作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了一类新的化合物、含有这些化合物的组合物以及采用这些化合物用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症与激酶活性的异常或失控有关，尤其是与Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β的异常激活有关的疾病或病症。
背景技术：
蛋白激酶代表了蛋白质的一个大家族，它们在调节各种细胞过程和控制细胞功能中起到了重要作用。这些激酶的部分、非限定性示例包括受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3、B-RAF；非受体酪氨酸激酶，如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，如c-RAF、sgk、MAP激酶(例如，MKK4、MKK6等)和SAPK2α及SAPK2β。在许多疾病状态中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性疾病以及免疫和神经系统的不适当的激活导致的疾病本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活化，因此预期可以用于治疗激酶相关的疾病。
发明内容
第一方面，本发明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体的混合物；并且还提供此类化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物(如水合物) 其中m和n独立选自0、1和2；R1选自-XNR5R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X为键或任选被1-2个C1-6烷基取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或R5和R6与它们两个所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；其中R5或者R5和R6结合中的任一芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C5-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被下列基团所取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；R2和R4独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；R3选自-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R11的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，并且其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤代C1-6烷氧基。
第二方面，本发明提供药用组合物，它包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐和一种或多种适当的赋形剂。
第三方面，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，在所述疾病中激酶活性的抑制，尤其是Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、B-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和/或SAPK2β激酶活性的抑制可以预防、抑制或减轻疾病的病理和/或症状，该方法包括给予动物治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在药物生产中的用途，该药物用于在动物中治疗疾病，在所述疾病中激酶活性(尤其是Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、B-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和/或SAPK2β激酶的活性)有助于疾病的病理学和/或症候学。
第五方面，本发明提供了用于制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体的混合物以及药学上可接受的盐的方法。
本发明详述定义“烷基”，作为基团和其他基团的结构要素(如卤代烷基和卤代烷氧基)，可以是直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指总共含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环的芳族环。
例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”为其中一或多个环成员为杂原子的如上述所定义的芳基。
例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指含有指定的环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指在本申请中定义的环烷基，前提是一或多个指定的环碳原子被选自下列的基团代替-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，在本申请中用于表述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，也可以代表溴或碘。
“BCR-Abl突变型”是指野生型的序列中的一个或多个氨基酸发生改变。到目前为止已报道了22多种突变型，最常见的为G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
“治疗”是指减轻或缓和疾病和/或其相关症状的方法。
优选实施方案的阐述融合蛋白BCR-Abl是Abl原致癌基因与Bcr融合的相互易位的结果。通过提高促有丝分裂活性，BCR-Abl能够转换B细胞。该提高使得对编程性细胞死亡的敏感性降低，也改变了CML原始细胞的粘连性和自归巢性。本发明提供了治疗激酶有关疾病的化合物、组合物和方法，所述疾病特别是指与Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、B-RAF、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β激酶有关的疾病。例如，与BCR-Abl有关的白血病和其他增殖性疾病可以通过抑制野生型和突变型Bcr-Abl进行治疗。
在一个实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物 其中p选自0和1；n选自0、1、2和3；q选自0和1；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6与其所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；其中R5或者R5和R6结合中的任一芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C5-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被下列基团所取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；其中X和R7如上所述；R10选自氢和C1-6烷基；R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；且R16选自-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选被1-3个独立选自下列的取代基所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，且其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基可进一步任选被1-3个独立选自下列的取代基所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤代C1-6烷氧基。
在另一个实施方案中，R5选自氢、吗啉代-乙基、环丙基、甲基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、羟基甲基-苯基、(1-羟基乙基)-苯基、吗啉代、吡啶基、甲基-羰基、甲基-磺酰基、甲基-吡啶基、氨基-环己基、哌啶基、甲基-哌嗪基-乙基、二甲基-吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、乙基-哌嗪基-吡啶基、氨基-羰基-吡啶基、氰基-吡啶基、二甲基-氨基-乙基、甲氧基-乙基、甲基-吡咯烷基-乙基、乙基-吡唑基、二甲基-氨基-丙基、异丙基、呋喃基-甲基、甲基-哌嗪基-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、甲基-嘧啶基、甲氧基-吡啶基、氟代-苯基、二甲基-氨基-乙基-氨基羰基、吡啶基-甲基、噻唑基-甲基、甲基-吡嗪基-甲基、咪唑基-丙基、氨基-羰基-苯基；或R5和R6与其所连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基和哌嗪基，它们可任选被乙基、吡啶基和吗啉代取代。
在另一个实施方案中，R16选自NHC(O)R13、-NHC(O)NHR13、-C(O)NHR13、-NHS(O)2R13和-S(O)2NHR13；其中R13选自苯基、哒嗪基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉基、噻吩基和噻唑基；其中R13任选被1-3个独立选自下列的基团所取代甲基、叔-丁基、卤素、三氟甲基、二乙基-氨基、二甲基-氨基、苄基、哌啶基-氨基、吡咯烷基-甲氧基、乙基-哌嗪基-甲基、吗啉代、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-咪唑基、吗啉代-甲基、吡咯烷基-哌啶基、哌嗪基-甲基、羟基-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌啶基-氧基、甲基-吡嗪基、吡嗪基和羟基乙基-哌嗪基。
优选的本发明化合物选自N-[4-甲基-3-(1-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-环丙基-胺，
(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲醇，1-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙醇，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，N-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙酰胺，1-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-吡啶-3-基-胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-甲磺酰基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，1-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲，1-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲，哒嗪-4-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，2-氯-N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，呋喃-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1H-咪唑-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-6-甲基-烟酰胺，1-叔-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，吡嗪-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-甲基-吡嗪-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
喹喔啉-6-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，2-苄基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氨基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-3-甲基-呋喃-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-二乙基氨基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-4-二乙基氨基-2-甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-噻吩-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-3-甲基-呋喃-2-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，5-叔-丁基-噻吩-2-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，N-(3-{1-[6-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-氟-苯基}-苯甲酰胺，
N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-氟-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲氧基-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯代-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，6-(6-{2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-咪唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-烟酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯-N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯-N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，N-(3-{1-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基)-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-二甲基氨基-乙基-甲酰胺-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡嗪-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-甲酰胺-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，1-叔-丁基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1-叔-丁基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(4-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，和2-{2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-咪唑-1-基}-异烟酰胺。
另外的优选的本发明化合物在下文的实施例和表1中详述。
药理和用途本发明化合物能够调节激酶活性，所以可以用于治疗其中由于激酶的原因而产生病理和/或症状的疾病或病症。本文所述的化合物和组合物以及采用的方法所抑制的激酶的实例包括但不限于Abl、BCR-Abl(野生型和突变型)、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞循环的调节、细胞对基因毒性应激反应的响应以及细胞通过整联蛋白信号对细胞环境信息的传递。总之，Abl蛋白作为整合细胞内外的各种信号的细胞组件起到了复杂的作用，并对细胞循环和编程性细胞死亡起着决定性作用。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物，例如具有失控的酪氨酸激酶活性的嵌合(肿瘤蛋白)BCR-Abl，或v-Abl。BCR-Abl在95％的慢性骨髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞白血病的病理中起关键性作用。STI-571(Gleevec)是致癌基因BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，可用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。然而，由于BCR-Ab激酶的突变，某些处于未成熟危机阶段(blastcrisis stage)的CML的患者对STI-571有抵抗力。到目前为止，已报道有22多种突变，最常见的为G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明化合物抑制Abl激酶，尤其是v-Abl激酶。本发明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突变型BCR-Abl激酶，所以可以用于治疗Bcr-Abl-阳性癌症和肿瘤疾病，例如白血病(尤其是慢性骨髓性白血病和急性成淋巴细胞白血病，其中特别发现有编程性细胞死亡机制)，并且对白血病干细胞的亚组也有作用，在将所述细胞移除(如骨髓移除)后，本发明化合物在体外可以纯化这些细胞的纯化，且清除癌细胞后它们可以再植入(如，再植入纯化的骨髓细胞)。
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路介导了细胞对生长信号的响应。在约15％的人类癌症中，Ras突变为致癌基因形式。Raf家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它包括三个成员A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。Raf作为药物靶点的原因集中在Raf作为Ras下游效应器的关联。然而，最近的数据表明B-Raf在某些肿瘤的形成中起到了更突出的作用，并不需要活化的Ras等位基因(Nature 417,949-954，2002年7月1日)。特别的是，在很大比例的恶性黑素瘤中已经测定到了B-Raf突变。
现有的治疗黑素瘤的手段受到其疗效的限制，尤其是对晚期黑素瘤。本发明化合物也抑制涉及到b-Raf激酶的细胞过程，因此提供了一种新的治疗人类癌症、尤其是黑素瘤的手段。
本发明化合物也抑制涉及到c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf可以被Ras致癌基因激活，该基因在大量的人类癌症中产生突变。所以，对c-Raf激酶活性的抑制可以提供一种预防Ras介导的肿瘤生长的途经[Campbell，S.L，Oncogene，17，1395(1998)]。
PDGF(血小板衍生的生长因子)是一种非常普遍的天然存在的生长因子，它在细胞正常生长和病理性细胞增殖中都起到了重要的作用，如在致癌基因和血管平滑肌细胞疾病(例如动脉粥样硬化和血栓形成)中所见到的。本发明化合物可以抑制PDGF受体(PDGFR)活性，所以适用于治疗肿瘤疾病，例如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤以及结肠、乳腺和卵巢肿瘤。
本发明化合物不仅可用作肿瘤抑制物质(例如，在小细胞肺癌中)，也可以作为治疗非-恶性增殖性疾病的药物，例如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维症，还可以保护干细胞，例如对抗化疗药如5-氟尿嘧啶的造血毒性作用，也可以用于治疗哮喘。本发明化合物特别可用于治疗对PDGF受体激酶的抑制有响应的疾病。
本发明化合物在治疗移植(例如同种异源移植抑制)导致的疾病中显示了有益的作用，尤其是在组织移植排斥中，例如，尤其是在闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异源肺移植的慢性排斥反应。与没有OB的患者相比，有OB的患者通常在支气管肺泡的灌洗液中具有升高的PDGF浓度。
本发明化合物也对与血管平滑肌细胞迁移和增殖(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)有关的疾病有效，例如再狭窄和动脉粥样硬化。这些对体内外血管平滑肌细胞增殖或迁移的作用及其结果可以通过给予本发明化合物加以证明，也可以通过研究它对体内机械损伤后血管内膜的厚度的作用加以证明。
神经营养受体的trk家族(trkA、trkB、trkC)促进神经和非神经组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白可以在下列细胞中表达在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在淋巴结和脾脏的单核细胞和巨嗜细胞中以及表皮颗粒层中(Shibayama and Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表达与Wilms肿瘤和成神经细胞瘤的不良发展有关。而且，TkrB可以在癌性前列腺细胞中表达，但在正常细胞中不会表达。信号通路下游的trk受体通过Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因参与了MAPK级联激活反应和PLC-gammal转导通路(Sugimoto等，2001)。
激酶c-Src传导了许多受体的致癌基因信号。例如，肿瘤中EGFR或HER2/neu的过度表达导致c-Src的构成性激活，它是恶性细胞所特有，但在正常细胞中没有。另一方面，小鼠c-Src表达的缺乏具有骨石化的表型，这说明c-Src在破骨细胞功能中起到了关键作用，并且可能与相关的疾病有关。
Tec家族的激酶Bmx是一种非受体蛋白质-酪氨酸激酶，控制着乳房上皮癌细胞的增殖。
成纤维细胞生长因子受体3对骨生长具有负面调节作用，并抑制软骨细胞增殖。导致死亡的发育异常是成纤维细胞生长因子受体3的不同突变导致的，一种突变型，TDII FGFR3，具有构成性酪氨酸激酶活性，它能够激活转录因子Stat1，导致细胞-循环抑制剂表达，生长停止和异常骨发育(Su等，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3也经常在多种骨髓瘤型癌症中表达。FGFR3活性的抑制剂可用于治疗T-细胞介导的炎症或自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原II型关节炎、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、干燥综合征、甲状腺疾病、肉状瘤病、自身免疫性色素层炎、炎症性肠病(克隆病和溃疡性结肠炎)、麸质过敏症(celiac disease)和重症肌无力。
血清和糖皮质激素-调节的激酶(SGK)的活性与紊乱的离子通道活性有关，特别是那些钠和/或钾通道，因此本发明化合物可以用于治疗高血压。
Lin等((1997)J.Clin.Invest.100，82072-2078)和P.Lin(1998，PNAS95，8829-8834)已经证明在腺病毒感染期间或对乳房肿瘤和黑素瘤异种移植物模型的Tie-2(Tek)细胞外域注射期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，并且肺转移降低。Tie2抑制剂可以在新血管形成不当时使用，即，在糖尿病性视网膜病、慢性的炎症、银屑病、卡波西肉瘤、黄斑退变导致的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌症中。
Lck在T-细胞信号中起作用。缺乏Lck基因的小鼠形成胸腺细胞的能力很差。作为T-细胞信号正向激活剂的Lck功能表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。
JNK类及其它MAPK类均在介导细胞对下列疾病的响应中起作用癌症、凝血酶诱导的血小板聚积、免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病、细胞凋亡、过敏症、骨质疏松症及心脏病。与JNK通路激活有关的治疗靶疾病包括慢性骨髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经退行性疾病。由于JNK激活的重要的结果是与肝病和肝缺血有关，所以本发明化合物也可以用于治疗各种肝脏疾病。JNK在心血管疾病(例如心肌梗塞或充血性心衰)中的作用已有报道，它表明JNK对各种形式的心脏应力都会介导较大的响应。已经证明JNK级联在T-细胞活化中也起作用，包括IL-2启动子的激活。所以，JNK抑制剂在改变病理性免疫响应中具有治疗价值。在各种癌症中，JNK活化的作用也已经被确定，从而表明JNK抑制剂在癌症中的可能的应用。例如，构成性活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生有关[Oncogene 13135-42(1996)]。JNK可能在卡波西肉瘤(KS)中也起作用。与KS增殖有关的其他细胞活素的其他增殖作用可能也是由JNK介导的，例如，血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6及TNFα。另外，在p210 BCR-ABL转化细胞中c-jun基因的调节相应于JNK活性，这表明JNK抑制剂在治疗慢性骨髓性白血病中的作用(CML)[Blood 922450-60(1998)]。
据认为某些异常增殖病症与raf表达有关，所以认为应该对raf表达的抑制有响应。Raf蛋白的异常的高水平表达也与转化及异常的细胞增殖有关。这些异常增殖病症也会对raf表达的抑制有响应。例如，据认为所有肺癌细胞系中的60％表现出异常高水平的c-raf mRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起到一定的作用。异常增殖病症的另外的实例为过度增殖性疾病，例如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病；动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路也与以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎症疾病有关，例如，如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。
应力激活的蛋白激酶(SAPKs)是蛋白激酶的一个家族，它代表了信号转导通路的倒数第二步，导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达。c-jun尤其与基因的转录有关，该基因对参与DNA修复的蛋白进行编码，该DNA由于基因毒性损伤而被破坏。所以，在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使得细胞对药物敏感，从而导致DNA破坏或抑制DNA合成，并诱导细胞编程性细胞死亡或抑制细胞增殖。
有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)是保守信号转导通路的组成部分，它激活对各种细胞外信号有响应的转录因子、转译因子及其它靶分子。通过有丝分裂原激活的蛋白激酶(MKKs)，在具有Thr-X-Tyr序列的双磷酸化基序上，MAPKs被磷酸化作用激活。在高级真核细胞中，MAPK信号的生理学作用与细胞事件有关，例如增殖、瘤形成、发展及分化。因此，通过这些通路(尤其是通过MKK4和MKK6)调节信号转导能够使与MAPK信号有关的疾病(例如炎症疾病、自身免疫性疾病和癌症)的治疗和预防性治疗得到进展。
人类核糖体S6蛋白激酶家族包括至少8位成员(RSKI、RSK2、RSK3、RSK4、MSKI、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖体蛋白S6蛋白激酶具有许多重要的功能，其中一个重要的作用就是在蛋白生物合成过程中调节mRNA转译(Eur.J.Biochem 2000年11月；267(21)6321-30，Exp CellRes.Nov.25，1999；253(1)100-9，Mol Cell Endocrinol.1999年5月25日；151(1-2)65-77)。S6核糖体蛋白通过p70S6的磷酸化作用也参与了细胞游动性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic acid Res.Mol.Biol.，2000；65101-27)的调节，因此，它在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它疾病中是重要的。
SAPK′s(也称为“jun N-末端激酶”或“JNK′s”)是蛋白激酶的一个家族，代表信号转导通路中倒数第二步，导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达。特别是，c-jun与基因的转录有关，该基因对参与DNA修复的蛋白进行编码，该DNA由于基因毒性损伤而被破坏。所以，在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使得细胞对这些癌症治疗形式(通过诱导DNA损坏而起作用)敏感。
BTK在下列自身免疫和/或炎症疾病中起作用，例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力和哮喘。由于BTK在B-细胞活化中的作用，所以BTK抑制剂可用作B-细胞介导的致病行为(如自身抗体产生)的抑制剂，并用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病。
CHK2为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的关卡激酶家族的一员，参与了DNA损坏的监督机制，例如环境致突变原和内在的活性氧所导致的损坏。因此，它可以作为肿瘤抑制物和癌症治疗的靶物质。
CSK影响了癌症细胞的转移能力，特别是结肠癌。
Fes为非-受体蛋白酪氨酸激酶，它与各种细胞活素的信号传导通路以及骨髓细胞的分化有关。Fes也是粒细胞分化机制的关键成分。
Flt3受体酪氨酸激酶的活性与白血病和骨髓增生异常综合征有关。约25％的AML白血病细胞在细胞的表面上表达自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的构成性的活性形式。p-FLT3的活性使得白血病细胞能够生长和存活。急性白血病患者(其白血病细胞表达p-FLT3激酶活性)具有较差的总体临床效果。p-FLT3激酶活性的抑制诱导了白血病细胞的编程性细胞死亡(程序化的细胞凋亡)。
IKKα和IKKβ(1和2)的抑制剂用于治疗下列疾病类风湿性关节炎、移植排斥反应、炎症性肠病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、动脉粥样硬化、银屑病、多重硬化症、中风、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病、脑缺血、外伤性脑损伤、巴金森病、肌萎缩性侧索硬化、蛛网膜下出血或其他疾病，上述疾病与脑内和中枢神经系统内炎症介质的过量产生有关。
Met与主要的人类癌症的大多数类型有关，其表达通常与较差的预后和转移有关。Met抑制剂用于治疗下列疾病例如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、直肠癌、乳癌、妇科肿瘤(如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、霍奇金病、食道癌症、小肠癌、内分泌系统癌症(例如，甲状腺癌、侧甲状腺或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌症、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系统瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、血癌(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病等)、Barrett食管(癌前综合征)、赘生性皮肤疾病、银屑病、蕈样霉菌病(mycoses fungoides)和良性前列腺肥大、糖尿病相关的疾病(例如糖尿病性视网膜病、视网膜缺血和视网膜新血管化)、肝硬化、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)和肾脏疾病。优选，疾病为癌症(例如急性骨髓性白血病)和结直肠癌。
Nima-相关的激酶2(Nek2)为细胞循环调节的蛋白激酶，当位于细胞中心体的有丝分裂开始时它具有最大活性。功能研究表明Nek2调节细胞中心体的分离和纺锤体的形成。在衍生自人类肿瘤(包括子宫颈、卵巢、前列腺肿瘤，尤其是乳房肿瘤)的细胞系中，Nek2蛋白提高了2-5倍。
p70S6K介导的疾病或病症包括但不限于增殖性疾病，例如癌症和结节性硬化症。
根据前述，本发明进一步提供了对于需要此类治疗的患者预防或治疗上述任一疾病或病症的方法，该方法包括给药予所述患者治疗有效量的(参见下文中的“给药和药用组合物”)式I化合物或其药学上可接受的盐。对于上述任何应用，所必需的剂量将取决于给药的方式、待治疗的具体疾病和期望的疗效。
给药和药用组合物通常而言，本发明化合物通过本领域已知的任何常用和可接受的方式以治疗有效量给药，可以单独给药，也可以与一种或多种治疗药物合用。治疗有效量可以根据下列因素进行较大的调整疾病的严重程度、患者的年龄及相关的健康情况、所使用的化合物的效力及其它因素。通常，日剂量范围在每kg体重约0.03-2.5mg时，基本上可以获得满意的效果。对于大型哺乳动物，如人类，指定的日剂量范围在约0.5mg-约100mg，可以，例如，以分剂量至多每天四次或以缓释剂型给药。口服给药的适当的单位剂型含有约1-50mg的活性成分。
本发明化合物可以通过常规途经以药用组合物形式给药，特别是下列给药途经肠道(如，口服，例如以片剂或胶囊的形式)，肠胃外(如，以注射溶液或悬浮液的形式)，局部(如，以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式或者以鼻腔或栓剂的形式)。含有本发明化合物(以游离形式或药学上可接受的盐的形式)和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物可以通过常规方法进行生产，通过混合、制粒或包衣的方法。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，含有活性成分和下列辅料a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包括c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要，还包括d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。注射用组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，栓剂可以自脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，增溶剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其他有治疗价值的物质。用于透皮应用的适当的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。所述载体可以包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，用以辅助透过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有药物和任选载体的储库、任选的控速屏障和将该装置固定在皮肤上的工具，所述控速屏障可以将化合物以可控和预定的速率在较长的时间内传递到宿主的皮肤。也可以采用基质透皮剂型。用于局部(例如皮肤和眼睛)应用的适当的剂型优选为本领域中已知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。此类剂型可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂一起(药物组合)以治疗有效量给药，例如，当与其他免疫调节剂或抗炎药物联合使用时，可以产生协同作用，例如当与环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物一起联合使用时，例如，环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相似的化合物，皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸酯、脱氧精胍菌素，免疫抑制抗体，尤其是用于白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。当本发明化合物与其它治疗药联合给药时，化合物的剂量当然要取决于所使用的联合药物的类型，取决于所使用的特定的药物及待治疗的疾病等。
本发明也提供药用联合产品，如药盒，它包括a)第一种成分，它是在此公开的本发明化合物，可以是游离形式或是药学上可接受的盐的形式，和b)至少一种联合成分。所述药盒可以含有用于指导给药的说明书。
此处所用术语“联合给药”等是指包括将选定的治疗药物给药于单个患者，并且也包括通过相同或不同的途经在相同的时间或不同的时间给药的治疗方案。
此处所用术语“药用组合产品”是指将多于一种活性成分混合或组合得到的产物，它包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分(如式I化合物和联合成分)以单一实体或剂型的形式同时给药于患者。术语“非固定组合”是指将活性成分(如式I化合物和联合成分)以不同的实体给药于患者，可以同时、共同或顺序给药，没有具体的时间限制，其中此类给药在患者体内提供了2个化合物的治疗有效的水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如，将3种或以上的活性成分给药。
制备本发明化合物的方法本发明也包括用于制备本发明化合物的方法。在下述反应中，有可能需要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，因为期望这些官能团存在于终产物中，所以应避免它们参与不需要的反应。常规的保护基团可以采用标准操作，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic C hemistry)”，JohnWiley and Sons，1991。
式I化合物可以通过下列反应流程I的方法进行制备反应流程I 其中R1、R2、R3、R4、n和m如发明内容中式I所定义。在适当的碱(如，DIPEA等)和适当的溶剂(如，丁醇、THF、DMF等)存在下，使式2化合物与式3化合物反应反应制备式I化合物。反应在约80-约120℃的温度范围内进行，需要至多约20小时完成。
式I化合物的合成的详细的实例可以参见下文的实施例。
制备本发明化合物的另外的方法通过使化合物的游离碱与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。另外，通过使化合物的游离酸与药学上可接受的无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物药学上可接受的碱加成盐。另外，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐。
本发明化合物的游离酸或游离碱可以分别自相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，通过用适当的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。通过用适当的酸(如，盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐转化为相应的游离酸。
在适当的惰性有机溶剂(如，乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等)中，于0-80℃，通过采用还原剂(如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理，本发明化合物的非氧化形式可以自本发明化合物的N-氧化物制备。
本发明化合物的前药衍生物可以按本领域技术人员已知的方法制备(如，细节参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)。例如，通过使本发明的非衍生化的化合物与适当的氨基甲酰基化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应，可以制备适当的前药。
本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。用于产生保护基团和除去它们的技术的详述可以参见T.W.Greene，″有机化学中的保护基团(Protecting Groups in Organic Chemistry)″，第三版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以在本发明的工艺过程中方便地制备或形成，如溶剂化物(如，水合物)。本发明化合物的水合物可以通过自水溶液/有机溶剂混合物中重结晶方便地制备，采用的有机溶剂例如二英、四氢呋喃或甲醇。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应形成非对映异构体化合物对，分离非对映异构体并回收光学纯的对映体，可以制备本发明化合物的单一立体异构体。尽管对映体的拆分可以采用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物进行，但是优选可分离的复合物(如，结晶型非对映异构体盐)。非对映异构体具有显著不同的物理性质(如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，利用这些不同点可以容易地进行分离。通过色谱技术可以分离非对映异构体，或者优选，根据溶解性的不同通过分离/拆分技术进行分离。然后，通过任何不会导致消旋化的实用方法重新获得光学纯的对映异构体和拆分剂。用于通过外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可通过下述方法制备，该方法包括(a)反应流程I和II中的工艺，例如，根据反应流程I，使式8化合物与R6YOH偶合；和(b)可任选将本发明化合物转化为药学上可接受的盐；(c)可任选将本发明化合物盐转化为非盐形式；(d)可任选将本发明化合物的非氧化物形式转化为药学上可接受的N-氧化物；(e)可任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为非氧化物形式；(f)可任选自异构体混合物拆分本发明化合物的单个异构体；(g)可任将本发明的非衍生化的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和(h)可任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
当本文中未对起始材料的制备进行具体描述时，则所述化合物是已知的或者可通过本领域已知的类似方法或如下文实施例所述进行制备。
本领域技术人员可以理解上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，并可类似地使用其他公知的方法。
实施例本发明通过下列阐明本发明式I化合物制备方法的实施例进一步举例说明，但并非对其范围加以限定。
实施例1N-[4-甲基-3-(1-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(2，2-二乙氧基乙基)碳二亚胺 于室温下，将氨基乙醛二乙缩醛(13.16g，99mmol)的乙醚(35mL)溶液加入CNBr(10.47g，99mmol)的己烷(35mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。过滤除去固体并用乙醚洗涤。浓缩合并的滤液。经柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷到4％甲醇的二氯甲烷液梯度洗脱)得到目标化合物(7.0g，44.7％，一半的原料胺在反应中作为碱(sacrificial base)(Rf2.70，4％甲醇的二氯甲烷液，10％乙醇制钼磷酸(molybdatophosphoric acid)染色)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，3.77-3.69(m，2H)，3.65(br，s，1H)，3.60-3.52(m，2H)，3.16(t，J＝5.6Hz，1H)，1.23(t，6H，J＝6.8Hz)。
N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 将N-(2，2-二乙氧基乙基)碳二亚胺(398mg，2.51mmol)、3-[氨基-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(649mg，2.20mmol)、甲磺酸(143μL，2.20mmol)的甲醇(25mL)混合物加热回流16小时。加入另一份N-(2，2-二乙氧基乙基)碳二亚胺(525mg，3.32mmol)和甲磺酸(143μL，2.20mmol)。再回流3小时后，将反应混合物浓缩。残留物溶于HCl(6N，5mL)和乙醇(5mL)中。搅拌过夜后，浓缩反应混合物，用25％NaOH碱化至pH为14。将混合物搅拌30分钟，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱色谱纯化(硅胶，7N NH3的甲醇液∶二氯甲烷自2％到4％洗脱)得到目标化合物。
N-{3-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺 将N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(330mg，0.92mmol)、4，6-二氯嘧啶(409mg，2.75mmol)、N，N-二异丙乙胺(500μL，2.87mmol)的2-丁醇(20mL)混合物于110℃加热。16小时后，将应混合物浓缩。用饱和的碳酸钠、水、乙酸乙酯洗涤固体，干燥得到目标化合物。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，10.50(s，1H)，9.09(s，1H)，8.80(s，1H)，8.33(s，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.77(t，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，2.38(s，3H)；MS m/z 473.3(M+1)。
N-[4-甲基-3-(1-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-基甲酰胺 将N-{3-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(16.8mg，0.035mmol)、4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯胺(22mg，0.11mmol)、对-甲苯磺酸单水合物(4.4mg，0.023mmol)和DMSO(0.5mL)装入Smith小瓶(2-5mL)中。充入氩气后，将小瓶密封，在Smith合成器中于100℃照射1.5小时。将所得溶液经反相LC-MS纯化得到目标化合物。
1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.54(s，1H)，10.09(s，1H)，8.69(s，1H)，8.50(s，1H)，8.30(s，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝6.6Hz，1H)，7.79(t，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.06(s，IH)，6.95(s，1H)，4.03(d，J＝12.6Hz，2H)，4.03(d，J＝12.6Hz，2H)，3.69(t，J＝12.6Hz，2H)，3.52(d，J＝12.0Hz，2H)，3.36(t，J＝7.8Hz，2H)，3.13(br，2H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，2.33(s，3H)；MS m/z 643.4(M+1)。
实施例2N-{3-[1-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺 于0℃，向4-甲基-3-硝基-苯胺(15.86g，104mmol)、吡啶(17.0ml，208mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中滴加苯甲酰氯(13.30ml，114mmol)。于室温下搅拌2小时后，浓缩反应混合物。残留物用饱和的碳酸钠、水、乙酸乙酯洗涤，得到期望的硝基化合物，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。1H NMR 600MHz(丙酮-d6)δ9.85(s，1H)，8.61(s，1H)，8.05-8.02(m，3H)，7.60(t，1H，J＝7.2Hz)，7.53(t，2H，J＝7.2Hz)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，2.54(s，3H)；MS m/z 257.3(M+1)。
将硝基化合物溶于乙醇(250mL)。采用Parr Shaker，20-30psi H2在钯(10wt％的活性炭上，湿的，Degussa型，5g)上氢化16小时后，反应混合物经硅藻土垫过滤，乙醇洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液得到目标化合物N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺(22.43g，两步反应收率共95％)，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。1H NMR 600MHz(丙酮-d6)δ9.40(s，0.4H)，9.23(s，0.6H)，7.96(t，2H，J＝7.8Hz)，7.55-7.52(m，1H)，7.49(d，1H，J＝7.2Hz)，7.47(d，1H，J＝7.2Hz)，7.37(d，0.4H，J＝8.4Hz)，7.31(s，0.6H)，7.17(s，0.4H)，7.11(d，0.4H，J＝8.4Hz)，7.95(d，0.6H，J＝8.4Hz)，7.91(d，0.6H，J＝8.4Hz)，4.44(br，s，1.2H)，2.90(br，s，0.8H)，2.11(s，1.8H)，1.98(s，1.2H)；MS m/z 227.3(M+1)。
N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺 N-(2，2-二乙氧基乙基)碳二亚胺(10.38g，65.6mmol)、3-[氨基-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(7.42g，32.8mmol)、甲磺酸(3.20ml，49.3mmol)的乙醇(200mL)混合物加热回流19小时。浓缩反应混合物(在此步骤中无需纯化)。将残留物溶于HCl溶液(6N，30mL)。搅拌过夜后，将反应混合物用25％NaOH溶液于0℃中和至pH＝6，然后用饱和的碳酸钠碱化至pH＝11。将混合物搅拌30分钟，用乙醇的二氯甲烷液(100mL)萃取，然后用10％的乙醇的二氯甲烷(2×100mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，真空干燥。残留物用二氯甲烷(50mL)研磨。过滤收集固体，二氯甲烷洗涤，干燥得到为白色固体的目标化合物N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(4.80g，50％)。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，10.11(s，1H)，8.00(d，1H，J＝2.4Hz)，7.94(d，2H，J＝7.2Hz)，7.60(s，1H)，7.56(t，1H，J＝7.2Hz)，7.49(t，2H，J＝7.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，6.80(br，s，1H)，6.65(br，s，1H)，2.20(s，3H)，MS m/z 293.4(M+1)。
N-{3-[1-(6-氯代-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺 将N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(3.41g，11.7mmol)、4，6-二氯嘧啶(5.20g，34.9mmol)、N，N-二异丙基乙胺(6.10ml，35.0mmol)的2-丁醇(150mL)的混合物于100℃加热。16小时后，浓缩反应混合物。残留物用饱和的碳酸钠、水、乙酸乙酯洗涤，干燥得到目标化合物(2.65g，56％)，浓缩乙酸乙酯滤液，快速色谱纯化(硅胶，甲醇的二氯甲烷液自1％到5％梯度洗脱)得到另外一部分目标化合物(500mg，10％)。1H NMR600MHz(DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，10.26(s，1H)，9.08(s，1H)，8.80(s，1H)，8.16(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7.2Hz)，7.82(m，1H)，7.58(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(t，2H，J＝7.8Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(m，1H)，2.36(s，3H)；MS m/z 405.1(M+1)。
N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺 将N-{3-[1-(6-氯代-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺(2.65g，6.55mmol)、环丙胺(8.8ml，124.43mmol)的2-丙醇(30mL)混合物于65℃加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。用水洗涤残留的黄色固体，真空干燥得到目标化合物。得到的目标化合物无需进一步纯化，直接用于下一步反应。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ11.13(bs，1H)，10.24(s，1H)，8.77(s，1H)，8.48(bs，1H)，8.10(bs，1H)，7.98(d，2H，J＝6.0Hz)，7.71(bs，1H)，7.57(s，1H)，7.52(s，2H)，7.34(d，1H，J＝6.6Hz)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，6.88(s，1H)，6.74(bs，1H)，2.61(bs，1H)，2.33(s，3H)，0.82(s，2H)，0.53(s，2H)；MS m/z 426.5(M+1)。
N-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-苯基-1，3-二胺 将N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺的粗品产物溶于HCl水溶液(6N，50mL)，并于105℃加热6小时。然后将反应混合物冷却至室温。滤除白色沉淀物并用水洗涤。将合并的滤液浓缩至油状物。将饱和的碳酸钠水溶液加到油状物中压榨出为黄色固体的目标化合物，将其过滤、用水洗涤并空气干燥(1.6g，两步反应收率共74％)。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ10.91(bs，1H)，8.44(bs，1H)，8.06(bs，1H)，7.84(s，1H)，7.64(bs，1H)，6.84(s，1H)，6.80(d，1H，J＝7.8Hz)，6.70(bs，1H)，6.08(d，1H，J＝8.4Hz)，4.82(bs，2H)，2.61(bs，1H)，2.18(s，3H)，0.81(s，2H)，0.52(s，2H)；MS m/z 322.4(M+1)。
N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
向N-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-苯-1，3-二胺(1.38g，4.28mmol)、3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸(1.18g，4.37mmol)和DIPEA(3ml，17.2mmol)的DMF(20mL)溶液中加入固体HATU(1.68g，4.42mmol)。反应混合物于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，残留油状物用饱和的碳酸氢钠水溶液处理。过滤收集类白色固体并用水洗涤。然后将固体在甲醇中于50℃浆化30分钟。过滤收集固体，甲醇洗涤，真空干燥得到目标化合物(2.14g，87％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.21(bs，1H)，10.52(s，1H)，8.78(s，1H)，8.54-8.44(m，2H)，8.42(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(bs，1H)，7.72(s，2H)，7.40(dd，1H，J＝8.0Hz，1.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(d，1H，J＝1.2Hz)，6.74(bs，1H)，2.66(bs，1H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)，0.82(bs，2H)，0.53(bs，2H)；MS m/z 574.2(M+1)。
实施例33-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺的合成
4-氯-6-(2-氯-咪唑-1-基)-嘧啶 将2-氯代-1H-咪唑(2.0g，20mmol)、4，6-二氯嘧啶(6g，40mmol)和DIEA(10.4ml，60mmol)于40mL丁醇中混合，并于120℃回流24小时。旋转蒸发除去溶剂。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(0％EtOAc/己烷到20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到为黄色固体的目标化合物(2.6g，收率62％)。Rf＝0.25(20％EtOAc/己烷)；1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，1H)，7.17(d，1H)；MS m/z 215.4(M+1)。
-环丙基-胺 4-氯代-6-(2-氯咪唑-1-基)-嘧啶(0.85g，4mmol)和环丙基胺(1.4ml，20mmol)于10mL甲醇中混合，并于50℃搅拌12小时。反应完全后，旋转蒸发除去溶剂。粗品产物用水洗涤，干燥得到目标化合物(0.84g，90％)；1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.17(d，1H)，7.75(s，1H)，7.08(s，1H)，6.80(d，1H)，3.34(s，1H)，0.78(br，2H)，0.52(br，2H)；MS m/z236.4(M+1)。
向4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(3.0g，1.04mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(5.2ml)溶液中加入二异丙基乙胺(2.00ml，1.14mmol，1.1eq.)。将溶液冷却至0℃，然后向反应混合物中分次加入4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(2.13g，1.07mmol，1.03eq.)，将其进一步平衡30分钟。然后将反应混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸钠溶液中分配。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到目标产物(4.58g，98％)。目标化合物无需纯化，直接用于下一步反应。
向N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(4.5g，1.00mmol，1.0eq.)的MeOH(50ml)溶液中加入Raney镍(0.45g，10wt％)。将悬浮液于氢气环境下(1atm)搅拌24小时。到达HPLC指示的反应终点时，用硅藻土过滤反应物，减压浓缩滤液得到目标产物(4.1g，97％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13(m，2H)，5.1(s，2H)，3.55(s，2H)，2.37(m，10H)，2.11(s，3H)，1.05(t，3H)。
3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 将[6-(2-氯代-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-环丙基-胺(2.24g，9.53mmol)、xxxx(2.00g，4.76mmol)和MeSO3H(930μL，14.3mol)的1，3-二甲基-咪唑啉-2-酮(4mL)的混合物在密封的试管中于90℃加热。过夜后，将反应混合物冷却至室温并用CHCl3稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。硫酸钠干燥有机层并浓缩。残留物溶于氯仿，经柱色谱纯化(EtOAc/Hex/MeOH＝9/3/1)得到为白色粉状的产物，自CHCl3/MeOH中重结晶得到目标化合物(1.15g，收率39％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ11.29(bs，1H)，10.42(s，1H)，9.10(s，1H)，8.50(bs，1H)，8.23(bs，1H)，8.08(bs，1H)，8.04(d，1H，J＝9.6Hz)，7.69(d，1H，J＝8.0Hz)，7.71-7.69(bs，1H)，7.46(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36(d，1H，J＝7.2Hz)，6.91(s，1H)，6.75(bs，1H)，3.56(s，2H)，2.65(br，1H)，2.43(s，1H)，2.43-2.33(m，10H)，0.98(t，3H，J＝6.8Hz)，0.82(bs，2H)，0.53(bs，2H)；MS m/z 620.3(M+1)。
通过重复上述实施例中的方法，采用适当的原料，获得下列表1式中所鉴定的I化合物。
表1
活性分析测定了与母本32D细胞相比本发明化合物选择性抑制表达BCR-Abl的32D细胞(32D-p210)的细胞增殖的能力。测试选择性抑制这些BCR-Abl转化的细胞增殖的化合物对于表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞的抗增殖活性。另外还测定了化合物抑制FGFR3、b-RAF、Abl、BMX、BTK、CHK2、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB激酶的能力。
抑制细胞BCR-Abl依赖性增殖(高通量方法)所使用的鼠科细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的32D细胞保持在类似条件下并加有15％WEHI条件培养基作为IL3源。
将50μl 32D或32D-p210细胞悬浮液以每孔5000个细胞的密度涂覆到Greiner 384孔微孔板(黑色)中。在每个孔中加入50nL的试验化合物(1mM，在DMSO储备溶液中)(STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下将细胞培养72小时。在各孔中加入10μL 60％的Alamar Blue溶液(Tek诊断剂)并将细胞再培养24小时。使用AcquestTM系统(Molecular Devices)测定荧光密度(530nm处激发，580nm处发射)。
抑制细胞BCR-Abl依赖性增殖将32D-p210细胞以每孔15000个细胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为40μM)(STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO2下培养48小时后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并将细胞再培养5小时。通过分光光度法测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定50％抑制作用所需的化合物的浓度，即IC50值。
对细胞周期分布的影响将32D和32D-p210细胞以每孔2.5x106个细胞并存在于5mL培养基中的形式加入6孔TC板中并以1或10μM的浓度加入试验化合物(STI571作为对照)。然后，在37℃、5％CO2下培养细胞24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，在70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙锭(Propidium iodide Cf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM系统(BD Biosciences)上通过流式细胞仪测定荧光强度。本发明试验化合物显示对32D-p210细胞具有编程性细胞死亡作用但不诱导32D母本细胞编程性细胞死亡。
对细胞BCR-Abl自磷酸化的作用使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体用捕获Elisa测定BCR-Abl的自磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔2×105个细胞并存在于50μL培养基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM，STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下培养细胞90分钟。然后，细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶解产物加到96孔光学板中，该板事先用抗-abl特异性抗体涂覆并封闭。在4℃下培养该板4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性磷酸酶结合的抗-麟酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下培养过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用AcquestTM系统(Molecular Devices)定量测定发光情况。所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖并抑制细胞BCR-Abl的自磷酸化。
对表达突变型BCR-Abl的细胞增殖的影响测试本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，这些细胞对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度如上所述(培养基中不含IL3)测试这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
FGFR3(酶分析)在终体积为10μL的含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲液(30mM Tris-HCIpH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)的溶液中，采用纯化的FGFR3(Upstate)进行激酶分析。制备两种溶液将含有FGFR3酶的激酶缓冲液的5μL的第一种溶液先分散在384-型ProxiPlate(Perkin-Elmer)板，随后加入溶于DMSO的50nL的化合物；然后，将含有底物(poly-EY)和ATP的激酶缓冲液的5μl的第二种溶液加入每一孔中。将反应物于室温下培养1小时，加入10μL的HTRF测试混合物，它含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mLBSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL与抗磷酸酪氨酸抗体共轭的穴合物(CIS-US，Inc.)。于室温下培养1小时后，使链霉抗生物素-生物素相互作用，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读取随时间改变的荧光信号。通过每一化合物于12个浓度(自50μM到0.28nM的1∶3稀释液)的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。在该分析中，本发明化合物的IC50的范围在10nM到2μM。
FGFR3(细胞分析)测试本发明化合物抑制转变的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖(取决于FGFR3细胞激酶的活性)的能力。Ba/F3-TEL-FGFR3在悬浮液中培养至多达800,000细胞/mL，采用补充有10％胎牛血清的RPMI1640作为培养介质。将50μL介质中的细胞以每孔5000个细胞的密度分散于384-孔板中。本发明化合物于二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释。制备12个1∶3系列的DMSO稀释液以产生浓度梯度的范围在10mM到0.05μM。将细胞加到50nL的稀释化合物中，在细胞培养器中培养48小时。将AlamarBlue(TREK Diagnostic Systems)(可用于监测由增殖细胞产生的减少的情况)加入细胞，终浓度达到10％。在37℃的细胞培养器中再培养4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量测定自减少的Alamar Blue的荧光信号(于530nm激发，于580nm发射)。通过每一化合物于12个浓度的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
FLT3和PDGFRβ(细胞分析)采用上述FGFR3细胞活性的同样方法，但分别采用Ba/F3-TEL-FGFR3、Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ，分析本发明化合物对FLT3和PDGFRβ的细胞活性。
b-Raf-酶分析测试本发明化合物抑制bB-RAF活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行测定。在DPBS中稀释底物IκBα(1∶750)并在各孔中加入15μL。在4℃下将板培养过夜并在EMBLA板洗涤器上用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温下，将板用Superblock(15μL/孔)封闭3小时，用TBST洗涤3次并适当干燥(pat-dried)。将含有20μM ATP(10μL)的测定缓冲液加到各孔中，然后加入100nL或500nL化合物。将B-RAF在测定缓冲液中稀释(1μL稀释至25μl)中并将10μl稀释的B-RAF加到各孔中(0.4μg/孔)。在室温下将该板培养2.5小时。通过用TBST洗涤该板6次来终止激酶反应。在Superblock中稀释Phosph-IκBα(Ser32/36)抗体(1∶10,000)并将15μL加到各孔中。将板在4℃下培养过夜并用TBST洗涤6次。在Superblock中稀释AP-结合的山羊-抗-小鼠IgG(1∶1,500)并将15μL加到各孔中。在室温下培养该板1小时并用TBST洗涤6次。在各孔中加入15μL Attophos AP底物并在室温下培养15分钟。在Acquest或Analyst GT上采用荧光强度程序读板(于530nm激发，于580nm发射)。
b-Raf-细胞分析在A375细胞中测试本发明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375细胞系(ATCC)衍生自人黑素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突变。由于B-Raf突变使得磷酸化的MEK的水平上升。在没有血清的介质中，于37℃将亚融合到融合的A375细胞与化合物一起培养2小时。然后用冷PBS洗涤细胞一次，用含有1％TritonX100的细胞溶解缓冲液裂解细胞。离心后，上层液用SDS-PAGE处理，然后转移到硝基纤维素膜上。将膜用抗-磷酸-MEK抗体(ser217/221)(细胞信号)进行蛋白质印迹。通过磷酸-MEK在硝基纤维素膜上的带的密度监测磷酸化MEK的量。
Upstate KinaseProfileTM-放射-酶学过滤结合测定法评价本发明化合物抑制激酶的各成员的能力。根据常规方法，测定终浓度为10uM的成对化合物。按照常规方法以10μM的最终浓度一式两份地测试化合物。需要注意的是激酶缓冲液组合物和底物随“UpstateKinaseProfilerTM”中激酶的不同而进行变化。在置于冰上的eppendorf中混合激酶缓冲液(2.5μL，10倍浓度，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、存在于激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶缓冲液(50μM；5μl)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol)并在约30℃下将反应产物保温约10分钟。将反应混合物(20μl)点在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，然后用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁管中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的32P(cpm)。计算每个反应的抑制百分数。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如，如本申请体外试验所示。例如，式I化合物对野生型BCR-Abl以及G250E、E255V、T315I、F317L和M351T BCR-Abl突变型优选显示1×10-10到1×10-5M的IC50，优选小于50nM。对抗Abl、Bcr-Abl、c-RAF、c-SRC、JNK2α2、lck、MKK6、PDGFRα、SAPK2α、SAPK2β、Tie2和TrkB激酶时，优选式I化合物在10mM的浓度时优选具有大于50％的抑制百分率，优选大于70％。例如a).N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-IH-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基-}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物27)对于野生型G250E、E255V、T315I、F317L和M351TBcr-Abl的IC50值分别为＜0.5nM、20nM、36nM、59nM、＜0.5nM和＜0.5nM；b).N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物25)对于FGFR3的酶和细胞分析，其IC50值分别为130nM和34nM；对于FLT3和PDGFRβ，其IC50值分别为149nM和2nM；c).N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物26)对于FGFR3的酶和细胞分析，其IC50值分别为65nM和37nM；对于FLT3和PDGFRβ，其IC50值分别为89nM和2nM；d).N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物3)在浓度为10uM时以括号中所示的百分率抑制下列激酶(例如，100％是指完全抑制，0％是指没有抑制)野生型Abl(97％)、c-RAF(100％)、c-SRC(99％)、JNK2α2(97％)、lck(100％)、MKK6(100％)、PDGFRα(97％)、SAPK2α(100％)、SAPK2β(100％)、Tie2(99％)和TrkB(97％)。
可以理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和异构体 其中m和n独立选自0、1和2；R1选自-XNR5R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X为键或任选被1-2个C1-6烷基取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或R5和R6与它们两个所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；其中R5或者R5和R6结合中的任一芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C5-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被选自下列的基团所取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；R2和R4独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；R3选自-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R11的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，并且其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤代C1-6烷氧基。
2.式Ia的权利要求1的化合物 其中p选自0和1；n选自0、1、2和3；q选自0和1；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6与其所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；其中R5或者R5和R6结合中的任一芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C5-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被下列基团所取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；其中X和R7如上所述；R10选自氢和C1-6烷基；R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；且R16选自-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基可任选被1-3个独立选自下列的取代基所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，且其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基可进一步任选被1-3个独立选自下列的取代基所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤代C1-6烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中R5选自氢、吗啉代-乙基、环丙基、甲基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、羟基甲基-苯基、(1-羟基乙基)-苯基、吗啉代、吡啶基、甲基-羰基、甲基-磺酰基、甲基-吡啶基、氨基-环己基、哌啶基、甲基-哌嗪基-乙基、二甲基-吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、乙基-哌嗪基-吡啶基、氨基-羰基-吡啶基、氰基-吡啶基、二甲基-氨基-乙基、甲氧基-乙基、甲基-吡咯烷基-乙基、乙基-吡唑基、二甲基-氨基-丙基、异丙基、呋喃基-甲基、甲基-哌嗪基-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、甲基-嘧啶基、甲氧基-吡啶基、氟代-苯基、二甲基-氨基-乙基-氨基羰基、吡啶基-甲基、噻唑基-甲基、甲基-吡嗪基-甲基、咪唑基-丙基、氨基-羰基-苯基；或R5和R6与其所连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基和哌嗪基，它们可任选被乙基、吡啶基和吗啉代取代。
4.权利要求3的化合物，其中R16选自NHC(O)R13、-NHC(O)NHR13、-C(O)NHR13、-NHS(O)2R13和-S(O)2NHR13；其中R13选自苯基、哒嗪基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉基、噻吩基和噻唑基；其中R13任选被1-3个独立选自下列的基团所取代甲基、叔-丁基、卤素、三氟甲基、二乙基-氨基、二甲基-氨基、苄基、哌啶基-氨基、吡咯烷基-甲氧基、乙基-哌嗪基-甲基、吗啉代、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-咪唑基、吗啉代-甲基、吡咯烷基-哌啶基、哌嗪基-甲基、羟基-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌啶基-氧基、甲基-吡嗪基、吡嗪基和羟基乙基-哌嗪基。
5.权利要求1的化合物，选自N-[4-甲基-3-(1-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-{1-(6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-环丙基-胺，(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲醇，1-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙醇，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，N-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙酰胺，1-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-吡啶-3-基-胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-甲磺酰基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，1-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲，1-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲，哒嗪-4-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，2-氯-N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，呋喃-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1H-咪唑-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-6-甲基-烟酰胺，1-叔-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，吡嗪-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-甲基-吡嗪-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，喹喔啉-6-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，2-苄基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氨基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-3-甲基-呋喃-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-二乙基氨基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-4-二乙基氨基-2-甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-噻吩-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-3-甲基-呋喃-2-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，5-叔-丁基-噻吩-2-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，N-(3-{1-[6-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-氟-苯基}-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-氟-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲氧基-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯代-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，6-(6-{2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-咪唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-烟酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯-N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-yI)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯-N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，N-(3-{1-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基)-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-二甲基氨基-乙基-甲酰胺-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡嗪-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-甲酰胺-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，1-叔-丁基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1-叔-丁基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(4-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，和2-{2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-咪唑-1-基}-异烟酰胺。
6.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
7.在动物中治疗疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以抑制或减轻激酶介导的疾病的病理和/或症状，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.权利要求5的方法，其中所述激酶选自Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β。
9.权利要求1的化合物在生产用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和/或SAPK2β的激酶活性有助于疾病的病理和/或症状。
全文摘要
本发明提供一类新的化合物、含有此类化合物的药用组合物以及采用此类化合物治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症与激酶活性有关异常或失控有关，尤其是涉及Abl、BCR－Abl、PDGF－R、trkB、c－SRC、BMX、FGFR3、b－RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c－RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β激酶异常激活的疾病或病症。
文档编号A61K31/4178GK1960988SQ200580017534
公开日2007年5月9日 申请日期2005年6月9日 优先权日2004年6月10日
发明者任平达, 王霞, 张国宝, 丁强, 游书力, Q·张, G·肖浦克, P·A·阿尔博格, 沈台辅, N·S·格雷 申请人:Irm责任有限公司
技术领域：
本发明提供了一类新的化合物、含有这些化合物的组合物以及采用这些化合物用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症与激酶活性的异常或失控有关，尤其是与Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β的异常激活有关的疾病或病症。
背景技术：
蛋白激酶代表了蛋白质的一个大家族，它们在调节各种细胞过程和控制细胞功能中起到了重要作用。这些激酶的部分、非限定性示例包括受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3、B-RAF；非受体酪氨酸激酶，如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，如c-RAF、sgk、MAP激酶(例如，MKK4、MKK6等)和SAPK2α及SAPK2β。在许多疾病状态中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性疾病以及免疫和神经系统的不适当的激活导致的疾病本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活化，因此预期可以用于治疗激酶相关的疾病。
发明内容
第一方面，本发明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体的混合物；并且还提供此类化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物(如水合物) 其中m和n独立选自0、1和2；R1选自-XNR5R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X为键或任选被1-2个C1-6烷基取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或R5和R6与它们两个所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；其中R5或者R5和R6结合中的任一芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C5-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被下列基团所取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；R2和R4独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；R3选自-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R11的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，并且其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤代C1-6烷氧基。
第二方面，本发明提供药用组合物，它包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐和一种或多种适当的赋形剂。
第三方面，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，在所述疾病中激酶活性的抑制，尤其是Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、B-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和/或SAPK2β激酶活性的抑制可以预防、抑制或减轻疾病的病理和/或症状，该方法包括给予动物治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在药物生产中的用途，该药物用于在动物中治疗疾病，在所述疾病中激酶活性(尤其是Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、B-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和/或SAPK2β激酶的活性)有助于疾病的病理学和/或症候学。
第五方面，本发明提供了用于制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体的混合物以及药学上可接受的盐的方法。
本发明详述定义“烷基”，作为基团和其他基团的结构要素(如卤代烷基和卤代烷氧基)，可以是直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指总共含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环的芳族环。
例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”为其中一或多个环成员为杂原子的如上述所定义的芳基。
例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指含有指定的环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指在本申请中定义的环烷基，前提是一或多个指定的环碳原子被选自下列的基团代替-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，在本申请中用于表述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，也可以代表溴或碘。
“BCR-Abl突变型”是指野生型的序列中的一个或多个氨基酸发生改变。到目前为止已报道了22多种突变型，最常见的为G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
“治疗”是指减轻或缓和疾病和/或其相关症状的方法。
优选实施方案的阐述融合蛋白BCR-Abl是Abl原致癌基因与Bcr融合的相互易位的结果。通过提高促有丝分裂活性，BCR-Abl能够转换B细胞。该提高使得对编程性细胞死亡的敏感性降低，也改变了CML原始细胞的粘连性和自归巢性。本发明提供了治疗激酶有关疾病的化合物、组合物和方法，所述疾病特别是指与Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、B-RAF、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β激酶有关的疾病。例如，与BCR-Abl有关的白血病和其他增殖性疾病可以通过抑制野生型和突变型Bcr-Abl进行治疗。
在一个实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物 其中p选自0和1；n选自0、1、2和3；q选自0和1；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6与其所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；其中R5或者R5和R6结合中的任一芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C5-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被下列基团所取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；其中X和R7如上所述；R10选自氢和C1-6烷基；R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；且R16选自-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选被1-3个独立选自下列的取代基所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，且其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基可进一步任选被1-3个独立选自下列的取代基所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤代C1-6烷氧基。
在另一个实施方案中，R5选自氢、吗啉代-乙基、环丙基、甲基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、羟基甲基-苯基、(1-羟基乙基)-苯基、吗啉代、吡啶基、甲基-羰基、甲基-磺酰基、甲基-吡啶基、氨基-环己基、哌啶基、甲基-哌嗪基-乙基、二甲基-吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、乙基-哌嗪基-吡啶基、氨基-羰基-吡啶基、氰基-吡啶基、二甲基-氨基-乙基、甲氧基-乙基、甲基-吡咯烷基-乙基、乙基-吡唑基、二甲基-氨基-丙基、异丙基、呋喃基-甲基、甲基-哌嗪基-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、甲基-嘧啶基、甲氧基-吡啶基、氟代-苯基、二甲基-氨基-乙基-氨基羰基、吡啶基-甲基、噻唑基-甲基、甲基-吡嗪基-甲基、咪唑基-丙基、氨基-羰基-苯基；或R5和R6与其所连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基和哌嗪基，它们可任选被乙基、吡啶基和吗啉代取代。
在另一个实施方案中，R16选自NHC(O)R13、-NHC(O)NHR13、-C(O)NHR13、-NHS(O)2R13和-S(O)2NHR13；其中R13选自苯基、哒嗪基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉基、噻吩基和噻唑基；其中R13任选被1-3个独立选自下列的基团所取代甲基、叔-丁基、卤素、三氟甲基、二乙基-氨基、二甲基-氨基、苄基、哌啶基-氨基、吡咯烷基-甲氧基、乙基-哌嗪基-甲基、吗啉代、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-咪唑基、吗啉代-甲基、吡咯烷基-哌啶基、哌嗪基-甲基、羟基-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌啶基-氧基、甲基-吡嗪基、吡嗪基和羟基乙基-哌嗪基。
优选的本发明化合物选自N-[4-甲基-3-(1-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-环丙基-胺，
(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲醇，1-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙醇，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，N-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙酰胺，1-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-吡啶-3-基-胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-甲磺酰基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，1-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲，1-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲，哒嗪-4-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，2-氯-N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，呋喃-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1H-咪唑-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-6-甲基-烟酰胺，1-叔-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，吡嗪-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-甲基-吡嗪-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
喹喔啉-6-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，2-苄基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氨基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-3-甲基-呋喃-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-二乙基氨基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-4-二乙基氨基-2-甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-噻吩-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-3-甲基-呋喃-2-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，5-叔-丁基-噻吩-2-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，N-(3-{1-[6-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-氟-苯基}-苯甲酰胺，
N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-氟-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲氧基-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯代-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，6-(6-{2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-咪唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-烟酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯-N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯-N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，N-(3-{1-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲基-3-{1-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基)-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-二甲基氨基-乙基-甲酰胺-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(3-{1-[6-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡嗪-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-甲酰胺-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，1-叔-丁基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1-叔-丁基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(4-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，和2-{2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-咪唑-1-基}-异烟酰胺。
另外的优选的本发明化合物在下文的实施例和表1中详述。
药理和用途本发明化合物能够调节激酶活性，所以可以用于治疗其中由于激酶的原因而产生病理和/或症状的疾病或病症。本文所述的化合物和组合物以及采用的方法所抑制的激酶的实例包括但不限于Abl、BCR-Abl(野生型和突变型)、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞循环的调节、细胞对基因毒性应激反应的响应以及细胞通过整联蛋白信号对细胞环境信息的传递。总之，Abl蛋白作为整合细胞内外的各种信号的细胞组件起到了复杂的作用，并对细胞循环和编程性细胞死亡起着决定性作用。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物，例如具有失控的酪氨酸激酶活性的嵌合(肿瘤蛋白)BCR-Abl，或v-Abl。BCR-Abl在95％的慢性骨髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞白血病的病理中起关键性作用。STI-571(Gleevec)是致癌基因BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，可用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。然而，由于BCR-Ab激酶的突变，某些处于未成熟危机阶段(blastcrisis stage)的CML的患者对STI-571有抵抗力。到目前为止，已报道有22多种突变，最常见的为G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明化合物抑制Abl激酶，尤其是v-Abl激酶。本发明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突变型BCR-Abl激酶，所以可以用于治疗Bcr-Abl-阳性癌症和肿瘤疾病，例如白血病(尤其是慢性骨髓性白血病和急性成淋巴细胞白血病，其中特别发现有编程性细胞死亡机制)，并且对白血病干细胞的亚组也有作用，在将所述细胞移除(如骨髓移除)后，本发明化合物在体外可以纯化这些细胞的纯化，且清除癌细胞后它们可以再植入(如，再植入纯化的骨髓细胞)。
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路介导了细胞对生长信号的响应。在约15％的人类癌症中，Ras突变为致癌基因形式。Raf家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它包括三个成员A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。Raf作为药物靶点的原因集中在Raf作为Ras下游效应器的关联。然而，最近的数据表明B-Raf在某些肿瘤的形成中起到了更突出的作用，并不需要活化的Ras等位基因(Nature 417,949-954，2002年7月1日)。特别的是，在很大比例的恶性黑素瘤中已经测定到了B-Raf突变。
现有的治疗黑素瘤的手段受到其疗效的限制，尤其是对晚期黑素瘤。本发明化合物也抑制涉及到b-Raf激酶的细胞过程，因此提供了一种新的治疗人类癌症、尤其是黑素瘤的手段。
本发明化合物也抑制涉及到c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf可以被Ras致癌基因激活，该基因在大量的人类癌症中产生突变。所以，对c-Raf激酶活性的抑制可以提供一种预防Ras介导的肿瘤生长的途经[Campbell，S.L，Oncogene，17，1395(1998)]。
PDGF(血小板衍生的生长因子)是一种非常普遍的天然存在的生长因子，它在细胞正常生长和病理性细胞增殖中都起到了重要的作用，如在致癌基因和血管平滑肌细胞疾病(例如动脉粥样硬化和血栓形成)中所见到的。本发明化合物可以抑制PDGF受体(PDGFR)活性，所以适用于治疗肿瘤疾病，例如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤以及结肠、乳腺和卵巢肿瘤。
本发明化合物不仅可用作肿瘤抑制物质(例如，在小细胞肺癌中)，也可以作为治疗非-恶性增殖性疾病的药物，例如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维症，还可以保护干细胞，例如对抗化疗药如5-氟尿嘧啶的造血毒性作用，也可以用于治疗哮喘。本发明化合物特别可用于治疗对PDGF受体激酶的抑制有响应的疾病。
本发明化合物在治疗移植(例如同种异源移植抑制)导致的疾病中显示了有益的作用，尤其是在组织移植排斥中，例如，尤其是在闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异源肺移植的慢性排斥反应。与没有OB的患者相比，有OB的患者通常在支气管肺泡的灌洗液中具有升高的PDGF浓度。
本发明化合物也对与血管平滑肌细胞迁移和增殖(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)有关的疾病有效，例如再狭窄和动脉粥样硬化。这些对体内外血管平滑肌细胞增殖或迁移的作用及其结果可以通过给予本发明化合物加以证明，也可以通过研究它对体内机械损伤后血管内膜的厚度的作用加以证明。
神经营养受体的trk家族(trkA、trkB、trkC)促进神经和非神经组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白可以在下列细胞中表达在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在淋巴结和脾脏的单核细胞和巨嗜细胞中以及表皮颗粒层中(Shibayama and Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表达与Wilms肿瘤和成神经细胞瘤的不良发展有关。而且，TkrB可以在癌性前列腺细胞中表达，但在正常细胞中不会表达。信号通路下游的trk受体通过Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因参与了MAPK级联激活反应和PLC-gammal转导通路(Sugimoto等，2001)。
激酶c-Src传导了许多受体的致癌基因信号。例如，肿瘤中EGFR或HER2/neu的过度表达导致c-Src的构成性激活，它是恶性细胞所特有，但在正常细胞中没有。另一方面，小鼠c-Src表达的缺乏具有骨石化的表型，这说明c-Src在破骨细胞功能中起到了关键作用，并且可能与相关的疾病有关。
Tec家族的激酶Bmx是一种非受体蛋白质-酪氨酸激酶，控制着乳房上皮癌细胞的增殖。
成纤维细胞生长因子受体3对骨生长具有负面调节作用，并抑制软骨细胞增殖。导致死亡的发育异常是成纤维细胞生长因子受体3的不同突变导致的，一种突变型，TDII FGFR3，具有构成性酪氨酸激酶活性，它能够激活转录因子Stat1，导致细胞-循环抑制剂表达，生长停止和异常骨发育(Su等，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3也经常在多种骨髓瘤型癌症中表达。FGFR3活性的抑制剂可用于治疗T-细胞介导的炎症或自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原II型关节炎、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、干燥综合征、甲状腺疾病、肉状瘤病、自身免疫性色素层炎、炎症性肠病(克隆病和溃疡性结肠炎)、麸质过敏症(celiac disease)和重症肌无力。
血清和糖皮质激素-调节的激酶(SGK)的活性与紊乱的离子通道活性有关，特别是那些钠和/或钾通道，因此本发明化合物可以用于治疗高血压。
Lin等((1997)J.Clin.Invest.100，82072-2078)和P.Lin(1998，PNAS95，8829-8834)已经证明在腺病毒感染期间或对乳房肿瘤和黑素瘤异种移植物模型的Tie-2(Tek)细胞外域注射期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，并且肺转移降低。Tie2抑制剂可以在新血管形成不当时使用，即，在糖尿病性视网膜病、慢性的炎症、银屑病、卡波西肉瘤、黄斑退变导致的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌症中。
Lck在T-细胞信号中起作用。缺乏Lck基因的小鼠形成胸腺细胞的能力很差。作为T-细胞信号正向激活剂的Lck功能表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。
JNK类及其它MAPK类均在介导细胞对下列疾病的响应中起作用癌症、凝血酶诱导的血小板聚积、免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病、细胞凋亡、过敏症、骨质疏松症及心脏病。与JNK通路激活有关的治疗靶疾病包括慢性骨髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经退行性疾病。由于JNK激活的重要的结果是与肝病和肝缺血有关，所以本发明化合物也可以用于治疗各种肝脏疾病。JNK在心血管疾病(例如心肌梗塞或充血性心衰)中的作用已有报道，它表明JNK对各种形式的心脏应力都会介导较大的响应。已经证明JNK级联在T-细胞活化中也起作用，包括IL-2启动子的激活。所以，JNK抑制剂在改变病理性免疫响应中具有治疗价值。在各种癌症中，JNK活化的作用也已经被确定，从而表明JNK抑制剂在癌症中的可能的应用。例如，构成性活化的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生有关[Oncogene 13135-42(1996)]。JNK可能在卡波西肉瘤(KS)中也起作用。与KS增殖有关的其他细胞活素的其他增殖作用可能也是由JNK介导的，例如，血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6及TNFα。另外，在p210 BCR-ABL转化细胞中c-jun基因的调节相应于JNK活性，这表明JNK抑制剂在治疗慢性骨髓性白血病中的作用(CML)[Blood 922450-60(1998)]。
据认为某些异常增殖病症与raf表达有关，所以认为应该对raf表达的抑制有响应。Raf蛋白的异常的高水平表达也与转化及异常的细胞增殖有关。这些异常增殖病症也会对raf表达的抑制有响应。例如，据认为所有肺癌细胞系中的60％表现出异常高水平的c-raf mRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起到一定的作用。异常增殖病症的另外的实例为过度增殖性疾病，例如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病；动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路也与以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎症疾病有关，例如，如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。
应力激活的蛋白激酶(SAPKs)是蛋白激酶的一个家族，它代表了信号转导通路的倒数第二步，导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达。c-jun尤其与基因的转录有关，该基因对参与DNA修复的蛋白进行编码，该DNA由于基因毒性损伤而被破坏。所以，在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使得细胞对药物敏感，从而导致DNA破坏或抑制DNA合成，并诱导细胞编程性细胞死亡或抑制细胞增殖。
有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)是保守信号转导通路的组成部分，它激活对各种细胞外信号有响应的转录因子、转译因子及其它靶分子。通过有丝分裂原激活的蛋白激酶(MKKs)，在具有Thr-X-Tyr序列的双磷酸化基序上，MAPKs被磷酸化作用激活。在高级真核细胞中，MAPK信号的生理学作用与细胞事件有关，例如增殖、瘤形成、发展及分化。因此，通过这些通路(尤其是通过MKK4和MKK6)调节信号转导能够使与MAPK信号有关的疾病(例如炎症疾病、自身免疫性疾病和癌症)的治疗和预防性治疗得到进展。
人类核糖体S6蛋白激酶家族包括至少8位成员(RSKI、RSK2、RSK3、RSK4、MSKI、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖体蛋白S6蛋白激酶具有许多重要的功能，其中一个重要的作用就是在蛋白生物合成过程中调节mRNA转译(Eur.J.Biochem 2000年11月；267(21)6321-30，Exp CellRes.Nov.25，1999；253(1)100-9，Mol Cell Endocrinol.1999年5月25日；151(1-2)65-77)。S6核糖体蛋白通过p70S6的磷酸化作用也参与了细胞游动性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic acid Res.Mol.Biol.，2000；65101-27)的调节，因此，它在肿瘤转移、免疫应答和组织修复以及其它疾病中是重要的。
SAPK′s(也称为“jun N-末端激酶”或“JNK′s”)是蛋白激酶的一个家族，代表信号转导通路中倒数第二步，导致c-jun转录因子的活化和c-jun调节的基因的表达。特别是，c-jun与基因的转录有关，该基因对参与DNA修复的蛋白进行编码，该DNA由于基因毒性损伤而被破坏。所以，在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使得细胞对这些癌症治疗形式(通过诱导DNA损坏而起作用)敏感。
BTK在下列自身免疫和/或炎症疾病中起作用，例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力和哮喘。由于BTK在B-细胞活化中的作用，所以BTK抑制剂可用作B-细胞介导的致病行为(如自身抗体产生)的抑制剂，并用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病。
CHK2为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的关卡激酶家族的一员，参与了DNA损坏的监督机制，例如环境致突变原和内在的活性氧所导致的损坏。因此，它可以作为肿瘤抑制物和癌症治疗的靶物质。
CSK影响了癌症细胞的转移能力，特别是结肠癌。
Fes为非-受体蛋白酪氨酸激酶，它与各种细胞活素的信号传导通路以及骨髓细胞的分化有关。Fes也是粒细胞分化机制的关键成分。
Flt3受体酪氨酸激酶的活性与白血病和骨髓增生异常综合征有关。约25％的AML白血病细胞在细胞的表面上表达自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的构成性的活性形式。p-FLT3的活性使得白血病细胞能够生长和存活。急性白血病患者(其白血病细胞表达p-FLT3激酶活性)具有较差的总体临床效果。p-FLT3激酶活性的抑制诱导了白血病细胞的编程性细胞死亡(程序化的细胞凋亡)。
IKKα和IKKβ(1和2)的抑制剂用于治疗下列疾病类风湿性关节炎、移植排斥反应、炎症性肠病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、动脉粥样硬化、银屑病、多重硬化症、中风、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病、脑缺血、外伤性脑损伤、巴金森病、肌萎缩性侧索硬化、蛛网膜下出血或其他疾病，上述疾病与脑内和中枢神经系统内炎症介质的过量产生有关。
Met与主要的人类癌症的大多数类型有关，其表达通常与较差的预后和转移有关。Met抑制剂用于治疗下列疾病例如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、直肠癌、乳癌、妇科肿瘤(如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、霍奇金病、食道癌症、小肠癌、内分泌系统癌症(例如，甲状腺癌、侧甲状腺或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌症、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系统瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、血癌(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病等)、Barrett食管(癌前综合征)、赘生性皮肤疾病、银屑病、蕈样霉菌病(mycoses fungoides)和良性前列腺肥大、糖尿病相关的疾病(例如糖尿病性视网膜病、视网膜缺血和视网膜新血管化)、肝硬化、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)和肾脏疾病。优选，疾病为癌症(例如急性骨髓性白血病)和结直肠癌。
Nima-相关的激酶2(Nek2)为细胞循环调节的蛋白激酶，当位于细胞中心体的有丝分裂开始时它具有最大活性。功能研究表明Nek2调节细胞中心体的分离和纺锤体的形成。在衍生自人类肿瘤(包括子宫颈、卵巢、前列腺肿瘤，尤其是乳房肿瘤)的细胞系中，Nek2蛋白提高了2-5倍。
p70S6K介导的疾病或病症包括但不限于增殖性疾病，例如癌症和结节性硬化症。
根据前述，本发明进一步提供了对于需要此类治疗的患者预防或治疗上述任一疾病或病症的方法，该方法包括给药予所述患者治疗有效量的(参见下文中的“给药和药用组合物”)式I化合物或其药学上可接受的盐。对于上述任何应用，所必需的剂量将取决于给药的方式、待治疗的具体疾病和期望的疗效。
给药和药用组合物通常而言，本发明化合物通过本领域已知的任何常用和可接受的方式以治疗有效量给药，可以单独给药，也可以与一种或多种治疗药物合用。治疗有效量可以根据下列因素进行较大的调整疾病的严重程度、患者的年龄及相关的健康情况、所使用的化合物的效力及其它因素。通常，日剂量范围在每kg体重约0.03-2.5mg时，基本上可以获得满意的效果。对于大型哺乳动物，如人类，指定的日剂量范围在约0.5mg-约100mg，可以，例如，以分剂量至多每天四次或以缓释剂型给药。口服给药的适当的单位剂型含有约1-50mg的活性成分。
本发明化合物可以通过常规途经以药用组合物形式给药，特别是下列给药途经肠道(如，口服，例如以片剂或胶囊的形式)，肠胃外(如，以注射溶液或悬浮液的形式)，局部(如，以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式或者以鼻腔或栓剂的形式)。含有本发明化合物(以游离形式或药学上可接受的盐的形式)和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物可以通过常规方法进行生产，通过混合、制粒或包衣的方法。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，含有活性成分和下列辅料a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包括c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要，还包括d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。注射用组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，栓剂可以自脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，增溶剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其他有治疗价值的物质。用于透皮应用的适当的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。所述载体可以包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，用以辅助透过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有药物和任选载体的储库、任选的控速屏障和将该装置固定在皮肤上的工具，所述控速屏障可以将化合物以可控和预定的速率在较长的时间内传递到宿主的皮肤。也可以采用基质透皮剂型。用于局部(例如皮肤和眼睛)应用的适当的剂型优选为本领域中已知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。此类剂型可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂一起(药物组合)以治疗有效量给药，例如，当与其他免疫调节剂或抗炎药物联合使用时，可以产生协同作用，例如当与环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物一起联合使用时，例如，环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相似的化合物，皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸酯、脱氧精胍菌素，免疫抑制抗体，尤其是用于白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。当本发明化合物与其它治疗药联合给药时，化合物的剂量当然要取决于所使用的联合药物的类型，取决于所使用的特定的药物及待治疗的疾病等。
本发明也提供药用联合产品，如药盒，它包括a)第一种成分，它是在此公开的本发明化合物，可以是游离形式或是药学上可接受的盐的形式，和b)至少一种联合成分。所述药盒可以含有用于指导给药的说明书。
此处所用术语“联合给药”等是指包括将选定的治疗药物给药于单个患者，并且也包括通过相同或不同的途经在相同的时间或不同的时间给药的治疗方案。
此处所用术语“药用组合产品”是指将多于一种活性成分混合或组合得到的产物，它包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分(如式I化合物和联合成分)以单一实体或剂型的形式同时给药于患者。术语“非固定组合”是指将活性成分(如式I化合物和联合成分)以不同的实体给药于患者，可以同时、共同或顺序给药，没有具体的时间限制，其中此类给药在患者体内提供了2个化合物的治疗有效的水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如，将3种或以上的活性成分给药。
制备本发明化合物的方法本发明也包括用于制备本发明化合物的方法。在下述反应中，有可能需要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，因为期望这些官能团存在于终产物中，所以应避免它们参与不需要的反应。常规的保护基团可以采用标准操作，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic C hemistry)”，JohnWiley and Sons，1991。
式I化合物可以通过下列反应流程I的方法进行制备反应流程I 其中R1、R2、R3、R4、n和m如发明内容中式I所定义。在适当的碱(如，DIPEA等)和适当的溶剂(如，丁醇、THF、DMF等)存在下，使式2化合物与式3化合物反应反应制备式I化合物。反应在约80-约120℃的温度范围内进行，需要至多约20小时完成。
式I化合物的合成的详细的实例可以参见下文的实施例。
制备本发明化合物的另外的方法通过使化合物的游离碱与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。另外，通过使化合物的游离酸与药学上可接受的无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物药学上可接受的碱加成盐。另外，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐。
本发明化合物的游离酸或游离碱可以分别自相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，通过用适当的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。通过用适当的酸(如，盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐转化为相应的游离酸。
在适当的惰性有机溶剂(如，乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等)中，于0-80℃，通过采用还原剂(如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理，本发明化合物的非氧化形式可以自本发明化合物的N-氧化物制备。
本发明化合物的前药衍生物可以按本领域技术人员已知的方法制备(如，细节参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)。例如，通过使本发明的非衍生化的化合物与适当的氨基甲酰基化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应，可以制备适当的前药。
本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。用于产生保护基团和除去它们的技术的详述可以参见T.W.Greene，″有机化学中的保护基团(Protecting Groups in Organic Chemistry)″，第三版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以在本发明的工艺过程中方便地制备或形成，如溶剂化物(如，水合物)。本发明化合物的水合物可以通过自水溶液/有机溶剂混合物中重结晶方便地制备，采用的有机溶剂例如二英、四氢呋喃或甲醇。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应形成非对映异构体化合物对，分离非对映异构体并回收光学纯的对映体，可以制备本发明化合物的单一立体异构体。尽管对映体的拆分可以采用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物进行，但是优选可分离的复合物(如，结晶型非对映异构体盐)。非对映异构体具有显著不同的物理性质(如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，利用这些不同点可以容易地进行分离。通过色谱技术可以分离非对映异构体，或者优选，根据溶解性的不同通过分离/拆分技术进行分离。然后，通过任何不会导致消旋化的实用方法重新获得光学纯的对映异构体和拆分剂。用于通过外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可通过下述方法制备，该方法包括(a)反应流程I和II中的工艺，例如，根据反应流程I，使式8化合物与R6YOH偶合；和(b)可任选将本发明化合物转化为药学上可接受的盐；(c)可任选将本发明化合物盐转化为非盐形式；(d)可任选将本发明化合物的非氧化物形式转化为药学上可接受的N-氧化物；(e)可任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为非氧化物形式；(f)可任选自异构体混合物拆分本发明化合物的单个异构体；(g)可任将本发明的非衍生化的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和(h)可任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
当本文中未对起始材料的制备进行具体描述时，则所述化合物是已知的或者可通过本领域已知的类似方法或如下文实施例所述进行制备。
本领域技术人员可以理解上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，并可类似地使用其他公知的方法。
实施例本发明通过下列阐明本发明式I化合物制备方法的实施例进一步举例说明，但并非对其范围加以限定。
实施例1N-[4-甲基-3-(1-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
N-(2，2-二乙氧基乙基)碳二亚胺 于室温下，将氨基乙醛二乙缩醛(13.16g，99mmol)的乙醚(35mL)溶液加入CNBr(10.47g，99mmol)的己烷(35mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。过滤除去固体并用乙醚洗涤。浓缩合并的滤液。经柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷到4％甲醇的二氯甲烷液梯度洗脱)得到目标化合物(7.0g，44.7％，一半的原料胺在反应中作为碱(sacrificial base)(Rf2.70，4％甲醇的二氯甲烷液，10％乙醇制钼磷酸(molybdatophosphoric acid)染色)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，3.77-3.69(m，2H)，3.65(br，s，1H)，3.60-3.52(m，2H)，3.16(t，J＝5.6Hz，1H)，1.23(t，6H，J＝6.8Hz)。
N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 将N-(2，2-二乙氧基乙基)碳二亚胺(398mg，2.51mmol)、3-[氨基-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(649mg，2.20mmol)、甲磺酸(143μL，2.20mmol)的甲醇(25mL)混合物加热回流16小时。加入另一份N-(2，2-二乙氧基乙基)碳二亚胺(525mg，3.32mmol)和甲磺酸(143μL，2.20mmol)。再回流3小时后，将反应混合物浓缩。残留物溶于HCl(6N，5mL)和乙醇(5mL)中。搅拌过夜后，浓缩反应混合物，用25％NaOH碱化至pH为14。将混合物搅拌30分钟，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱色谱纯化(硅胶，7N NH3的甲醇液∶二氯甲烷自2％到4％洗脱)得到目标化合物。
N-{3-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺 将N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(330mg，0.92mmol)、4，6-二氯嘧啶(409mg，2.75mmol)、N，N-二异丙乙胺(500μL，2.87mmol)的2-丁醇(20mL)混合物于110℃加热。16小时后，将应混合物浓缩。用饱和的碳酸钠、水、乙酸乙酯洗涤固体，干燥得到目标化合物。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，10.50(s，1H)，9.09(s，1H)，8.80(s，1H)，8.33(s，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.77(t，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，2.38(s，3H)；MS m/z 473.3(M+1)。
N-[4-甲基-3-(1-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-基甲酰胺 将N-{3-[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(16.8mg，0.035mmol)、4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯胺(22mg，0.11mmol)、对-甲苯磺酸单水合物(4.4mg，0.023mmol)和DMSO(0.5mL)装入Smith小瓶(2-5mL)中。充入氩气后，将小瓶密封，在Smith合成器中于100℃照射1.5小时。将所得溶液经反相LC-MS纯化得到目标化合物。
1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.54(s，1H)，10.09(s，1H)，8.69(s，1H)，8.50(s，1H)，8.30(s，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝6.6Hz，1H)，7.79(t，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.06(s，IH)，6.95(s，1H)，4.03(d，J＝12.6Hz，2H)，4.03(d，J＝12.6Hz，2H)，3.69(t，J＝12.6Hz，2H)，3.52(d，J＝12.0Hz，2H)，3.36(t，J＝7.8Hz，2H)，3.13(br，2H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，2.33(s，3H)；MS m/z 643.4(M+1)。
实施例2N-{3-[1-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺 于0℃，向4-甲基-3-硝基-苯胺(15.86g，104mmol)、吡啶(17.0ml，208mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中滴加苯甲酰氯(13.30ml，114mmol)。于室温下搅拌2小时后，浓缩反应混合物。残留物用饱和的碳酸钠、水、乙酸乙酯洗涤，得到期望的硝基化合物，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。1H NMR 600MHz(丙酮-d6)δ9.85(s，1H)，8.61(s，1H)，8.05-8.02(m，3H)，7.60(t，1H，J＝7.2Hz)，7.53(t，2H，J＝7.2Hz)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，2.54(s，3H)；MS m/z 257.3(M+1)。
将硝基化合物溶于乙醇(250mL)。采用Parr Shaker，20-30psi H2在钯(10wt％的活性炭上，湿的，Degussa型，5g)上氢化16小时后，反应混合物经硅藻土垫过滤，乙醇洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液得到目标化合物N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺(22.43g，两步反应收率共95％)，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。1H NMR 600MHz(丙酮-d6)δ9.40(s，0.4H)，9.23(s，0.6H)，7.96(t，2H，J＝7.8Hz)，7.55-7.52(m，1H)，7.49(d，1H，J＝7.2Hz)，7.47(d，1H，J＝7.2Hz)，7.37(d，0.4H，J＝8.4Hz)，7.31(s，0.6H)，7.17(s，0.4H)，7.11(d，0.4H，J＝8.4Hz)，7.95(d，0.6H，J＝8.4Hz)，7.91(d，0.6H，J＝8.4Hz)，4.44(br，s，1.2H)，2.90(br，s，0.8H)，2.11(s，1.8H)，1.98(s，1.2H)；MS m/z 227.3(M+1)。
N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺 N-(2，2-二乙氧基乙基)碳二亚胺(10.38g，65.6mmol)、3-[氨基-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(7.42g，32.8mmol)、甲磺酸(3.20ml，49.3mmol)的乙醇(200mL)混合物加热回流19小时。浓缩反应混合物(在此步骤中无需纯化)。将残留物溶于HCl溶液(6N，30mL)。搅拌过夜后，将反应混合物用25％NaOH溶液于0℃中和至pH＝6，然后用饱和的碳酸钠碱化至pH＝11。将混合物搅拌30分钟，用乙醇的二氯甲烷液(100mL)萃取，然后用10％的乙醇的二氯甲烷(2×100mL)萃取。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，真空干燥。残留物用二氯甲烷(50mL)研磨。过滤收集固体，二氯甲烷洗涤，干燥得到为白色固体的目标化合物N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(4.80g，50％)。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，10.11(s，1H)，8.00(d，1H，J＝2.4Hz)，7.94(d，2H，J＝7.2Hz)，7.60(s，1H)，7.56(t，1H，J＝7.2Hz)，7.49(t，2H，J＝7.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，6.80(br，s，1H)，6.65(br，s，1H)，2.20(s，3H)，MS m/z 293.4(M+1)。
N-{3-[1-(6-氯代-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺 将N-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(3.41g，11.7mmol)、4，6-二氯嘧啶(5.20g，34.9mmol)、N，N-二异丙基乙胺(6.10ml，35.0mmol)的2-丁醇(150mL)的混合物于100℃加热。16小时后，浓缩反应混合物。残留物用饱和的碳酸钠、水、乙酸乙酯洗涤，干燥得到目标化合物(2.65g，56％)，浓缩乙酸乙酯滤液，快速色谱纯化(硅胶，甲醇的二氯甲烷液自1％到5％梯度洗脱)得到另外一部分目标化合物(500mg，10％)。1H NMR600MHz(DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，10.26(s，1H)，9.08(s，1H)，8.80(s，1H)，8.16(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7.2Hz)，7.82(m，1H)，7.58(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(t，2H，J＝7.8Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(m，1H)，2.36(s，3H)；MS m/z 405.1(M+1)。
N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺 将N-{3-[1-(6-氯代-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺(2.65g，6.55mmol)、环丙胺(8.8ml，124.43mmol)的2-丙醇(30mL)混合物于65℃加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。用水洗涤残留的黄色固体，真空干燥得到目标化合物。得到的目标化合物无需进一步纯化，直接用于下一步反应。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ11.13(bs，1H)，10.24(s，1H)，8.77(s，1H)，8.48(bs，1H)，8.10(bs，1H)，7.98(d，2H，J＝6.0Hz)，7.71(bs，1H)，7.57(s，1H)，7.52(s，2H)，7.34(d，1H，J＝6.6Hz)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，6.88(s，1H)，6.74(bs，1H)，2.61(bs，1H)，2.33(s，3H)，0.82(s，2H)，0.53(s，2H)；MS m/z 426.5(M+1)。
N-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-苯基-1，3-二胺 将N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺的粗品产物溶于HCl水溶液(6N，50mL)，并于105℃加热6小时。然后将反应混合物冷却至室温。滤除白色沉淀物并用水洗涤。将合并的滤液浓缩至油状物。将饱和的碳酸钠水溶液加到油状物中压榨出为黄色固体的目标化合物，将其过滤、用水洗涤并空气干燥(1.6g，两步反应收率共74％)。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ10.91(bs，1H)，8.44(bs，1H)，8.06(bs，1H)，7.84(s，1H)，7.64(bs，1H)，6.84(s，1H)，6.80(d，1H，J＝7.8Hz)，6.70(bs，1H)，6.08(d，1H，J＝8.4Hz)，4.82(bs，2H)，2.61(bs，1H)，2.18(s，3H)，0.81(s，2H)，0.52(s，2H)；MS m/z 322.4(M+1)。
N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
向N-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-苯-1，3-二胺(1.38g，4.28mmol)、3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸(1.18g，4.37mmol)和DIPEA(3ml，17.2mmol)的DMF(20mL)溶液中加入固体HATU(1.68g，4.42mmol)。反应混合物于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，残留油状物用饱和的碳酸氢钠水溶液处理。过滤收集类白色固体并用水洗涤。然后将固体在甲醇中于50℃浆化30分钟。过滤收集固体，甲醇洗涤，真空干燥得到目标化合物(2.14g，87％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.21(bs，1H)，10.52(s，1H)，8.78(s，1H)，8.54-8.44(m，2H)，8.42(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(bs，1H)，7.72(s，2H)，7.40(dd，1H，J＝8.0Hz，1.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(d，1H，J＝1.2Hz)，6.74(bs，1H)，2.66(bs，1H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)，0.82(bs，2H)，0.53(bs，2H)；MS m/z 574.2(M+1)。
实施例33-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺的合成
4-氯-6-(2-氯-咪唑-1-基)-嘧啶 将2-氯代-1H-咪唑(2.0g，20mmol)、4，6-二氯嘧啶(6g，40mmol)和DIEA(10.4ml，60mmol)于40mL丁醇中混合，并于120℃回流24小时。旋转蒸发除去溶剂。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(0％EtOAc/己烷到20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到为黄色固体的目标化合物(2.6g，收率62％)。Rf＝0.25(20％EtOAc/己烷)；1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，1H)，7.17(d，1H)；MS m/z 215.4(M+1)。
-环丙基-胺 4-氯代-6-(2-氯咪唑-1-基)-嘧啶(0.85g，4mmol)和环丙基胺(1.4ml，20mmol)于10mL甲醇中混合，并于50℃搅拌12小时。反应完全后，旋转蒸发除去溶剂。粗品产物用水洗涤，干燥得到目标化合物(0.84g，90％)；1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.17(d，1H)，7.75(s，1H)，7.08(s，1H)，6.80(d，1H)，3.34(s，1H)，0.78(br，2H)，0.52(br，2H)；MS m/z236.4(M+1)。
向4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(3.0g，1.04mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(5.2ml)溶液中加入二异丙基乙胺(2.00ml，1.14mmol，1.1eq.)。将溶液冷却至0℃，然后向反应混合物中分次加入4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(2.13g，1.07mmol，1.03eq.)，将其进一步平衡30分钟。然后将反应混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸钠溶液中分配。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到目标产物(4.58g，98％)。目标化合物无需纯化，直接用于下一步反应。
向N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(4.5g，1.00mmol，1.0eq.)的MeOH(50ml)溶液中加入Raney镍(0.45g，10wt％)。将悬浮液于氢气环境下(1atm)搅拌24小时。到达HPLC指示的反应终点时，用硅藻土过滤反应物，减压浓缩滤液得到目标产物(4.1g，97％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13(m，2H)，5.1(s，2H)，3.55(s，2H)，2.37(m，10H)，2.11(s，3H)，1.05(t，3H)。
3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺 将[6-(2-氯代-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-环丙基-胺(2.24g，9.53mmol)、xxxx(2.00g，4.76mmol)和MeSO3H(930μL，14.3mol)的1，3-二甲基-咪唑啉-2-酮(4mL)的混合物在密封的试管中于90℃加热。过夜后，将反应混合物冷却至室温并用CHCl3稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。硫酸钠干燥有机层并浓缩。残留物溶于氯仿，经柱色谱纯化(EtOAc/Hex/MeOH＝9/3/1)得到为白色粉状的产物，自CHCl3/MeOH中重结晶得到目标化合物(1.15g，收率39％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ11.29(bs，1H)，10.42(s，1H)，9.10(s，1H)，8.50(bs，1H)，8.23(bs，1H)，8.08(bs，1H)，8.04(d，1H，J＝9.6Hz)，7.69(d，1H，J＝8.0Hz)，7.71-7.69(bs，1H)，7.46(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36(d，1H，J＝7.2Hz)，6.91(s，1H)，6.75(bs，1H)，3.56(s，2H)，2.65(br，1H)，2.43(s，1H)，2.43-2.33(m，10H)，0.98(t，3H，J＝6.8Hz)，0.82(bs，2H)，0.53(bs，2H)；MS m/z 620.3(M+1)。
通过重复上述实施例中的方法，采用适当的原料，获得下列表1式中所鉴定的I化合物。
表1
活性分析测定了与母本32D细胞相比本发明化合物选择性抑制表达BCR-Abl的32D细胞(32D-p210)的细胞增殖的能力。测试选择性抑制这些BCR-Abl转化的细胞增殖的化合物对于表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞的抗增殖活性。另外还测定了化合物抑制FGFR3、b-RAF、Abl、BMX、BTK、CHK2、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB激酶的能力。
抑制细胞BCR-Abl依赖性增殖(高通量方法)所使用的鼠科细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的32D细胞保持在类似条件下并加有15％WEHI条件培养基作为IL3源。
将50μl 32D或32D-p210细胞悬浮液以每孔5000个细胞的密度涂覆到Greiner 384孔微孔板(黑色)中。在每个孔中加入50nL的试验化合物(1mM，在DMSO储备溶液中)(STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下将细胞培养72小时。在各孔中加入10μL 60％的Alamar Blue溶液(Tek诊断剂)并将细胞再培养24小时。使用AcquestTM系统(Molecular Devices)测定荧光密度(530nm处激发，580nm处发射)。
抑制细胞BCR-Abl依赖性增殖将32D-p210细胞以每孔15000个细胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为40μM)(STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO2下培养48小时后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并将细胞再培养5小时。通过分光光度法测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定50％抑制作用所需的化合物的浓度，即IC50值。
对细胞周期分布的影响将32D和32D-p210细胞以每孔2.5x106个细胞并存在于5mL培养基中的形式加入6孔TC板中并以1或10μM的浓度加入试验化合物(STI571作为对照)。然后，在37℃、5％CO2下培养细胞24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，在70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙锭(Propidium iodide Cf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM系统(BD Biosciences)上通过流式细胞仪测定荧光强度。本发明试验化合物显示对32D-p210细胞具有编程性细胞死亡作用但不诱导32D母本细胞编程性细胞死亡。
对细胞BCR-Abl自磷酸化的作用使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体用捕获Elisa测定BCR-Abl的自磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔2×105个细胞并存在于50μL培养基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM，STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下培养细胞90分钟。然后，细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶解产物加到96孔光学板中，该板事先用抗-abl特异性抗体涂覆并封闭。在4℃下培养该板4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性磷酸酶结合的抗-麟酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下培养过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用AcquestTM系统(Molecular Devices)定量测定发光情况。所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖并抑制细胞BCR-Abl的自磷酸化。
对表达突变型BCR-Abl的细胞增殖的影响测试本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，这些细胞对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度如上所述(培养基中不含IL3)测试这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
FGFR3(酶分析)在终体积为10μL的含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲液(30mM Tris-HCIpH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μM ATP)的溶液中，采用纯化的FGFR3(Upstate)进行激酶分析。制备两种溶液将含有FGFR3酶的激酶缓冲液的5μL的第一种溶液先分散在384-型ProxiPlate(Perkin-Elmer)板，随后加入溶于DMSO的50nL的化合物；然后，将含有底物(poly-EY)和ATP的激酶缓冲液的5μl的第二种溶液加入每一孔中。将反应物于室温下培养1小时，加入10μL的HTRF测试混合物，它含有30mM Tris-HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mLBSA、15μg/mL链霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL与抗磷酸酪氨酸抗体共轭的穴合物(CIS-US，Inc.)。于室温下培养1小时后，使链霉抗生物素-生物素相互作用，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读取随时间改变的荧光信号。通过每一化合物于12个浓度(自50μM到0.28nM的1∶3稀释液)的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。在该分析中，本发明化合物的IC50的范围在10nM到2μM。
FGFR3(细胞分析)测试本发明化合物抑制转变的Ba/F3-TEL-FGFR3细胞增殖(取决于FGFR3细胞激酶的活性)的能力。Ba/F3-TEL-FGFR3在悬浮液中培养至多达800,000细胞/mL，采用补充有10％胎牛血清的RPMI1640作为培养介质。将50μL介质中的细胞以每孔5000个细胞的密度分散于384-孔板中。本发明化合物于二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释。制备12个1∶3系列的DMSO稀释液以产生浓度梯度的范围在10mM到0.05μM。将细胞加到50nL的稀释化合物中，在细胞培养器中培养48小时。将AlamarBlue(TREK Diagnostic Systems)(可用于监测由增殖细胞产生的减少的情况)加入细胞，终浓度达到10％。在37℃的细胞培养器中再培养4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量测定自减少的Alamar Blue的荧光信号(于530nm激发，于580nm发射)。通过每一化合物于12个浓度的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
FLT3和PDGFRβ(细胞分析)采用上述FGFR3细胞活性的同样方法，但分别采用Ba/F3-TEL-FGFR3、Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ，分析本发明化合物对FLT3和PDGFRβ的细胞活性。
b-Raf-酶分析测试本发明化合物抑制bB-RAF活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行测定。在DPBS中稀释底物IκBα(1∶750)并在各孔中加入15μL。在4℃下将板培养过夜并在EMBLA板洗涤器上用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温下，将板用Superblock(15μL/孔)封闭3小时，用TBST洗涤3次并适当干燥(pat-dried)。将含有20μM ATP(10μL)的测定缓冲液加到各孔中，然后加入100nL或500nL化合物。将B-RAF在测定缓冲液中稀释(1μL稀释至25μl)中并将10μl稀释的B-RAF加到各孔中(0.4μg/孔)。在室温下将该板培养2.5小时。通过用TBST洗涤该板6次来终止激酶反应。在Superblock中稀释Phosph-IκBα(Ser32/36)抗体(1∶10,000)并将15μL加到各孔中。将板在4℃下培养过夜并用TBST洗涤6次。在Superblock中稀释AP-结合的山羊-抗-小鼠IgG(1∶1,500)并将15μL加到各孔中。在室温下培养该板1小时并用TBST洗涤6次。在各孔中加入15μL Attophos AP底物并在室温下培养15分钟。在Acquest或Analyst GT上采用荧光强度程序读板(于530nm激发，于580nm发射)。
b-Raf-细胞分析在A375细胞中测试本发明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375细胞系(ATCC)衍生自人黑素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突变。由于B-Raf突变使得磷酸化的MEK的水平上升。在没有血清的介质中，于37℃将亚融合到融合的A375细胞与化合物一起培养2小时。然后用冷PBS洗涤细胞一次，用含有1％TritonX100的细胞溶解缓冲液裂解细胞。离心后，上层液用SDS-PAGE处理，然后转移到硝基纤维素膜上。将膜用抗-磷酸-MEK抗体(ser217/221)(细胞信号)进行蛋白质印迹。通过磷酸-MEK在硝基纤维素膜上的带的密度监测磷酸化MEK的量。
Upstate KinaseProfileTM-放射-酶学过滤结合测定法评价本发明化合物抑制激酶的各成员的能力。根据常规方法，测定终浓度为10uM的成对化合物。按照常规方法以10μM的最终浓度一式两份地测试化合物。需要注意的是激酶缓冲液组合物和底物随“UpstateKinaseProfilerTM”中激酶的不同而进行变化。在置于冰上的eppendorf中混合激酶缓冲液(2.5μL，10倍浓度，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、存在于激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶缓冲液(50μM；5μl)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol)并在约30℃下将反应产物保温约10分钟。将反应混合物(20μl)点在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，然后用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁管中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的32P(cpm)。计算每个反应的抑制百分数。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如，如本申请体外试验所示。例如，式I化合物对野生型BCR-Abl以及G250E、E255V、T315I、F317L和M351T BCR-Abl突变型优选显示1×10-10到1×10-5M的IC50，优选小于50nM。对抗Abl、Bcr-Abl、c-RAF、c-SRC、JNK2α2、lck、MKK6、PDGFRα、SAPK2α、SAPK2β、Tie2和TrkB激酶时，优选式I化合物在10mM的浓度时优选具有大于50％的抑制百分率，优选大于70％。例如a).N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-IH-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基-}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物27)对于野生型G250E、E255V、T315I、F317L和M351TBcr-Abl的IC50值分别为＜0.5nM、20nM、36nM、59nM、＜0.5nM和＜0.5nM；b).N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物25)对于FGFR3的酶和细胞分析，其IC50值分别为130nM和34nM；对于FLT3和PDGFRβ，其IC50值分别为149nM和2nM；c).N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物26)对于FGFR3的酶和细胞分析，其IC50值分别为65nM和37nM；对于FLT3和PDGFRβ，其IC50值分别为89nM和2nM；d).N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物3)在浓度为10uM时以括号中所示的百分率抑制下列激酶(例如，100％是指完全抑制，0％是指没有抑制)野生型Abl(97％)、c-RAF(100％)、c-SRC(99％)、JNK2α2(97％)、lck(100％)、MKK6(100％)、PDGFRα(97％)、SAPK2α(100％)、SAPK2β(100％)、Tie2(99％)和TrkB(97％)。
可以理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和异构体 其中m和n独立选自0、1和2；R1选自-XNR5R6、-XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X为键或任选被1-2个C1-6烷基取代的C1-4亚烷基；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或R5和R6与它们两个所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；其中R5或者R5和R6结合中的任一芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C5-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被选自下列的基团所取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；R2和R4独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；R3选自-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10选自氢和C1-6烷基；R11选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R11的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，并且其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤代C1-6烷氧基。
2.式Ia的权利要求1的化合物 其中p选自0和1；n选自0、1、2和3；q选自0和1；R5选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；且R6选自氢和C1-6烷基；或者R5和R6与其所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；其中R5或者R5和R6结合中的任一芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X为键或C1-4亚烷基；R7和R8独立选自氢和C1-4烷基；且R9选自C3-10杂环烷基和C5-10杂芳基；其中所述R9的杂环烷基或杂芳基任选被下列基团所取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；其中X和R7如上所述；R10选自氢和C1-6烷基；R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；且R16选自-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-10环烷基和C3-10杂环烷基；其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基可任选被1-3个独立选自下列的取代基所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基-C0-4烷基、C3-10环烷基-C0-4烷基、C3-10杂环烷基-C0-4烷氧基和C3-10杂环烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述，且其中R13的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基可进一步任选被1-3个独立选自下列的取代基所取代卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10杂环烷基和卤代C1-6烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中R5选自氢、吗啉代-乙基、环丙基、甲基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、羟基甲基-苯基、(1-羟基乙基)-苯基、吗啉代、吡啶基、甲基-羰基、甲基-磺酰基、甲基-吡啶基、氨基-环己基、哌啶基、甲基-哌嗪基-乙基、二甲基-吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、乙基-哌嗪基-吡啶基、氨基-羰基-吡啶基、氰基-吡啶基、二甲基-氨基-乙基、甲氧基-乙基、甲基-吡咯烷基-乙基、乙基-吡唑基、二甲基-氨基-丙基、异丙基、呋喃基-甲基、甲基-哌嗪基-丙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、甲基-嘧啶基、甲氧基-吡啶基、氟代-苯基、二甲基-氨基-乙基-氨基羰基、吡啶基-甲基、噻唑基-甲基、甲基-吡嗪基-甲基、咪唑基-丙基、氨基-羰基-苯基；或R5和R6与其所连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基和哌嗪基，它们可任选被乙基、吡啶基和吗啉代取代。
4.权利要求3的化合物，其中R16选自NHC(O)R13、-NHC(O)NHR13、-C(O)NHR13、-NHS(O)2R13和-S(O)2NHR13；其中R13选自苯基、哒嗪基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹喔啉基、噻吩基和噻唑基；其中R13任选被1-3个独立选自下列的基团所取代甲基、叔-丁基、卤素、三氟甲基、二乙基-氨基、二甲基-氨基、苄基、哌啶基-氨基、吡咯烷基-甲氧基、乙基-哌嗪基-甲基、吗啉代、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基、甲基-咪唑基、吗啉代-甲基、吡咯烷基-哌啶基、哌嗪基-甲基、羟基-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌啶基-氧基、甲基-吡嗪基、吡嗪基和羟基乙基-哌嗪基。
5.权利要求1的化合物，选自N-[4-甲基-3-(1-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-{1-(6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-环丙基-胺，(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲醇，1-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙醇，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，N-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙酰胺，1-(3-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙基)-吡咯烷-2-酮，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-吡啶-3-基-胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，{6-[2-(2-氯代-苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-甲磺酰基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，1-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲，1-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲，哒嗪-4-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，2-氯-N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-异烟酰胺，呋喃-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1H-咪唑-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-6-甲基-烟酰胺，1-叔-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，吡嗪-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-甲基-吡嗪-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，喹喔啉-6-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，2-苄基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(哌啶-4-基氨基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-3-甲基-呋喃-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-2-二乙基氨基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-4-二乙基氨基-2-甲基-呋喃-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-噻吩-2-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔-丁基-3-甲基-呋喃-2-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，5-叔-丁基-噻吩-2-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，N-(3-{1-[6-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-氟-苯基}-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-氟-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲氧基-苯基}-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺，N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-氟-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{5-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-氯代-3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯代-N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，6-(6-{2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-咪唑-1-基}-嘧啶-4-基氨基)-烟酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯-N-{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-yI)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-氯-N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-酰胺，N-(3-{1-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-2-基-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(6-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(1-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基)-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{4-甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-二甲基氨基-乙基-甲酰胺-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(吡嗪-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{1-[6-(3-甲酰胺-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，1-叔-丁基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，1-叔-丁基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[1-(6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-酰胺，N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲基-3-{1-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-{3-[1-(4-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，和2-{2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-咪唑-1-基}-异烟酰胺。
6.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
7.在动物中治疗疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以抑制或减轻激酶介导的疾病的病理和/或症状，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.权利要求5的方法，其中所述激酶选自Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β。
9.权利要求1的化合物在生产用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中Abl、BCR-Abl、PDGF-R、trkB、c-SRC、BMX、FGFR3、b-RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c-RAF、MKK6、SAPK2α和/或SAPK2β的激酶活性有助于疾病的病理和/或症状。
全文摘要
本发明提供一类新的化合物、含有此类化合物的药用组合物以及采用此类化合物治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症与激酶活性有关异常或失控有关，尤其是涉及Abl、BCR－Abl、PDGF－R、trkB、c－SRC、BMX、FGFR3、b－RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c－RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β激酶异常激活的疾病或病症。
文档编号A61K31/4178GK1960988SQ200580017534
公开日2007年5月9日 申请日期2005年6月9日 优先权日2004年6月10日
发明者任平达, 王霞, 张国宝, 丁强, 游书力, Q·张, G·肖浦克, P·A·阿尔博格, 沈台辅, N·S·格雷 申请人:Irm责任有限公司
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