经皮类固醇制剂的制作方法
专利名称：经皮类固醇制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种经皮制剂，其用于包括骨质疏松症在内的疾病及相关疾病的治疗。
骨质疏松症，一种骨数量减少，导致骨骼丧失其一些结构完整性的病情，此病情尤其常见于绝经后妇女。通常使用类固醇，如雌激素对其进行治疗。
EP698612公开了某些11-羟基类固醇对于治疗和预防骨质疏松症，骨生成非常有效，而没有已知治疗方法的多种副作用。在此说明书中没有提及类固醇的给药方法。但是，在实施例中却显示通过注射使用所述化合物。
WO 02/0024和WO 02/00225公开了使用某些7-羟基-类固醇化合物，优选3-羟基-7β-羟基-类固醇化合物，来对抗神经元细胞死亡。这些表明，为了获得快速的效果，这些化合物需要通过静脉注射给药。
WO 03/015791公开了使用3-羟基-7-羟基类固醇和3-氧-7-羟基类固醇，特别是其7β-异构体，及其药用酯类，对抗外周器官如心脏或肾等的缺血性损伤。
尽管两种最通用的给药方法是口服或注射，两种方法都有严重不足。药物的口服给药取决于该药物能够除在肠部机制下保持稳定之外，在胃部的酸性环境中也保持稳定，或者依赖于该药物在那种环境中受到保护。此外，人们在药物吸收的效率和方式上也不一样，因此通过口服途径实际进入血管的药量不同人之间会有很大差别。
注射避免了这些不足，但是必须由熟练的或者训练过的人来操作，病人通常不喜欢，有时候非常不喜欢，而且如果注射过频繁还会引起损伤。
传统上，经皮给药(也就是通过皮肤给药，但不破坏皮肤)仅用于那些作用于皮肤或快速透过肌肉组织的药物。然而，其可用与其他药物一起使用，倘若那些药物能够充分有效地和充分可预见地透过皮肤。
我们现在意外地发现某些类固醇，包括EP698612，WO 02/00224和WO02/00255中的那些，可用于经皮传递。
因而，本发明包括化学式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4相互之间相同或不相同，每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此一个或两个单个的不相邻的碳原子对间可能有一个单键或双键)及其酯类在经皮给药的药物生产中的应用。
本发明也包括经皮给药的药物制剂，其具有以上定义的化学式(I)的化合物或其酯类作为活性成分。
本发明还包括上述定义的化学式(I)的化合物或其酯类的经皮给药粘合剂贴剂，所述贴剂由基材和基材上的粘合剂层组成，所述粘合剂中分散着至少一种化学式(I)的化合物或其酯类。
本发明中的化合物中，优选的化合物包括那些化学式(II)化合物 (其中R1，R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。
本发明另一优选的化合物种类是那些化学式(III)的化合物 (其中R1a代表桥氧基，羟基，巯基或者卤素原子；R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。
本发明还优选的化合物种类是那些化学式(IV)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。
化学式(II)的化合物的例子包括11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮，其化学式为(IIa) 及其酯类。这个化合物，为本发明优选使用的化合物，以下称为“HAD”。
化学式(III)的化合物的例子包括7α-羟基-脱氢表雄酮(7α-羟基-DHEA)，其化学式为(IIIa) 及其酯类。
化学式(IV)的化合物的例子包括7β-羟基-表雄酮，以下称为7β-OHEPIA，其化学式为(IVa) 及其酯类。
本发明中的化合物中，其R1，R1a，R2，R3或R4表示卤素原子，这可以是氟，氯，溴或碘原子，优选氯原子。
其他有用的，可以当作化学式(I)的化合物使用的类固醇包括雄激素，如睾酮和3β，17β-二羟基雄烷。
上面提及的化合物中，最优选7α-羟基-脱氢表雄酮，7β-羟基-表雄酮(7β-OH EPIA)和11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮(HAD)。
经皮给药药物中的贴剂通常包含医用织物或膜的基材，其上涂附着浸渍有药物的粘合剂层。该领域内任何常用的基材均可用于本发明。其可以是，机织织物，无纺织物，多孔薄膜或者模塑膜，理想厚度10-100μm。机织织物，无纺织物和多孔薄膜是有用的因为它们允许水蒸气的通过，而模塑膜是有用的因为提供了一层对抗细菌的屏障并且防水。
无论如何，需要注意的是粘合剂的属性对于贴剂的效用可能有重大的影响，因此对其选择需要一定注意。因此，粘合剂必须能够粘附于皮肤上，它必须提供持久的药物释放并且必须不会导致对皮肤的刺激。通常，尽管皮肤会自然挠曲并且可能湿水，粘合剂仍必须在相当长的时间内保持这些性能，如粘附后3到7天。此外，粘合剂必须不能太粘以至于当贴剂剥离时导致对皮肤的伤害。
现在我们发现一类特别的粘合剂，其对于本发明中化学式(I)的类固醇化合物及其酯类特别有效。
这些新的粘合剂包含共聚物，所述共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯40到60重量％，丙烯酸月桂酯或甲基丙烯酸月桂酯30到40重量％，极性单体10到25重量％。
衍生自共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯的单位量应该是40到60重量％，更优选45到55重量％。如果其含量大于60重量％，聚合过程中会发生胶凝，得到的共聚物就变的不溶。并且，共聚物的黏度差。另一方面，如果甲基丙烯酸甲氧基乙酯的量少于40％，粘合剂中的药物可溶度降低，并且在其它情况下可实现的相对高的药物负荷却无法达到。
第二个共聚单体，丙烯酸月桂酯和或甲基丙烯酸月桂酯，在共聚物中单体数量是30到40重量％。其存在增强了粘合剂的黏附力，而且，当与丙烯酸甲氧基乙酯结合时，它为溶解本发明中使用的类固醇以及吸收促进剂(如果使用的话)提供了合适的条件。如果共聚物中丙烯酸月桂酯和或甲基丙烯酸月桂酯的单体数量低于30重量％，无法达到足够的疏水性。另一方面，如果量大于40％，共聚物变的过于疏水，药物溶解度降低。
如果使用2-乙基己基丙烯酸酯或2-乙基己基甲基丙烯酸酯取代月桂酯类似物，由于2-乙基己基的链长度短于月桂基的，得到的共聚物溶解疏水药物和吸收促进剂的能力将会降低。另一方面，如果使用长链的十八烷丙烯酸酯或十八烷甲氧丙烯酸酯取代月桂酯类似物，粘合剂的黏合力将会很差。
本发明中使用的共聚物中第三个必需的单体是极性单体。它为共聚物提供更高的内聚力而不会破坏其它上面提到的所需的性能，而且它能提高聚合物间的交联。它在共聚物中量的应该是10到25重量％每共聚物单位。少于10重量％的极性单体将无法提供足够的内聚力，而多于25％将会导致共聚物极性太强，黏合力就会降低。合适的极性单体的例子包括丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基丙烯酰胺，丙烯酸-2-羟乙基酯和醋酸乙烯酯。它们可以单个使用或者组合两个或更多使用。其中，优选丙烯酸，N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸-2-羟乙基酯，最优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮，可以单独也可以与其它至少一种极性单体联合。在任何情况下，我们尤其优选衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单位组成共聚物的5重量％，倘若极性单体的重量，如上述，为共聚物的10到25重量％。
如同上面提到的，根据本发明的吸收促进剂可以被包含在粘合剂组合物中。这类吸收促进剂的实例包括脂肪酸酯，如棕榈酸异丙酯和十四酸异丙基酯；甘油酯，如甘油单月桂酸酯和甘油单油酸酯；酰胺，如二乙十二酸酰胺；和中性表面活性剂，如聚乙二醇二甲醚。不过，这些物质在本领域广为人知，而且任一个常规的吸收促进剂均可使用。优选的吸收促进剂是十四酸异丙基酯。显然，为增强药物的经皮吸收，吸收促进剂的量必须足够。然而，过多可能会有降低贴剂黏合力的影响。因此，我们优选吸收促进剂的量应该是3到40重量份每100重量份共聚物。
还优选那些应用在粘合剂组合物中的共聚物，其通过交联剂交联以增强内聚力。这类交联剂的实例包括异氰酸盐(酯)和螯合剂。使用的交联剂的量优选0.1到2重量份。如果使用量少于0.1重量份，很少交联发生，其加入就没有显著意义。另一方面，如果加入量多于2重量份，黏合力会降低。
共聚物的制备可以采用此类聚合体的领域中熟知的方法，如，使用上面定义的单体通过游离基聚合反应。任何常规的方法，如溶液聚合，悬浮聚合或者乳液聚合，均可以采用。尤其优选溶液聚合，因为得到的分子量分布相对窄，其结果就是黏合力变率很小。
意外地，我们发现上面建议的共聚物，当用作粘合剂时，实际上促进了化学式(I)化合物透过皮肤的吸收。
可以通过将活性成分，和，如果需要的话，吸收促进剂和/或交联剂加入包含有共聚物的合适的溶剂中使之与粘合剂共聚物混合。可以用例如刮刀式或辊式涂布工具将得到的混合物随后层压到所需的支持物上，随后在温度为如50到100℃的烤箱内烘干一段适当的时间，以去除溶剂并使得含有活性成分的粘合剂组合物粘附到基材上。
施用到基材上的混合液的量优选使得烘干后混合物的厚度为30到120μm。如果厚度少于30μm，混合液的黏附力会很弱，而且可能会难以结合足够量的活性成分。另一方面，如果厚于120μm，混合物涂层难以形成和烘干。
通过下面的非限制性实施例进一步说明本发明，其中实施例1到3说明粘合剂共聚物的制备，实施例4，5，6和比较例1到10说明本发明中贴剂的制备和应用。
实施例1-3将200g丙烯酸乙酯(溶剂)，0.05g偶氮二异丁腈(引发剂)和示于下表1的单体装入反应器中，然后喷洒氮气。聚合反应在20℃进行15小时。得到的共聚物溶液用刮刀式涂布工具涂到涤纶膜上，使得烘干后的厚度为100μm，然后在90℃温度下烘干15分钟制备粘合剂片。
将得到的贴剂附着到Wistar大鼠的腹部备过皮的角质层上。附着24小时之后将贴剂剥离，肉眼观察粘合剂层的黏合力和状态。结果示于表1。
表1
实施例4和5和比较例1-10粘合剂贴剂的制备向实施例1的粘合剂溶液(共聚物溶液)和比较例中用到的粘合剂溶液中，加入并溶解在下面指定的药物，并且如果需要的话，还使用十四酸异丙基酯和/或一种交联剂。将得到的包含溶解的药物的组合物涂到聚(对苯二甲酸乙酯)膜上，使其烘干后的厚度为100μm，然后在90℃温度下烘干15分钟，制备包含药物的粘合剂片剂。
比较例中使用的粘合剂购买自National Starch，销售编号为DT2287，DT2516，DT2051，DT2052，和DT2074。
粘合剂组合物的组分示于表2和3。
表2
*0.05％的乙酰乙酸铝/四氢呋喃溶液表3
*0.05％的乙酰乙酸铝/四氢呋喃溶液如表2和表3所示，不同的粘合剂载有饱和浓度的HAD或7β-OHEPIA。可能的话，使用十四酸异丙基酯(IPM)作为促进剂，因为它对于药物的经皮传递来说是极好的药物赋形剂，因为其显著的促进效果和低皮肤刺激。但是，多数常规的粘合剂不能加入足够的IPM因为它会导致内聚力降低。
实施例61.粘合剂中HAD的饱和浓度实施例4和比较例1-5中描述的粘合剂片与浓度逐渐增高的HAD混合，然后室温下放置(粘合剂面朝上)8周。到时间后，检测贴剂测定HAD是否结晶在贴剂的表面。粘合剂中的HAD的饱和浓度示于表4。
表4
2.粘合剂中7β-OH EPIA的饱和浓度实施例5和比较例6-10中描述的粘合剂贴片与浓度逐渐增高的7β-OHEPIA混合，然后室温下放置(粘合剂面朝上)8周。到时间后，检测贴剂测定7β-OH EPIA是否结晶在贴剂的表面。粘合剂中7β-OH EPIA的饱和浓度示于表5。
表5
3.透过行为所用原料如下动物 Wistar大鼠(雄性，体重240-250g)测试贴剂 实施例4和5和比较例1-10
商用雌二醇贴剂作为透过标记(Estrana，HisamitsuPharmaceutical Co.)贴剂尺寸直径8mm用于HAD和直径10mm用于7β-OH EPIA接收器溶液 PEG 400∶水(1∶3)HPLC条件柱子 ODS5μm，4.6×150mm流动相水∶乙腈 55∶45流量 1ml/minUV检测器 240nm用于HAD300nm用于7β-OH EPIA柱子温度 40℃将切除的大鼠腹部皮肤固定在带有被连接到37℃水槽的水套的Franz扩散池(接收器体积3ml)上。将贴剂粘合到皮肤的角质层上。接收器装满PEG400和水的混合液(体积比1∶3)，用一个通过恒速发动机驱动的星形磁珠搅拌。预定时间内，从接收器内取出100μl样品，然后加入相同体积的接收器溶液以保持体积不变。通过HPLC法测定药物浓度。
对于所有粘合剂来说，透过的药量随着时间稳定增加。24小时后的结果示于表6和表7。
表6
表7
所有贴剂都表现出比透过标记雌二醇高很多的HAD和7β-OH EPIA的透过量。这意味着HAD和7β-OH EPIA具有潜在的皮肤渗透性。
意外地发现当与粘合剂一起时，HAD的皮肤渗透性最强，所述粘合剂含有官能团-COOH或官能团-COOH/-OH组合时，其使得粘合剂高度亲水。这容许HAD释放到皮肤内。只含有-OH的粘合剂，如，DT2516，没有良好的渗透性，然而，含有-COOH/-OH组合的粘合剂，如实施例1和DT2074，渗透性良好。排除由于个体大鼠间的差异引起的实验差异，实施例1中的粘合剂即便不优于，也同已知的用于HAD透过的粘合剂DT2052和DT2074一样好。
4.透过人体皮肤使用实施例4(表2)中的成分和作为促进剂的5％重量/重量的乳酸，用HAD透过人体皮肤重复上述3中的步骤。获得的透过人体皮肤的通透流量为1.1μg/cm2/hr。
权利要求
1.化学式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4相互之间相同或不相同，并且每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此一个或两个各自的不相邻的碳原子对间可能有一个单键或双键)及其酯类在经皮给药药物生产中的应用。
2.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是化学式(II)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
3.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是化学式(III)的化合物 (其中R1a表示桥氧基，羟基，巯基或者卤素原子；R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
4.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是化学式(IV)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
5.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮。
6.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是7α-羟基-脱氢表雄酮。
7.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是7β-羟基-表雄酮。
8.上面任何一项权利要求中定义的化合物在治疗和预防骨质疏松症，骨生成，神经元细胞死亡，或缺血引起的外周器官损伤的经皮给药药物生产中的应用。
9.一种粘合剂贴片，其用于经皮给予的化学式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4相互之间相同或不相同，并且每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此一个或两个各自的不相邻的碳原子对间可能存在一个单键或双键)或其酯的粘合剂片，所述贴剂包含基材和基材上的粘合剂层组成，所述粘合剂具有分散于其中的至少一种化学式(I)的化合物或其酯。
10.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是化学式(II)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
11.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是化学式(III)的化合物 (其中R1a表示桥氧基，羟基，巯基或者卤素原子；R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
12.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是化学式(IV)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
13.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮。
14.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是7α-羟基-脱氢表雄酮。
15.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是7β-羟基-表雄酮。
16.根据权利要求9至15任何一项的贴剂，其中所述的粘合剂由共聚物组成，所述共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯40到60重量％，丙烯酸月桂酯或甲基丙烯酸月桂酯30到40重量％，极性单体10到25重量％。
17.根据权利要求16的贴剂，其中衍生自共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯的单位量是从45到55重量％。
18.根据权利要求16或权利要求17的贴剂，其中极性单体是丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基丙烯酰胺，丙烯酸-2-羟乙基酯或醋酸乙烯酯。
19.根据权利要求18的贴剂，其中极性单体是丙烯酸，N-乙烯基-2-吡咯烷酮或丙烯酸-2-羟乙基酯。
20.根据权利要求19的贴剂，其中极性单体是N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
21.根据权利要求9至20任何一项的贴剂，其中所述的粘合剂又包含吸收促进剂。
22.根据权利要求21的贴剂，其中所述的吸收促进剂是十四酸异丙基酯。
23.根据权利要求21或权利要求22的贴剂，其中所述的吸收促进剂以3到40重量份每100重量份共聚物的量存在。
24.根据权利要求9至23任何一项的贴剂，其中粘合剂层的厚度为从30到120μm。
全文摘要
化学式(I)的化合物(其中R
文档编号A61P19/00GK1997375SQ200580017563
公开日2007年7月11日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年4月28日
发明者J·R·默里, 神山文男, E·武尔费德 申请人:亨特-弗莱明有限公司
技术领域：
本发明涉及一种经皮制剂，其用于包括骨质疏松症在内的疾病及相关疾病的治疗。
骨质疏松症，一种骨数量减少，导致骨骼丧失其一些结构完整性的病情，此病情尤其常见于绝经后妇女。通常使用类固醇，如雌激素对其进行治疗。
EP698612公开了某些11-羟基类固醇对于治疗和预防骨质疏松症，骨生成非常有效，而没有已知治疗方法的多种副作用。在此说明书中没有提及类固醇的给药方法。但是，在实施例中却显示通过注射使用所述化合物。
WO 02/0024和WO 02/00225公开了使用某些7-羟基-类固醇化合物，优选3-羟基-7β-羟基-类固醇化合物，来对抗神经元细胞死亡。这些表明，为了获得快速的效果，这些化合物需要通过静脉注射给药。
WO 03/015791公开了使用3-羟基-7-羟基类固醇和3-氧-7-羟基类固醇，特别是其7β-异构体，及其药用酯类，对抗外周器官如心脏或肾等的缺血性损伤。
尽管两种最通用的给药方法是口服或注射，两种方法都有严重不足。药物的口服给药取决于该药物能够除在肠部机制下保持稳定之外，在胃部的酸性环境中也保持稳定，或者依赖于该药物在那种环境中受到保护。此外，人们在药物吸收的效率和方式上也不一样，因此通过口服途径实际进入血管的药量不同人之间会有很大差别。
注射避免了这些不足，但是必须由熟练的或者训练过的人来操作，病人通常不喜欢，有时候非常不喜欢，而且如果注射过频繁还会引起损伤。
传统上，经皮给药(也就是通过皮肤给药，但不破坏皮肤)仅用于那些作用于皮肤或快速透过肌肉组织的药物。然而，其可用与其他药物一起使用，倘若那些药物能够充分有效地和充分可预见地透过皮肤。
我们现在意外地发现某些类固醇，包括EP698612，WO 02/00224和WO02/00255中的那些，可用于经皮传递。
因而，本发明包括化学式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4相互之间相同或不相同，每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此一个或两个单个的不相邻的碳原子对间可能有一个单键或双键)及其酯类在经皮给药的药物生产中的应用。
本发明也包括经皮给药的药物制剂，其具有以上定义的化学式(I)的化合物或其酯类作为活性成分。
本发明还包括上述定义的化学式(I)的化合物或其酯类的经皮给药粘合剂贴剂，所述贴剂由基材和基材上的粘合剂层组成，所述粘合剂中分散着至少一种化学式(I)的化合物或其酯类。
本发明中的化合物中，优选的化合物包括那些化学式(II)化合物 (其中R1，R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。
本发明另一优选的化合物种类是那些化学式(III)的化合物 (其中R1a代表桥氧基，羟基，巯基或者卤素原子；R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。
本发明还优选的化合物种类是那些化学式(IV)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。
化学式(II)的化合物的例子包括11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮，其化学式为(IIa) 及其酯类。这个化合物，为本发明优选使用的化合物，以下称为“HAD”。
化学式(III)的化合物的例子包括7α-羟基-脱氢表雄酮(7α-羟基-DHEA)，其化学式为(IIIa) 及其酯类。
化学式(IV)的化合物的例子包括7β-羟基-表雄酮，以下称为7β-OHEPIA，其化学式为(IVa) 及其酯类。
本发明中的化合物中，其R1，R1a，R2，R3或R4表示卤素原子，这可以是氟，氯，溴或碘原子，优选氯原子。
其他有用的，可以当作化学式(I)的化合物使用的类固醇包括雄激素，如睾酮和3β，17β-二羟基雄烷。
上面提及的化合物中，最优选7α-羟基-脱氢表雄酮，7β-羟基-表雄酮(7β-OH EPIA)和11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮(HAD)。
经皮给药药物中的贴剂通常包含医用织物或膜的基材，其上涂附着浸渍有药物的粘合剂层。该领域内任何常用的基材均可用于本发明。其可以是，机织织物，无纺织物，多孔薄膜或者模塑膜，理想厚度10-100μm。机织织物，无纺织物和多孔薄膜是有用的因为它们允许水蒸气的通过，而模塑膜是有用的因为提供了一层对抗细菌的屏障并且防水。
无论如何，需要注意的是粘合剂的属性对于贴剂的效用可能有重大的影响，因此对其选择需要一定注意。因此，粘合剂必须能够粘附于皮肤上，它必须提供持久的药物释放并且必须不会导致对皮肤的刺激。通常，尽管皮肤会自然挠曲并且可能湿水，粘合剂仍必须在相当长的时间内保持这些性能，如粘附后3到7天。此外，粘合剂必须不能太粘以至于当贴剂剥离时导致对皮肤的伤害。
现在我们发现一类特别的粘合剂，其对于本发明中化学式(I)的类固醇化合物及其酯类特别有效。
这些新的粘合剂包含共聚物，所述共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯40到60重量％，丙烯酸月桂酯或甲基丙烯酸月桂酯30到40重量％，极性单体10到25重量％。
衍生自共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯的单位量应该是40到60重量％，更优选45到55重量％。如果其含量大于60重量％，聚合过程中会发生胶凝，得到的共聚物就变的不溶。并且，共聚物的黏度差。另一方面，如果甲基丙烯酸甲氧基乙酯的量少于40％，粘合剂中的药物可溶度降低，并且在其它情况下可实现的相对高的药物负荷却无法达到。
第二个共聚单体，丙烯酸月桂酯和或甲基丙烯酸月桂酯，在共聚物中单体数量是30到40重量％。其存在增强了粘合剂的黏附力，而且，当与丙烯酸甲氧基乙酯结合时，它为溶解本发明中使用的类固醇以及吸收促进剂(如果使用的话)提供了合适的条件。如果共聚物中丙烯酸月桂酯和或甲基丙烯酸月桂酯的单体数量低于30重量％，无法达到足够的疏水性。另一方面，如果量大于40％，共聚物变的过于疏水，药物溶解度降低。
如果使用2-乙基己基丙烯酸酯或2-乙基己基甲基丙烯酸酯取代月桂酯类似物，由于2-乙基己基的链长度短于月桂基的，得到的共聚物溶解疏水药物和吸收促进剂的能力将会降低。另一方面，如果使用长链的十八烷丙烯酸酯或十八烷甲氧丙烯酸酯取代月桂酯类似物，粘合剂的黏合力将会很差。
本发明中使用的共聚物中第三个必需的单体是极性单体。它为共聚物提供更高的内聚力而不会破坏其它上面提到的所需的性能，而且它能提高聚合物间的交联。它在共聚物中量的应该是10到25重量％每共聚物单位。少于10重量％的极性单体将无法提供足够的内聚力，而多于25％将会导致共聚物极性太强，黏合力就会降低。合适的极性单体的例子包括丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基丙烯酰胺，丙烯酸-2-羟乙基酯和醋酸乙烯酯。它们可以单个使用或者组合两个或更多使用。其中，优选丙烯酸，N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸-2-羟乙基酯，最优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮，可以单独也可以与其它至少一种极性单体联合。在任何情况下，我们尤其优选衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单位组成共聚物的5重量％，倘若极性单体的重量，如上述，为共聚物的10到25重量％。
如同上面提到的，根据本发明的吸收促进剂可以被包含在粘合剂组合物中。这类吸收促进剂的实例包括脂肪酸酯，如棕榈酸异丙酯和十四酸异丙基酯；甘油酯，如甘油单月桂酸酯和甘油单油酸酯；酰胺，如二乙十二酸酰胺；和中性表面活性剂，如聚乙二醇二甲醚。不过，这些物质在本领域广为人知，而且任一个常规的吸收促进剂均可使用。优选的吸收促进剂是十四酸异丙基酯。显然，为增强药物的经皮吸收，吸收促进剂的量必须足够。然而，过多可能会有降低贴剂黏合力的影响。因此，我们优选吸收促进剂的量应该是3到40重量份每100重量份共聚物。
还优选那些应用在粘合剂组合物中的共聚物，其通过交联剂交联以增强内聚力。这类交联剂的实例包括异氰酸盐(酯)和螯合剂。使用的交联剂的量优选0.1到2重量份。如果使用量少于0.1重量份，很少交联发生，其加入就没有显著意义。另一方面，如果加入量多于2重量份，黏合力会降低。
共聚物的制备可以采用此类聚合体的领域中熟知的方法，如，使用上面定义的单体通过游离基聚合反应。任何常规的方法，如溶液聚合，悬浮聚合或者乳液聚合，均可以采用。尤其优选溶液聚合，因为得到的分子量分布相对窄，其结果就是黏合力变率很小。
意外地，我们发现上面建议的共聚物，当用作粘合剂时，实际上促进了化学式(I)化合物透过皮肤的吸收。
可以通过将活性成分，和，如果需要的话，吸收促进剂和/或交联剂加入包含有共聚物的合适的溶剂中使之与粘合剂共聚物混合。可以用例如刮刀式或辊式涂布工具将得到的混合物随后层压到所需的支持物上，随后在温度为如50到100℃的烤箱内烘干一段适当的时间，以去除溶剂并使得含有活性成分的粘合剂组合物粘附到基材上。
施用到基材上的混合液的量优选使得烘干后混合物的厚度为30到120μm。如果厚度少于30μm，混合液的黏附力会很弱，而且可能会难以结合足够量的活性成分。另一方面，如果厚于120μm，混合物涂层难以形成和烘干。
通过下面的非限制性实施例进一步说明本发明，其中实施例1到3说明粘合剂共聚物的制备，实施例4，5，6和比较例1到10说明本发明中贴剂的制备和应用。
实施例1-3将200g丙烯酸乙酯(溶剂)，0.05g偶氮二异丁腈(引发剂)和示于下表1的单体装入反应器中，然后喷洒氮气。聚合反应在20℃进行15小时。得到的共聚物溶液用刮刀式涂布工具涂到涤纶膜上，使得烘干后的厚度为100μm，然后在90℃温度下烘干15分钟制备粘合剂片。
将得到的贴剂附着到Wistar大鼠的腹部备过皮的角质层上。附着24小时之后将贴剂剥离，肉眼观察粘合剂层的黏合力和状态。结果示于表1。
表1
实施例4和5和比较例1-10粘合剂贴剂的制备向实施例1的粘合剂溶液(共聚物溶液)和比较例中用到的粘合剂溶液中，加入并溶解在下面指定的药物，并且如果需要的话，还使用十四酸异丙基酯和/或一种交联剂。将得到的包含溶解的药物的组合物涂到聚(对苯二甲酸乙酯)膜上，使其烘干后的厚度为100μm，然后在90℃温度下烘干15分钟，制备包含药物的粘合剂片剂。
比较例中使用的粘合剂购买自National Starch，销售编号为DT2287，DT2516，DT2051，DT2052，和DT2074。
粘合剂组合物的组分示于表2和3。
表2
*0.05％的乙酰乙酸铝/四氢呋喃溶液表3
*0.05％的乙酰乙酸铝/四氢呋喃溶液如表2和表3所示，不同的粘合剂载有饱和浓度的HAD或7β-OHEPIA。可能的话，使用十四酸异丙基酯(IPM)作为促进剂，因为它对于药物的经皮传递来说是极好的药物赋形剂，因为其显著的促进效果和低皮肤刺激。但是，多数常规的粘合剂不能加入足够的IPM因为它会导致内聚力降低。
实施例61.粘合剂中HAD的饱和浓度实施例4和比较例1-5中描述的粘合剂片与浓度逐渐增高的HAD混合，然后室温下放置(粘合剂面朝上)8周。到时间后，检测贴剂测定HAD是否结晶在贴剂的表面。粘合剂中的HAD的饱和浓度示于表4。
表4
2.粘合剂中7β-OH EPIA的饱和浓度实施例5和比较例6-10中描述的粘合剂贴片与浓度逐渐增高的7β-OHEPIA混合，然后室温下放置(粘合剂面朝上)8周。到时间后，检测贴剂测定7β-OH EPIA是否结晶在贴剂的表面。粘合剂中7β-OH EPIA的饱和浓度示于表5。
表5
3.透过行为所用原料如下动物 Wistar大鼠(雄性，体重240-250g)测试贴剂 实施例4和5和比较例1-10
商用雌二醇贴剂作为透过标记(Estrana，HisamitsuPharmaceutical Co.)贴剂尺寸直径8mm用于HAD和直径10mm用于7β-OH EPIA接收器溶液 PEG 400∶水(1∶3)HPLC条件柱子 ODS5μm，4.6×150mm流动相水∶乙腈 55∶45流量 1ml/minUV检测器 240nm用于HAD300nm用于7β-OH EPIA柱子温度 40℃将切除的大鼠腹部皮肤固定在带有被连接到37℃水槽的水套的Franz扩散池(接收器体积3ml)上。将贴剂粘合到皮肤的角质层上。接收器装满PEG400和水的混合液(体积比1∶3)，用一个通过恒速发动机驱动的星形磁珠搅拌。预定时间内，从接收器内取出100μl样品，然后加入相同体积的接收器溶液以保持体积不变。通过HPLC法测定药物浓度。
对于所有粘合剂来说，透过的药量随着时间稳定增加。24小时后的结果示于表6和表7。
表6
表7
所有贴剂都表现出比透过标记雌二醇高很多的HAD和7β-OH EPIA的透过量。这意味着HAD和7β-OH EPIA具有潜在的皮肤渗透性。
意外地发现当与粘合剂一起时，HAD的皮肤渗透性最强，所述粘合剂含有官能团-COOH或官能团-COOH/-OH组合时，其使得粘合剂高度亲水。这容许HAD释放到皮肤内。只含有-OH的粘合剂，如，DT2516，没有良好的渗透性，然而，含有-COOH/-OH组合的粘合剂，如实施例1和DT2074，渗透性良好。排除由于个体大鼠间的差异引起的实验差异，实施例1中的粘合剂即便不优于，也同已知的用于HAD透过的粘合剂DT2052和DT2074一样好。
4.透过人体皮肤使用实施例4(表2)中的成分和作为促进剂的5％重量/重量的乳酸，用HAD透过人体皮肤重复上述3中的步骤。获得的透过人体皮肤的通透流量为1.1μg/cm2/hr。
权利要求
1.化学式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4相互之间相同或不相同，并且每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此一个或两个各自的不相邻的碳原子对间可能有一个单键或双键)及其酯类在经皮给药药物生产中的应用。
2.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是化学式(II)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
3.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是化学式(III)的化合物 (其中R1a表示桥氧基，羟基，巯基或者卤素原子；R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
4.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是化学式(IV)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
5.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮。
6.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是7α-羟基-脱氢表雄酮。
7.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是7β-羟基-表雄酮。
8.上面任何一项权利要求中定义的化合物在治疗和预防骨质疏松症，骨生成，神经元细胞死亡，或缺血引起的外周器官损伤的经皮给药药物生产中的应用。
9.一种粘合剂贴片，其用于经皮给予的化学式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4相互之间相同或不相同，并且每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此一个或两个各自的不相邻的碳原子对间可能存在一个单键或双键)或其酯的粘合剂片，所述贴剂包含基材和基材上的粘合剂层组成，所述粘合剂具有分散于其中的至少一种化学式(I)的化合物或其酯。
10.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是化学式(II)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
11.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是化学式(III)的化合物 (其中R1a表示桥氧基，羟基，巯基或者卤素原子；R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
12.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是化学式(IV)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如权利要求1定义)或其酯。
13.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮。
14.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是7α-羟基-脱氢表雄酮。
15.根据权利要求9的贴剂，其中所述的化合物是7β-羟基-表雄酮。
16.根据权利要求9至15任何一项的贴剂，其中所述的粘合剂由共聚物组成，所述共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯40到60重量％，丙烯酸月桂酯或甲基丙烯酸月桂酯30到40重量％，极性单体10到25重量％。
17.根据权利要求16的贴剂，其中衍生自共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯的单位量是从45到55重量％。
18.根据权利要求16或权利要求17的贴剂，其中极性单体是丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基丙烯酰胺，丙烯酸-2-羟乙基酯或醋酸乙烯酯。
19.根据权利要求18的贴剂，其中极性单体是丙烯酸，N-乙烯基-2-吡咯烷酮或丙烯酸-2-羟乙基酯。
20.根据权利要求19的贴剂，其中极性单体是N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
21.根据权利要求9至20任何一项的贴剂，其中所述的粘合剂又包含吸收促进剂。
22.根据权利要求21的贴剂，其中所述的吸收促进剂是十四酸异丙基酯。
23.根据权利要求21或权利要求22的贴剂，其中所述的吸收促进剂以3到40重量份每100重量份共聚物的量存在。
24.根据权利要求9至23任何一项的贴剂，其中粘合剂层的厚度为从30到120μm。
全文摘要
化学式(I)的化合物(其中R
文档编号A61P19/00GK1997375SQ200580017563
公开日2007年7月11日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年4月28日
发明者J·R·默里, 神山文男, E·武尔费德 申请人:亨特-弗莱明有限公司
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