作为组胺h的制作方法
专利名称：作为组胺h的制作方法
技术领域：
本发明的范围本发明涉及一系列噻吩、呋喃、吡咯、噻唑和唑的合成及其在治疗由组胺H3受体介导的病症和症状中的应用。
本发明的背景组胺{2-(咪唑-4-基)乙胺}是一种传导物质。组胺通过复杂而独特的G-蛋白受体发挥一种生理作用。它在直接过敏反应中起作用，随抗原IgE抗体相互作用而由杆状细胞释放。释放在脉管和平滑肌系统的组胺导致出现变态反应症状。这种活动发生在H1受体上(Ash，A.S.F.andSchild，H.O.，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27427-439)，经典的抗组胺剂(例如联苯醇胺)可阻断这种活动。组胺通过其在壁细胞的活动还是胃酸分泌的一种重要的调节剂。组胺的这种作用是由H2受体介导的(Black，J.W.et al.Nature 1972，236385-390)，而H2受体拮抗剂(例如甲氰咪胺)可阻断这种作用。第三种组胺受体—H3—最初被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放的一种突触前的自身受体(Arrang，J.-M.et al.Nature 1983，302832-837)。近来的证据表明，作为异种受体，H3受体也位于突触前的5-羟色胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元、多巴胺能神经元、胆碱能神经元和(含γ-氨基丁酸的)γ-氨基丁酸能神经元中。最近也从外围组织例如血管平滑肌中发现有这些H3受体。因此，H3的激动剂、抑制剂和反向激动剂在治疗方面有许多潜在的用途。(见“The histamine H3Receptor-A Target forNew Drugs”，Leurs，R.，and Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998；Morisset，S.et al.，Nature 2000，408860-864.)最近Oda，T.et al.描述了组胺的第四种受体—H4(J.Biol.Chem.2000，275(47)36781-36786)。
基于动物实验的结果，提出组胺H3激动剂在医治入睡/即醒和醒后难再入睡症状中有潜在的用途(Lin，J.-S.et al.，Brain Res.1990，523325-330；Monti，J.M.et al.，Eur.J.Pharmacol.1991，205283-287)。由于组胺H3激动剂能抑制神经性炎症，还提出可将其用于治疗偏头痛(McLeod，R.L.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1996，222010)。其他的用途包括对心肌缺血和高血压(在此病症中阻断去甲肾上腺素的释放是有益的)的保护作用(Imamura，M.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271(3)1259-1266)。基于组胺H3激动剂能够减少非肾上腺素能及非胆碱能(NANC)在气道中的神经传导以及减少微血管的渗漏，故可用于治疗哮喘(Ichinose，M.and Barnes，P.J.，Eur.J.Pharmacol.1989，17449-55)。
基于用已知的组胺H3拮抗剂(例如硫丙酰胺)所做的动物药理学实验结果，对组胺H3拮抗剂和反向激动剂也提出了在许多类似的适应症上的应用。这些适应症包括痴呆症，阿尔茨海默氏病(Panula，P.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1995，211977)，癫痫(Yokoyama，H.et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，234129-133)，并发或不并发猝倒的嗜眠症，入睡/即醒自身稳定症，自发嗜睡症，昼间嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠窒息的瞌睡，围绝经期因激素分泌活动的改变导致的睡眠减少，喷射迟滞，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍(Machidori，H.et al.，Brain Res.1992，590180-186)，运动障碍，眩晕，不能专注多动症(ADHD)，学习与记忆障碍(Barnes，J.C.etal.，Soc.Neurosci.Abstr.1993，191813)，以及精神分裂症(Schlicker，E.and Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353290-294)。(又见Stark，H.et al.，Drugs Future 1996，21(5)507-520；andleurs，R.et al.，Prog.Drug Res.1995，45107-165及此处引证的参考文献)。据报道，组胺H3拮抗剂单独或与一种组胺H1拮抗剂一起可用于治疗上呼吸道的变态反应(U.S.专利5,217,986号，5,352,707号和5,869,479号)。最近鉴定出了一种组胺H3拮抗剂(GT-2331)，Gliatech公司正在开发其在治疗中枢神经系统疾病方面的用途(Gliatech Inc.Press Release Nov.5，1998；Bioworld Today，March 2，1999)。
业已提到，有关组胺H3配体的文献已有综合性的述评(“TheHistamine H3Receptor-A Target for New Drugs”，Leurs，R.andTimmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998)。这篇文献综述了组胺H3激动剂和拮抗剂的药物化学性质(各见Krause，M.et al.，and Phillips，J.G.and Ali，S.M.)。注意到仅在咪唑部分的4号位置上有一个取代基对其活性的重要性，而另外的取代基会损害其活性。特别是，咪唑环中其他未被取代的位置的甲基化会严重损害其活性。其他的报道支持这样一种假设，即高亲和力的组胺H3受体的配体具有咪唑的一种基本功能(见Ali，S.M.et al.，J.Med.Chem.1999，42903-909，和Stark，H.et al.，以及此处引证的参考文献)。然而，许多含咪唑的化合物是人体内主要的组胺代谢酶—组胺转甲基酶—的酶解底物，这就导致了其半衰期的缩短和降低了其生物活性(见Rouleau，A.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，281(3)1085-1094)。此外，由于酶的诱导或酶的抑制作用，含咪唑的药物通过与细胞色素P450单氧酶系统的相互作用会参与到不适宜的生物转化过程中来(见kapetanovic，I.M.and kupferberg，H.J.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)560-564；Sheets，J.J.and mason，J.I.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)603-606；Back，D.J.and Tjia，J.F.，Br.J.Pharmacol.1985，85121-126；Lavrijsen，K.et al.，Biochem.Pharmacol.1986，35(11)1867-1878；Albengres，E.et al.，Drug Safety1998，18(2)83-97)。组胺H3受体能够较早的穿过薄弱的血脑屏障可能也与(药物中的)咪唑片段有关(Ganellin，C.R.et al.，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.(Weinheim，Ger.)1998，331395-404)。
最近有许多文献描述了不含咪唑部分的组胺H3配体，例如Ganellin，C.R.et al.；Walczynski，K.et al.，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.(Weinheim，Ger.)1999，332389-398；Walczynski，K.et al.，Farmaco 1999，54684-694；Linney，I.D.et al.，J.Med.Chem.2000，432362-2370；Tozer，M.J.and Kalindjian，S.B.，Exp.Opin.Ther.Patents2000，101045-1055；U.S.Patent 5,352,707；PCT Application WO99/42458，Aug.26，1999；PCT Application WO 02/076925；以及European Patent Application 0978512，Feb.9，2000。
另外，有关这个话题最近还有一个综述(Tozer，M.T.andKalindjian，S.B.Exp.Opin.Ther.Patents 2000，101045)。自从Leurs的专集发表以来，有关组胺H3激动剂和拮抗剂还出现了一些文献和专利。最值得关注的是不含咪唑的组胺H3拮抗剂的开发应用(Apodaca etal.WO 02/12214；Apodaca et al.WO 02/12190；Bogenstaetter et al.02/12224；Carruthers et al.WO 01/74810；Chai et al.WO 01/74814；Breitenbucher et al.WO 01/74815；Breitenbucher et al.WO 01/74813；Breitenbucher et al.WO 01/74773；Bennani et al.WO 02/06223；Bennani et al.WO 01/66534；Schwartz et al.EP 0978512 A1；Schwartzet al.WO 00/06254；Linney et al.J.Med.Chem.2000，43，2362；以及Ganellin et al.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，331，395)。
本发明的化合物不含咪唑部分，没有咪唑部分原有的不利作用，一如结合在人的组胺H3受体上的受体所确定的，这些化合物在人的H3受体上保留着其潜在的功能(见Lovenberg，T.W.et al.，Mol.Pharmacol.1999，551101-1107)。用人的受体进行筛查来鉴定治疗人的疾病的新疗法非常重要。用大鼠的突触体(Garbarg，M.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992，263(1)304-310)，大鼠的皮质膜(West，R.E.et al.，Mol.Pharmacol.1990，38610-613)，以及豚鼠的脑(Korte，A.et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.1990，168(3)979-986)做了常规的结合分析。以前只有少数几次是用人的组织做的实验，但却表明这些与鼠的和灵长类的受体在药理学上有明显的不同(West，R.E.etal.，Eur.J.Pharmacol.1999，377233-239)。
这里描述的是一系列的5元芳族杂环化合物，这些化合物能够调节组胺受体，特别是H3受体的活性，而没有与咪唑部分的存在相关的固有问题。
摘要本发明描述式(1)所示的一种杂环化合物 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团
i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基；以及对映体，非对映体，水合物，溶剂化物和它们在药学上可采用的盐，酯和酰胺。
同样地，式(1)化合物的异构形式及其在药学上可采用的盐，酯和酰胺也包括在本发明中，本发明中的这类异构形式至少可以是其中的一种异构形式。一个普通的专业人员将认识到，本发明的化合物可以单一的异构体形式存在，而其他的化合物可以一种区域异构的混合形式存在。
含有本发明的化合物的药物组分以及使用这些药物组分来治疗或预防因组胺H3受体的活性而致的病症，也是本发明的特色。
含有本发明的化合物的药物组分和一种药学上可采用的载体，以及制备或配制这种组分的方法则是本发明的另一特色。本发明的组分可以含有一种以上的本发明的化合物，或者一种联合治疗(联合配方或者联合施用不同配制的有活性的制剂)。
本发明还提出了治疗某些病状和疾病的方法，其中的每种方法都包括给需要这种治疗的患者投以有效治疗量(或总和有效)的一种本发明的化合物或组分。这些公开的化合物在治疗或预防下列神经病症的方法中是有用的入睡/即醒和醒后难再入睡症状(例如失眠症和喷射迟滞)，不能专注多动症(ADHD)，学习与记忆障碍，认知功能障碍，偏头痛，神经原性炎症，痴呆，轻度的认知功能减弱(痴呆前兆)，阿尔茨海默氏病，癫痫，并发或不并发猝倒的嗜眠症，猝倒，入睡/即醒后自身稳定性障碍，自发的嗜眠症，白昼嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠时呼吸暂停的瞌睡，围绝经期激素分泌改变导致的睡眠减少，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍，肥胖症，运动障碍，眩晕，精神分裂症，物质滥用，双极细胞疾病，燥狂型疾病和抑郁症，以及由组胺H3受体介导的其他病症，如上呼吸道变态反应性疾病，气喘，瘙痒，鼻腔充血和变态反应性鼻炎。例如，做为本发明特色的方法可以预防、抑制下列疾病的发展，或可治疗下列疾病上呼吸道变态反应性疾病，气喘，瘙痒，鼻腔充血和过敏性鼻炎。
本发明另外体现在所公开的化合物可用于一种联合治疗方法中，包括投以总和有效剂量的一种H3拮抗剂及投以总和有效剂量的一种组胺H1拮抗剂[例如loratidine(CLARITINTM)，desloratidine(CLARINEXTM)，fexofenadine(ALLEGRATM)和cetirizine(ZYRTECTM)]来治疗过敏性鼻炎，鼻充血和过敏性充血。
本发明另外还体现在所公开的化合物可用于一种联合治疗方法中，包括投以总和有效剂量的一种H3拮抗剂及投以总和有效剂量的一种神经递质再吸收阻断剂[例如一种选择性的血清素再吸收抑制剂(SSRI)，一种血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，一种去甲肾上腺素能再吸收抑制剂，或者一种非选择性的血清素，多巴胺或去甲肾上腺素再吸收抑制剂，包括fluoxetine(PROZACTM)，sertraline(ZOLOFTTTM)，paroxetine(PAXILTM)和amitryptyline]来治疗抑郁症，情绪疾病或精神分裂症。本发明另外还体现在所公开的化合物可用于一种联合治疗方法中，包括投以总和有效剂量的一种H3拮抗剂及投以总和有效剂量的一种modafinil来治疗嗜眠症，白昼嗜睡症(EDS)，阿尔茨海默氏症，抑郁症，注意力难以集中，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，麻醉后的头昏眼花、脚步踉跄，认知力减弱，精神分裂症，脑瘫相关的痉挛状态，年龄相关的记忆力减退，自发性嗜眠症，或喷射迟滞。
下面有关本发明的详细描述和例证以及所附的权利要求将使本发明的特点和优点甚至更明显和突出。
详细描述优选地，R1选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，甲氧基乙基，和二乙基氨基乙基。
更优选地，R1选自下列基团甲基，乙基，异丙基，和环丙基。
甚至更优选地，R1为异丙基。
优选地，n为1。
优选地，x为0。
优选地，含A-的环为呋喃，噻吩，吡咯，唑和噻唑。
优选地，4-位上的A为O或S，1-位和2-位上的A’为CH；2-位上的A为S而1-位和4-位上的A’为CH；或者2-位上的A为O或S，4-位上的A为N，1-位上的A为CH。
更优选地，有一个A为S或O。
更优选地，含A-的环为呋喃或噻吩。
甚至更优选地，4-位上的A为O。
甚至更优选地，4-位上的A为S。
甚至更优选地，2-位上的A为S。
优选地，L为亚甲基。
优选地，R2独立地选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，羟基乙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，二乙氨基乙基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和azepanyl。
更优选地，R2独立地选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，环丙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，和二乙氨基乙基。
甚至更优选地，R2独立地选自下列基团-H，甲基，和甲氧基乙基。
优选地，R3独立地选自下列基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，羟基乙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，二乙氨基乙基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和azepanyl。
更优选地，R3独立地选自下列基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，环丙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，和二乙氨基乙基。
甚至更优选地，R3独立地选自下列基团甲基，和甲氧基乙基。
R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环时，这个环优选地为哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，和吡咯烷。
R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环时，这个环更优选地为哌啶，吗啉，和哌嗪。
或者，R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个4-氟哌啶。
R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环时，这个环甚至更优选地为哌啶和吗啉。
RPP优选地为一个-C1-6烷基。
按式(1)，可以任意被RS、Rq、RP或RPP任意进一步取代的上述任何优选的取代基都可以被任意取代。
人们知道，这里提出的一些化合物是手性的和/或有几何异构中心，例如E-和Z-异构体。本发明包含所有这些光学异构体，包括具有本发明中的化合物特有活性的立体异构体和外消旋混合物，非对映异构体和几何异构体。本发明的化合物可以单一对映体、对映体的混合物或外消旋混合物的形式存在。在某些实例中，一个单一对映体的完全构型可能还不清楚。另外，这里提到的一些化合物可以溶剂化以及非溶剂化的形式存在。人们知道，本发明包含具有本发明中的化合物特有活性的所有这些溶剂化以及非溶剂化的形式。
已被改性成可被一些分析技术检测的本发明的化合物也包括在本发明的范围之内。本发明的化合物可用125I，18F，11C，64Cu等放射性元素标记以用于显像或用于对患者的放射性治疗。这类同位素标记的化合物，例如18F同位素标记的化合物可在检测和/或显像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)和单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)]中用做探针。优选地，用18F或11C标记的本发明的化合物可在PET中做为分子探针用做研究因组胺H3受体和血清素递质引起的病症。这类化合物的另一个例证是一种同位素标记的化合物，例如用氘(2H)和/或氚(3H)标记的化合物可用于反应动力学研究中。这里所描述的化合物可用常规的化学方法与一种合适的功能化放射性试剂反应，生成放射性标记的化合物。
药学上可采用的盐，酯和胺，包括以一种合适的药效/副作用比，接触患者组织后在药理学上是有效的和合适的而没有太大的毒性、刺激性或变态反应的羧酸盐(例如C1-8烷基，C3-8环烷基，芳基，C2-10杂芳基或C2-10非芳族杂环)，氨基加成盐，酸加成盐，酯和胺。表现有碱性功能的式(1)化合物的有代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，酸式硫酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳二糖酸盐和十二烷基磺酸盐。表现有酸性功能的式(1)化合物的有代表性的加成盐为与这些化合物形成没有毒性的碱式盐。这些盐包括碱金属和碱土离子，例如钠，钾，钙和镁盐，以及非毒性的铵盐，季铵盐，和胺离子盐，例如四甲胺盐，甲铵盐，三甲铵盐和乙铵盐。参见S.M.Berge，et al.，“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，该篇文献也做为本文的参考文献。
本发明中有代表性的药物学上可采用的胺类包括氨的衍生物，C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的衍生物。仲胺包括5元或6元的杂环或杂芳环部分，这些环状部分中含有至少一个氮原子和1或2个另外的杂原子。优选的胺为氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)仲胺的衍生物。本发明中有代表性的药物学上可采用的酯类包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基、和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯为甲基酯。
本发明的化合物的前体药物也包括在本发明的范围之内。一般来说，这些药物前体将是这些化合物的功能性衍生物，它们可以在体内转化成所需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，“给药”一词将包含对所描述的各种病症的治疗，而在治疗中使用了特别公开的化合物，或所使用的化合物虽未特别公开，但在投给患者后可在患者体内转化成特定的化合物。描述了选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法，例如，H.Bundgaard编“Design of Prodrugs”，1985。除了盐以外，本发明还提供了所描述的化合物的酯，胺和其它保护的或衍生的形式。
本发明中优选的化合物包括下列基团
在优选的情况下，本发明的化合物包括下列基团
对于本专业普通的技术人员来说，本发明的特色和优点是明显的。基于此处公开的信息，包括摘要，详细描述，背景，实施例和权利要求，本专业一个普通的技术人员面对各种条件和用途将能做出修改和适度的变化。此处所述的出版物以参考文献的形式全文收编在此。在使用化学符号的地方，人们知道是从左向右读，否则它们的空间位置就没有意义。
上述化合物可按本专业的方法和/或下述方案和实施例中的方法制备。为获取此处所述的化合物，不管反应方案中有或没有适当的保护措施，都可用带有最终所希望的取代基的的化合物做为起始物。用常规的保护基团就可以做到这一点，如下列文献中所述“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rded.，John Wiley & Sons，1999。在接下来方便的时候可以用本专业已知的方法将保护基团去掉。或者，在最终所希望的取代基位置要用一个合适的基团，这个基团被带入整个反应过程，适当的时候用所希望的取代基取代。这类化合物、前体、前药也包括在本发明的范围之内。
上述化合物可按下述A-D方案制备。本专业的人员将会识别出，与其他方案相比，用哪一种方案能更好地制备某些化合物。
方案A 可按方案A和下列提示制备式(I)的化合物。将市售的酯(III)在标准条件下(例如二烷中的水合氢氧化锂)水解生成式(IV)的羧酸。或者，也可从市场上购得某些式(IV)的羧酸。用Vilsmeier氏剂或亚硫酰氯加(或不加)合适的溶剂(例如二氯甲烷)可原位生成式(V)的酰基氯。用亲核的哌嗪或丫庚因衍生物在一种酸净化剂如TEA存在的条件下可将这种酰基氯转化成相应的胺(VI)。用本专业的人员都知道的胺偶联方法可从式(IV)的羧酸直接生成这种胺(VI)。然后在还原胺化作用的条件下将醛的官能度进行反应产生式(I)的化合物。用一种合适的伯胺或仲胺，加(或不加)一种另外的活化剂(如protic或Lewis酸)，以及一种相应的还原剂(如三乙酰氧基氢硼化钠)来处理这个醛。或者可将此醛还原为一种醇，转化成一个离去基团(例如甲磺酸盐或氯化物)，或者用一种合适的胺(如下面方案B的胺)来取代这个醛。这个氯化物也可被一个氰化物负离子取代，生成的腈还原，一确定与另一个碳原子的连接。或者，这个醛用Horner-Emmons化学法进行反应，对双键加氢，导入一个含有另外两个碳原子的烷基链。用P2S5或Lawesson氏剂处理，可将这个羧酸胺转化为相应的硫胺。
方案B 参考方案B，有下列提示和附加的说明。按Macdonald，S.J.F.等所述的方法(J.Med.Chem.2002，45(18)3878-3890)可制备保护的羟基酸(VII)。可以用另外的保护基来保护醇的官能度。式(VII)的胺是用标准的肽偶合条件下(例如EDCI和HOBt)在一种溶剂(例如二氯甲烷)中生成的。胺偶合的部分是一种适当取代的哌嗪或丫庚因化合物。除去保护基将生成式(IX)的醇。若是叔丁基酯，则用一种弱减(例如碳酸钾)和一种protic溶剂(例如甲醇)。如果用其他的保护基，则技术人员应该知道去保护的条件。用合适的磺酰氯和一个质子净化剂(如TEA，或硫酰氯或草酰氯)，在降低的温度下可将游离的醇转化成一种离去基团，例如甲苯磺酸盐，甲基磺酸盐或氯化物。将这种离去基团在一种合适的碱(如碳酸钾或TEA)存在的情况下用所希望的伯胺或仲胺置换即产生式(I)的化合物。
方案C
参考方案C，有下列提示和附加的说明。用与Cardwell，K.S.等所述(Tetrahedron Lett.2000，41(21)4239-4242)相类似的方法制备氯甲基唑(XI)。用一个合适的伯胺或仲胺来置换氯，置换反应在一种溶剂(如乙腈)中进行，加热或不加热，生成式(XII)的酯。然后在标准条件下(例如水合二烷中的氢氧化锂)将这个酯水解产生相应的酸，再用一种哌嗪或丫庚因衍生物在标准的肽偶合条件下(例如EDCI和HOBt)加或不加另外的叔胺碱将此酸转换成式(I)的化合物。
按上述方案制备的化合物可能是单一的对映体，或对映体的混合物，或外消旋混合物。如果得到的是对映体的外消旋混合物(1∶1)和非外消旋混合物(非1∶1)，可以用本专业熟知的常规方法将单一的对映体分离出来。特别有用的分离方法包括手性色谱法，再结晶法，再次溶解法，非对映体盐生成法，或者衍生成非对映体的加合物后再分离。
本发明的化合物是组胺H3受体的调谐剂，因此在治疗组胺H3介导的病症方面是有用的。
本发明的化合物可以药物组分的形式用于治疗由H3受体介导的疾病患者(人和其他哺乳动物)。此处公开的化合物，单独或与其他药剂(如组胺H1受体拮抗剂)合用，在治疗或预防神经性疾病方面是有用的，这些神经性疾病包括入睡/即醒症和醒后难再入睡症(如失眠症和喷射迟滞)，不能专注多动症(ADHD)，学习和记忆障碍，认知功能障碍，偏头痛，神经原性炎症，痴呆，轻度认知功能减弱(痴呆前兆)，阿尔茨海默氏症，癫痫，伴有或不伴有猝倒的嗜眠症，猝倒，入睡/即醒后自身稳定性病症，自发的嗜眠症，白昼嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠时呼吸暂停的瞌睡，围绝经期激素分泌改变导致的睡眠减少，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍，肥胖症，运动障碍，眩晕，精神分裂症，物质滥用，双极细胞疾病，燥狂型疾病和抑郁症，以及由组胺H3受体介导的其他病症，如上呼吸道变态反应性疾病，气喘，瘙痒，鼻腔充血和过敏性鼻炎。白昼嗜睡症(EDS)可发生也可不发生呼吸暂停，shift work，纤维性肌痛，多发性硬化症等等。
本发明还提供了含有一种或多种本发明化合物的，伴有药学上可采用的载体和任意选择添加的药物制剂(如H1拮抗剂，SSRIs，或modafinil)的药物组分。这些药物组分可用常规的药物赋形剂和熟悉剂型的人都知道的合成方法制备。预期本发明的化合物可用做口服，肠胃道外途径、直肠途径、局部或经眼途径给药，或做成吸入剂。也可将有效成分制备成缓释剂。制备的剂型可以是片剂，胶囊，药囊，小瓶，粉剂，颗粒剂，锭剂，原粉，水制剂或栓剂。优选的给药途径是静脉输入或局部给药，更优选的是口服给药。
为能口服，本发明的化合物可做成片剂或胶囊，或者制成溶液、乳液或悬液。口服用的片剂可用有效成分与药学上可采用的赋形剂混合制成，赋形剂包括惰性的稀释剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。适宜的惰性填充物包括碳酸钠和碳酸钙，磷酸钠和磷酸钙，乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，甘露糖醇，山梨糖醇等等；淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，钠淀粉甘醇酸酯，微晶纤维素和藻酸是合适的崩解剂。粘合剂包括淀粉和明胶。润滑剂，如果需要的话，一般包括硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。如果希望的话，可用甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯这样一些物质给片剂挂上糖衣，或用肠衣包裹，以延缓药物在胃肠道内的吸收。口服的胶囊包括硬的明胶胶囊，在这种胶囊中有效成分与一种固体的，半固体的或液体的稀释剂混合在一起，而在软的明胶胶囊中，与有效成分混合在一起的是水，一种油(例如花生油或橄榄油)，液体石蜡，一种短链脂肪酸的一甘油酯和二甘油酯，聚乙烯甘醇400或丙烯甘醇。
液体的口服剂可以是悬液，溶液，乳液或糖浆，或者是一种干物质，在口服前用水或其他合适的载体再调制成液态。这类液态的组分可以含有药学上可采用的赋形剂，如悬浮剂(例如山梨糖醇，甲基纤维素，藻酸钠，明胶，羟乙基纤维素，羰甲基纤维素，硬脂酸铝胶等等)，非液态载体，包括油类(例如杏仁油或分馏的椰子油)，丙烯甘醇，乙醇或水；防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸盐或山梨酸)；保湿剂如卵磷脂；以及，如果需要，还包括调味剂和着色剂。
本发明的化合物还可以通过非口服的途径给药。可将药物组分配制成栓剂通过直肠给药。为了通过胃肠道外的途径给药，包括静脉内输液、肌肉内注射、腹膜内或皮下途径给药，一般将本发明的化合物制备成灭活的水溶液或悬液，缓冲成适当的pH和等渗性，或者用胃肠道外途径给药可采用的油配制。合适的液体载体包括林格氏液和等渗的氯化钠。制成单一剂量形式的这种剂型将装在安瓶或一次性输液装置中，多剂量的药装在管形瓶中，从瓶中可抽取适当的剂量，或者制成固体形式或浓缩形式，用这种固态的和浓缩剂可配制注射用的剂型。本发明化合物的另外的给药模式是利用一种决状配方，涂在皮肤上，经皮肤给药。本发明的化合物还可以制成吸入剂的形式给药，用一种由本发明的化合物和一种合适的载体制成的喷射剂型通过鼻腔或口腔的途径给药。
本发明化合物的有效剂量可用常规方法确定。特殊患者所需的特定剂量决定于许多因素，包括所治疗的病症的严重程度，给药途径，和患者的体重。然而，一般说来，预期每日剂量(不管是一次给药还是分几次给药)为0.01mg/d～1000mg/d，更常用的剂量是1mg/d～500mg/d，最常用的剂量是10mg/d～200mg/d。用单位体重所需剂量表示，典型的剂量是0.0001mg/kg～15mg/kg，特别是0.01mg/kg～7mg/kg，尤其特别是0.15mg/kg～2.5mg/kg。
优选地，口服剂量范围为每天0.05mg/kg～200mg/kg，分1次～4次给药。一些本发明的化合物口服剂量的范围为每天0.05mg/kg～50mg/kg，其他的为每天0.05mg/kg～20mg/kg，还有一些其他的为每天0.1mg/kg～10mg/kg。灌注的剂量范围为1～1000μg/kg/min抑制剂，与一种药物载体掺和在一起，灌注的时间范围为几分钟到几天。做局部用药时，本发明的化合物可与一种药物载体混合起来，制成1％～10％浓度的药物施用。
所公开的化合物可与其他治疗剂合用，包括H1受体拮抗剂，H2受体拮抗剂，和神经传导调谐剂，如SSRIs，血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，去甲肾上腺素能再吸收抑制剂，非选择性血清素再吸收抑制剂(NSSRIs)，或其他神经活性剂，如modafinil。
确定所公开的药物组分或所公开的合用药(不论其是否以相同的组分配方)的有效治疗剂量或有效预防剂量的方法是本专业的人员已知的。做治疗用时，此处所用的“联合有效剂量”一词表示每一种活性化合物或药剂单独使用或与其他合用时的剂量，这个剂量被研究人员、兽医、医生或其他医务人员认为能够在一种组织系统，动物或人中引起生物学的或医学层面的反应，这些反应包括所治疗的疾病或损伤症状的减轻。做预防用时(即抑制一种病症的发生或发展)，“联合有效剂量”一词表示每一种活性化合物或药剂单独使用或与其他合用时的剂量，这个剂量被研究人员、兽医、医生或其他医务人员认为能够抑制一种病症在某一客体内的发生或发展，而这种被延缓的病症至少部分是由于一种或多种组胺受体的调谐引起的。因此，本发明提出了两种或多种药物的联合使用，例如，(a)每种药物独立地以治疗剂量或预防剂量投药；(b)在合剂中至少有一种药物如果单独投药，则以亚治疗量或亚预防量投药，但若按照本发明与第二种或其他的药物合用，则须按全治疗量或全预防量投药；(c)两种药物若单独使用，则均须以亚治疗量或亚预防量投药，但若合用，则须按全治疗量或全预防量投药。三种或三种以上的药物合用也同样是可能的。联合用药的治疗方法包括按含有全部有效成分的单一配方投药；一种以上的配方基本上同时投药；以及投以分别配方的两种或两种以上有效药剂。
实施例为了说明本发明，给出了下列实施例。这些实施例并非本发明的限定域。它们仅仅意味着为实现本发明所推荐的一种方法。熟悉本专业的人员可以找到其他的方法来实现本发明，这对他们来说是很显然的。但那些方法被认为也包括在本发明的范围之内。
预备性的反相高效液相色谱(HPLC)方案Gilson装置柱YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm流速10mL/min检测λ＝220 & 254nm梯度(乙腈/H2O，0.05％三氟乙酸)1)0.0min 20％乙腈/80％水2)20.0min 99％乙腈/1％水反相高效液相色谱(HPLC)方案Hewlett Packard Series 1100柱Agilent ZORBAXC8，5μm，4.6×150mm
流速1mL/min检测λ＝220 & 254nm梯度(乙腈/H2O，0.05％三氟乙酸)1)0.0min 1％乙腈/99％水2)20.0min 99％乙腈/1％水用电子喷雾电离化作用(ESI)在所指定的阳性或阴性模式下获得Agilent系列1100MSD的质谱。
用Bruker型DP×400(400MHz)或DP×500(500MHz)分光光度计测得核磁共振(NMR)谱。以下的1H NMR数据为ppm量级的四甲基硅烷参比的低磁场的化学位移[峰裂数，偶合常数j(单位Hz)，积分]。
实施例1 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮步骤A 5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-呋喃-2-羰醛 将Vilsmeier试剂[盐酸(氯亚甲基)二甲基铵，0.820g，6.43mmol]通氮悬浮在DCM(30mL)中，搅拌并冷却到0℃。在这个悬液中加入5-甲酰-2-呋喃羧酸(0.900g，6.43mmol)，将此混合物在0℃下搅拌30min。使混合物加热至室温，再搅拌1.5h，然后过滤。将此滤液(含有5-甲酰-呋喃-2-羰基氯化物)放置一边，保存在0℃。在第二个瓶子里，将二盐酸1-异丙基-哌嗪(1.28g，6.37mmol)的DCM(15mL)溶液冷却到0℃。用TEA(2.250g，22.30mmol)慢慢处理此溶液，然后加热到室温，搅拌30min。将反应混合物过滤，滤液冷却到0℃。然后将以前制备的5-甲酰-呋喃-2-羰基氯化物溶液在0℃滴加到第二份滤液中。将合并的混合物在0℃搅拌30min，然后在室温下搅拌1h。将此反应混合物冷却到0℃，过滤，将滤液用水(2×15mL)洗两次，用0.5N NaOH(15mL)和饱和的水合NaCl(15mL)各洗一次。将有机层分离出来，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-呋喃-2-羰醛(1.40g，87％)。
步骤B (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮 将5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-呋喃-2-羰醛(0.15g，0.60mmol)，哌啶(0.058mL，0.59mmol)和NaB(OAc)3H(0.19g，0.90mmol)的混合物在DCM(6mL)中通氮搅拌过夜。用1M NaOH使反应混合物骤冷，在室温下搅拌30min。用水将此混合物稀释，用DCM(3×20mL)提取三次。将有机提取物合并，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩(0.18g，95％)。将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的0-5％2MNH3)，产生(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮(0.095g，50％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C18H29N3O2，319.23；m/z实测值，320.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.13(d，J＝3.6，1H)，6.81(d，J＝3.6，1H)，3.76-3.71(m，4H)，3.65(s，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.56-2.50(m，4H)，2.45-2.36(br s，4H)，1.60-1.53(m，4H)，1.44-1.37(m，2H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例2 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C17H27N3O3，321.21；m/z实测值，322.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.89(d，J＝3.3，1H)，6.30(d，J＝3.3，1H)，3.90-3.76(br m，4H)，3.7(t，J＝4.6，4H)，3.58(s，2H)，2.82-2.72(br s，1H)，2.65-2.55(br s，4H)，2.50-2.46(m，4H)，1.05(d，J＝6.3，6H).
实施例3
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C16H27N3O3，309.21；m/z实测值，310.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.84-6.79(m，1H)，6.25-6.20(m，1H)，3.83-3.66(m，6H)，3.49-3.24(m，5H)，2.79-2.60(m，2H)，2.55-2.45(m，4H)，2.37-2.20(m，2H)，1.00(d，J＝6.6，6H).
实施例4 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮步骤A 5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-羰醛 该化合物的制备方法与实施例1的步骤A所述相同。
步骤B (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮 该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C18H29N3OS，335.20；m/z实测值，336.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.87(d，J＝3.3，1H)，6.25(d，J＝3.3，1H)，3.83-3.71(br s，4H)，3.54(br s，2H)，2.74-2.67(m，1H)，2.60-2.50(m，4H)，2.47-2.37(m，4H)，1.63-1.50(m，4H)，1.43-1.35(m，2H)，1.06(d，J＝6.6，6H).
实施例5 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C17H27N3O2S，337.18；m/z实测值，338.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.13(d，J＝3.6，1H)，6.83(d，J＝3.6，1H)，3.78-3.73(m，4H)，3.70(t，J＝4.9，4H)，3.68-3.65(m，2H)，2.78-2.70(m，1H)，2.58-2.53(m，4H)，2.51-2.45(m，4H)，1.05(d，J＝6.6，6H).
实施例6 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C16H27N3O2S，325.18；m/z实测值，326.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.15(d，J＝3.6，1H)，6.86(d，J＝3.6，1H)，4.00(s，2H)，3.81-3.73(m，4H)，3.52-3.48(m，2H)，3.35(s，3H)，2.82(t，J＝5.2，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.60-2.52(m，4H).
实施例7 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮步骤A 4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-羰醛 该化合物的制备方法与实施例1的步骤A所述相同。
步骤B (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮 该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同，只是在反应物中加入乙酸(1eq.)。
MS(ESI)；精确的质谱计算值C18H29N3OS，335.20；m/z实测值，336.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.40-7.36(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，3.70-3.65(br s，2H)，2.78-2.70(m，1H)，2.60-2.39(m，8H)，1.65-1.55(m，8H)，1.47-1.39(m，2H)，1.06(d，J＝6.6，6H).
实施例8 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同，只是在反应物中加入乙酸(1eq.)。
MS(ESI)；精确的质谱计算值C17H27N3O2S，337.18；m/z实测值，338.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.38(d，J＝1.4，1H)，6.99-6.98(m，1H)，3.78-3.58(m，10H)，2.80-2.66(m，1H)，2.58-2.43(m，8H)，1.05(d，6.3，6H).
实施例9 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮步骤A 4-甲酰-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸 将甲基-4-甲酰-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸盐(1.00g，5.98mmol)溶解在二烷(10mL)中，在室温下加入1M aq.LiOH(6mL)。18h后将反应混合物浓缩，得到该酸的锂盐的粗产品，此物用于下一步反应。
步骤B 5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羰醛 用20mL硫酰氯稀释4-甲酰-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸的锂盐(1.08g)，通氮回流加热1.5h。将反应混合物小心地浓缩。将浓缩物与甲苯(3×)共同蒸发以除去残余的HCl，然后真空放置2h。另外，将1-异丙基-哌嗪二盐酸盐(1.21g，6.00mmol)的DCM(50mL)溶液冷却到0-5℃。慢慢加入TEA(2.23mL，24.0mmol)及上述酰基氯的DCM溶液(50mL)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将此混合物浓缩产生粗产物(3.78g)，将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的2-6％2M NH3)，产生5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羰醛(0.20g)。
步骤C (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮 该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)；精确的质谱计算值C19H32N4O，332.26；m/z实测值，333.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.58(d，J＝1.6，1H)，6.24(d，J＝1.6，1H)，3.76-3.70(m，7H)，3.32(s，2H)，2.75-2.66(m，1H)，2.53-2.50(m，4H)，2.41-2.27(m，4H)，1.59-1.51(m，4H)，1.43-1.35(m，2H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例10 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例9所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C18H30N4O2，334.24；m/z实测值，335.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.59(d，J＝1.6，1H)，6.24(d，J＝1.9，1H)，3.75-3.70(m，7H)，3.68(t，J＝4.7，4H)，3.33(s，2H)，2.74-2.66(m，1H)，2.52(t，J＝4.9，4H)，2.44-2.38(m，4H)，1.04(d，J＝6.6，6H)实施例11 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮步骤A 2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 将2-(叔丁基羰基氧基)硫代乙胺(4.25g，24.2mmol)，溴代丙酮酸(4.60g，27.5mmol)和4激活的分子筛(27.0g)的EtOH(250mL)溶液回流加热15h。将此混合物冷却到室温，小心过滤，用EtOH(3×50mL)洗涤三次。将洗涤的滤液合并，浓缩，产生一种淡黄色的固态粗产物(6.42g)，此粗产物不必纯化，直接用到下一步反应中。
MS(ESI)精确的质谱计算值C10H13NO4S，243.06；m/z实测值，267.3[M+Na]+.
步骤B 2，2-二甲基-丙酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯 将步骤A的粗产物(6.42g，24.2mmol)，1-异丙基-哌嗪二盐酸盐(5.36g，26.68mmol)和1-羟基苯并三唑(4.915g，36.38mmol)溶解在N-甲基吗啉(14.72g，101.20mmol)和DCM(120mL)的混合物中。将此混合物通氮搅拌30min。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.97g，36.4mmol)，将此反应混合物在室温下搅拌18h。加入1MNaOH(25mL)使反应物骤冷，搅拌1h。用水稀释此混合物，用DCM(3×60mL)提取三次。将有机提取物合并，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生6.2g深棕色的油状粗产物。将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用30-50％丙酮-DCM)，得到棕色油状的2，2-二甲基-丙酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯(3.9g，46％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.89(s，1H)，5.38(s，2H)，3.90-3.84(m，2H)，3.81-3.75(m，2H)，2.75-2.69(m，1H)，2.62-2.50(m，4H)，1.27-1.23(s，9H)，1.05(d，J＝6.3，6H).
步骤C (2-羟基甲基-噻唑-4-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮将2，2-二甲基-丙酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯(3.85g，10.8mmol)，碳酸钾(3.06g，21.7mmo1)，MeOH(130mL)和水(50ml)的混合物回流加热12h。使反应混合物冷却到室温，用DCM(8×50mL)提取八次。合并有机提取物，用硫酸钠干燥，浓缩，产生一种有些许黄色的固体(2.14g，73.3％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C12H19N3O2S，269.12；m/z实测值，270.4[M+H]+.
步骤D 甲磺酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯 将(2-羟基甲基-噻唑-4-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮(0.95g，3.5mmol)和TEA(0.542mL，3.89mmol)悬浮在DCM(50mL)中。使悬液冷却到0℃，滴加0.3mL甲磺酰氯。在0℃将此混合物搅拌30min，然后加热到室温，搅拌2h。将混合物在室温下浓缩，产生甲磺酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯(0.50g，41％)。将这个酯用于下一步反应。
MS(ESI)精确的质谱计算值C14H22N2O4S2，347.10；m/z实测值，348-5[M+H]+.
步骤E (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮 将甲磺酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯(0.052g，0.14mmol)，无水碳酸钾(0.054g，0.43mmol)和哌啶(0.016mL，0.16mmol)的无水乙腈(4mL)混合物在室温下搅拌18h。用水稀释此反应混合物，用DCM(4×15mL)提取四次。合并有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生0.045g粗产物。将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的0-5％ 2M NH3)，产生(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮(0.03g，62％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C17H28N4OS，336.20；m/z实测值，337.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.80(s，1H)，3.90-3.74(m，4H)，2.77-2.67(m，1H)，2.63-2.47(m，8H)，1.73-1.57(m，6H)，1.50-1.41(m，2H)，1.05(d，J＝6.6，6H).
实施例12 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例11的步骤E所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C16H26N4O2S，338.18；m/z实测值，339.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.80(s，1H)，3.84-3.80(m，4H)，3.78-3.74(m，4H)，3.72(t，J＝4.7，4H)，2.72-2.66(m，1H)，2.58(t，J＝4.7，6H)，2.52-2.47(m，2H)，1.02(d，J＝6.6，6H).
实施例13 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻唑-4-基}-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例11的步骤E所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C15H26N4O2S，326.18；m/z实测值，327.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.78(s，1H)，4.12(s，2H)，3.89-3.73(m，4H)，3.52-3.49(m，2H)，3.36(s，3H)，2.88-2.85(m，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.62-2.45(m，4H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例14 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮步骤A 2-氯甲基-唑-4-羧酸乙酯 将甲醇钠(25％w/w的MeOH溶液，0.07mL，0.30mmol)加到DCM(21.5mL)和MeOH(2.40mL)的混合物中，将此混合物冷却到-5℃。在45min内将二氯乙腈(3.25g，29.6mmol)滴加到此混合物中，温度保持在0℃以下，然后将混合物在0℃下搅拌60min。加入盐酸丝氨酸乙酯(5.00g，29.5mmol)，将混合物在20℃下搅拌过夜。用DCM和水(12mL)将此生料稀释，用DCM(20-25mL)提取。合并有机提取物，在1个大气压下浓缩至15mL。加入N，N-二异丙基乙胺(7.72mL，44.3mmol)，将混合物在50℃加热5h。使混合物冷却到室温，搅拌过夜。用DCM(19mL)稀释混合物，并使之冷却到5℃。小心地向此混合物中加入21.6mL 2M盐酸。将有机层分离出来，用12mL水洗涤，浓缩至27mL。将含有2-氯甲基-唑-4-羧酸乙酯的这种溶液进一步烷基化。将此溶液分成三等份，每份(9mL)估计含有9.80mmol的粗产物。
步骤B 2-哌啶-1-基甲基-唑-4-羧酸乙酯 将2-氯甲基-唑-4-羧酸乙酯溶液(估计为9.0mL，9.8mmol)冷却到15℃，在10min内慢慢加入哌啶(1.92mL，19.4mmol)。将此混合物回流加热30min，然后冷却到-5℃，过滤。将滤液在室温下真空(40mm Hg)浓缩。生成的油样粗产物(大约2.38g)用做下面的皂化反应中。
步骤C 2-哌啶-1-基甲基-唑-4-羧酸 在室温下向步骤B的粗产物(估计为2.38g)的二烷(50mL)溶液中加入11mL的1M水合氢氧化锂。18h后用一个旋转蒸发器在低温下将反应混合物浓缩，产生如其锂盐的粗酸(1.73g)。将此粗产物用到下一步反应中。
MS(ESI)精确的质谱计算值C10H14N2O3，210.10；m/z实测值，211.4[M+H]+.
步骤D (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮 将2-哌啶-1-基甲基-唑-4-羧酸，锂盐(0.400g，1.85mmol)，二盐酸1-异丙基-哌嗪(0.409g，2.03mmol)，1-羟基苯并三唑(0.300g，2.22mmol)和N-甲基吗啉(1.22mL，11.1mmol)的无水DCM(18mL)溶液搅拌1h。加入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.426g，2.22mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18h。加入20mL的1M NaOH使反应物骤冷，搅拌1h。生成的混合物用DCM(3×30mL)提取三次。将合并的有机提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩产生粗产物(0.700g)。将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的0-5％2M NH3)，产生(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮(0.345g，58.2％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C17H28N4O2，320.22；m/z实测值，321.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)8.10(s，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.68-3.65(s，2H)，2.75-2.67(m，1H)，2.58-2.52(m，4H)，2.47(t，J＝4.7，4H)，1.63-1.57(m，4H)，1.45-1.39(m，2H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例15 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮步骤A 2-吗啉-4-基甲基-唑-4-羧酸乙酯 该化合物的制备方法与实施例14的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C11H16N2O4，240.11；m/z实测值，241.4[M+H]+.
步骤B 2-吗啉-4-基甲基-唑-4-羧酸 该化合物的制备方法与实施例14的步骤C所述相同。
步骤C (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮 该化合物的制备方法与实施例14的步骤D所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C16H26N4O3，322.20；m/z实测值，323.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)8.13(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.76-3.71(m，6H)，3.70(s，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.60-2.52(m，8H)，1.05(d，J＝6.6，6H).
实施例16 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-基}-甲烷酮步骤A 2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-羧酸乙酯 该化合物的制备方法与实施例14的步骤B所述相同。
步骤B 2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-羧酸 该化合物的制备方法与实施例14的步骤C所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C8H12N2O4，200.08；m/z实测值，201.3[M+H]+.
步骤C 2-{[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-唑-4-羧酸 在2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-羧酸锂盐(1.20g，5.82mmol)的THF溶液(30mL)中加入N，N-二异丙基乙胺(2.02mL，11.6mmol)，然后再加入二-叔丁基二碳酸盐(2.54g，11.6mmol)的THF(15mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(60mL)稀释此混合物，用50mL水提取。将水相浓缩生成1.104g粗产物。
步骤D [4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-柞-2-基甲基]-(甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯 将步骤C的粗产物(1.10g，3.67mmol)，二盐酸1-异丙基-哌嗪(0.810g，4.03mmol)，1-羟基苯并三唑(0.595g，4.40mmol)和N-甲基吗啉(2.42mL，22.0mmol)的DMF(20mL)混合物搅拌1h。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.845g，4.40mmol)，将混合物搅拌过夜。用500mL水稀释此反应混合物，用DCM(3×60mL)提取三次。合并的有机提取物用水(3×300mL)洗三次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生1.30g[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-柞-2-基甲基]-(甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的粗产物。
MS(ESI)精确的质谱计算值C20H34N4O5，410.25；m/z实测值，411.5[M+H]+.
步骤E (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-基-甲烷酮 在步骤D的粗产物的无水二烷(25mL)溶液中加入15mL 2M HCl的二烷。将此反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，产生0.240g粗产品，将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的0-5％2M NH3)，产生0.050g(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-基}-甲烷酮(6％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C15H26N4O3，310.20；m/z实测值，311.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)8.08(s，1H)，4.10-4-01(m，2H)，3.94(s，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.34(s，3H)，2.83-2.80(m，2H)，2.74-2.67(m，1H)，2.58-2.51(m，4H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例17 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲硫酮将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮(实施例1，1个当量)和Lawesson氏剂(2.1个当量)的THF溶液在70℃回流加热48h。将反应物冷却到室温，真空除去溶剂。余物用硅胶柱做色谱分析(用1-6％2M NH3的MeOH/DCM)，产生(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲硫酮实施例18 -(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
1H NMR(500MHz，CDCl3)6.88(d，J＝3.4，1H)，6.28(d，J＝3.4，1H)，4.71-4.60(m，1H)，3.77(br s，4H)，3.59(s，2H)，2.74-2.69(m，1H)，2.63-2.58(m，2H)，2.55(t，J＝5.0，4H)，2.47-2.42(m，2H)，1.94-1.84(m，4H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例19 [5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮，富马酸盐将这个胺(0.495g，1.48mmol)的EtOH(5mL)溶液与温热的富马酸(0.171g，1.0个当量)的EtOH(4mL)溶液一起加热。将生成的均质的溶液真空浓缩，产生0.609g(90％)这种富马酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)6.89(d，J＝3.3，1H)，6.41(d，J＝3.3，1H)，4.71-4.59(m，1H)，3.63(br s，4H)，3.54(s，2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.74-2.71(m，1H)，2.49-2.44(m，4H)，2.34-2.30(m，2H)，1.86-1.65(m，4H)，0.97(d，J＝6.6，6H).
生物学实施例A.人组胺受体的细胞传导使细胞生长成大约70％～80％融合状，用胰蛋白酶将细胞从平板上移出，用临床用离心机使之成小团状。然后再将这个小团悬于400μL完全培养基内，移至一个电通道管中(Bio-Rad#165-2088)，使与两个电极之间留有0.4cm的空隙。在此细胞团中轻轻加入1μg高度盘绕的H3受体cDNA。电通道电压设定为0.25kV，电容设定为960μF。电通道作用后用10mL完全培养基将细胞稀释，按以下比例接种在4个10cm的培养皿中1∶20，1∶10，1∶5和1∶2。使细胞恢复生长24h，然后加入600μg G-418。让挑选出的细胞株生长并用做试验。用SK-N-MC细胞，因为它们能高效结合来抑制腺苷酸环化酶。在与组胺的反应中对腺苷酸环化酶表现出最强有力抑制作用的细胞株被用来做进一步的研究。
B.[3H]-N-甲基组胺的结合用50mM TrisHCl/0.5mM EDTA将表达组胺H3受体的SK-N-MC细胞的细胞团匀浆。800g离心，收集上清，将上清以30000g离心30min。再用50mM Tris/5mM EDTA(pH 7.4)将细胞团匀浆。将细胞膜用0.8nM[3H]-N-甲基组胺加/减试验化合物在25℃下培养60min，用GF/C玻璃纤维滤器快速过滤收获培养物(用0.3％聚氮杂环丙烷做预处理)，用缓冲液洗涤4次。将滤物加到5mL闪烁液，然后用一个液体闪烁计数器计数信号。用10μM组胺来确定非特异性的结合。根据公式Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))，用0.8nM KD和0.8nM的配位体浓度([L])来计算pKi值。数据如表1所示。
表1 生物学数据
权利要求
1.具有组胺H3受体调谐活性的式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和它们在药学上可采用的盐、酯和酰胺 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基。
2.权利要求1的化合物，其中的R1选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，甲氧基乙基，和二乙基氨基乙基。
3.权利要求1的化合物，其中的R1选自甲基，乙基，异丙基，和异丙基。
4.权利要求1的化合物，其中的R1为异丙基。
5.权利要求1的化合物，其中的n为1。
6.权利要求1的化合物，其中的X为0。
7.权利要求1的化合物，其中含A-的环选自呋喃，噻吩，吡咯，唑，和噻唑。
8.权利要求1的化合物，其中的4-位上的A为O或S，1-位和2-位上的A’为CH；2-位上的A为S，1-位和4-位上的A’为CH；1-位上的A为N(C1-4烷基)，2-位和4-位上的A’为CH；或者2-位上的A为S或O，4-位上的A为N，1-位上的A为CH。
9.权利要求1的化合物，其中有一个A为S或O。
10.权利要求1的化合物，其中含A-的环为呋喃或噻吩。
11.权利要求1的化合物，其中4-位上的A为O。
12.权利要求1的化合物，其中4-位上的A为S。
13.权利要求1的化合物，其中2-位上的A为S。
14.权利要求1的化合物，其中的L为亚甲基。
15.权利要求1的化合物，其中的R2独立地选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，羟基乙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，二乙氨基乙基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和azepanyl。
16.权利要求1的化合物，其中的R2独立地选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，环丙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，和二乙氨基乙基。
17.权利要求1的化合物，其中的R2独立地选自下列基团-H，甲基，和甲氧基乙基。
18.权利要求1的化合物，其中的R3独立地选自下列基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，羟基乙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，二乙氨基乙基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和azepanyl。
19.权利要求1的化合物，其中的R3独立地选自下列基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，环丙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，和二乙氨基乙基。
20.权利要求1的化合物，其中的R3独立地选自下列基团甲基，和甲氧基乙基。
21.权利要求1的化合物，其中的R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环，这个环为哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，和吡咯烷。
22.权利要求1的化合物，其中的R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环，这个环为哌啶，吗啉，和哌嗪。
23.权利要求1的化合物，其中的R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个4-氟哌啶。
24.权利要求1的化合物，其中的R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环，这个环为哌啶和吗啉。
25.权利要求1的化合物，其中的RPP为-C1-6烷基。
26.一种选自下列的化合物(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻唑-4-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲硫酮；[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮；和[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮，富马酸盐。
27.一种选自下列的化合物(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮；和(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮。
28.权利要求1的化合物，其中所说的药学上可用的盐为一种有效的氨基加成盐。
29.权利要求1的化合物，其中所说的药学上可用的盐选自氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，酸式硫酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳二糖酸盐和十二烷基磺酸盐。
30.一种药物组合物，含有药学上可用的载体和有效治疗量的具有组胺H3受体调谐活性的式(I)所示的化合物 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基；以及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和它们在药学上可用的盐、酯和酰胺。
31.一种治疗或预防神经系统病症的方法，这些病症包括神经性病症，如入睡/即醒和醒后难再入睡症状(例如失眠症和喷射迟滞)，不能专注多动症(ADHD)，学习与记忆障碍，认知功能障碍，偏头痛，神经原性炎症，痴呆，轻度的认知功能减弱(痴呆前兆)，阿尔茨海默氏病，癫痫，并发或不并发猝倒的嗜眠症，猝倒，入睡/即醒后自身稳定性障碍，自发的嗜眠症，白昼嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠时呼吸暂停的瞌睡，围绝经期激素分泌改变导致的睡眠减少，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍，肥胖症，运动障碍，眩晕，精神分裂症，物质滥用，双极细胞疾病，燥狂性病症和哺乳类的抑郁症，这种方法包括这样的步骤，即给患有上述病症的哺乳动物投以有效治疗量的具有组胺H3受体调谐活性的式(I)化合物 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基；以及对映体，非对映体，水合物，溶剂化物和它们在药学上可采用的盐，酯和酰胺。
32.一种治疗或预防因组胺H3受体导致的病症的方法，这些病症包括哺乳类的上呼吸道变态反应性病症，气喘，瘙痒，鼻充血和过敏性鼻炎，这种方法是给患有上述病症的哺乳类投以有效治疗量的具有组胺H3受体调谐活性的式(I)所示的化合物 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基；以及对映体，非对映体，水合物，溶剂化物和它们在药学上可用的盐，酯和酰胺。
33.一种可用正电子发射断层扫描术(PET)和单光子发射断层扫描术(SPECT)检测的用同位素标记的权利要求1的化合物。
34.一种研究因组胺导致的病症的方法，包括这样一个步骤，即用18F标记的或用11C标记的权利要求1的化合物做为正电子发射断层扫描术(PET)的分子探针。
35.一种治疗过敏性鼻炎，鼻充血，或变态反应性充血的方法，包括(a)给患者投以联合有效量的权利要求1的化合物，和(b)给患者投以联合有效量的一种组胺H1拮抗剂。
36.一种治疗抑郁，情绪低下或精神分裂症的方法，包括(a)给患者投以联合有效量的权利要求1的化合物，和(b)给患者投以联合有效量的一种选择的血清素再吸收抑制剂。
37.一种治疗嗜眠症，白昼嗜眠症(EDS)，阿尔茨海默氏病，抑郁，注意力涣散，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，麻醉后头晕，认知功能减弱，精神分裂症，脑瘫痪导致的痉挛，与年龄相关的记忆力减退，自发的瞌睡，或喷射迟滞的方法，包括(a)给患者投以联合有效量的权利要求1的化合物，和(b)给患者投以联合有效量的一种调节剂(modafinil)。
全文摘要
本发明涉及某些非咪唑杂环化合物，其是H
文档编号A61K31/551GK1960981SQ200580017657
公开日2007年5月9日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年3月31日
发明者N·I·卡鲁瑟斯, C·R·沙, D·M·斯万森 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明的范围本发明涉及一系列噻吩、呋喃、吡咯、噻唑和唑的合成及其在治疗由组胺H3受体介导的病症和症状中的应用。
本发明的背景组胺{2-(咪唑-4-基)乙胺}是一种传导物质。组胺通过复杂而独特的G-蛋白受体发挥一种生理作用。它在直接过敏反应中起作用，随抗原IgE抗体相互作用而由杆状细胞释放。释放在脉管和平滑肌系统的组胺导致出现变态反应症状。这种活动发生在H1受体上(Ash，A.S.F.andSchild，H.O.，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27427-439)，经典的抗组胺剂(例如联苯醇胺)可阻断这种活动。组胺通过其在壁细胞的活动还是胃酸分泌的一种重要的调节剂。组胺的这种作用是由H2受体介导的(Black，J.W.et al.Nature 1972，236385-390)，而H2受体拮抗剂(例如甲氰咪胺)可阻断这种作用。第三种组胺受体—H3—最初被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放的一种突触前的自身受体(Arrang，J.-M.et al.Nature 1983，302832-837)。近来的证据表明，作为异种受体，H3受体也位于突触前的5-羟色胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元、多巴胺能神经元、胆碱能神经元和(含γ-氨基丁酸的)γ-氨基丁酸能神经元中。最近也从外围组织例如血管平滑肌中发现有这些H3受体。因此，H3的激动剂、抑制剂和反向激动剂在治疗方面有许多潜在的用途。(见“The histamine H3Receptor-A Target forNew Drugs”，Leurs，R.，and Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998；Morisset，S.et al.，Nature 2000，408860-864.)最近Oda，T.et al.描述了组胺的第四种受体—H4(J.Biol.Chem.2000，275(47)36781-36786)。
基于动物实验的结果，提出组胺H3激动剂在医治入睡/即醒和醒后难再入睡症状中有潜在的用途(Lin，J.-S.et al.，Brain Res.1990，523325-330；Monti，J.M.et al.，Eur.J.Pharmacol.1991，205283-287)。由于组胺H3激动剂能抑制神经性炎症，还提出可将其用于治疗偏头痛(McLeod，R.L.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1996，222010)。其他的用途包括对心肌缺血和高血压(在此病症中阻断去甲肾上腺素的释放是有益的)的保护作用(Imamura，M.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271(3)1259-1266)。基于组胺H3激动剂能够减少非肾上腺素能及非胆碱能(NANC)在气道中的神经传导以及减少微血管的渗漏，故可用于治疗哮喘(Ichinose，M.and Barnes，P.J.，Eur.J.Pharmacol.1989，17449-55)。
基于用已知的组胺H3拮抗剂(例如硫丙酰胺)所做的动物药理学实验结果，对组胺H3拮抗剂和反向激动剂也提出了在许多类似的适应症上的应用。这些适应症包括痴呆症，阿尔茨海默氏病(Panula，P.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1995，211977)，癫痫(Yokoyama，H.et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，234129-133)，并发或不并发猝倒的嗜眠症，入睡/即醒自身稳定症，自发嗜睡症，昼间嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠窒息的瞌睡，围绝经期因激素分泌活动的改变导致的睡眠减少，喷射迟滞，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍(Machidori，H.et al.，Brain Res.1992，590180-186)，运动障碍，眩晕，不能专注多动症(ADHD)，学习与记忆障碍(Barnes，J.C.etal.，Soc.Neurosci.Abstr.1993，191813)，以及精神分裂症(Schlicker，E.and Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353290-294)。(又见Stark，H.et al.，Drugs Future 1996，21(5)507-520；andleurs，R.et al.，Prog.Drug Res.1995，45107-165及此处引证的参考文献)。据报道，组胺H3拮抗剂单独或与一种组胺H1拮抗剂一起可用于治疗上呼吸道的变态反应(U.S.专利5,217,986号，5,352,707号和5,869,479号)。最近鉴定出了一种组胺H3拮抗剂(GT-2331)，Gliatech公司正在开发其在治疗中枢神经系统疾病方面的用途(Gliatech Inc.Press Release Nov.5，1998；Bioworld Today，March 2，1999)。
业已提到，有关组胺H3配体的文献已有综合性的述评(“TheHistamine H3Receptor-A Target for New Drugs”，Leurs，R.andTimmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998)。这篇文献综述了组胺H3激动剂和拮抗剂的药物化学性质(各见Krause，M.et al.，and Phillips，J.G.and Ali，S.M.)。注意到仅在咪唑部分的4号位置上有一个取代基对其活性的重要性，而另外的取代基会损害其活性。特别是，咪唑环中其他未被取代的位置的甲基化会严重损害其活性。其他的报道支持这样一种假设，即高亲和力的组胺H3受体的配体具有咪唑的一种基本功能(见Ali，S.M.et al.，J.Med.Chem.1999，42903-909，和Stark，H.et al.，以及此处引证的参考文献)。然而，许多含咪唑的化合物是人体内主要的组胺代谢酶—组胺转甲基酶—的酶解底物，这就导致了其半衰期的缩短和降低了其生物活性(见Rouleau，A.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，281(3)1085-1094)。此外，由于酶的诱导或酶的抑制作用，含咪唑的药物通过与细胞色素P450单氧酶系统的相互作用会参与到不适宜的生物转化过程中来(见kapetanovic，I.M.and kupferberg，H.J.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)560-564；Sheets，J.J.and mason，J.I.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)603-606；Back，D.J.and Tjia，J.F.，Br.J.Pharmacol.1985，85121-126；Lavrijsen，K.et al.，Biochem.Pharmacol.1986，35(11)1867-1878；Albengres，E.et al.，Drug Safety1998，18(2)83-97)。组胺H3受体能够较早的穿过薄弱的血脑屏障可能也与(药物中的)咪唑片段有关(Ganellin，C.R.et al.，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.(Weinheim，Ger.)1998，331395-404)。
最近有许多文献描述了不含咪唑部分的组胺H3配体，例如Ganellin，C.R.et al.；Walczynski，K.et al.，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.(Weinheim，Ger.)1999，332389-398；Walczynski，K.et al.，Farmaco 1999，54684-694；Linney，I.D.et al.，J.Med.Chem.2000，432362-2370；Tozer，M.J.and Kalindjian，S.B.，Exp.Opin.Ther.Patents2000，101045-1055；U.S.Patent 5,352,707；PCT Application WO99/42458，Aug.26，1999；PCT Application WO 02/076925；以及European Patent Application 0978512，Feb.9，2000。
另外，有关这个话题最近还有一个综述(Tozer，M.T.andKalindjian，S.B.Exp.Opin.Ther.Patents 2000，101045)。自从Leurs的专集发表以来，有关组胺H3激动剂和拮抗剂还出现了一些文献和专利。最值得关注的是不含咪唑的组胺H3拮抗剂的开发应用(Apodaca etal.WO 02/12214；Apodaca et al.WO 02/12190；Bogenstaetter et al.02/12224；Carruthers et al.WO 01/74810；Chai et al.WO 01/74814；Breitenbucher et al.WO 01/74815；Breitenbucher et al.WO 01/74813；Breitenbucher et al.WO 01/74773；Bennani et al.WO 02/06223；Bennani et al.WO 01/66534；Schwartz et al.EP 0978512 A1；Schwartzet al.WO 00/06254；Linney et al.J.Med.Chem.2000，43，2362；以及Ganellin et al.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，331，395)。
本发明的化合物不含咪唑部分，没有咪唑部分原有的不利作用，一如结合在人的组胺H3受体上的受体所确定的，这些化合物在人的H3受体上保留着其潜在的功能(见Lovenberg，T.W.et al.，Mol.Pharmacol.1999，551101-1107)。用人的受体进行筛查来鉴定治疗人的疾病的新疗法非常重要。用大鼠的突触体(Garbarg，M.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992，263(1)304-310)，大鼠的皮质膜(West，R.E.et al.，Mol.Pharmacol.1990，38610-613)，以及豚鼠的脑(Korte，A.et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.1990，168(3)979-986)做了常规的结合分析。以前只有少数几次是用人的组织做的实验，但却表明这些与鼠的和灵长类的受体在药理学上有明显的不同(West，R.E.etal.，Eur.J.Pharmacol.1999，377233-239)。
这里描述的是一系列的5元芳族杂环化合物，这些化合物能够调节组胺受体，特别是H3受体的活性，而没有与咪唑部分的存在相关的固有问题。
摘要本发明描述式(1)所示的一种杂环化合物 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团
i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基；以及对映体，非对映体，水合物，溶剂化物和它们在药学上可采用的盐，酯和酰胺。
同样地，式(1)化合物的异构形式及其在药学上可采用的盐，酯和酰胺也包括在本发明中，本发明中的这类异构形式至少可以是其中的一种异构形式。一个普通的专业人员将认识到，本发明的化合物可以单一的异构体形式存在，而其他的化合物可以一种区域异构的混合形式存在。
含有本发明的化合物的药物组分以及使用这些药物组分来治疗或预防因组胺H3受体的活性而致的病症，也是本发明的特色。
含有本发明的化合物的药物组分和一种药学上可采用的载体，以及制备或配制这种组分的方法则是本发明的另一特色。本发明的组分可以含有一种以上的本发明的化合物，或者一种联合治疗(联合配方或者联合施用不同配制的有活性的制剂)。
本发明还提出了治疗某些病状和疾病的方法，其中的每种方法都包括给需要这种治疗的患者投以有效治疗量(或总和有效)的一种本发明的化合物或组分。这些公开的化合物在治疗或预防下列神经病症的方法中是有用的入睡/即醒和醒后难再入睡症状(例如失眠症和喷射迟滞)，不能专注多动症(ADHD)，学习与记忆障碍，认知功能障碍，偏头痛，神经原性炎症，痴呆，轻度的认知功能减弱(痴呆前兆)，阿尔茨海默氏病，癫痫，并发或不并发猝倒的嗜眠症，猝倒，入睡/即醒后自身稳定性障碍，自发的嗜眠症，白昼嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠时呼吸暂停的瞌睡，围绝经期激素分泌改变导致的睡眠减少，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍，肥胖症，运动障碍，眩晕，精神分裂症，物质滥用，双极细胞疾病，燥狂型疾病和抑郁症，以及由组胺H3受体介导的其他病症，如上呼吸道变态反应性疾病，气喘，瘙痒，鼻腔充血和变态反应性鼻炎。例如，做为本发明特色的方法可以预防、抑制下列疾病的发展，或可治疗下列疾病上呼吸道变态反应性疾病，气喘，瘙痒，鼻腔充血和过敏性鼻炎。
本发明另外体现在所公开的化合物可用于一种联合治疗方法中，包括投以总和有效剂量的一种H3拮抗剂及投以总和有效剂量的一种组胺H1拮抗剂[例如loratidine(CLARITINTM)，desloratidine(CLARINEXTM)，fexofenadine(ALLEGRATM)和cetirizine(ZYRTECTM)]来治疗过敏性鼻炎，鼻充血和过敏性充血。
本发明另外还体现在所公开的化合物可用于一种联合治疗方法中，包括投以总和有效剂量的一种H3拮抗剂及投以总和有效剂量的一种神经递质再吸收阻断剂[例如一种选择性的血清素再吸收抑制剂(SSRI)，一种血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，一种去甲肾上腺素能再吸收抑制剂，或者一种非选择性的血清素，多巴胺或去甲肾上腺素再吸收抑制剂，包括fluoxetine(PROZACTM)，sertraline(ZOLOFTTTM)，paroxetine(PAXILTM)和amitryptyline]来治疗抑郁症，情绪疾病或精神分裂症。本发明另外还体现在所公开的化合物可用于一种联合治疗方法中，包括投以总和有效剂量的一种H3拮抗剂及投以总和有效剂量的一种modafinil来治疗嗜眠症，白昼嗜睡症(EDS)，阿尔茨海默氏症，抑郁症，注意力难以集中，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，麻醉后的头昏眼花、脚步踉跄，认知力减弱，精神分裂症，脑瘫相关的痉挛状态，年龄相关的记忆力减退，自发性嗜眠症，或喷射迟滞。
下面有关本发明的详细描述和例证以及所附的权利要求将使本发明的特点和优点甚至更明显和突出。
详细描述优选地，R1选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，甲氧基乙基，和二乙基氨基乙基。
更优选地，R1选自下列基团甲基，乙基，异丙基，和环丙基。
甚至更优选地，R1为异丙基。
优选地，n为1。
优选地，x为0。
优选地，含A-的环为呋喃，噻吩，吡咯，唑和噻唑。
优选地，4-位上的A为O或S，1-位和2-位上的A’为CH；2-位上的A为S而1-位和4-位上的A’为CH；或者2-位上的A为O或S，4-位上的A为N，1-位上的A为CH。
更优选地，有一个A为S或O。
更优选地，含A-的环为呋喃或噻吩。
甚至更优选地，4-位上的A为O。
甚至更优选地，4-位上的A为S。
甚至更优选地，2-位上的A为S。
优选地，L为亚甲基。
优选地，R2独立地选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，羟基乙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，二乙氨基乙基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和azepanyl。
更优选地，R2独立地选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，环丙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，和二乙氨基乙基。
甚至更优选地，R2独立地选自下列基团-H，甲基，和甲氧基乙基。
优选地，R3独立地选自下列基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，羟基乙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，二乙氨基乙基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和azepanyl。
更优选地，R3独立地选自下列基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，环丙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，和二乙氨基乙基。
甚至更优选地，R3独立地选自下列基团甲基，和甲氧基乙基。
R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环时，这个环优选地为哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，和吡咯烷。
R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环时，这个环更优选地为哌啶，吗啉，和哌嗪。
或者，R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个4-氟哌啶。
R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环时，这个环甚至更优选地为哌啶和吗啉。
RPP优选地为一个-C1-6烷基。
按式(1)，可以任意被RS、Rq、RP或RPP任意进一步取代的上述任何优选的取代基都可以被任意取代。
人们知道，这里提出的一些化合物是手性的和/或有几何异构中心，例如E-和Z-异构体。本发明包含所有这些光学异构体，包括具有本发明中的化合物特有活性的立体异构体和外消旋混合物，非对映异构体和几何异构体。本发明的化合物可以单一对映体、对映体的混合物或外消旋混合物的形式存在。在某些实例中，一个单一对映体的完全构型可能还不清楚。另外，这里提到的一些化合物可以溶剂化以及非溶剂化的形式存在。人们知道，本发明包含具有本发明中的化合物特有活性的所有这些溶剂化以及非溶剂化的形式。
已被改性成可被一些分析技术检测的本发明的化合物也包括在本发明的范围之内。本发明的化合物可用125I，18F，11C，64Cu等放射性元素标记以用于显像或用于对患者的放射性治疗。这类同位素标记的化合物，例如18F同位素标记的化合物可在检测和/或显像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)和单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)]中用做探针。优选地，用18F或11C标记的本发明的化合物可在PET中做为分子探针用做研究因组胺H3受体和血清素递质引起的病症。这类化合物的另一个例证是一种同位素标记的化合物，例如用氘(2H)和/或氚(3H)标记的化合物可用于反应动力学研究中。这里所描述的化合物可用常规的化学方法与一种合适的功能化放射性试剂反应，生成放射性标记的化合物。
药学上可采用的盐，酯和胺，包括以一种合适的药效/副作用比，接触患者组织后在药理学上是有效的和合适的而没有太大的毒性、刺激性或变态反应的羧酸盐(例如C1-8烷基，C3-8环烷基，芳基，C2-10杂芳基或C2-10非芳族杂环)，氨基加成盐，酸加成盐，酯和胺。表现有碱性功能的式(1)化合物的有代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，酸式硫酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳二糖酸盐和十二烷基磺酸盐。表现有酸性功能的式(1)化合物的有代表性的加成盐为与这些化合物形成没有毒性的碱式盐。这些盐包括碱金属和碱土离子，例如钠，钾，钙和镁盐，以及非毒性的铵盐，季铵盐，和胺离子盐，例如四甲胺盐，甲铵盐，三甲铵盐和乙铵盐。参见S.M.Berge，et al.，“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，该篇文献也做为本文的参考文献。
本发明中有代表性的药物学上可采用的胺类包括氨的衍生物，C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的衍生物。仲胺包括5元或6元的杂环或杂芳环部分，这些环状部分中含有至少一个氮原子和1或2个另外的杂原子。优选的胺为氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)仲胺的衍生物。本发明中有代表性的药物学上可采用的酯类包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基、和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯为甲基酯。
本发明的化合物的前体药物也包括在本发明的范围之内。一般来说，这些药物前体将是这些化合物的功能性衍生物，它们可以在体内转化成所需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，“给药”一词将包含对所描述的各种病症的治疗，而在治疗中使用了特别公开的化合物，或所使用的化合物虽未特别公开，但在投给患者后可在患者体内转化成特定的化合物。描述了选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法，例如，H.Bundgaard编“Design of Prodrugs”，1985。除了盐以外，本发明还提供了所描述的化合物的酯，胺和其它保护的或衍生的形式。
本发明中优选的化合物包括下列基团
在优选的情况下，本发明的化合物包括下列基团
对于本专业普通的技术人员来说，本发明的特色和优点是明显的。基于此处公开的信息，包括摘要，详细描述，背景，实施例和权利要求，本专业一个普通的技术人员面对各种条件和用途将能做出修改和适度的变化。此处所述的出版物以参考文献的形式全文收编在此。在使用化学符号的地方，人们知道是从左向右读，否则它们的空间位置就没有意义。
上述化合物可按本专业的方法和/或下述方案和实施例中的方法制备。为获取此处所述的化合物，不管反应方案中有或没有适当的保护措施，都可用带有最终所希望的取代基的的化合物做为起始物。用常规的保护基团就可以做到这一点，如下列文献中所述“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rded.，John Wiley & Sons，1999。在接下来方便的时候可以用本专业已知的方法将保护基团去掉。或者，在最终所希望的取代基位置要用一个合适的基团，这个基团被带入整个反应过程，适当的时候用所希望的取代基取代。这类化合物、前体、前药也包括在本发明的范围之内。
上述化合物可按下述A-D方案制备。本专业的人员将会识别出，与其他方案相比，用哪一种方案能更好地制备某些化合物。
方案A 可按方案A和下列提示制备式(I)的化合物。将市售的酯(III)在标准条件下(例如二烷中的水合氢氧化锂)水解生成式(IV)的羧酸。或者，也可从市场上购得某些式(IV)的羧酸。用Vilsmeier氏剂或亚硫酰氯加(或不加)合适的溶剂(例如二氯甲烷)可原位生成式(V)的酰基氯。用亲核的哌嗪或丫庚因衍生物在一种酸净化剂如TEA存在的条件下可将这种酰基氯转化成相应的胺(VI)。用本专业的人员都知道的胺偶联方法可从式(IV)的羧酸直接生成这种胺(VI)。然后在还原胺化作用的条件下将醛的官能度进行反应产生式(I)的化合物。用一种合适的伯胺或仲胺，加(或不加)一种另外的活化剂(如protic或Lewis酸)，以及一种相应的还原剂(如三乙酰氧基氢硼化钠)来处理这个醛。或者可将此醛还原为一种醇，转化成一个离去基团(例如甲磺酸盐或氯化物)，或者用一种合适的胺(如下面方案B的胺)来取代这个醛。这个氯化物也可被一个氰化物负离子取代，生成的腈还原，一确定与另一个碳原子的连接。或者，这个醛用Horner-Emmons化学法进行反应，对双键加氢，导入一个含有另外两个碳原子的烷基链。用P2S5或Lawesson氏剂处理，可将这个羧酸胺转化为相应的硫胺。
方案B 参考方案B，有下列提示和附加的说明。按Macdonald，S.J.F.等所述的方法(J.Med.Chem.2002，45(18)3878-3890)可制备保护的羟基酸(VII)。可以用另外的保护基来保护醇的官能度。式(VII)的胺是用标准的肽偶合条件下(例如EDCI和HOBt)在一种溶剂(例如二氯甲烷)中生成的。胺偶合的部分是一种适当取代的哌嗪或丫庚因化合物。除去保护基将生成式(IX)的醇。若是叔丁基酯，则用一种弱减(例如碳酸钾)和一种protic溶剂(例如甲醇)。如果用其他的保护基，则技术人员应该知道去保护的条件。用合适的磺酰氯和一个质子净化剂(如TEA，或硫酰氯或草酰氯)，在降低的温度下可将游离的醇转化成一种离去基团，例如甲苯磺酸盐，甲基磺酸盐或氯化物。将这种离去基团在一种合适的碱(如碳酸钾或TEA)存在的情况下用所希望的伯胺或仲胺置换即产生式(I)的化合物。
方案C
参考方案C，有下列提示和附加的说明。用与Cardwell，K.S.等所述(Tetrahedron Lett.2000，41(21)4239-4242)相类似的方法制备氯甲基唑(XI)。用一个合适的伯胺或仲胺来置换氯，置换反应在一种溶剂(如乙腈)中进行，加热或不加热，生成式(XII)的酯。然后在标准条件下(例如水合二烷中的氢氧化锂)将这个酯水解产生相应的酸，再用一种哌嗪或丫庚因衍生物在标准的肽偶合条件下(例如EDCI和HOBt)加或不加另外的叔胺碱将此酸转换成式(I)的化合物。
按上述方案制备的化合物可能是单一的对映体，或对映体的混合物，或外消旋混合物。如果得到的是对映体的外消旋混合物(1∶1)和非外消旋混合物(非1∶1)，可以用本专业熟知的常规方法将单一的对映体分离出来。特别有用的分离方法包括手性色谱法，再结晶法，再次溶解法，非对映体盐生成法，或者衍生成非对映体的加合物后再分离。
本发明的化合物是组胺H3受体的调谐剂，因此在治疗组胺H3介导的病症方面是有用的。
本发明的化合物可以药物组分的形式用于治疗由H3受体介导的疾病患者(人和其他哺乳动物)。此处公开的化合物，单独或与其他药剂(如组胺H1受体拮抗剂)合用，在治疗或预防神经性疾病方面是有用的，这些神经性疾病包括入睡/即醒症和醒后难再入睡症(如失眠症和喷射迟滞)，不能专注多动症(ADHD)，学习和记忆障碍，认知功能障碍，偏头痛，神经原性炎症，痴呆，轻度认知功能减弱(痴呆前兆)，阿尔茨海默氏症，癫痫，伴有或不伴有猝倒的嗜眠症，猝倒，入睡/即醒后自身稳定性病症，自发的嗜眠症，白昼嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠时呼吸暂停的瞌睡，围绝经期激素分泌改变导致的睡眠减少，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍，肥胖症，运动障碍，眩晕，精神分裂症，物质滥用，双极细胞疾病，燥狂型疾病和抑郁症，以及由组胺H3受体介导的其他病症，如上呼吸道变态反应性疾病，气喘，瘙痒，鼻腔充血和过敏性鼻炎。白昼嗜睡症(EDS)可发生也可不发生呼吸暂停，shift work，纤维性肌痛，多发性硬化症等等。
本发明还提供了含有一种或多种本发明化合物的，伴有药学上可采用的载体和任意选择添加的药物制剂(如H1拮抗剂，SSRIs，或modafinil)的药物组分。这些药物组分可用常规的药物赋形剂和熟悉剂型的人都知道的合成方法制备。预期本发明的化合物可用做口服，肠胃道外途径、直肠途径、局部或经眼途径给药，或做成吸入剂。也可将有效成分制备成缓释剂。制备的剂型可以是片剂，胶囊，药囊，小瓶，粉剂，颗粒剂，锭剂，原粉，水制剂或栓剂。优选的给药途径是静脉输入或局部给药，更优选的是口服给药。
为能口服，本发明的化合物可做成片剂或胶囊，或者制成溶液、乳液或悬液。口服用的片剂可用有效成分与药学上可采用的赋形剂混合制成，赋形剂包括惰性的稀释剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。适宜的惰性填充物包括碳酸钠和碳酸钙，磷酸钠和磷酸钙，乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，甘露糖醇，山梨糖醇等等；淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，钠淀粉甘醇酸酯，微晶纤维素和藻酸是合适的崩解剂。粘合剂包括淀粉和明胶。润滑剂，如果需要的话，一般包括硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。如果希望的话，可用甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯这样一些物质给片剂挂上糖衣，或用肠衣包裹，以延缓药物在胃肠道内的吸收。口服的胶囊包括硬的明胶胶囊，在这种胶囊中有效成分与一种固体的，半固体的或液体的稀释剂混合在一起，而在软的明胶胶囊中，与有效成分混合在一起的是水，一种油(例如花生油或橄榄油)，液体石蜡，一种短链脂肪酸的一甘油酯和二甘油酯，聚乙烯甘醇400或丙烯甘醇。
液体的口服剂可以是悬液，溶液，乳液或糖浆，或者是一种干物质，在口服前用水或其他合适的载体再调制成液态。这类液态的组分可以含有药学上可采用的赋形剂，如悬浮剂(例如山梨糖醇，甲基纤维素，藻酸钠，明胶，羟乙基纤维素，羰甲基纤维素，硬脂酸铝胶等等)，非液态载体，包括油类(例如杏仁油或分馏的椰子油)，丙烯甘醇，乙醇或水；防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸盐或山梨酸)；保湿剂如卵磷脂；以及，如果需要，还包括调味剂和着色剂。
本发明的化合物还可以通过非口服的途径给药。可将药物组分配制成栓剂通过直肠给药。为了通过胃肠道外的途径给药，包括静脉内输液、肌肉内注射、腹膜内或皮下途径给药，一般将本发明的化合物制备成灭活的水溶液或悬液，缓冲成适当的pH和等渗性，或者用胃肠道外途径给药可采用的油配制。合适的液体载体包括林格氏液和等渗的氯化钠。制成单一剂量形式的这种剂型将装在安瓶或一次性输液装置中，多剂量的药装在管形瓶中，从瓶中可抽取适当的剂量，或者制成固体形式或浓缩形式，用这种固态的和浓缩剂可配制注射用的剂型。本发明化合物的另外的给药模式是利用一种决状配方，涂在皮肤上，经皮肤给药。本发明的化合物还可以制成吸入剂的形式给药，用一种由本发明的化合物和一种合适的载体制成的喷射剂型通过鼻腔或口腔的途径给药。
本发明化合物的有效剂量可用常规方法确定。特殊患者所需的特定剂量决定于许多因素，包括所治疗的病症的严重程度，给药途径，和患者的体重。然而，一般说来，预期每日剂量(不管是一次给药还是分几次给药)为0.01mg/d～1000mg/d，更常用的剂量是1mg/d～500mg/d，最常用的剂量是10mg/d～200mg/d。用单位体重所需剂量表示，典型的剂量是0.0001mg/kg～15mg/kg，特别是0.01mg/kg～7mg/kg，尤其特别是0.15mg/kg～2.5mg/kg。
优选地，口服剂量范围为每天0.05mg/kg～200mg/kg，分1次～4次给药。一些本发明的化合物口服剂量的范围为每天0.05mg/kg～50mg/kg，其他的为每天0.05mg/kg～20mg/kg，还有一些其他的为每天0.1mg/kg～10mg/kg。灌注的剂量范围为1～1000μg/kg/min抑制剂，与一种药物载体掺和在一起，灌注的时间范围为几分钟到几天。做局部用药时，本发明的化合物可与一种药物载体混合起来，制成1％～10％浓度的药物施用。
所公开的化合物可与其他治疗剂合用，包括H1受体拮抗剂，H2受体拮抗剂，和神经传导调谐剂，如SSRIs，血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，去甲肾上腺素能再吸收抑制剂，非选择性血清素再吸收抑制剂(NSSRIs)，或其他神经活性剂，如modafinil。
确定所公开的药物组分或所公开的合用药(不论其是否以相同的组分配方)的有效治疗剂量或有效预防剂量的方法是本专业的人员已知的。做治疗用时，此处所用的“联合有效剂量”一词表示每一种活性化合物或药剂单独使用或与其他合用时的剂量，这个剂量被研究人员、兽医、医生或其他医务人员认为能够在一种组织系统，动物或人中引起生物学的或医学层面的反应，这些反应包括所治疗的疾病或损伤症状的减轻。做预防用时(即抑制一种病症的发生或发展)，“联合有效剂量”一词表示每一种活性化合物或药剂单独使用或与其他合用时的剂量，这个剂量被研究人员、兽医、医生或其他医务人员认为能够抑制一种病症在某一客体内的发生或发展，而这种被延缓的病症至少部分是由于一种或多种组胺受体的调谐引起的。因此，本发明提出了两种或多种药物的联合使用，例如，(a)每种药物独立地以治疗剂量或预防剂量投药；(b)在合剂中至少有一种药物如果单独投药，则以亚治疗量或亚预防量投药，但若按照本发明与第二种或其他的药物合用，则须按全治疗量或全预防量投药；(c)两种药物若单独使用，则均须以亚治疗量或亚预防量投药，但若合用，则须按全治疗量或全预防量投药。三种或三种以上的药物合用也同样是可能的。联合用药的治疗方法包括按含有全部有效成分的单一配方投药；一种以上的配方基本上同时投药；以及投以分别配方的两种或两种以上有效药剂。
实施例为了说明本发明，给出了下列实施例。这些实施例并非本发明的限定域。它们仅仅意味着为实现本发明所推荐的一种方法。熟悉本专业的人员可以找到其他的方法来实现本发明，这对他们来说是很显然的。但那些方法被认为也包括在本发明的范围之内。
预备性的反相高效液相色谱(HPLC)方案Gilson装置柱YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm流速10mL/min检测λ＝220 & 254nm梯度(乙腈/H2O，0.05％三氟乙酸)1)0.0min 20％乙腈/80％水2)20.0min 99％乙腈/1％水反相高效液相色谱(HPLC)方案Hewlett Packard Series 1100柱Agilent ZORBAXC8，5μm，4.6×150mm
流速1mL/min检测λ＝220 & 254nm梯度(乙腈/H2O，0.05％三氟乙酸)1)0.0min 1％乙腈/99％水2)20.0min 99％乙腈/1％水用电子喷雾电离化作用(ESI)在所指定的阳性或阴性模式下获得Agilent系列1100MSD的质谱。
用Bruker型DP×400(400MHz)或DP×500(500MHz)分光光度计测得核磁共振(NMR)谱。以下的1H NMR数据为ppm量级的四甲基硅烷参比的低磁场的化学位移[峰裂数，偶合常数j(单位Hz)，积分]。
实施例1 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮步骤A 5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-呋喃-2-羰醛 将Vilsmeier试剂[盐酸(氯亚甲基)二甲基铵，0.820g，6.43mmol]通氮悬浮在DCM(30mL)中，搅拌并冷却到0℃。在这个悬液中加入5-甲酰-2-呋喃羧酸(0.900g，6.43mmol)，将此混合物在0℃下搅拌30min。使混合物加热至室温，再搅拌1.5h，然后过滤。将此滤液(含有5-甲酰-呋喃-2-羰基氯化物)放置一边，保存在0℃。在第二个瓶子里，将二盐酸1-异丙基-哌嗪(1.28g，6.37mmol)的DCM(15mL)溶液冷却到0℃。用TEA(2.250g，22.30mmol)慢慢处理此溶液，然后加热到室温，搅拌30min。将反应混合物过滤，滤液冷却到0℃。然后将以前制备的5-甲酰-呋喃-2-羰基氯化物溶液在0℃滴加到第二份滤液中。将合并的混合物在0℃搅拌30min，然后在室温下搅拌1h。将此反应混合物冷却到0℃，过滤，将滤液用水(2×15mL)洗两次，用0.5N NaOH(15mL)和饱和的水合NaCl(15mL)各洗一次。将有机层分离出来，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-呋喃-2-羰醛(1.40g，87％)。
步骤B (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮 将5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-呋喃-2-羰醛(0.15g，0.60mmol)，哌啶(0.058mL，0.59mmol)和NaB(OAc)3H(0.19g，0.90mmol)的混合物在DCM(6mL)中通氮搅拌过夜。用1M NaOH使反应混合物骤冷，在室温下搅拌30min。用水将此混合物稀释，用DCM(3×20mL)提取三次。将有机提取物合并，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩(0.18g，95％)。将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的0-5％2MNH3)，产生(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮(0.095g，50％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C18H29N3O2，319.23；m/z实测值，320.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.13(d，J＝3.6，1H)，6.81(d，J＝3.6，1H)，3.76-3.71(m，4H)，3.65(s，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.56-2.50(m，4H)，2.45-2.36(br s，4H)，1.60-1.53(m，4H)，1.44-1.37(m，2H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例2 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C17H27N3O3，321.21；m/z实测值，322.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.89(d，J＝3.3，1H)，6.30(d，J＝3.3，1H)，3.90-3.76(br m，4H)，3.7(t，J＝4.6，4H)，3.58(s，2H)，2.82-2.72(br s，1H)，2.65-2.55(br s，4H)，2.50-2.46(m，4H)，1.05(d，J＝6.3，6H).
实施例3
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C16H27N3O3，309.21；m/z实测值，310.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.84-6.79(m，1H)，6.25-6.20(m，1H)，3.83-3.66(m，6H)，3.49-3.24(m，5H)，2.79-2.60(m，2H)，2.55-2.45(m，4H)，2.37-2.20(m，2H)，1.00(d，J＝6.6，6H).
实施例4 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮步骤A 5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-羰醛 该化合物的制备方法与实施例1的步骤A所述相同。
步骤B (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮 该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C18H29N3OS，335.20；m/z实测值，336.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.87(d，J＝3.3，1H)，6.25(d，J＝3.3，1H)，3.83-3.71(br s，4H)，3.54(br s，2H)，2.74-2.67(m，1H)，2.60-2.50(m，4H)，2.47-2.37(m，4H)，1.63-1.50(m，4H)，1.43-1.35(m，2H)，1.06(d，J＝6.6，6H).
实施例5 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C17H27N3O2S，337.18；m/z实测值，338.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.13(d，J＝3.6，1H)，6.83(d，J＝3.6，1H)，3.78-3.73(m，4H)，3.70(t，J＝4.9，4H)，3.68-3.65(m，2H)，2.78-2.70(m，1H)，2.58-2.53(m，4H)，2.51-2.45(m，4H)，1.05(d，J＝6.6，6H).
实施例6 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C16H27N3O2S，325.18；m/z实测值，326.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.15(d，J＝3.6，1H)，6.86(d，J＝3.6，1H)，4.00(s，2H)，3.81-3.73(m，4H)，3.52-3.48(m，2H)，3.35(s，3H)，2.82(t，J＝5.2，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.60-2.52(m，4H).
实施例7 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮步骤A 4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-羰醛 该化合物的制备方法与实施例1的步骤A所述相同。
步骤B (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮 该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同，只是在反应物中加入乙酸(1eq.)。
MS(ESI)；精确的质谱计算值C18H29N3OS，335.20；m/z实测值，336.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.40-7.36(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，3.70-3.65(br s，2H)，2.78-2.70(m，1H)，2.60-2.39(m，8H)，1.65-1.55(m，8H)，1.47-1.39(m，2H)，1.06(d，J＝6.6，6H).
实施例8 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同，只是在反应物中加入乙酸(1eq.)。
MS(ESI)；精确的质谱计算值C17H27N3O2S，337.18；m/z实测值，338.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.38(d，J＝1.4，1H)，6.99-6.98(m，1H)，3.78-3.58(m，10H)，2.80-2.66(m，1H)，2.58-2.43(m，8H)，1.05(d，6.3，6H).
实施例9 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮步骤A 4-甲酰-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸 将甲基-4-甲酰-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸盐(1.00g，5.98mmol)溶解在二烷(10mL)中，在室温下加入1M aq.LiOH(6mL)。18h后将反应混合物浓缩，得到该酸的锂盐的粗产品，此物用于下一步反应。
步骤B 5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羰醛 用20mL硫酰氯稀释4-甲酰-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸的锂盐(1.08g)，通氮回流加热1.5h。将反应混合物小心地浓缩。将浓缩物与甲苯(3×)共同蒸发以除去残余的HCl，然后真空放置2h。另外，将1-异丙基-哌嗪二盐酸盐(1.21g，6.00mmol)的DCM(50mL)溶液冷却到0-5℃。慢慢加入TEA(2.23mL，24.0mmol)及上述酰基氯的DCM溶液(50mL)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将此混合物浓缩产生粗产物(3.78g)，将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的2-6％2M NH3)，产生5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羰醛(0.20g)。
步骤C (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮 该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
MS(ESI)；精确的质谱计算值C19H32N4O，332.26；m/z实测值，333.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.58(d，J＝1.6，1H)，6.24(d，J＝1.6，1H)，3.76-3.70(m，7H)，3.32(s，2H)，2.75-2.66(m，1H)，2.53-2.50(m，4H)，2.41-2.27(m，4H)，1.59-1.51(m，4H)，1.43-1.35(m，2H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例10 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例9所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C18H30N4O2，334.24；m/z实测值，335.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)6.59(d，J＝1.6，1H)，6.24(d，J＝1.9，1H)，3.75-3.70(m，7H)，3.68(t，J＝4.7，4H)，3.33(s，2H)，2.74-2.66(m，1H)，2.52(t，J＝4.9，4H)，2.44-2.38(m，4H)，1.04(d，J＝6.6，6H)实施例11 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮步骤A 2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 将2-(叔丁基羰基氧基)硫代乙胺(4.25g，24.2mmol)，溴代丙酮酸(4.60g，27.5mmol)和4激活的分子筛(27.0g)的EtOH(250mL)溶液回流加热15h。将此混合物冷却到室温，小心过滤，用EtOH(3×50mL)洗涤三次。将洗涤的滤液合并，浓缩，产生一种淡黄色的固态粗产物(6.42g)，此粗产物不必纯化，直接用到下一步反应中。
MS(ESI)精确的质谱计算值C10H13NO4S，243.06；m/z实测值，267.3[M+Na]+.
步骤B 2，2-二甲基-丙酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯 将步骤A的粗产物(6.42g，24.2mmol)，1-异丙基-哌嗪二盐酸盐(5.36g，26.68mmol)和1-羟基苯并三唑(4.915g，36.38mmol)溶解在N-甲基吗啉(14.72g，101.20mmol)和DCM(120mL)的混合物中。将此混合物通氮搅拌30min。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.97g，36.4mmol)，将此反应混合物在室温下搅拌18h。加入1MNaOH(25mL)使反应物骤冷，搅拌1h。用水稀释此混合物，用DCM(3×60mL)提取三次。将有机提取物合并，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生6.2g深棕色的油状粗产物。将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用30-50％丙酮-DCM)，得到棕色油状的2，2-二甲基-丙酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯(3.9g，46％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.89(s，1H)，5.38(s，2H)，3.90-3.84(m，2H)，3.81-3.75(m，2H)，2.75-2.69(m，1H)，2.62-2.50(m，4H)，1.27-1.23(s，9H)，1.05(d，J＝6.3，6H).
步骤C (2-羟基甲基-噻唑-4-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮将2，2-二甲基-丙酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯(3.85g，10.8mmol)，碳酸钾(3.06g，21.7mmo1)，MeOH(130mL)和水(50ml)的混合物回流加热12h。使反应混合物冷却到室温，用DCM(8×50mL)提取八次。合并有机提取物，用硫酸钠干燥，浓缩，产生一种有些许黄色的固体(2.14g，73.3％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C12H19N3O2S，269.12；m/z实测值，270.4[M+H]+.
步骤D 甲磺酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯 将(2-羟基甲基-噻唑-4-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮(0.95g，3.5mmol)和TEA(0.542mL，3.89mmol)悬浮在DCM(50mL)中。使悬液冷却到0℃，滴加0.3mL甲磺酰氯。在0℃将此混合物搅拌30min，然后加热到室温，搅拌2h。将混合物在室温下浓缩，产生甲磺酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯(0.50g，41％)。将这个酯用于下一步反应。
MS(ESI)精确的质谱计算值C14H22N2O4S2，347.10；m/z实测值，348-5[M+H]+.
步骤E (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮 将甲磺酸4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基甲基酯(0.052g，0.14mmol)，无水碳酸钾(0.054g，0.43mmol)和哌啶(0.016mL，0.16mmol)的无水乙腈(4mL)混合物在室温下搅拌18h。用水稀释此反应混合物，用DCM(4×15mL)提取四次。合并有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生0.045g粗产物。将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的0-5％ 2M NH3)，产生(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮(0.03g，62％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C17H28N4OS，336.20；m/z实测值，337.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.80(s，1H)，3.90-3.74(m，4H)，2.77-2.67(m，1H)，2.63-2.47(m，8H)，1.73-1.57(m，6H)，1.50-1.41(m，2H)，1.05(d，J＝6.6，6H).
实施例12 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例11的步骤E所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C16H26N4O2S，338.18；m/z实测值，339.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.80(s，1H)，3.84-3.80(m，4H)，3.78-3.74(m，4H)，3.72(t，J＝4.7，4H)，2.72-2.66(m，1H)，2.58(t，J＝4.7，6H)，2.52-2.47(m，2H)，1.02(d，J＝6.6，6H).
实施例13 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻唑-4-基}-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例11的步骤E所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C15H26N4O2S，326.18；m/z实测值，327.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)7.78(s，1H)，4.12(s，2H)，3.89-3.73(m，4H)，3.52-3.49(m，2H)，3.36(s，3H)，2.88-2.85(m，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.62-2.45(m，4H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例14 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮步骤A 2-氯甲基-唑-4-羧酸乙酯 将甲醇钠(25％w/w的MeOH溶液，0.07mL，0.30mmol)加到DCM(21.5mL)和MeOH(2.40mL)的混合物中，将此混合物冷却到-5℃。在45min内将二氯乙腈(3.25g，29.6mmol)滴加到此混合物中，温度保持在0℃以下，然后将混合物在0℃下搅拌60min。加入盐酸丝氨酸乙酯(5.00g，29.5mmol)，将混合物在20℃下搅拌过夜。用DCM和水(12mL)将此生料稀释，用DCM(20-25mL)提取。合并有机提取物，在1个大气压下浓缩至15mL。加入N，N-二异丙基乙胺(7.72mL，44.3mmol)，将混合物在50℃加热5h。使混合物冷却到室温，搅拌过夜。用DCM(19mL)稀释混合物，并使之冷却到5℃。小心地向此混合物中加入21.6mL 2M盐酸。将有机层分离出来，用12mL水洗涤，浓缩至27mL。将含有2-氯甲基-唑-4-羧酸乙酯的这种溶液进一步烷基化。将此溶液分成三等份，每份(9mL)估计含有9.80mmol的粗产物。
步骤B 2-哌啶-1-基甲基-唑-4-羧酸乙酯 将2-氯甲基-唑-4-羧酸乙酯溶液(估计为9.0mL，9.8mmol)冷却到15℃，在10min内慢慢加入哌啶(1.92mL，19.4mmol)。将此混合物回流加热30min，然后冷却到-5℃，过滤。将滤液在室温下真空(40mm Hg)浓缩。生成的油样粗产物(大约2.38g)用做下面的皂化反应中。
步骤C 2-哌啶-1-基甲基-唑-4-羧酸 在室温下向步骤B的粗产物(估计为2.38g)的二烷(50mL)溶液中加入11mL的1M水合氢氧化锂。18h后用一个旋转蒸发器在低温下将反应混合物浓缩，产生如其锂盐的粗酸(1.73g)。将此粗产物用到下一步反应中。
MS(ESI)精确的质谱计算值C10H14N2O3，210.10；m/z实测值，211.4[M+H]+.
步骤D (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮 将2-哌啶-1-基甲基-唑-4-羧酸，锂盐(0.400g，1.85mmol)，二盐酸1-异丙基-哌嗪(0.409g，2.03mmol)，1-羟基苯并三唑(0.300g，2.22mmol)和N-甲基吗啉(1.22mL，11.1mmol)的无水DCM(18mL)溶液搅拌1h。加入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.426g，2.22mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18h。加入20mL的1M NaOH使反应物骤冷，搅拌1h。生成的混合物用DCM(3×30mL)提取三次。将合并的有机提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩产生粗产物(0.700g)。将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的0-5％2M NH3)，产生(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮(0.345g，58.2％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C17H28N4O2，320.22；m/z实测值，321.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)8.10(s，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.68-3.65(s，2H)，2.75-2.67(m，1H)，2.58-2.52(m，4H)，2.47(t，J＝4.7，4H)，1.63-1.57(m，4H)，1.45-1.39(m，2H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例15 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮步骤A 2-吗啉-4-基甲基-唑-4-羧酸乙酯 该化合物的制备方法与实施例14的步骤B所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C11H16N2O4，240.11；m/z实测值，241.4[M+H]+.
步骤B 2-吗啉-4-基甲基-唑-4-羧酸 该化合物的制备方法与实施例14的步骤C所述相同。
步骤C (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮 该化合物的制备方法与实施例14的步骤D所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C16H26N4O3，322.20；m/z实测值，323.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)8.13(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.76-3.71(m，6H)，3.70(s，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.60-2.52(m，8H)，1.05(d，J＝6.6，6H).
实施例16 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-基}-甲烷酮步骤A 2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-羧酸乙酯 该化合物的制备方法与实施例14的步骤B所述相同。
步骤B 2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-羧酸 该化合物的制备方法与实施例14的步骤C所述相同。
MS(ESI)精确的质谱计算值C8H12N2O4，200.08；m/z实测值，201.3[M+H]+.
步骤C 2-{[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-唑-4-羧酸 在2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-羧酸锂盐(1.20g，5.82mmol)的THF溶液(30mL)中加入N，N-二异丙基乙胺(2.02mL，11.6mmol)，然后再加入二-叔丁基二碳酸盐(2.54g，11.6mmol)的THF(15mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(60mL)稀释此混合物，用50mL水提取。将水相浓缩生成1.104g粗产物。
步骤D [4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-柞-2-基甲基]-(甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯 将步骤C的粗产物(1.10g，3.67mmol)，二盐酸1-异丙基-哌嗪(0.810g，4.03mmol)，1-羟基苯并三唑(0.595g，4.40mmol)和N-甲基吗啉(2.42mL，22.0mmol)的DMF(20mL)混合物搅拌1h。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.845g，4.40mmol)，将混合物搅拌过夜。用500mL水稀释此反应混合物，用DCM(3×60mL)提取三次。合并的有机提取物用水(3×300mL)洗三次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产生1.30g[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-柞-2-基甲基]-(甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的粗产物。
MS(ESI)精确的质谱计算值C20H34N4O5，410.25；m/z实测值，411.5[M+H]+.
步骤E (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-基-甲烷酮 在步骤D的粗产物的无水二烷(25mL)溶液中加入15mL 2M HCl的二烷。将此反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，产生0.240g粗产品，将此粗产物在硅胶柱上层析纯化(用MeOH/DCM中的0-5％2M NH3)，产生0.050g(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-基}-甲烷酮(6％)。
MS(ESI)精确的质谱计算值C15H26N4O3，310.20；m/z实测值，311.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)8.08(s，1H)，4.10-4-01(m，2H)，3.94(s，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.34(s，3H)，2.83-2.80(m，2H)，2.74-2.67(m，1H)，2.58-2.51(m，4H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例17 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲硫酮将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮(实施例1，1个当量)和Lawesson氏剂(2.1个当量)的THF溶液在70℃回流加热48h。将反应物冷却到室温，真空除去溶剂。余物用硅胶柱做色谱分析(用1-6％2M NH3的MeOH/DCM)，产生(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲硫酮实施例18 -(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮该化合物的制备方法与实施例1的步骤B所述相同。
1H NMR(500MHz，CDCl3)6.88(d，J＝3.4，1H)，6.28(d，J＝3.4，1H)，4.71-4.60(m，1H)，3.77(br s，4H)，3.59(s，2H)，2.74-2.69(m，1H)，2.63-2.58(m，2H)，2.55(t，J＝5.0，4H)，2.47-2.42(m，2H)，1.94-1.84(m，4H)，1.04(d，J＝6.6，6H).
实施例19 [5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮，富马酸盐将这个胺(0.495g，1.48mmol)的EtOH(5mL)溶液与温热的富马酸(0.171g，1.0个当量)的EtOH(4mL)溶液一起加热。将生成的均质的溶液真空浓缩，产生0.609g(90％)这种富马酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)6.89(d，J＝3.3，1H)，6.41(d，J＝3.3，1H)，4.71-4.59(m，1H)，3.63(br s，4H)，3.54(s，2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.74-2.71(m，1H)，2.49-2.44(m，4H)，2.34-2.30(m，2H)，1.86-1.65(m，4H)，0.97(d，J＝6.6，6H).
生物学实施例A.人组胺受体的细胞传导使细胞生长成大约70％～80％融合状，用胰蛋白酶将细胞从平板上移出，用临床用离心机使之成小团状。然后再将这个小团悬于400μL完全培养基内，移至一个电通道管中(Bio-Rad#165-2088)，使与两个电极之间留有0.4cm的空隙。在此细胞团中轻轻加入1μg高度盘绕的H3受体cDNA。电通道电压设定为0.25kV，电容设定为960μF。电通道作用后用10mL完全培养基将细胞稀释，按以下比例接种在4个10cm的培养皿中1∶20，1∶10，1∶5和1∶2。使细胞恢复生长24h，然后加入600μg G-418。让挑选出的细胞株生长并用做试验。用SK-N-MC细胞，因为它们能高效结合来抑制腺苷酸环化酶。在与组胺的反应中对腺苷酸环化酶表现出最强有力抑制作用的细胞株被用来做进一步的研究。
B.[3H]-N-甲基组胺的结合用50mM TrisHCl/0.5mM EDTA将表达组胺H3受体的SK-N-MC细胞的细胞团匀浆。800g离心，收集上清，将上清以30000g离心30min。再用50mM Tris/5mM EDTA(pH 7.4)将细胞团匀浆。将细胞膜用0.8nM[3H]-N-甲基组胺加/减试验化合物在25℃下培养60min，用GF/C玻璃纤维滤器快速过滤收获培养物(用0.3％聚氮杂环丙烷做预处理)，用缓冲液洗涤4次。将滤物加到5mL闪烁液，然后用一个液体闪烁计数器计数信号。用10μM组胺来确定非特异性的结合。根据公式Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))，用0.8nM KD和0.8nM的配位体浓度([L])来计算pKi值。数据如表1所示。
表1 生物学数据
权利要求
1.具有组胺H3受体调谐活性的式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和它们在药学上可采用的盐、酯和酰胺 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基。
2.权利要求1的化合物，其中的R1选自-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，甲氧基乙基，和二乙基氨基乙基。
3.权利要求1的化合物，其中的R1选自甲基，乙基，异丙基，和异丙基。
4.权利要求1的化合物，其中的R1为异丙基。
5.权利要求1的化合物，其中的n为1。
6.权利要求1的化合物，其中的X为0。
7.权利要求1的化合物，其中含A-的环选自呋喃，噻吩，吡咯，唑，和噻唑。
8.权利要求1的化合物，其中的4-位上的A为O或S，1-位和2-位上的A’为CH；2-位上的A为S，1-位和4-位上的A’为CH；1-位上的A为N(C1-4烷基)，2-位和4-位上的A’为CH；或者2-位上的A为S或O，4-位上的A为N，1-位上的A为CH。
9.权利要求1的化合物，其中有一个A为S或O。
10.权利要求1的化合物，其中含A-的环为呋喃或噻吩。
11.权利要求1的化合物，其中4-位上的A为O。
12.权利要求1的化合物，其中4-位上的A为S。
13.权利要求1的化合物，其中2-位上的A为S。
14.权利要求1的化合物，其中的L为亚甲基。
15.权利要求1的化合物，其中的R2独立地选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，羟基乙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，二乙氨基乙基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和azepanyl。
16.权利要求1的化合物，其中的R2独立地选自下列基团-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，环丙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，和二乙氨基乙基。
17.权利要求1的化合物，其中的R2独立地选自下列基团-H，甲基，和甲氧基乙基。
18.权利要求1的化合物，其中的R3独立地选自下列基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，羟基乙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，二乙氨基乙基，丙烯基，炔丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和azepanyl。
19.权利要求1的化合物，其中的R3独立地选自下列基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基乙基，环丙基，哌啶基乙基，吗啉基乙基，吡啶基乙基，和二乙氨基乙基。
20.权利要求1的化合物，其中的R3独立地选自下列基团甲基，和甲氧基乙基。
21.权利要求1的化合物，其中的R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环，这个环为哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，和吡咯烷。
22.权利要求1的化合物，其中的R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环，这个环为哌啶，吗啉，和哌嗪。
23.权利要求1的化合物，其中的R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个4-氟哌啶。
24.权利要求1的化合物，其中的R2和R3与它们所连接的氮原子共同构成一个环，这个环为哌啶和吗啉。
25.权利要求1的化合物，其中的RPP为-C1-6烷基。
26.一种选自下列的化合物(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻唑-4-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-哌啶-1-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基甲基-唑-4-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-唑-4-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲硫酮；[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮；和[5-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-呋喃-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲烷酮，富马酸盐。
27.一种选自下列的化合物(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-2-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基)-甲烷酮；和(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基4-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基)-甲烷酮。
28.权利要求1的化合物，其中所说的药学上可用的盐为一种有效的氨基加成盐。
29.权利要求1的化合物，其中所说的药学上可用的盐选自氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，酸式硫酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳二糖酸盐和十二烷基磺酸盐。
30.一种药物组合物，含有药学上可用的载体和有效治疗量的具有组胺H3受体调谐活性的式(I)所示的化合物 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基；以及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和它们在药学上可用的盐、酯和酰胺。
31.一种治疗或预防神经系统病症的方法，这些病症包括神经性病症，如入睡/即醒和醒后难再入睡症状(例如失眠症和喷射迟滞)，不能专注多动症(ADHD)，学习与记忆障碍，认知功能障碍，偏头痛，神经原性炎症，痴呆，轻度的认知功能减弱(痴呆前兆)，阿尔茨海默氏病，癫痫，并发或不并发猝倒的嗜眠症，猝倒，入睡/即醒后自身稳定性障碍，自发的嗜眠症，白昼嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠时呼吸暂停的瞌睡，围绝经期激素分泌改变导致的睡眠减少，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍，肥胖症，运动障碍，眩晕，精神分裂症，物质滥用，双极细胞疾病，燥狂性病症和哺乳类的抑郁症，这种方法包括这样的步骤，即给患有上述病症的哺乳动物投以有效治疗量的具有组胺H3受体调谐活性的式(I)化合物 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基；以及对映体，非对映体，水合物，溶剂化物和它们在药学上可采用的盐，酯和酰胺。
32.一种治疗或预防因组胺H3受体导致的病症的方法，这些病症包括哺乳类的上呼吸道变态反应性病症，气喘，瘙痒，鼻充血和过敏性鼻炎，这种方法是给患有上述病症的哺乳类投以有效治疗量的具有组胺H3受体调谐活性的式(I)所示的化合物 其中R1可任意地被一个或两个RS取代，包括下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基；RS独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O苯基，-O苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S苯基，-S苄基，-CN，-NO2，-N(Rm)Rn(此处的Rm和Rn可以独立地为H和-C1-4烷基)，-(C＝O)N(Rm)Rn，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；n为1或2；X为氧或硫；在含A-的环上，一个A为-O-，-S-，-NH，或-NC1-4烷基；一个A为＝CH-；再一个A为＝CH-或＝N-；规定了只有一个A可以含有一个氮，并规定邻位的两个A’不能同时都是杂原子；L为-C1-4亚烷基；R2可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团-H，-C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有0，1或2个双键，带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分；和R3可任意地被一个或两个Rq取代，独立地为下列基团C1-7烷基，-C2-7链烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个5元、6元或7元的单环状的非芳族杂环，这个杂环带有1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子，0，1或2个双键；Rq可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；或者R2和R3与所连接的N原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团i)一个4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0，1或2个双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；ii)苯并或吡啶并稠合的4～7元的非芳族杂环，这个杂环中有0或1个用至少1个碳原子与所连接的N原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是O，S，-N＝，＞NH和＞NRPP，这个杂环可以有0或1个另外的双键，有0，1或2个碳原子是具有0，1或2个RP取代基的羰基碳；RP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤素，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，苯氧基，苄氧基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，苯硫基，苄硫基，-CN，-NO2，-N(Ry)RZ(此处的Ry和RZ可以独立地为H和-C1-4烷基；或者Ry和RZ可与所连接的N共同构成一个含5-，6-或7元的单环状杂环，这个杂环上有另外的1或2个诸如O，S，-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基这样的杂原子成分，这个环可被卤素或者-C1-4烷基任意取代)，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3和-COOC1-4烷基，以及-COOH；RPP可独立地为下列基团-C1-6烷基，-C2-6链烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，苄基，嘧啶基，吡咯基，-(C＝O)N(Ry)RZ，-(C＝O)C1-4烷基，-COOC1-4烷基，和-COOC1-4苄基；以及对映体，非对映体，水合物，溶剂化物和它们在药学上可用的盐，酯和酰胺。
33.一种可用正电子发射断层扫描术(PET)和单光子发射断层扫描术(SPECT)检测的用同位素标记的权利要求1的化合物。
34.一种研究因组胺导致的病症的方法，包括这样一个步骤，即用18F标记的或用11C标记的权利要求1的化合物做为正电子发射断层扫描术(PET)的分子探针。
35.一种治疗过敏性鼻炎，鼻充血，或变态反应性充血的方法，包括(a)给患者投以联合有效量的权利要求1的化合物，和(b)给患者投以联合有效量的一种组胺H1拮抗剂。
36.一种治疗抑郁，情绪低下或精神分裂症的方法，包括(a)给患者投以联合有效量的权利要求1的化合物，和(b)给患者投以联合有效量的一种选择的血清素再吸收抑制剂。
37.一种治疗嗜眠症，白昼嗜眠症(EDS)，阿尔茨海默氏病，抑郁，注意力涣散，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，麻醉后头晕，认知功能减弱，精神分裂症，脑瘫痪导致的痉挛，与年龄相关的记忆力减退，自发的瞌睡，或喷射迟滞的方法，包括(a)给患者投以联合有效量的权利要求1的化合物，和(b)给患者投以联合有效量的一种调节剂(modafinil)。
全文摘要
本发明涉及某些非咪唑杂环化合物，其是H
文档编号A61K31/551GK1960981SQ200580017657
公开日2007年5月9日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年3月31日
发明者N·I·卡鲁瑟斯, C·R·沙, D·M·斯万森 申请人:詹森药业有限公司
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