有机盐或无机盐。非限制性示例性的亚麻酸包括γ-亚油酸和二高-γ-亚麻酸。本发明的主题的脂肪酸可得自任何来源，包括但不限于天然或合成的油、脂肪、蜡或其组合。此外，本文中的脂肪酸可得自但不限于非氢化的油、部分氢化的油、完全氢化的油或其组合。脂肪酸的非限制性示例性来源包括植物油、鱼油或海产油、芥花子油、植物油、红花油、向日葵油、旱金莲种子油、芥子油、橄榄油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、米糠油、巴巴苏棕榈果油、棕榈油、低芥酸菜籽油、棕榈仁油、羽扇大豆油、椰子油、亚麻籽油、月见草油、荷荷芭油、动物脂、牛脂、黄油、鸡油、猪油、奶油脂肪、牛油树脂或其组合。具体的非限制性示例性的鱼油或海产油来源包括贝油、金枪鱼油、鲭鱼油、鲑鱼油、鲱鱼、凤尾鱼、青鱼、鳟鱼、沙丁鱼、得自海藻或海草的油类或其组合。优选地，脂肪酸的来源为鱼油或海产油、大豆油或亚麻籽油。
亚麻酸是脂肪酸的ω-3家族的重要前体。身体需要这种脂肪酸以产生二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。许多的身体组织需要EPA和DHA。DHA在视网膜和脑的大脑皮层中特别重要。在出生之前，胎儿身体中一半的DHA聚集在脑中，在出生之后也有一半的DHA聚集在脑中，表明了脂肪酸在妊娠期间对于胎儿的重要性，和随后在哺乳期间对幼年婴儿的重要性。
本发明的组合物中的脂肪酸可得自植物和动物来源。脂肪酸的植物和海洋来源的组合都是有利的，因为得自植物的来源只包含ω-3和ω-6前体亚麻酸和亚油酸，而海洋来源包含EPA和DHA。因此，在身体将得自植物的前体转化使用时，其利用立即可用的EPA和DHA的海洋来源。
本发明的主题组合物可包括维生素E化合物或其衍生物。维生素E的衍生物包括但不限于α-生育酚、生育酚、三烯生育酚、以及由维生素E形成的在结构上不同于维生素E但是保持维生素E的活性作用的化合物。这种衍生物的非限制性例子包括维生素E的盐、维生素E的碱性盐、维生素E的螯合物、及其组合、等等。维生素E可以单一的形式或多种不同形式的组合存在于本发明的组合物内。
本发明的主题组合物可任选地包括一种或多种以下的维生素或其衍生物，包括但不限于维生素B1、硫胺素、焦磷酸硫胺素、维生素B2、核黄素、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、维生素B3、尼克酸、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、色氨酸、生物素、泛酸、维生素B12、钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素、维生素C、抗坏血酸、维生素A、视黄醇、视黄醛、视黄酸、β-胡萝卜素、维生素D、钙化醇、维生素D3、二羟基维生素D、1，25-二羟基胆钙化醇、7-脱氢胆固醇、维生素K、甲基萘醌、甲萘醌、叶绿醌和萘醌。
本发明的主题组合物可任选地包括一种或多种以下的矿物质和/或痕量的矿物质或其衍生物，包括但不限于磷、钾、硫、钠、多库酯钠、氯化物、镁、硬脂酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硫酸镁、锰、铜、碘化物、锌、铬、钼、氟化物、硒、钼、钴、及其组合、及其衍生物，不限于此。矿物质化合物的非限制性的示例性衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。
本发明的主题组合物可任选地在非致畸胎制剂中包括一种或多种以下的药物类别，包括但不限于镇痛药如对乙酰氨基酚、抗酸药、钙抗酸药、镁抗酸药、抗生素、抗组胺剂、水杨酸酯、激素药物等。
本发明的主题可包括食用油，如以下的非限制性例子之一植物油、胡桃油、鱼油、植物油、红花油、向日葵油、橄榄油、大豆油、玉米油、红花油、橄榄油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、棕榈油、可可油、椰子油、亚麻油、棕榈油、芥花子油、葡萄子油、核桃油、芝麻油、鳕鱼肝油、金枪鱼油、鲑鱼油、鲭鱼油、得自海藻和海草的油类、及其组合、及其衍生物。
本发明的主题可包括聚合物，如以下非限制性例子之一聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、PEO、聚合纤维素酯、共聚纤维素酯、纤维素衍生物、丙烯酸酯、氢化植物油、天然和合成的蜡、及其组合。
本发明的主题可另外包括表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、合成的离子型表面活性剂、合成的非离子型表面流行性剂、非合成的离子型表面活性剂、非合成的非离子型表面流行性剂、聚山梨酸酯80、多硫酸化葡聚糖、葡糖胺聚糖、粘多糖、其衍生物和混合物、等等，不限于此。
本发明的主题的营养组合物的剂型还可能组合多种释放形式，包括但不限于立即释放、延长释放、脉冲释放、可变释放、控制释放、定时释放、持续释放、延迟释放、长效、及其组合。得到立即释放、延长释放、脉冲释放、可变释放、控制释放、定时释放、持续释放、延迟释放、长效特征及其组合的能力使用本领域技术人员公知的方法和技术进行。这些具体技术或方法的每一个都不构成本发明的主题的有创造性方面。
本发明的有创造性的主题的方法考虑了涉及在24小时时段内在单一剂量中、在24小时时段内以双剂量或在24小时时段内以超过双剂量的形式给用营养组合物的剂型。剂量给用可同时地或在不同的时间使用，取决于开出的剂量而定。
本发明的有创造性的主题考虑了可从多种材料制备的可药用的载体的应用。不受其限制，这种材料包括稀释剂、粘结剂和粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物和用于制备特定用药组合物的各色材料如缓冲剂和吸附剂。
粘结剂可选自多种材料，如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其它适当的纤维素衍生物；聚维酮；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；药用的上光剂、树胶；奶衍生物如乳清、淀粉和衍生物；以及本领域技术人员公知的其它常规的粘结剂。示例性的非限制性溶剂为水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或其混合物和组合。示例性的非限制性增量物质包括糖、乳糖、凝胶、淀粉和二氧化硅。
优选事先将用于溶出改进系统的增塑剂溶解于有机溶剂中并且以溶液形式加入。优选的增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、cronotic acid、丙二醇、邻苯二甲酸丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其混合物，不限于此。显而易见，增塑剂在本质上可为疏水的和为亲水的。水不溶性疏水物质如邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻油用于延迟水溶性维生素如维生素B6和维生素C的释放。相反，在采用水不溶性的维生素时使用亲水性增塑剂，其帮助溶解囊壳，在表面中产生通道，其有助于营养组合物释放。
在本发明的有创造性的主题营养增补剂中使用的调味剂可为调味的提取物、挥发性油和任何其它市售的调味剂的形式，不限于此。调味剂的非限制性例子包括纯的茴香提取物、纯的香草提取物、纯的柠檬提取物、纯的橙提取物、纯的胡椒薄荷提取物、纯的绿薄荷提取物、纯的姜提取物、仿制的香蕉提取物、仿制的樱桃提取物、仿制的草莓提取物、仿制的悬钩子提取物、仿制的菠萝提取物、仿制的桃提取物、仿制的苹果提取物、仿制的椰子提取物、香草醛、仿制的番石榴提取物、仿制的芒果提取物、滇荆芥油、月桂油、香柠檬油、肉桂油、樱桃油、丁香油、薄荷油、留兰香油、雪松木油、可可油、其衍生物及其组合。
本发明的有创造性的主题组合物考虑了不同粘度的制剂。液体中的粘性应力由分子相互反应产生。在将粘度用作具体制剂用于特定目的的适用性(即生物活性核心插入到软明胶胶囊壳中的适用性)的指标时，软明胶胶囊药物制剂的粘度的概念是重要的。
厘泊单位频繁用于测量易流动液体的动态粘度，并且是本发明的有创造性的主题物质的考虑的单位基础。粘度的正式定义源自于牛顿理论，其中在平行流的条件下，剪切应力与速度梯度成正比。如果作用于彼此平行、以相对速度V彼此平行移动和被垂直距离X分开的面积A的两个平面的每一个的力表示为F，则剪切应力为F/A，并且对于理想液体为线性的速度梯度为V/X。因此，F/A＝V/X，其中常数η为液体的粘性系数或动态粘度。Van Nostrand′s Scientific Encyclopedia，2891(6thEd.1983)。
本发明的有创造性的主题范围内的制剂可通过本领域技术人员公知的方法制备，但不限于此。例如，但不限于此，本发明的有创造性的主题范围内的制剂可通过将活性物质分散在适当的介质如植物油等中以形成高粘度混合物制备。在本发明的一个实施方案中，本发明的有创造性的主题通过将活性物质分散在包括饱和油如矿物油的介质中制备。优选地，混合物的粘度可为约1,000厘泊到约150万厘泊。更优选地，混合物的粘度可为约20,000厘泊到约130,000厘泊。优选地，混合物的粘度可为约20,000厘泊到约60,000厘泊。然后使用本领域技术人员已知的技术和机器用明胶基薄膜将这个混合物进行囊封。然后将如此形成的工业单位干燥至恒重并储存备用。
在本发明的优选实施方案中，软明胶胶囊壳由至少约175bloom明胶形成。175bloom明胶在封装工艺期间提供改善的粘度，允许更稳定的注射楔入温度。这最终产生密封改善和渗漏减少。
在又一个选择性的实施方案中，本发明的组合物可与至少一种草药基增补剂组合使用，如本领域中公知的。前述被认为只是对本发明的原理的说明。另外，因为本领域技术人员容易地想到许多改变和变化，所以不希望将有创造性的主题限制在所表描的特定的结构和操作中，因此，所有的适当的改变和等价物都在有创造性的主题范围内。
以下实施例说明有创造性的主题的优选实施方案，不应将其看作是限制有创造性的主题。除非另有说明，所有的百分比都是基于最终的递送系统或制备的制剂的重量百分比，并且所有总计等于100重量％。
实施例软明胶胶囊营养增补剂的制备实施例1使用以下组成制备软明胶胶囊产前增补剂碳酸钙 150mg得自鱼油的ω-3必需脂肪酸 150mg羰基铁27mg亚麻酸30mg；亚油酸30mg；向日葵油 30mg；维生素C 25mg；维生素B625mg；叶酸 1mg维生素D3 170IU维生素E 30IU软明胶增补剂的制备首先在第一容器中将矿物油和大豆油合并并且将其混合以形成均匀的油混合物，将油混合物加热到45℃，然后加入丙二醇。在预热到70℃的第二个容器中，加入黄色蜂蜡和大豆油并且混合，直到形成均匀的蜡混合物。将蜡混合物冷却到35℃，然后加入到油混合物中。然后向这个合并的油和蜡混合物中加入上列的活性成分并且混合在一起以形成均匀的生物学活性混合物。然后将混合物冷却到30℃以形成粘性生物学活性核心组合物，其后组合物准备用于封装在软明胶壳中。
软明胶壳的制备通过在适当的容器中加热纯水，然后加入175bloom的明胶。将这个水明胶混合物混合，直到明胶完全溶解，然后加入甘油、防腐剂、一种或多种香料和一种或多种着色剂。将这个明胶混合物充分混合并冷却。然后用核心组合物填充壳并根据本领域技术人员通常使用和公知的软明胶技术成型。将得到的软明胶胶囊回收并且储存备用。
实施例2和3的软明胶胶囊通过与实施例1所述的同样的方法形成。
实施例2钙(得自正磷酸钙，34％Ca) 150mgω-3必需脂肪酸(得自鱼油，20％EPA/48％DHA) 300mg铁(为羰基铁，98％Fe) 27mg亚麻酸(得自亚麻籽油NLT，45％亚麻酸) 30mg亚油酸(得自亚麻籽油NLT，17％亚油酸和向日葵油NLT65％亚油酸) 30mg；维生素C(得自酯-C，约80％的维生素C) 25mg；维生素B6(为盐酸吡哆醇) 25mg；叶酸 1mg维生素D3(得自胆钙化醇1mm IU/g) 170IU维生素E(得自醋酸生育酚980IU/g) 30IU
实施例3钙(得自正磷酸钙) 150mg得自鱼油的ω-3必需脂肪酸 150mg羰基铁27mg亚麻酸30mg；亚油酸30mg；向日葵油 30mg；维生素C 25mg；维生素B625mg；叶酸 1mg维生素D3 170IU维生素E 30IU如此描述了本发明，显而易见，其可在多方面进行变化。不应将这种变化认为是偏离本发明的精神实质和范围，并且所有这种改变都被看作是在权利要求范围内。
权利要求
1.营养增补剂，其包括选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物；其中所述营养增补剂在胶囊中提供。
2.权利要求1的营养增补剂，其中胶囊为软明胶壳剂型。
3.权利要求1的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
4.权利要求1的营养增补剂，其中所述可药用的铁化合物被结合在所述营养增补剂中。
5.权利要求1的营养增补剂，其另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
6.营养增补剂，其包括选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸；和与所述的至少一种必需脂肪酸不反应的至少一种可药用的铁化合物；其中所述营养增补剂在胶囊中提供。
7.权利要求6的营养增补剂，其中胶囊为软明胶壳剂型。
8.权利要求6的营养增补剂，其中铁化合物是羰基铁。
9.权利要求6的营养增补剂，其中铁化合物是密封的铁化合物。
10.权利要求6的营养增补剂，其另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
11.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
12.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
13.权利要求12的营养增补剂，其中必需脂肪酸为ω-3脂肪酸。
14.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括约10mg到1000mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约10mg到1000mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.01到10。
15.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括约50mg到500mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约100mg到500mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.09到2.5。
16.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括约100mg到300mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约100mg到300mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶1到2。
17.权利要求6的营养增补剂，其中至少一种必需脂肪酸包括选自亚麻酸、亚油酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种脂肪酸。
18.权利要求6的营养增补剂，其中至少一种必需脂肪酸包括选自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸。
19.权利要求6的营养增补剂，其另外包括叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物。
20.权利要求19的营养增补剂，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物低于约5mg。
21.权利要求19的营养增补剂，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物为约0.4mg到约5mg。
22.权利要求6的营养增补剂，其另外包括钙。
23.权利要求22的营养增补剂，其中钙选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙及其混合物。
24.权利要求6的营养增补剂，其另外包括维生素C。
25.权利要求24的营养增补剂，其中所述维生素C包括抗坏血酸钙和苏糖酸钙。
26.权利要求6的营养增补剂，其另外包括维生素B6。
27.权利要求6的营养增补剂，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
28.营养增补剂，其包括约150mg的正磷酸钙；约300mg的得自鱼油的ω-3必需脂肪酸；约27mg的羰基铁；约30mg的亚麻酸；约30mg的亚油酸；约30mg的向日葵油；约25mg的维生素C；约25mg的维生素B6；约1mg的叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物；约170IU的维生素D3；和约30IU的维生素E。
29.权利要求28的营养增补剂，其中胶囊为软明胶壳剂型。
30.生产用于对所述孕妇或授乳妇给用的营养增补剂的方法，该方法包括将选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸与至少一种可药用的铁化合物混合到介质中以形成粘性混合物；和将粘性混合物封装入胶囊。
31.权利要求30的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
32.权利要求30的方法，其中必需脂肪酸包括选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
33.权利要求30的方法，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
34.权利要求30的方法，其中营养增补剂另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
35.生产用于对所述孕妇或授乳妇给用的营养增补剂的方法，该方法包括将选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸与至少一种与所述的至少一种必需脂肪酸物不反应的可药用的铁化合物分散到介质中以形成粘性混合物；和将粘性混合物封装入软明胶壳剂型中。
36.权利要求35的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
37.权利要求35的方法，其中铁化合物是羰基铁。
38.权利要求35的方法，其中铁化合物是密封的铁化合物。
39.权利要求35的营养增补剂，其另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
40.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
41.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
42.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸为ω-3脂肪酸。
43.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括约10mg到1000mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约10mg到1000mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.01到10。
44.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括约50mg到500mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约50mg到500mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.09到2.5。
45.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括约100mg到300mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约100mg到300mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶1到2。
46.权利要求35的方法，其中至少一种必需脂肪酸包括选自亚麻酸、亚油酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种脂肪酸。
47.权利要求35的方法，其中至少一种必需脂肪酸包括选自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸。
48.权利要求35的方法，其另外包括叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物。
49.权利要求48的方法，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物低于约5mg。
50.权利要求48的方法，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物为约0.4g到约5mg。
51.权利要求35的方法，其另外包括钙。
52.权利要求51的方法，其中钙选自磷酸二钙和磷酸三钙。
53.权利要求35的方法，其中营养增补剂另外包括维生素C。
54.权利要求53的方法，其中维生素C选自抗坏血酸钙、苏糖酸钙及其混合物。
55.权利要求35的方法，其中营养增补剂另外包括维生素B6。
56.权利要求35的方法，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
57.为孕妇或授乳妇及其孩子提供营养支持的方法，该方法包括对所述孕妇或授乳妇给用营养增补剂，所述营养增补剂包括约150mg的正磷酸钙；约300mg的得自鱼油的ω-3必需脂肪酸；约27mg的羰基铁；约30mg的亚麻酸；约30mg的亚油酸；约30mg的向日葵油；约25mg的维生素C；约25mg的维生素B6；约1mg的叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物；约170IU的维生素D3；和约30IU的维生素E。
58.权利要求57的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
59.给用营养增补剂的方法，该方法包括对孕妇或授乳妇口服给用胶囊，所述胶囊包括选自至少一种必需脂肪酸、至少一种必需脂肪酸前体、至少一种必需脂肪酸衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物；其中所述营养增补剂在软明胶壳剂型中提供。
60.权利要求59的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
61.权利要求59的方法，其中必需脂肪酸选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物。
62.权利要求59的方法，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
63.权利要求59的方法，其中营养增补剂另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
64.给用营养增补剂的方法，该方法包括对孕妇或授乳妇口服给用胶囊，所述胶囊包括选自至少一种必需脂肪酸、至少一种必需脂肪酸前体、至少一种必需脂肪酸衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸；和至少一种与所述的至少一种必需脂肪酸不反应的可药用的铁化合物；其中所述营养增补剂在软明胶壳剂型中提供。
65.权利要求64的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
66.权利要求64的方法，其中铁化合物是羰基铁。
67.权利要求64的方法，其中铁化合物是密封的铁化合物。
68.权利要求64的方法，其中营养增补剂另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
69.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物。
70.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
71.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸为ω-3脂肪酸。
72.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括约10mg到1000mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约10mg到1000mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.01到10。
73.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括约50mg到500mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约50mg到500mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.09到2.5。
74.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括约100mg到300mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约100mg到300mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶1到2。
75.权利要求64的方法，其中至少一种必需脂肪酸包括选自亚麻酸、亚油酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种脂肪酸。
76.权利要求64的方法，其中至少一种必需脂肪酸包括选自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸。
77.权利要求64的方法，其另外包括叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物。
78.权利要求77的方法，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物低于约5mg。
79.权利要求77的方法，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物为约0.4mg到约5mg。
80.权利要求64的方法，其另外包括钙。
81.权利要求80的方法，其中钙选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙及其混合物。
82.权利要求64的方法，其另外包括维生素C。
83.权利要求82的方法，其中所述维生素C包括抗坏血酸钙和苏糖酸钙。
84.权利要求64的方法，其另外包括维生素B6。
85.权利要求64的方法，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
86.用于给用营养增补剂的方法，该方法包括对孕妇或授乳妇给用胶囊，所述胶囊包括约150mg的正磷酸钙；约300mg的得自鱼油的ω-3必需脂肪酸；约27mg的羰基铁；约30mg的亚麻酸；约30mg的亚油酸；约30mg的向日葵油；约25mg的维生素C；约25mg的维生素B6；约1mg的叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物；约170IU的维生素D3；和约30IU的维生素E。
87.权利要求86的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
88.权利要求86的方法，其中营养增补剂另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
全文摘要
本发明涉及包括必需脂肪酸和铁的新的营养增补剂，以及与其有关的方法。
文档编号A61K45/06GK1960715SQ200580017487
公开日2007年5月9日 申请日期2005年5月11日 优先权日2004年6月2日
发明者米切尔·I·基施纳, R·索尔·莱文森 申请人:药物技术公司
交叉引用本申请是2003年11月14日提交的美国专利申请10/714,156的部分继续申请；该申请是2001年10月9日提交的现已放弃的美国专利申请2002/0044961，SN 09/972,664的继续申请；该申请是1999年5月27日提交的现已放弃的SN 09/320,559的部分继续申请，其都被并入本文作为参考。
背景技术：
本发明涉及新的软明胶包封营养增补剂，特别是包含必需脂肪酸和铁、以及维生素和矿物质的孕妇用软明胶包封营养增补剂。本发明另外涉及使用所述增补剂为妊娠或授乳妇及其胎儿和/或哺乳幼儿提供营养支持的方法。增补剂被特别地设计成能减少与给用常规的产前营养增补剂有关的使人厌恶的味道、反胃、胃食管返流、消化不良和恶心，和生产所述增补剂的方法。
必需脂肪酸(花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)对于胎儿适当发育和母亲的适当生物学功能来说是必不可少的。储存的脂肪酸供应是支持大多数身体生化途径的生物化学砌块。然而，已经有文献报导，母亲的必需脂肪酸状况下降是已知的现象。Otto，S.J.等人，Maternal and Neonatal Essential Fatty Acid Status in PhospholipidsAnInternational Comparative Study，European Journal of Clinical Nutrition，April 1997，Vol.51，No.4，232-242。因此，因为必需脂肪酸是胎儿发育所必需的，孕妇和/或哺乳期妇女必须在妊娠和哺乳期间自始至终持续保持多种脂肪酸的充足水平。
亚油酸和亚麻酸是必需脂肪酸的前体，其通过饮食摄入获得。花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是维持母亲和胎儿健康所需的必需脂肪酸。
亚油酸是脂肪酸的ω-6家族的重要前体。身体利用亚油酸合成重要的20碳脂肪酸一花生四烯酸，其帮助维持细胞膜的结构完整性。
亚麻酸是ω-3家族的重要前体。身体需要这种脂肪酸以产生二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。许多的身体组织需要EPA和DHA。DHA在视网膜和脑的大脑皮层中特别重要。在出生之前，胎儿身体中一半的DHA聚集在脑中，在出生之后也有一半的DHA聚集在脑中，表明了脂肪酸在妊娠期间对于胎儿的重要性，和随后在哺乳期间对幼年婴儿的重要性。
妊娠期间的铁补充是常规的，因为缺铁性贫血是妊娠和授乳妇通常遇到的。如果可能，这种贫血可用饮食治疗应对。然而，妇女的贫血或胃状况的严重程度如晨吐等使得这个办法不可行。因此，可给用铁增补剂，包括另外的维生素如维生素B-12和叶酸，以增加铁的吸收。
胃肠运动性问题在妇女妊娠的所有阶段都是常见的。大约45％到85％的妇女据报告在妊娠期间经历消化失调。Olans等人，Gastroesophageal Reflux in Pregnancy，Gastrointest Endosc Clin N Am4(4)699-712(1994)。孕妇经历的典型症状包括打嗝、胃灼热、胃食管返流、消化不良、反胃、对使人不快的气味和/或味道的敏感性增加、恶心和呕吐。The Merck Manual，1850-1866(16th Ed.1992)。这些症状被认为部分地由妊娠期间女性身体中发生的生理变化引起。
随着妊娠的进展，由于黄体酮水平升高，胃肠运动性增加，其引起与消化道有关的平滑肌松弛。同前。胃排空时间的延迟和位于食管和胃接合处的括约肌的松弛可以引起胃液返流到食管中，如胃食管返流。同前。隔膜裂孔的松弛可以加重这种状况。同前。
回流物的腐蚀性和不能从食管清除回流物可以引起胃灼热或胃灼热样症状。同前。在有些情况下，胃灼热症状伴随有胃内容物反胃到口腔中。The Merck Manual，1850-1866(16th Ed.1992)。
如果不加以控制和/或治疗，胃食管返流的状况可能自行持续。由于胃内容物的腐蚀性，食道重复暴露于这些物质下可以引起食道括约肌的永久性功能不全。同前。此外，在更严重的情况中，食管炎、胃食道狭窄、食管溃疡和Battert氏组织变形可以产生复杂的胃食管返流的情况。同前。因此，该状况的控制和治疗是极其重要的。
与妊娠有关的胃肠失调在程度上通常是温和的并且被看作是妊娠经历的平常部分。然而，这些事实没有减轻孕妇经历的不适或该状况的可能的并发症的严重程度。此外，与孕妇医学治疗的任何方法一样，最主要的担心在于所提出的药物疗法的可能致畸性。许多胃肠道药物或者是已知的致畸胎剂，或者没有进行充分研究其对妊娠人群的影响。
已经注意到，出于伦理学和法医学的考虑，用于治疗胃食管返流的药物没有惯例地或有力地在孕妇中进行的随机对照试验中进行试验。Broussard等人，Treating Gastroesophageal Reflux Disease duringPregnancy and LactationWhat are the Safest Therapy Options，Drug Saf，19(4)325-37(1998)。例如，得自PolyMedica Pharmaceuticals(U.S.A.)，Inc.的胆碱能拮抗剂Cystospaz_由于其对食道括约肌压力的积极效果而可以用于胃食管返流处方的药物类别，但是其不推荐用于孕妇，因为没有进行动物生殖研究。此外，不知道CYSTOSPAZ_片或CYSTOSPAZ-M_胶囊是否在对孕妇给用时可以危害胎儿。Physicians′Desk Reference，2526-7(53d Ed.1999)。
其它胆碱能拮抗剂具有类似的预先警告。由于缺乏充分的动物生殖研究，以及因为不知道药物对胎儿的影响，得自A.H.Robins Company的Donnatal_不推荐对孕妇给用。同前，在2636页。得自Schwarz Pharma，Inc.的Kutrase_、以及得自Schwarz Pharma，Inc.的Levsin_和得自A.H.Robins Company的Robaxisal_，都带有类似的关于对孕妇和/或授乳妇处方的预先警告。同前，在2907页；还参见同前，在2910页；还参见同前，在2646页。
结果，大多数医生最初开始用侵略性的生活方式改变和膳食变化治疗孕妇的胃肠道失调，而不是用药物疗法。Katz等人，Gastroesophageal Reflux Disease during Pregnancy，Gastroenterol.Clin.North.Am.，27(1)153-67(1998)。虽然这种治疗方法主要是由于担心通过药物疗法使胎儿接触到致畸物质，但是已经发现生活方式和膳食控制在助长松弛时经常是非常有效的。Katz等人，Gastroesophageal RefluxDisease during Pregnancy，Gastroenterol.Clin.North.Am.27(1)153-67(1998)。
膳食控制包括分离引起胃食管返流症状的那些食物或食物类别。The Merck Manual，749(16th Ed.1992)。典型地，加剧该状况的常见食物为油炸的或脂肪类食物、含咖啡因的饮料或食物如咖啡和巧克力，和辛辣食物。认为这些食物刺激产酸和/或产生较低的食道括约肌能力。同前；还参见Nebel等人，Symptomatic Gastroesophageal RefluxIncidence and Precipitating Factors，Am.J.Dig.Dis.21(11)953-6(1976)。
此外，已经发现可以通过指导孕妇以频繁间隔少量多次进食和增加碳水化合物的量同时降低脂肪摄取而引起胃肠道松弛。Morton，Treating Nausea and Vomiting in Pregnancy，Am.Fam.Physician，48(7)1279-84(1993)。其它一般提议包括制定清淡饮食、避免讨厌的食物气味和从膳食方案中删去产前维生素。同前。
产前维生素的删除对于孕妇是存在问题的建议。虽然已知维生素增补剂可以引起不适的胃肠道影响，即，呕吐、反胃、胃食管返流、消化不良和/或恶心，并且可能由于味道、气味、大小和/或片剂的质地而使服用令人厌恶，但孕妇具有提高的营养需求也是公知的事实。母亲的身体提供其中胚胎演变和胎儿发育的环境。参见UnderstandingNutrition，479-480(Whitney and Rolfes Eds.6th Ed.，1993)。因此，妊娠期间母亲的营养状况直接影响胎儿和胚胎的发育，因此关系到先天缺陷的发生。参见同前。
特别地，在妊娠的前20-25天期间，胎盘还没有成形，胎体循环还没有建立。因此，在这期间，胎儿通过消化母亲的子宫细胞和血液渗出物的扩散得到养分。参见Schorah，Importance of Adequate FolateNutrition in Embryonic and Early Fetal Development，Vitamins andMinerals in Pregnancy and Lactation，167-176(Berger，Ed.，Vol.16，1988)。认为在妊娠的前20-25天期间的良好营养供应是为子宫内膜提供必需微量元素养分的最佳浓度所必需的。参见同前。
此外，增加的先天缺陷发生已经与母亲营养不足有关。在患有营养缺乏(主要是低血液叶酸和维生素C浓度)的妇女中已经有报导孕妇患有神经管缺陷的情况，即，脊柱裂或无脑畸形(anacephaly)。Smithells，Vitamin Deficiencies and Neural Tube Defects，Arch.Dis.Child，51944-50(1976)。
孕妇的营养状况的重要性彰显在目前可用的产前维生素的数目上。The Physicians′Desk Reference描述了多种孕妇用维生素和矿物质增补剂。例如，得自The Fielding Company的Nestabs_CBF孕期制剂每剂量包含4,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、30I.U.的维生素E、120mg的维生素C、1mg的叶酸、3mg的维生素B1、3mg的维生素B2、20mg的烟酰胺、3mg的维生素B6、8mcg的维生素B12、20mg的钙、100mcg的碘、15mg的锌和50mg的铁。NESTABS_CBF是特别配制用于在妊娠和哺乳期间使用的并且只有片剂形式可用。参见Physicians′Desk Reference，1011(53d Ed.，1999)。
得自Lederle Laboratories的产前维生素和矿物质制剂Materna_每剂量包含5,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、30I.U.的维生素E、120mg的维生素C、1mg的叶酸、3mg的维生素B1、3.4mg的维生素B2、10mg的维生素B6、20mg的烟酰胺、12mcg的维生素B12、30mcg的生物素、10mg的泛酸、200mg的钙、150mcg的碘、27mg的铁、25mg的镁、2mg的铜、25mg的锌、25mg的铬、25mg的钼、5mg的锰和20mcg的硒。Materna_设计用于在受孕之前、在整个妊娠期间和哺乳和不哺乳的母亲的产后期间提供维生素和增补矿补充，并且只有片剂形式可用。参见同前，在1522-3页。
得自Mead Johnson Nutritionals，Mead Johnson&Company的多种维生素和多种矿物质增补剂Enfamil_Natalins_RX每剂量提供4000I.U.的维生素A、80mg的维生素C、400I.U.的维生素D、15I.U.的维生素E、1.5mg的维生素B1、1.6mg的维生素B2、17mg的烟酸(niacin)、4mg的维生素B6、1mg的叶酸、2.5mcg的维生素B12、30mcg的生物素、7mg的泛酸、200mg的钙、54mg的铁、25mg的锌和3mg的铜。Enfamil_Natalins_RX配制用于补充妊娠和哺乳期间的饮食，并且只有片剂形式可用。参见同前，在1692页。
得自Sanofi Pharmaceuticals，Inc.的Prenate_Ultra产前维生素每剂量包含90mg的元素铁、150mcg的碘、200mg的钙、2mg的铜、25mg的锌锌、1mg的叶酸、2700I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D3、30I.U.的维生素E、120mg的维生素C、3mg的维生素B1、304mg的维生素B2、20mg的维生素B6、12mcg的维生素B12、20mg的烟酰胺和50mg的多库酯钠。Prenate_Ultra表明用于在妊娠和哺乳和不授乳母亲的产后期间改善妇女的营养状况，并且只有片剂形式可用。参见同前，在2802页。
得自Schwarz Pharmaca，In.的Niferex_-PN制剂每剂量包含60mg的铁、1mg的叶酸、50mg的维生素C、3mcg的维生素B12、4,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、2.43mg的维生素B1、3mg的维生素B2、1.64mg的维生素B6、10mg的烟酰胺、125mg的钙和18mg的锌。Niferex_-PN表明用于预防和/或治疗与妊娠和哺乳有关的膳食维生素和矿物质缺乏，并且只有片剂形式可用。参见Physicians′DeskReference，(53d Ed.，1999)2916-7。
也得自Schwarz Pharmaca，Inc.的Niferex_-PN Forte制剂每剂量包含60mg的铁、1mg的叶酸、50mg的维生素C、3mcg的维生素B12、5,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、30I.U.的维生素E、80mg的维生素C、1mg的叶酸、3mg的维生素B1、3.4mg的维生素B2、4mg的维生素B6、20mg的烟酰胺、12mcg的维生素B12、250mg的钙、200mcg的碘、10mg的镁、2mg的铜和25mg的锌。Niferex_-PN指示用于预防和/或治疗与妊娠和哺乳有关的膳食维生素和矿物质缺乏，并且只有片剂形式可用。参见同前，在2917-8页。
得自Solvay Pharmaceuticals，Inc.的Advanced Formula Zenate_产前多种维生素/矿物质增补剂每剂量包含3,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D、10I.U.的维生素E、70mg的维生素C、1mg的叶酸、1.5mg的维生素B1、1.6mg的维生素B2、17mg的烟酸、2.2mg的维生素B6、2.2mg的维生素B12、200mg的钙、175mcg的碘、65mg的铁、100mg的镁和15mg的锌。Advanced Formula Zenate_是用于与受孕前后、妊娠和哺乳有关的营养应激的膳食增补剂。参见同前，在3128页。
得自Ther-Rx Corporation的Precare_产前多维生素/矿物质制剂每剂量包含50mg的维生素C、250mg的钙、40mg的铁、6mcg的维生素D、3.5mg的维生素E、2mg的维生素B6、1mg的叶酸、50mg的镁、15mg的锌和2mg的铜。Precare_指示用于在整个妊娠和产后期间提供维生素和矿物质的补充，用于哺乳和不哺乳的母亲，并且只有囊片形式可用。参见同前，在3163页。
得自Warner Chilcott Laboratories的Natafort_产前多种维生素每剂量包含1,000I.U.的维生素A、400I.U.的维生素D3、11I.U.的维生素E、120mg的维生素C、1mg的叶酸、2mg的硝酸硫胺、3mg的核黄素、20mg的烟酰胺、10mg的维生素B6、12mcg的维生素B12和60mg的铁。Natafort设计成能用于在整个妊娠期间以及哺乳和不哺乳的母亲的产后期间提供维生素和矿物质的补充，并且只有片剂形式可用。参见同前，在3212页。
得自本发明的受让人KV Pharmaceuticals的营养增补剂PrimaCare包括必需脂肪酸、维生素和矿物质矿物质，并且要求保护两个剂型，软明胶胶囊和片剂。
软明胶胶囊剂型为柔韧的、整体的、密封的软壳，由明胶、增塑剂和少量的水组成，并且包含组合形成为液体、悬浮液或半固体中心的一种或多种活性成分的填充物。软明胶技术先前已经在多种参考文献中描述。例如，Yu等人，美国专利5,071,643公开了用于加强酸性、碱性或两性药物的溶解度的溶剂系统，以生产适合于填充软明胶胶囊或两段包囊的高浓度溶液。该溶剂系统包括含0.2-1.0摩尔当量的药物和1-20％的水的聚乙二醇。可加入甘油或聚乙烯吡咯烷酮以进一步提高某些药物的溶解度。该溶剂系统能够使药物的溶解度提高40-400％。
Stone，美国专利5,827,535公开了带有印上的图示如字母、名称、标识语、绘图等的软明胶胶囊，和生产这种软明胶胶囊的方法。
Ratko等人，美国专利5,422,160和5,246,635公开了在其表面的至少一部分上具有纹理的软明胶胶囊和用于生产这种软明胶胶囊的方法和装置。
Steele等人，美国专利5,200,191公开软明胶胶囊生产方法，其包括使形成胶囊的软明胶胶囊经过应激消除步骤，其中将软明胶胶囊置于隧道式干燥机中并暴露于高温和高湿度条件。
Coapman等人，美国专利5,141,961公开了在外部加热或水的存在下将难溶性药学活性物质溶解在聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物中的方法。
Cimiluca的美国专利5,641,512公开了软明胶胶囊组合物，其包括在包含黄嘌呤衍生物如咖啡因的软壳中的止痛剂。
Yu等人，美国专利5,360,615公开了用于加强酸性、碱性或两性药物的溶解度的溶剂系统，以生产适合于填充软明胶胶囊或两段包囊的高浓度溶液。该溶剂系统包括聚乙二醇，其包含每摩尔当量药物为0.2-1.0摩尔当量的离子化剂，和1-20％的水。
以上讨论的组合物和方法在不同的方面有所不足。首先，组合物没有特别地配制用于以软明胶胶囊剂型给用脂肪酸和铁。即使认识到对产前维生素的容易吞咽形式的需要的上述参考文献也限于包衣片或囊片形式，而没有进行优化使令人讨厌的味道和/或气味、反胃、胃食管返流、消化不良和/或恶心最小化和使容易吞咽或摄食最大化。此外，讨论的软明胶胶囊制剂没有提供关于配制包含脂肪酸和铁、以及用于产前患者的其它维生素和矿物质的具体的营养组合物的任何指导。因此，这些参考文献在改善对于孕妇口服给用维生素和矿物质增补剂方面是不充分的。另外，铁在软明胶胶囊中的存在倾向于使凝胶交联，使其不溶于水。这引起在摄食之后不能溶解和释放其内容物。最后，前述公开的组合物没有提供关于得到产前维生素的生物活性软明胶胶囊剂型的最佳方法的指导。
因此，本领域仍需要用于递送脂肪酸和铁、以及维生素和其它矿物质的软明胶胶囊产前维生素和矿物质增补剂，其对患者的胃肠道有最小的副作用，以及维持患者的总体健康状态。此外，特别需要促进孕妇的身体健康和令人愉快地摄取从而提供高的患者顺从性同时使患者的费用最小化的软明胶胶囊制剂。
还特别期望可以得到用于满足孕妇的营养需要、设计成能对胃肠系统具有最小冲击的制剂，特别是提供用于长时间递送脂肪酸和铁的制剂。由于妊娠期间系统的敏感性和期望在妊娠期间减少和避免药物，这种软明胶胶囊制剂的优点在于它们不引起胃肠道失调。因此，需要常规的、全面的方法，用于满足要求或希望参与产前维生素和矿物质食物疗法但是由于胃肠系统敏感性而不能这样做的孕妇的生理需要。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供了用于对孕妇或授乳妇给用的软胶囊营养增补剂。该营养增补剂包括至少一种选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物，其中所述营养增补剂以软明胶壳剂型形式提供。
在本发明的另一个方面中，提供了生产用于对所述孕妇或授乳妇给用的软胶囊营养增补剂的方法。该方法包括至少一种选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物，其中所述方法以软明胶壳剂型提供。
在本发明的又一个方面中，提供了用于对孕妇或授乳妇给用的营养增补剂的方法。该方法包括口服给用软胶囊，其包括至少一种选自至少一种必需脂肪酸、至少一种必需脂肪酸前体、至少一种必需脂肪酸的衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物，其中所述方法以软明胶壳剂型提供。
这些仅是本发明的说明性方面。
详细说明如本文中使用的，软明胶是指包含填充物的，特别是包含液体、悬浮液或半固体的整体的、密封的软或半软的明胶壳。
令人讨厌的味道是指通常与包含营养化合物的口服剂型有关的讨厌的味道，或通常认为是对大多数人、特别是对孕妇或授乳妇不适口的任何味道。
难以吞咽或摄食可指对口服摄入营养化合物的妨碍能力。首先这可能由于增补剂的令人讨厌的味道和/或气味、胃肠道的敏感性或患者的生理机能和营养化合物的物理性质之间的另外的不相容性，不限于此。
生物学活性核心组合物可指包含在软明胶壳内并且由悬浮在食用油或聚合物中的营养化合物组成的液体、悬浮液或半固体的组合物，其可进一步用于治疗、预防、诊断、医治或缓和疾病或病患、用于影响解剖结构或生理机能或改变外部影响对身体的冲击。
营养化合物可指为身体的细胞和形成胚胎或胎儿、以及哺乳幼儿的任何化合物，包括但不限于任何维生素、矿物质、酶、微量元素、微量营养素、脂肪酸、甘油三酯、氨基酸、草药化合物、电解质、蛋白质、碳水化合物、其衍生物或其组合。
本发明的主题部分地基于孕妇具有特殊的营养需求和通过满足这些需要实现的实质的生理学益处的发现。具体地，本发明涉及对孕妇或授乳妇给用必需脂肪酸和多种形式的铁。
本发明的主题另外感兴趣的是由于孕妇胃肠道的敏感性增加而使满足孕妇营养需求的能力受到阻碍的发现。然而，可能通过进行生活方式和膳食改变使这种敏感性最小化。本发明的主题产物提供最优的营养组分，并且以考虑了孕妇胃肠道敏感性增加的剂型倍提供。
不限于理论，本发明的主题组合物和方法可能因为它们提供对于保持母亲的健康状态和幼儿发育来说至关重要的必需脂肪酸和铁的来源而是有效的。此外，所述营养素以设计成能对胃肠道有较低影响的剂型提供，在于所述剂型是软的和柔韧的设计，并且使令人讨厌的味道和/或气味最小化。或者，该组合物和方法可能因为它们不触发、刺激或催化对胃肠道有消极影响的反应而是有效的。
本发明的主题营养增补剂包含用于对孕妇给用的特定营养组合物，用于减轻在妊娠期间可能发生的营养缺乏。另外，本发明的主题还满足对已经发现缺乏时引起先天缺陷的特定维生素和矿物质的需要，以及在妊娠期间提供全面的健康。本发明的主题制剂根据妊娠的生理应激优化增补剂的营养益处。
本发明的主题营养组合物以剂型即软明胶胶囊形式提供，用于对孕妇给用，其使得令人讨厌的味道、反胃、胃食管返流、消化不良、恶心或妊娠期间吞咽或摄取营养剂困难最小化。软明胶胶囊剂型在其对胃肠道具有低冲击影响方面的有效性似乎是与剂型是小尺寸和柔韧的、软的物理性能有关。本发明的主题软明胶胶囊具有光滑的外表面，其具有为将吞咽阻力减到最小而提供的弹性特征。因而，软明胶胶囊可能具有更少地消极影响食道括约肌和从而引起或加重胃食管返流状况的趋势。前述的性质以及将营养组合物预分散在核心基质中，降低活性物对酸性胃肠道环境的反应性，从而用于减少回流和反胃现象的发生。此外，软明胶胶囊的明胶壳使得通常与常规维生素和矿物质增补剂有关的令人讨厌的味道和/或气味最小化，并且从而减少与这些不利特点有关的反胃、消化不良、恶心和呕吐。
本发明的主题营养组合物配制用于提供妊娠期间的最佳健康状态，和用于使任何对胃肠道可能的消极影响最小化。通过使用软明胶胶囊制剂减少的所述消极影响的程度被许多外因减小，所述外因例如以下非限制性例子压力、酒精摄入、咖啡因摄入、吸烟、差的膳食控制、差的患者顺从性、等等。此外，组合物的有效性可由于多种原因在个体间有所不同，例如遗传倾向性、健康因素等等，不限于此。
对软明胶胶囊营养剂使令人讨厌的味道、反胃、胃食管返流、消化不良、恶心或吞咽或摄取困难达到最小化的作用进行定量是困难的。然而，患有与妊娠有关的正常胃肠道失调即非并发的胃灼热、胃食管返流、消化不良、恶心、反胃、呕吐等的平均健康孕妇可能通过使用本发明制剂使这些症状最小化。此外，即使对于经历比正常类型更严重的胃肠道失调的孕妇也可能发现本发明的主题制剂对这些症状有积极影响，特别是在通过摄食常规的维生素和矿物质片剂引起或加重胃肠道痛苦时或在她们的状况使得不可能摄取常规的片剂形式的产前增补剂时。
本发明主题考虑了由均匀地悬浮在食用油或聚合物中的营养化合物组成的粘性生物学活性核心组合物。优选地，营养化合物占生物学活性核心组合物的约2重量％到98重量％。更优选地，营养化合物占生物学活性核心组合物的约3重量％到97重量％。然而，最优选地，营养化合物占生物学活性核心组合物的约4重量％到96重量％。
在本发明的选择性实施方案中，剂型可为如本领域技术人员公知的其它剂型形式。
本发明的主题组合物包括必需脂肪酸。必需脂肪酸是任何生物学有用的脂肪酸，并且可包括多不饱和的短、中或长链的脂肪酸，ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸以及任何脂肪酸如ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的前体和衍生物。这种脂肪酸和前体包括花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、油酸、亚麻酸和亚油酸。本发明的脂肪酸可来自任何来源，包括但不限于天然的或合成的油、脂肪、蜡或其组合。此外，本文中的脂肪酸可被衍生化，形成非氢化的油、部分氢化的油、完全氢化的油或其组合，不限于此。脂肪酸的非限制性的示例性来源包括植物油、鱼油或海产油(marine oil)、芥花子油、植物油、红花油、向日葵油、旱金莲种子油、芥子油、橄榄油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、米糠油、巴巴苏棕榈果油、棕榈油、低芥酸菜籽油、棕榈仁油、羽扇大豆油、椰子油、亚麻籽油、月见草油、荷荷芭油(jojoba oil)、动物脂、牛脂、黄油、鸡油、猪油、奶油脂肪、牛油树脂或其组合。具体的非限制性的示例性鱼油或海产油包括贝类油、金枪鱼油、鲭鱼油、鲑鱼油、鲱油、鲚鱼油、鲱鱼油、鳟鱼油、沙丁鱼油、得自海藻或海草的油或其组合。
在本发明的一个实施方案中，油类是藻类产物。主要存在于海中的来自褐色、红色和绿色海藻科的大藻类的应用在美国专利5,539,133中用作EFA的来源，所述专利被并入本文作为参考。这其中，特别感兴趣的是得自Phaeoophyceae和红藻科的那些。然而，某些物种在世界其它地区也用于人体营养，最主要的是在北欧和东亚(日本)的沿海国家。这些大藻类可以在海洋的许多大陆架区域发现并且可以实际上无限量得到。几种大藻类物种还在海洋的隔开区域中故意养殖(水产养殖)。
现在令人惊讶地发现，如果使用有机溶剂或冷凝气体，可以通过经济的方法从这些大藻类提取具有高LCP比例的脂质。此外，在真正的提取之前，将大藻类粉碎特别是研磨，使得得自这些大藻类并用于本发明的方法的原料具有50mm的粒径。此外，在粉碎之前或之后将大藻类干燥，使得它们的含水量为50重量％。
ω-3和ω-6脂肪酸前体是早前存在的生化物质，并且是转化为更稳定的和决定性的产物即ω-3和ω-6脂肪酸的前体。这些生化物质包括但不限于亚麻酸和亚油酸。
孕妇和/或授乳母亲的脂肪酸状况对于胎儿的脑、免疫系统和心血管系统的形成具有重要意义，并且在胎儿或乳儿的身体的每个器官中有某种作用。亚油酸是脂肪酸的ω-6家族的最重要的成员。身体利用亚油酸合成重要的20碳脂肪酸—花生四烯酸，其帮助维持细胞膜的结构完整性。另外，脂肪酸还独立于细胞膜作为细胞内的信号。必需脂肪酸的绝对和相对水平决定它们的生物学作用。因此，维持其适当的水平对于孕妇来说是至关重要的。
本发明的主题还包括提供铁的材料或物质。这些可选自羰基铁、可溶性铁盐、微溶性铁盐、不溶性铁盐、螯合铁和铁络合物。优选的螯合的铁络合物为美国专利4,599,152和4,830,716的主题。在选择性的实施方案中，使用不与本发明的必需脂肪酸或构成软壳的明胶反应的铁。非活性铁的说明性例子包括羰基铁，以及已经通过本领域中公知的方法被密封以防止与必需脂肪酸反应的铁化合物。在本发明的主题的优选的、非限制性方面中，可被囊封的可溶性铁盐选自次磷酸铁、清蛋白铁、三氯化铁、柠檬酸铁、含糖氧化铁(ferric oxide saccharate)、柠檬酸铁铵、氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、碘化亚铁、硫酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁、亚铁血红素、三甘氨酸铁、二甘氨酸亚铁、硝酸铁、氢氧化糖酸亚铁、硫酸铁、葡糖酸铁、天冬氨酸铁、硫酸亚铁七水合物、磷酸亚铁、抗坏血酸铁、甲酸亚铁、乙酸亚铁、苹果酸亚铁、谷氨酸亚铁、胆碱柠檬酸亚铁(ferrous cholinisocitrate)、硫酸甘氨酸亚铁盐(ferroglycine sulfate)、氧化铁水合物、可溶性焦磷酸铁、氢含糖氧化铁、糖酸铁锰、碱式硫酸铁、硫酸铁铵、硫酸亚铁铵、倍半氯化铁、柠檬酸胆碱铁、柠檬酸铁锰、柠檬酸奎宁铁、柠檬酸铁钠、乙二胺四乙酸铁钠、甲酸铁、草酸铁铵、草酸铁钾、草酸铁钠、胨合铁、胨合铁锰、其它可药用的铁盐、及其组合。
在本发明的主题的另一个优选的非限制性方面中，微溶性铁盐选自乙酸铁、氟化铁、磷酸铁、焦磷酸铁、焦磷酸亚铁、糖酸化碳酸亚铁、碳酸亚铁块(mass)、琥珀酸亚铁、柠檬酸亚铁、酒石酸亚铁、富马酸铁、琥珀酸铁、氢氧化亚铁、硝酸亚铁、碳酸亚铁、焦磷酸铁钠、酒石酸铁、酒石酸铁钾、碱式碳酸铁、甘油磷酸铁、糖酸铁、氢含糖氧化铁、糖酸铁锰、硫酸亚铁铵、其它可药用的铁盐、及其组合。如上所述，如果期望非活性的铁，可将这些铁盐囊封。
在本发明的主题的又一个优选的非限制性方面中，不溶性铁盐选自焦磷酸铁钠、碳酸亚铁、氢氧化铁、氧化亚铁、氢氧化铁、草酸亚铁、其它可药用的铁盐、及其组合。如上所述，如果期望非活性的铁，可将这些铁盐做成胶囊。
在本发明的主题的又一个优选的非限制性方面中，铁络合物选自聚糖-铁络合物、methylidine-铁络合物、EDTA-铁络合物、邻二氮杂菲铁络合物、对甲苯胺铁络合物、糖酸亚铁络合物、葡萄酸铁钠络合物(Ferrlecit)、葡萄糖酸亚铁络合物、ferrum vitis、氢氧化糖酸亚铁络合物、铁-芳烃夹心络合物、乙酰丙酮铁络合物盐、铁-右旋糖酐络合物、铁-糊精络合物、铁-山梨醇-柠檬酸络合物、含糖氧化铁、富马酸亚铁络合物、铁卟啉络合物、铁酞菁络合物、磺酸钠络合物(iron cyclam complex)、二硫代羧基-铁络合物、去铁胺-铁络合物、博来霉素-铁络合物、ferrozine-铁络合物、铁全卤代卟啉络合物、亚烷基二胺-N，N-二琥珀酸铁(III)络合物、羟基吡啶酮-铁(III)络合物、氨基糖苷-铁络合物、转铁蛋白-铁络合物、硫氰酸铁络合物、铁络合氰化物、卟啉铁(III)络合物、多氨基多碳酸盐铁络合物、二硫代氨基甲酸盐铁络合物、多柔比星铁络合物、小红莓类-铁络合物、MGD-铁络合物、硫胺铁B、柠檬酸亚铁络合物、硫酸亚铁络合物、葡糖酸铁络合物、琥珀酸亚铁络合物、多葡萄糖基吡喃基铁络合物、多氨基二琥珀酸铁络合物、胆绿素-铁络合物、去铁酮铁络合物、氢氧化铁-右旋糖酐络合物、二亚硝酰基二硫代氨基甲酸络合物(dinitrosyl dithiolato iron complex)、铁乳铁蛋白络合物、1，3-PDTA铁络合盐、二亚乙基三胺五乙酸铁络合盐、环己二胺四乙酸铁络合盐、甲基亚氨基二乙酸铁络合盐、二醇醚二胺四乙酸铁络合盐、铁-羟基吡啶酮络合物、琥珀酸铁络合物、三氯化铁络合物、甘氨酸硫酸铁络合物、天冬氨酸铁络合物、葡萄糖酸钠亚铁络合物、氢氧化亚铁多麦芽糖络合物、其它可药用的铁络合物、及其组合。优选的铁在US 4,599,152和US 4,830,716中公开，其被全文并入本文作为参考。
本发明的主题制剂可包含维生素B6或其衍生物。维生素B6的衍生物包括由维生素B6形成的在结构上不同于维生素B6但是保持了维生素B6的活性作用的化合物。这种衍生物包括但不限于吡哆醇、维生素B6的盐、维生素B6的碱性盐、维生素B6的螯合物、及其组合等。维生素B6可作为单一的形式或作为多种不同形式的组合存在于本发明的组合物内。组合物中的维生素B6的具体量根据使用的剂型即立即释放或控制释放剂型进行调节。在说明性的实施方案中，B6为约10mg到约150mg。
在立即释放组合物的情况中，优选组合物中维生素B6的量为约1mg到约115mg。更优选地，立即释放组合物中维生素B6的量为约2mg到约110mg。更优选地，立即释放组合物中维生素B6的量为约3mg到约107mg。最优选地，立即释放组合物中维生素B6的量为约4mg到约105mg。
在本发明的主题的控制释放组合物中，优选维生素B6的量为约75mg到约125mg。更优选地，控制释放组合物中维生素B6的量为约85mg到约115mg。更优选地，控制释放组合物中维生素B6的量为约90mg到约110mg。最优选地，控制释放组合物中维生素B6的量为约95mg到约105mg。
本发明的主题的组合物可包括叶酸化合物或其衍生物。叶酸的衍生物包括叶酸、蝶酰谷氨酸，以及由叶酸形成的在结构上不同于叶酸但是保持叶酸的活性作用的化合物。这种衍生物的非限制性例子包括叶酸的盐、叶酸的螯合物、其组合等。叶酸可作为单一的形式或作为多种不同形式的组合存在于本发明的组合物内。本发明的组合物中的叶酸可以多种类型的剂型存在，包括但不限于立即释放或控制释放剂型。本发明的组合物可包括延长释放的叶酸，因为这种叶酸使胃肠道副作用最小化。优选叶酸的量为约0.4mg到约5.0mg。更优选地，这些组合物中叶酸的量为约0.5mg到约4mg。最优选地，这些组合物中叶酸的量为约1mg到约3mg。以下，术语叶酸和叶酸酯(folate)的应用被认为包括其前体、衍生物和代谢物。
本发明的叶酸或叶酸酯可包括含还原叶酸酯的一种或多种天然异构体的组合物。还原叶酸酯的天然异构体可选自(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸、及其多谷氨酰基衍生物，其是美国专利5,997,915和6,254,904的主题。本文中引用的所有专利和申请都被并入本文作为参考。
本发明的主题组合物可包括钙化合物或其衍生物。钙的加入在营养上是有利的，并且钙化合物使胃扰动减到最小，以及在叶酸存在于组合物中时增加其生物利用度。钙的衍生物包括但不限于碳酸钙、硫酸钙、氧化钙、氢氧化钙、钙磷灰石、柠檬酸-苹果酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、戊酮酸钙、骨粉、牡蛎壳，以及由钙形成的在结构上不同于钙但是保持钙的活性作用的化合物。这种衍生物的非限制性例子包括钙的盐、钙的螯合物、及其组合、等等。钙可以单一的形式或多种不同形式的组合存在于本发明的组合物内。优选地，增补剂包含约50.0mg到约1,000mg的钙。更优选地，增补剂包含约75mg到约500mg的钙。
本发明的组合物通过一种或多种天然的生物学途径实现在孕妇和/或授乳妇中维持必需脂肪酸状况。例如，花生四烯酸级联可在使母乳增浓方面起到重要作用。具体地，在花生四烯酸级联中，亚油酸首先转化为γ-亚麻酸，然后转化为进一步的代谢物如二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸，分别为前列腺素1和2系列的前体。
在说明性的非限制性实施方案中，本发明的组合物包含至少两种脂肪酸化合物，第一种脂肪酸化合物选自亚油酸化合物，亚麻酸化合物、其衍生物及其组合。在一个实施方案中，优选第一种脂肪酸化合物为约10mg到约1000mg，更优选约50mg到约500mg，最优选约100mg到约300mg。
第二种脂肪酸化合物选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸化合物、ω-2脂肪酸化合物、其衍生物及其组合。优选在第一种脂肪酸化合物为亚油酸或其衍生物时，第二种脂肪酸化合物是ω-6脂肪酸。在一个实施方案中，优选第二种脂肪酸化合物为约10mg到约1000mg，更优选约50mg到约500mg，最优选约100mg到约300mg。
优选地，第一种脂肪酸与第二种脂肪酸的重量比为约1∶0.001到50。更优选地，第一种脂肪酸与第二种脂肪酸的重量比为约1∶0.1到10。甚至更优选地，第一种脂肪酸与第二种脂肪酸的重量比为约1∶0.9到2.5。最优选地，第一种脂肪酸与第二种脂肪酸的重量比为约1∶1到2。
本发明的主题的脂肪酸可直接使用或作为其生物学可接受的和生理学等价的衍生物使用，如随后详述的。对脂肪酸的任何提及(包括在权利要求中的提及)都被看作是包括这种衍生物形式的酸。通过进入身体的生物合成途径显示等效性，如相当于酸本身或它们天然甘油酯的那些作用所证明的。因此，有用的衍生物的间接鉴定是通过它们在身体内对脂肪酸本身具有重要影响，但是例如γ-亚麻酸到二高-γ-亚麻酸和到花生四烯酸的转化可以通过本发明主题所属领域的技术人员公知的标准技术通过对血液、体脂肪或其它组织中浓度的气相色谱分析直接地显示。
在用于本发明的主题时，亚油酸的衍生物包括但不限于亚油酸的盐、亚油酸的碱性盐、亚油酸的酯、及其组合。在用于本发明的主题时，亚麻酸的衍生物包括但不限于亚麻酸的盐、亚麻酸的碱性盐、亚麻酸的酯、及其组合。本文中的盐和碱性盐是指那些适用于药学应用的经常使用的有机盐或无机盐。非限制性示例性的亚麻酸包括γ-亚油酸和二高-γ-亚麻酸。本发明的主题的脂肪酸可得自任何来源，包括但不限于天然或合成的油、脂肪、蜡或其组合。此外，本文中的脂肪酸可得自但不限于非氢化的油、部分氢化的油、完全氢化的油或其组合。脂肪酸的非限制性示例性来源包括植物油、鱼油或海产油、芥花子油、植物油、红花油、向日葵油、旱金莲种子油、芥子油、橄榄油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、米糠油、巴巴苏棕榈果油、棕榈油、低芥酸菜籽油、棕榈仁油、羽扇大豆油、椰子油、亚麻籽油、月见草油、荷荷芭油、动物脂、牛脂、黄油、鸡油、猪油、奶油脂肪、牛油树脂或其组合。具体的非限制性示例性的鱼油或海产油来源包括贝油、金枪鱼油、鲭鱼油、鲑鱼油、鲱鱼、凤尾鱼、青鱼、鳟鱼、沙丁鱼、得自海藻或海草的油类或其组合。优选地，脂肪酸的来源为鱼油或海产油、大豆油或亚麻籽油。
亚麻酸是脂肪酸的ω-3家族的重要前体。身体需要这种脂肪酸以产生二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。许多的身体组织需要EPA和DHA。DHA在视网膜和脑的大脑皮层中特别重要。在出生之前，胎儿身体中一半的DHA聚集在脑中，在出生之后也有一半的DHA聚集在脑中，表明了脂肪酸在妊娠期间对于胎儿的重要性，和随后在哺乳期间对幼年婴儿的重要性。
本发明的组合物中的脂肪酸可得自植物和动物来源。脂肪酸的植物和海洋来源的组合都是有利的，因为得自植物的来源只包含ω-3和ω-6前体亚麻酸和亚油酸，而海洋来源包含EPA和DHA。因此，在身体将得自植物的前体转化使用时，其利用立即可用的EPA和DHA的海洋来源。
本发明的主题组合物可包括维生素E化合物或其衍生物。维生素E的衍生物包括但不限于α-生育酚、生育酚、三烯生育酚、以及由维生素E形成的在结构上不同于维生素E但是保持维生素E的活性作用的化合物。这种衍生物的非限制性例子包括维生素E的盐、维生素E的碱性盐、维生素E的螯合物、及其组合、等等。维生素E可以单一的形式或多种不同形式的组合存在于本发明的组合物内。
本发明的主题组合物可任选地包括一种或多种以下的维生素或其衍生物，包括但不限于维生素B1、硫胺素、焦磷酸硫胺素、维生素B2、核黄素、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、维生素B3、尼克酸、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、色氨酸、生物素、泛酸、维生素B12、钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素、维生素C、抗坏血酸、维生素A、视黄醇、视黄醛、视黄酸、β-胡萝卜素、维生素D、钙化醇、维生素D3、二羟基维生素D、1，25-二羟基胆钙化醇、7-脱氢胆固醇、维生素K、甲基萘醌、甲萘醌、叶绿醌和萘醌。
本发明的主题组合物可任选地包括一种或多种以下的矿物质和/或痕量的矿物质或其衍生物，包括但不限于磷、钾、硫、钠、多库酯钠、氯化物、镁、硬脂酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硫酸镁、锰、铜、碘化物、锌、铬、钼、氟化物、硒、钼、钴、及其组合、及其衍生物，不限于此。矿物质化合物的非限制性的示例性衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。
本发明的主题组合物可任选地在非致畸胎制剂中包括一种或多种以下的药物类别，包括但不限于镇痛药如对乙酰氨基酚、抗酸药、钙抗酸药、镁抗酸药、抗生素、抗组胺剂、水杨酸酯、激素药物等。
本发明的主题可包括食用油，如以下的非限制性例子之一植物油、胡桃油、鱼油、植物油、红花油、向日葵油、橄榄油、大豆油、玉米油、红花油、橄榄油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、棕榈油、可可油、椰子油、亚麻油、棕榈油、芥花子油、葡萄子油、核桃油、芝麻油、鳕鱼肝油、金枪鱼油、鲑鱼油、鲭鱼油、得自海藻和海草的油类、及其组合、及其衍生物。
本发明的主题可包括聚合物，如以下非限制性例子之一聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、PEO、聚合纤维素酯、共聚纤维素酯、纤维素衍生物、丙烯酸酯、氢化植物油、天然和合成的蜡、及其组合。
本发明的主题可另外包括表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、合成的离子型表面活性剂、合成的非离子型表面流行性剂、非合成的离子型表面活性剂、非合成的非离子型表面流行性剂、聚山梨酸酯80、多硫酸化葡聚糖、葡糖胺聚糖、粘多糖、其衍生物和混合物、等等，不限于此。
本发明的主题的营养组合物的剂型还可能组合多种释放形式，包括但不限于立即释放、延长释放、脉冲释放、可变释放、控制释放、定时释放、持续释放、延迟释放、长效、及其组合。得到立即释放、延长释放、脉冲释放、可变释放、控制释放、定时释放、持续释放、延迟释放、长效特征及其组合的能力使用本领域技术人员公知的方法和技术进行。这些具体技术或方法的每一个都不构成本发明的主题的有创造性方面。
本发明的有创造性的主题的方法考虑了涉及在24小时时段内在单一剂量中、在24小时时段内以双剂量或在24小时时段内以超过双剂量的形式给用营养组合物的剂型。剂量给用可同时地或在不同的时间使用，取决于开出的剂量而定。
本发明的有创造性的主题考虑了可从多种材料制备的可药用的载体的应用。不受其限制，这种材料包括稀释剂、粘结剂和粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物和用于制备特定用药组合物的各色材料如缓冲剂和吸附剂。
粘结剂可选自多种材料，如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其它适当的纤维素衍生物；聚维酮；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；药用的上光剂、树胶；奶衍生物如乳清、淀粉和衍生物；以及本领域技术人员公知的其它常规的粘结剂。示例性的非限制性溶剂为水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或其混合物和组合。示例性的非限制性增量物质包括糖、乳糖、凝胶、淀粉和二氧化硅。
优选事先将用于溶出改进系统的增塑剂溶解于有机溶剂中并且以溶液形式加入。优选的增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、cronotic acid、丙二醇、邻苯二甲酸丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其混合物，不限于此。显而易见，增塑剂在本质上可为疏水的和为亲水的。水不溶性疏水物质如邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻油用于延迟水溶性维生素如维生素B6和维生素C的释放。相反，在采用水不溶性的维生素时使用亲水性增塑剂，其帮助溶解囊壳，在表面中产生通道，其有助于营养组合物释放。
在本发明的有创造性的主题营养增补剂中使用的调味剂可为调味的提取物、挥发性油和任何其它市售的调味剂的形式，不限于此。调味剂的非限制性例子包括纯的茴香提取物、纯的香草提取物、纯的柠檬提取物、纯的橙提取物、纯的胡椒薄荷提取物、纯的绿薄荷提取物、纯的姜提取物、仿制的香蕉提取物、仿制的樱桃提取物、仿制的草莓提取物、仿制的悬钩子提取物、仿制的菠萝提取物、仿制的桃提取物、仿制的苹果提取物、仿制的椰子提取物、香草醛、仿制的番石榴提取物、仿制的芒果提取物、滇荆芥油、月桂油、香柠檬油、肉桂油、樱桃油、丁香油、薄荷油、留兰香油、雪松木油、可可油、其衍生物及其组合。
本发明的有创造性的主题组合物考虑了不同粘度的制剂。液体中的粘性应力由分子相互反应产生。在将粘度用作具体制剂用于特定目的的适用性(即生物活性核心插入到软明胶胶囊壳中的适用性)的指标时，软明胶胶囊药物制剂的粘度的概念是重要的。
厘泊单位频繁用于测量易流动液体的动态粘度，并且是本发明的有创造性的主题物质的考虑的单位基础。粘度的正式定义源自于牛顿理论，其中在平行流的条件下，剪切应力与速度梯度成正比。如果作用于彼此平行、以相对速度V彼此平行移动和被垂直距离X分开的面积A的两个平面的每一个的力表示为F，则剪切应力为F/A，并且对于理想液体为线性的速度梯度为V/X。因此，F/A＝V/X，其中常数η为液体的粘性系数或动态粘度。Van Nostrand′s Scientific Encyclopedia，2891(6thEd.1983)。
本发明的有创造性的主题范围内的制剂可通过本领域技术人员公知的方法制备，但不限于此。例如，但不限于此，本发明的有创造性的主题范围内的制剂可通过将活性物质分散在适当的介质如植物油等中以形成高粘度混合物制备。在本发明的一个实施方案中，本发明的有创造性的主题通过将活性物质分散在包括饱和油如矿物油的介质中制备。优选地，混合物的粘度可为约1,000厘泊到约150万厘泊。更优选地，混合物的粘度可为约20,000厘泊到约130,000厘泊。优选地，混合物的粘度可为约20,000厘泊到约60,000厘泊。然后使用本领域技术人员已知的技术和机器用明胶基薄膜将这个混合物进行囊封。然后将如此形成的工业单位干燥至恒重并储存备用。
在本发明的优选实施方案中，软明胶胶囊壳由至少约175bloom明胶形成。175bloom明胶在封装工艺期间提供改善的粘度，允许更稳定的注射楔入温度。这最终产生密封改善和渗漏减少。
在又一个选择性的实施方案中，本发明的组合物可与至少一种草药基增补剂组合使用，如本领域中公知的。前述被认为只是对本发明的原理的说明。另外，因为本领域技术人员容易地想到许多改变和变化，所以不希望将有创造性的主题限制在所表描的特定的结构和操作中，因此，所有的适当的改变和等价物都在有创造性的主题范围内。
以下实施例说明有创造性的主题的优选实施方案，不应将其看作是限制有创造性的主题。除非另有说明，所有的百分比都是基于最终的递送系统或制备的制剂的重量百分比，并且所有总计等于100重量％。
实施例软明胶胶囊营养增补剂的制备实施例1使用以下组成制备软明胶胶囊产前增补剂碳酸钙 150mg得自鱼油的ω-3必需脂肪酸 150mg羰基铁27mg亚麻酸30mg；亚油酸30mg；向日葵油 30mg；维生素C 25mg；维生素B625mg；叶酸 1mg维生素D3 170IU维生素E 30IU软明胶增补剂的制备首先在第一容器中将矿物油和大豆油合并并且将其混合以形成均匀的油混合物，将油混合物加热到45℃，然后加入丙二醇。在预热到70℃的第二个容器中，加入黄色蜂蜡和大豆油并且混合，直到形成均匀的蜡混合物。将蜡混合物冷却到35℃，然后加入到油混合物中。然后向这个合并的油和蜡混合物中加入上列的活性成分并且混合在一起以形成均匀的生物学活性混合物。然后将混合物冷却到30℃以形成粘性生物学活性核心组合物，其后组合物准备用于封装在软明胶壳中。
软明胶壳的制备通过在适当的容器中加热纯水，然后加入175bloom的明胶。将这个水明胶混合物混合，直到明胶完全溶解，然后加入甘油、防腐剂、一种或多种香料和一种或多种着色剂。将这个明胶混合物充分混合并冷却。然后用核心组合物填充壳并根据本领域技术人员通常使用和公知的软明胶技术成型。将得到的软明胶胶囊回收并且储存备用。
实施例2和3的软明胶胶囊通过与实施例1所述的同样的方法形成。
实施例2钙(得自正磷酸钙，34％Ca) 150mgω-3必需脂肪酸(得自鱼油，20％EPA/48％DHA) 300mg铁(为羰基铁，98％Fe) 27mg亚麻酸(得自亚麻籽油NLT，45％亚麻酸) 30mg亚油酸(得自亚麻籽油NLT，17％亚油酸和向日葵油NLT65％亚油酸) 30mg；维生素C(得自酯-C，约80％的维生素C) 25mg；维生素B6(为盐酸吡哆醇) 25mg；叶酸 1mg维生素D3(得自胆钙化醇1mm IU/g) 170IU维生素E(得自醋酸生育酚980IU/g) 30IU
实施例3钙(得自正磷酸钙) 150mg得自鱼油的ω-3必需脂肪酸 150mg羰基铁27mg亚麻酸30mg；亚油酸30mg；向日葵油 30mg；维生素C 25mg；维生素B625mg；叶酸 1mg维生素D3 170IU维生素E 30IU如此描述了本发明，显而易见，其可在多方面进行变化。不应将这种变化认为是偏离本发明的精神实质和范围，并且所有这种改变都被看作是在权利要求范围内。
权利要求
1.营养增补剂，其包括选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物；其中所述营养增补剂在胶囊中提供。
2.权利要求1的营养增补剂，其中胶囊为软明胶壳剂型。
3.权利要求1的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
4.权利要求1的营养增补剂，其中所述可药用的铁化合物被结合在所述营养增补剂中。
5.权利要求1的营养增补剂，其另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
6.营养增补剂，其包括选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸；和与所述的至少一种必需脂肪酸不反应的至少一种可药用的铁化合物；其中所述营养增补剂在胶囊中提供。
7.权利要求6的营养增补剂，其中胶囊为软明胶壳剂型。
8.权利要求6的营养增补剂，其中铁化合物是羰基铁。
9.权利要求6的营养增补剂，其中铁化合物是密封的铁化合物。
10.权利要求6的营养增补剂，其另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
11.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
12.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
13.权利要求12的营养增补剂，其中必需脂肪酸为ω-3脂肪酸。
14.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括约10mg到1000mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约10mg到1000mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.01到10。
15.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括约50mg到500mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约100mg到500mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.09到2.5。
16.权利要求6的营养增补剂，其中必需脂肪酸包括约100mg到300mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约100mg到300mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶1到2。
17.权利要求6的营养增补剂，其中至少一种必需脂肪酸包括选自亚麻酸、亚油酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种脂肪酸。
18.权利要求6的营养增补剂，其中至少一种必需脂肪酸包括选自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸。
19.权利要求6的营养增补剂，其另外包括叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物。
20.权利要求19的营养增补剂，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物低于约5mg。
21.权利要求19的营养增补剂，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物为约0.4mg到约5mg。
22.权利要求6的营养增补剂，其另外包括钙。
23.权利要求22的营养增补剂，其中钙选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙及其混合物。
24.权利要求6的营养增补剂，其另外包括维生素C。
25.权利要求24的营养增补剂，其中所述维生素C包括抗坏血酸钙和苏糖酸钙。
26.权利要求6的营养增补剂，其另外包括维生素B6。
27.权利要求6的营养增补剂，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
28.营养增补剂，其包括约150mg的正磷酸钙；约300mg的得自鱼油的ω-3必需脂肪酸；约27mg的羰基铁；约30mg的亚麻酸；约30mg的亚油酸；约30mg的向日葵油；约25mg的维生素C；约25mg的维生素B6；约1mg的叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物；约170IU的维生素D3；和约30IU的维生素E。
29.权利要求28的营养增补剂，其中胶囊为软明胶壳剂型。
30.生产用于对所述孕妇或授乳妇给用的营养增补剂的方法，该方法包括将选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸与至少一种可药用的铁化合物混合到介质中以形成粘性混合物；和将粘性混合物封装入胶囊。
31.权利要求30的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
32.权利要求30的方法，其中必需脂肪酸包括选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
33.权利要求30的方法，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
34.权利要求30的方法，其中营养增补剂另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
35.生产用于对所述孕妇或授乳妇给用的营养增补剂的方法，该方法包括将选自必需脂肪酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸与至少一种与所述的至少一种必需脂肪酸物不反应的可药用的铁化合物分散到介质中以形成粘性混合物；和将粘性混合物封装入软明胶壳剂型中。
36.权利要求35的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
37.权利要求35的方法，其中铁化合物是羰基铁。
38.权利要求35的方法，其中铁化合物是密封的铁化合物。
39.权利要求35的营养增补剂，其另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
40.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
41.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
42.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸为ω-3脂肪酸。
43.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括约10mg到1000mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约10mg到1000mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.01到10。
44.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括约50mg到500mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约50mg到500mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.09到2.5。
45.权利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括约100mg到300mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约100mg到300mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶1到2。
46.权利要求35的方法，其中至少一种必需脂肪酸包括选自亚麻酸、亚油酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种脂肪酸。
47.权利要求35的方法，其中至少一种必需脂肪酸包括选自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸。
48.权利要求35的方法，其另外包括叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物。
49.权利要求48的方法，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物低于约5mg。
50.权利要求48的方法，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物为约0.4g到约5mg。
51.权利要求35的方法，其另外包括钙。
52.权利要求51的方法，其中钙选自磷酸二钙和磷酸三钙。
53.权利要求35的方法，其中营养增补剂另外包括维生素C。
54.权利要求53的方法，其中维生素C选自抗坏血酸钙、苏糖酸钙及其混合物。
55.权利要求35的方法，其中营养增补剂另外包括维生素B6。
56.权利要求35的方法，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
57.为孕妇或授乳妇及其孩子提供营养支持的方法，该方法包括对所述孕妇或授乳妇给用营养增补剂，所述营养增补剂包括约150mg的正磷酸钙；约300mg的得自鱼油的ω-3必需脂肪酸；约27mg的羰基铁；约30mg的亚麻酸；约30mg的亚油酸；约30mg的向日葵油；约25mg的维生素C；约25mg的维生素B6；约1mg的叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物；约170IU的维生素D3；和约30IU的维生素E。
58.权利要求57的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
59.给用营养增补剂的方法，该方法包括对孕妇或授乳妇口服给用胶囊，所述胶囊包括选自至少一种必需脂肪酸、至少一种必需脂肪酸前体、至少一种必需脂肪酸衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸；和至少一种可药用的铁化合物；其中所述营养增补剂在软明胶壳剂型中提供。
60.权利要求59的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
61.权利要求59的方法，其中必需脂肪酸选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物。
62.权利要求59的方法，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
63.权利要求59的方法，其中营养增补剂另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
64.给用营养增补剂的方法，该方法包括对孕妇或授乳妇口服给用胶囊，所述胶囊包括选自至少一种必需脂肪酸、至少一种必需脂肪酸前体、至少一种必需脂肪酸衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸；和至少一种与所述的至少一种必需脂肪酸不反应的可药用的铁化合物；其中所述营养增补剂在软明胶壳剂型中提供。
65.权利要求64的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
66.权利要求64的方法，其中铁化合物是羰基铁。
67.权利要求64的方法，其中铁化合物是密封的铁化合物。
68.权利要求64的方法，其中营养增补剂另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
69.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物。
70.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
71.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸为ω-3脂肪酸。
72.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括约10mg到1000mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约10mg到1000mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.01到10。
73.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括约50mg到500mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约50mg到500mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶0.09到2.5。
74.权利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括约100mg到300mg的选自亚油酸化合物、亚麻酸化合物、其衍生物及其组合的每种化合物的第一脂肪酸化合物；约100mg到300mg的选自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其组合的第二脂肪酸化合物；并且其中所述第一脂肪酸化合物与所述第二脂肪酸化合物的重量比为约1∶1到2。
75.权利要求64的方法，其中至少一种必需脂肪酸包括选自亚麻酸、亚油酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种脂肪酸。
76.权利要求64的方法，其中至少一种必需脂肪酸包括选自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前体、其衍生物及其混合物的至少一种必需脂肪酸。
77.权利要求64的方法，其另外包括叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物。
78.权利要求77的方法，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物低于约5mg。
79.权利要求77的方法，其中叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物为约0.4mg到约5mg。
80.权利要求64的方法，其另外包括钙。
81.权利要求80的方法，其中钙选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙及其混合物。
82.权利要求64的方法，其另外包括维生素C。
83.权利要求82的方法，其中所述维生素C包括抗坏血酸钙和苏糖酸钙。
84.权利要求64的方法，其另外包括维生素B6。
85.权利要求64的方法，其中至少一种必需脂肪酸和至少一种可药用的铁化合物溶解于包括饱和油的介质中。
86.用于给用营养增补剂的方法，该方法包括对孕妇或授乳妇给用胶囊，所述胶囊包括约150mg的正磷酸钙；约300mg的得自鱼油的ω-3必需脂肪酸；约27mg的羰基铁；约30mg的亚麻酸；约30mg的亚油酸；约30mg的向日葵油；约25mg的维生素C；约25mg的维生素B6；约1mg的叶酸、叶酸酯、其衍生物或代谢物；约170IU的维生素D3；和约30IU的维生素E。
87.权利要求86的方法，其中胶囊为软明胶壳剂型。
88.权利要求86的方法，其中营养增补剂另外包括至少一种选自以下的添加剂稀释剂、粘结剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、香料、芳香剂、食用油、聚合物、缓冲剂、吸附剂及其混合物。
全文摘要
本发明涉及包括必需脂肪酸和铁的新的营养增补剂，以及与其有关的方法。
文档编号A61K45/06GK1960715SQ200580017487
公开日2007年5月9日 申请日期2005年5月11日 优先权日2004年6月2日
发明者米切尔·I·基施纳, R·索尔·莱文森 申请人:药物技术公司
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