作为mglu5受体拮抗剂的吡啶－4－基－乙炔基－咪唑和吡唑的制作方法
专利名称：作为mglu5受体拮抗剂的吡啶－4－基－乙炔基－咪唑和吡唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的二唑衍生物及其可药用盐 其中A或E中的一个是N且另一个是C；R1是卤素或氰基；R2是低级烷基；R3是芳基或杂芳基，它们任选地被下列取代基所取代一、二或三个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基、NR’R”的取代基或1-吗啉基或1-吡咯烷基，其任选地被(CH2)0，1OR取代，或哌啶基，其任选地被(CH2)0，1OR取代，或1，1-二氧代-硫代吗啉基或哌嗪基，其任选地被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代；R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；R’、R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)nOR；n是1或2；R4是CHF2、CF3或C(O)H、CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
现已惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptors)的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质并且在各种中枢神经系统(CNS)功能中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组、即离子型(ionotropic)受体形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且还属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制以及激动剂选择性，可将这8种受体再分成3个小组mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、癫痫病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷以及慢性和急性疼痛。
就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是局部缺血、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
全部或部分由mGluR5介导的疾病是例如神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，例如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化、精神病性疾病诸如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛和药物依赖性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
选择性的mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗焦虑和疼痛。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐本身以及用作药物活性成分的上述化合物及其生产。
本发明还涉及按照以上关于式I化合物所述的一般方法制备通式I化合物的方法。
此外，本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物和可药用赋形剂的用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症，诸如急性和/或慢性神经病学疾病，尤其是焦虑和慢性或急性疼痛、用于防止药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭的药物。
本发明还涉及本发明化合物及其可药用盐在生产用于治疗和预防以上所述的mGluR5受体介导的病症的药物中的用途。
本说明书所用的一般术语无论其单独出现还是组合出现，均具有下述定义。
本说明书中所用的术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的以上定义的低级烷基残基。“低级烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“低级卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的以上所定义的低级烷氧基。低级卤代烷氧基的例子包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基以及下文通过实例具体解释说明的那些基团。优选的低级卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的以上所定义的低级烷基。低级卤代烷基的例子包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及下文通过实例具体解释说明的那些基团。优选的低级卤代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“芳基”代表由一个独立的环或其中至少有一个环具有芳香性的一个或多个稠合的环组成的芳香族碳环。优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳香族的5-或6-元环。优选的是杂原子选自氮的那些杂芳基。所述的杂芳基的例子是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
术语“环烷基”是指含有3-12个碳原子、优选3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“可药用盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。所述的盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸所形成的酸加成盐。
优选的式I化合物是式Ia和Ib的化合物 其中R1、R2、R3和R4如以上所定义。
在本发明的式I、Ia或Ib化合物中，优选的R1是卤素，优选氯或氰基。
优选的R2是甲基或异丙基。
优选的R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们可以被一个或多个氯、氟、低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或环烷基所取代。
优选的R4是低级烷基、CHF2或CH2OH，并且优选甲基。
优选的化合物是如下式Ia和Ib化合物及其可药用盐
其中R1是卤素且优选氯或氰基；R2是甲基或异丙基；R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们可以被一个或多个氯、氟、低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或环烷基所取代；并且R4是CHF2、CH2R5，其中R5是氢、OH或C1-C6-烷基，并且优选R4是甲基；优选的是如下式Ia化合物，其中R3是未取代的或取代的杂芳基，其中取代基选自氯、氟、CF3和低级烷基，例如下列化合物2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶；2-氯-5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡嗪；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-(三氟甲基)-吡啶；和3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶。
特别优选的是其它的式Ia化合物，其中R3是被一个或多个氯、氟、CF3和低级烷基、低级烷氧基、CF3O、1-吗啉基取代的芳基，例如下列化合物2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-(2，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(-3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；4-{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-氟-苯基}-吗啉；
2-氯-4-[1-(4-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；和2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
其它优选的化合物是式Ib化合物，其中R3是被一个或多个氟取代的芳基，尤其是下列化合物2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶。
本发明的式Ia化合物可按照各种方法制得。
在一种实施方案中，本发明的方法包括以下步骤将式II化合物 与式III化合物反应
以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如以上所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。该方法在方案1和一般方法1中有更详细的描述。
在另一种实施方案中，式Ia化合物可按照本发明的下述方法制得，该方法包括以下步骤将式IV化合物 与式V化合物反应 以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如以上所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。该方法在方案2和一般方法2中有更详细的描述。
在另一种实施方案中，式Ia化合物可按照本发明的下述方法制得，该方法包括以下步骤将式Ic化合物 与式VI化合物反应R4-X(VI)以得到式Ia化合物；
其中R1、R2、R3和R4如以上所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。该方法在方案3和一般方法3中有更详细的描述。
式Ib化合物可按照本发明的下述方法制得，该方法包括以下步骤将式XXVI化合物 与式XXVII化合物反应 以得到式XXVIII化合物 然后将式XXVIII化合物转化成式Ib化合物；其中R1、R2、R3和R4如以上所定义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。该方法在方案4和一般方法4中有更详细的描述。
本发明的各种方法在以下反应方案和以下一般方法中有更详细的描述方案1
一般方法1在方案1中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
步骤1式XI化合物将式X化合物(其制备方法在本文中公开于中间体的合成部分(参见实施例A)和化合物IX在室温下在适当的溶剂(例如乙酸)中反应。分离出粗产物并通过常规方法纯化。
步骤2式XII化合物将式XI化合物溶于适当的溶剂(例如干燥的THF)并冷却。加入适当的还原剂(例如氢化铝锂)。
步骤3式XIII化合物将式XII化合物溶于适当的溶剂(例如二氯甲烷)并加入适当的氧化剂(例如氧化锰(IV))。
步骤4式II化合物将化合物XIII与(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯反应。分离出粗产物并通过常规方法纯化。
步骤5式Ia化合物将式II化合物与式III化合物在适当催化剂(例如三苯基膦、二(三苯基膦)氯化钯(II)和碘化亚铜(I))的存在下反应。分离出粗产物并通过常规方法纯化。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案1和一般方法1。
方案2
一般方法2在方案2中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
步骤1式XVI化合物将式XIV化合物与式XV化合物(Z优选是B(OH)2)在适当的催化剂(例如[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(1.13g，2mmol)的存在下反应。
步骤2式XVII化合物将式XVI化合物与适当的卤素X(例如在碘酸、乙酸和浓硫酸的水与四氯化碳溶液中的碘)反应并搅拌过夜。分离出粗产物并通过常规方法纯化。
步骤3式IV化合物将式XVII化合物与其中X是卤素的式VI化合物反应(例如碘甲烷)。将粗产物通过常规方法纯化。
步骤4式Ia化合物溶液1将式IV化合物(其制备在本文中公开于中间体的合成部分(参见实施例C))和式V化合物在惰性气氛(例如氩气)下相混合。
溶液2在惰性气氛下制备适当的催化剂混合物(例如三苯基膦、二(三苯基膦)-氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的THF溶液)。
将溶液1和2在加热下(例如40℃)混合并搅拌。将粗产物通过常规方法纯化。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案2和一般方法2。
方案3 一般方法3在方案3中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
将式Ic化合物与其中X是卤素的式VI化合物(例如碘甲烷)反应。将粗产物通过常规方法纯化。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案3和一般方法3。
方案4
一般方法4在方案4中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
步骤1式XX化合物将式XVIII化合物的溶液与式XIX化合物的溶液在适当催化剂(例如1-乙氧基乙烯基三丁基锡和四(三苯基膦)钯的130ml甲苯溶液)的存在下反应。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤2式XXI化合物将式XX化合物的溶液(例如吡啶溶液)加入到三氯乙酰氯中。通过常规后处理得到式XXI的产物。
步骤3式XXIII化合物将式XXI化合物的溶液(例如乙醇溶液)加入到式XII化合物的溶液中。通过常规后处理得到式XXIII化合物。
步骤4式XXIV化合物向良好搅拌的式XXIII化合物的溶液(例如乙腈溶液)中加入碘和硝酸铈铵。通过常规后处理得到式XXIV化合物。
步骤5式XXV化合物向式XXIV化合物的溶液(例如干燥THF溶液)中加入正丁基锂的THF溶液。然后加入式VI化合物(X是卤素)。通过常规后处理得到式XXV的产物。
步骤6式XXVI化合物向N，O-二甲基羟基胺乙酯的悬浮液(例如干燥二氯甲烷的悬浮液)中加入三甲基铝的溶液(例如庚烷溶液)。然后加入式XXV化合物的溶液(例如干燥二氯甲烷的溶液)。通过常规后处理得到式XXVI的产物。
步骤7式XXVIII化合物将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的溶液(例如THF溶液)加入到式XXVII化合物的溶液(例如干燥THF溶液)中。然后加入式XXVI化合物的溶液(例如干燥THF溶液)。通过常规后处理得到式XXVIII的产物。
步骤8式XXIX化合物向干燥的二氯甲烷中加入二氯甲烷-氯化二甲基亚氨基季铵盐(chloromethylene-dimethylimidium chloride)。然后加入式XXVIII化合物的溶液(例如干燥二氯甲烷溶液)。通过常规后处理得到式XXVIII的产物。
步骤9式Ib化合物向叔丁醇钾的溶液(例如在THF和水中的溶液)中加入式XXIX化合物的溶液(例如THF溶液)。通过常规后处理得到所需的式Ib的产物。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案4和一般方法4。
方案5
一般方法5在方案5中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
步骤1式XI化合物将式XXX化合物(其制备在本文中公开于中间体的合成部分(参见实施例C))和化合物IX在室温下或更高的温度下在适当的溶剂(例如甲苯)中反应。将粗产物浓缩，然后与式XXXI化合物在氢气氛下在钯的存在下反应以形成式XI化合物，分离出该化合物并通过常规方法纯化。
步骤2式XXXII化合物将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的溶液(例如THF溶液)加入到式XXVII化合物的溶液(例如干燥THF溶液)中。然后加入式XI化合物的溶液(例如干燥THF溶液)。通过常规后处理得到式XXXII的产物。
步骤3式XXXIII化合物向干燥的二氯甲烷中加入二氯甲烷-氯化二甲基亚氨基季铵盐。然后加入式XXXII化合物的溶液(例如干燥二氯甲烷溶液)。通过常规后处理得到式XXXIII的产物。
步骤4式Ib化合物向叔丁醇钾的溶液(例如在THF和水中的溶液)中加入式XXXIII化合物的溶液(例如THF溶液)。通过常规后处理得到所需的式Ib的产物。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案5和一般方法5。
式I、Ia和Ib化合物的可药用盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据被转化成盐的化合物的性质来生产。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成碱性的式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适于形成酸性化合物的可药用盐。
正如以上已经描述的那样，式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症，例如急性和/或慢性神经病学疾病、认知障碍和记忆缺陷以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经病学疾病是例如癫痫症、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性或慢性变性过程诸如阿尔茨海默病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、ALS、多发性硬化、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、尼古丁成瘾、精神病、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是防止药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、尿失禁、肥胖、脆X综合征或孤独症。
另外，有人提出mGlu5受体拮抗剂可以防止药物或疾病引起的肝损伤/肝衰竭。
Storto，Marianna；Battaglia，Giuseppe；Gradini，Roberto；Bruno，Valeria；Nicoletti，Ferdinando；Vairetti，Mariapia，“缺乏mGlu5代谢型谷氨酸受体的小鼠肝细胞对缺氧性损伤不敏感”，European Journal ofPharmacology(2004)，497(1)，25-27。
Storto，Marianna；Ngomba，Richard Teke；Battaglia，Giuseppe；Freitas，Isabel；Griffini，Patrizia；Richelmi，Plinio；Nicoletti，Ferdinando；Vairetti，Mariapia，“选择性阻断mGlu5代谢型谷氨酸受体对于醋氨酚的小鼠肝脏毒性有保护作用”，Journal of Hepatology(2003)，38(2)，179-187。
Storto，Marianna；De Grazia，Ugo；Knopfel，Thomas；Canonico，PierLuigi；Copani，Agata；Richelmi，Plinio；Nicoletti，Ferdinando；Vairetti，Mariapia，“选择性阻断mGlu5代谢型谷氨酸受体可以保护大鼠肝细胞免受缺氧性损伤”，Hepatology(Philadelphia)(2000)，31(3)，649-655。
式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐尤其可用作镇痛剂。可治疗的疼痛类型包括炎性疼痛诸如关节炎和类风湿性疾病、脉管炎、神经病性疼痛诸如三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、痛觉过敏、严重的慢性疼痛、手术后疼痛以及与各种病况如癌症、心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。
该化合物的药理学活性利用以下方法进行试验对于结合实验利用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 151-13(1998)]将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染到EBNA细胞内。将细胞膜匀浆储存在-80℃下并在试验的当天将其解冻，在结合缓冲液15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mM KCl，25mM CaCl2，25mM MgCl2(pH 7.4)中重新悬浮并匀化，最终的试验浓度为20μg蛋白质/孔。
于4℃下向这些膜中加入12个浓度的[3H]MPEP(0.04-100nM)1小时后(终体积为200μl)，确定饱和等温线。采用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争性试验，采用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。温育于4℃进行1小时。
温育结束时，将膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)过滤至Unifilter(具有结合的GF/C过滤器的96-孔白色微量培养板，在含有0.1％PEI的洗涤缓冲液中预处理1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，苏黎士，瑞士)并振摇20分钟后，淬灭校准，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上计数滤器的放射性(3分钟)。
对于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.12813-20(1999)]对HEK-293细胞中的重组人mGlu5a受体进行[Ca2+]i测定。细胞采用Fluo4-AM(由FLUKA获得，0.2μM终浓度)加载染料。采用荧光成像板读数计(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。用测试化合物预温育5分钟并加入亚最大量的激动剂后进行拮抗剂评价。
采用迭代非线性曲线拟合软件(Xcel fit)，将抑制(拮抗剂)曲线拟合为四参数逻辑方程，得到IC50和Hill系数。
对于结合试验，给出所测试化合物的Ki值。Ki值通过下式计算Ki＝IC50/[1+L/Kd]其中IC50值是引起竞争性放射配体([3H]MPEP)的50％抑制的所测试化合物的浓度。L是结合试验中所用的放射性配体的浓度，对于每批所制备的膜，放射性配体的Kd值根据经验确定。
本发明化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。在上述试验中测定的并且在下表中给出的式I、Ia和Ib化合物的活性在Ki＜250nM的范围内。
式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药，或者以例如注射溶液的形式胃肠外给药。
可将式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但它们通常不是必需的。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量形式。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
给出以下实施例以进一步解释本发明
实施例12-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(按照一般方法3制得)标题化合物可按照一般方法1或一般方法3制得。按照一般方法3进行的标题化合物的制备在以下实施例1中有所描述，按照一般方法1进行的标题化合物的制备在实施例3中有所描述。
该化合物按照以上所述的一般方法3制得。
将2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(200mg，0.607mmol)溶于10mL THF并冷却至-75℃。加入二异丙基氨化锂(0.45ml，0.91mmol)并将该混合物在-75℃下搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.05ml，0.85mmol)，然后在-75℃下继续搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应，然后用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞20∶80梯度)并用乙酸乙酯重结晶。得到白色固体状的所需化合物(40mg，19％)，MSm/e＝326.5(M+H+)。
实施例22-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法1制得。
步骤11-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯将(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯(5.5g，26mmol)(实施例A)和2，4-二氟苯胺(3.3g，26mmol)于室温下在乙酸(45ml)中搅拌2小时。将反应混合物在40℃下真空蒸发得到10.3g深棕色固体[(Z)-2-乙酰基氨基-3-(2，4-二氟-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯][MSm/e＝299.2(M+H+)]，将该固体在145℃下与细粉末状的硫酸铵(0.17g，1mmol)一起在六甲基乙硅氮烷(64ml，306mmol)中回流过夜。将反应混合物缓慢冷却至0-5℃。将沉淀出的固体过滤，然后用正己烷洗涤得到浅棕色结晶固体状的所需化合物(1.76g，25％)，MSm/e＝281.1(M+H+)。
步骤2[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇将1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.5g，2mmol)溶于15mL干燥THF并冷却至0℃。滴加氢化铝锂(2.0mL，1M的THF溶液，2mmol)并在0℃下搅拌45分钟。将反应混合物用76μl水、76μl 15％氢氧化钠和230μl水终止反应。加入硫酸钠，搅拌10分钟，过滤，然后蒸发至干得到白色固体状的所需化合物(0.39g，92％)，MSm/e＝239.2(M+H+)。
步骤31-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛将[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇(0.38g，1.6mmol)溶于35ml二氯甲烷。加入氧化锰(IV)(1.38g，16mmol)并将反应混合物搅拌回流2小时。将悬浮液通过硅藻土快速过滤垫(dicalite speed plus pad)过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，得到黄色油状的所需化合物(0.325g，86％)，MSm/e＝237.1(M+H+)。
步骤41-(2，4-二氟-苯基)-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑将(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(0.37g，2mmol)溶于20mL甲醇。加入碳酸钾(0.38g，3mmol)。在室温下滴加1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.32g，1mmol)的5ml甲醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。向残余物中加入15ml水并用乙酸乙酯萃取三次(每次15ml)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10→50∶50梯度)得到浅黄色固体状的所需化合物(0.165g，52％)，MSm/e＝233.1(M+)。
步骤52-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶将2-氯-4-碘-吡啶(0.21g，1mmol)溶于10mL干燥THF和0.29mL三乙胺。将该混合物排空并用氩气回填数次以从溶液中除去氧。加入三苯基膦(5mg，0.03当量)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(24mg，0.05当量)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-(2，4-二氟-苯基)-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑(0.16g，1mmol)和碘化亚铜(I)(3mg，0.02eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。向残余物中加入10mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯1∶1)并用二乙醚重结晶。得到白色固体状的所需产物(0.1g，42％)，MSm/e＝344.0(M+)。
实施例32-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(按照一般方法1制得)按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-氟苯胺制得标题化合物，MSm/e＝326.2(M+H+)。
实施例42-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3，5-二氟苯胺制得标题化合物，MSm/e＝344.0(M+H+)。
实施例52-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-氟-2-甲基苯胺制得标题化合物，MSm/e＝340.0(M+H+)。
实施例62-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-氟-3-甲基苯胺制得标题化合物，MSm/e＝340.0(M+H+)。
实施例72-氯-4-(2，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法3制得。将2-氯-4-(2-甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(220mg，0.71mmol)溶于5mL THF并冷却至-75℃。加入二异丙基氨化锂(0.61ml，1.22mmol)并将该混合物在-75℃下搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.08ml，1.14mmol)并在-75℃下继续搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞0∶100梯度)，用二氯甲烷和二异丙基醚重结晶。得到浅黄色固体状的所需化合物(30mg，13％)，MSm/e＝322.3(M+H+)。
实施例82-氯-4-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3-氯-4-甲基苯胺制得标题化合物，MSm/e＝356.1(M+H+)。
实施例92-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和2-氟-对茴香胺制得标题化合物，MSm/e＝356.1(M+H+)。
实施例102-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和对茴香胺制得标题化合物，MSm/e＝338.1(M+H+)。
实施例112-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-(三氟甲氧基)苯胺制得标题化合物，MSm/e＝392.1(M+H+)。
实施例122-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3-(三氟甲氧基)苯胺制得标题化合物，MSm/e＝392.1(M+H+)。
实施例132-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法2制得。
步骤12-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑将2-甲基咪唑(1.0g，12mmol)溶于35mL THF。加入4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.66g，14mmol)和[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(1.13g，2mmol)。向反应混合物中通入氧气泡30分钟，然后在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土快速过滤垫过滤，用80ml THF洗涤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱用乙酸乙酯纯化。得到浅黄色固体状的所需化合物(1.6g，58％)，MSm/e＝227.2(M+H+)。
步骤24，5-二碘-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑将2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(1.6g，7.1mmol)、碘(2.15g，8.5mmol)、碘酸(0.75g，4.2mmol)、25ml乙酸、2.5ml 30％硫酸在水和4ml四氯化碳中的混合物于80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用5％NaHSO3溶液脱色，然后用氢氧化钠碱化至pH 9。加入水并用50ml乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物用少量乙酸乙酯和环己烷重结晶。得到浅黄色固体状的所需产物(1.05g，31％)。MSm/e＝479.0(M+)。
步骤34-碘-2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑将4，5-二碘-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(1.0g，2.1mmol)溶于15ml THF并冷却至-75℃。加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(1.60ml，2.5mmol)并将混合物在-75℃下搅拌60分钟。加入碘甲烷(0.19ml，3.0mmol)并在-75℃下继续搅拌30分钟，然后移走干冰浴并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞60∶40梯度)并用少量乙酸乙酯和环己烷重结晶。得到白色固体状的所需化合物(197mg，26％)，MSm/e＝367.0(M+H+)。
步骤42-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶溶液1将2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(144mg，0.69mmol)(实施例B)和4-碘-2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(180mg，0.49mmol)溶于3ml干燥THF。将该混合物抽空并用氩气回填数次以从溶液中除去氧。
溶液2将三苯基膦(4mg，＜0.1mmol)、二(三苯基膦)-氯化钯(II)(21mg，＜0.1mmol)、碘化亚铜(I)(3mg，＜0.1mmol)和三乙胺(0.1ml，0.71mmol)溶于4ml干燥THF。将该混合物抽空并用氩气回填数次以从溶液中除去氧。
将溶液2加热至40℃，然后滴加溶液1。将反应混合物加热至60℃并滴加四丁基氟化铵溶液(1M的THF溶液，0.7ml，0.7mmol)。然后将反应液在60℃下搅拌2小时。向残余物中加入15ml水并用乙酸乙酯萃取两次(每次15ml)。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)并用少量乙酸乙酯和环己烷重结晶。得到白色固体状的所需产物(95mg，51％)，MSm/e＝376.3(M+H+)。
实施例142-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例13的一般方法(方法2)从2-甲基咪唑和3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(从4-溴-2-甲基-1-三氟甲氧基-苯制得)制得标题化合物，MSm/e＝406.2(M+H+)。
实施例152-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶步骤15-甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶将2-甲基咪唑(2.0g，24mmol)和2-氟-5-甲基吡啶(5.41g，49mmol)溶于40ml二甲基甲酰胺。加入碳酸铯(23.8g，73mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入100mL水中并用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到棕色油状的所需化合物(4.0g，95％)，MSm/e＝174.1(M+H+)。
步骤22-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶按照实施例13的步骤2、3和4的一般方法(方法2)从5-甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶制得标题化合物，MSm/e＝323.3(M+H+)。
实施例162-氯-5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和5-氨基-2-氯吡啶制得标题化合物，MSm/e＝344.1(M+H+)。
实施例172-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶按照实施例15的一般方法从2-甲基咪唑和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶制得标题化合物，MSm/e＝391.1(M+H+)。
实施例182-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡嗪按照实施例15的步骤1和实施例12的步骤4的一般方法从5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(参见中间体的合成，实施例C)和2-氯吡嗪制得标题化合物，MSm/e＝310.2(M+H+)。
实施例192-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例13的一般方法(方法2)从2-甲基咪唑和4-氯苯基硼酸制得标题化合物，MSm/e＝342.1(M+H+)。
实施例202-氯-4-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3-氯-2-氟苯胺制得标题化合物，MSm/e＝360.1(M+H+)。
实施例212-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例13的一般方法(方法2)从2-甲基咪唑和3-(三氟甲基)苯基硼酸制得标题化合物，MSm/e＝376.3(M+H+)。
实施例222-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3-氯-4-氟苯胺制得标题化合物，MSm/e＝360.0(M+H+)。
实施例232-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶按照实施例15的一般方法从2-甲基咪唑和2-氯-6-甲基-吡啶制得标题化合物，MSm/e＝323.3(M+H+)。
实施例242-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-(三氟甲基)-吡啶按照实施例15的一般方法从2-甲基咪唑和2-氯-6-三氟甲基吡啶制得标题化合物，MSm/e＝377.1(M+H+)。
实施例252-氯-4-[2，5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺制得标题化合物。
实施例262-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶标题化合物按照一般方法4和方案4的一般方法制得。
步骤11-(1-乙氧基-乙烯基)-4-氟-苯将10.0g 4-氟-碘苯、21.1g 1-乙氧基乙烯基三丁基锡和2.6g四(三苯基膦)钯的130ml甲苯溶液在氩气氛下回流过夜。将深棕色溶液用助滤剂过滤并真空浓缩。将粗品深棕色油(7.49g)直接用于下一步骤。
步骤2[1，1，1-三氯-4-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮将7.49g 1-(1-乙氧基-乙烯基)-4-氟苯的3.6mL吡啶溶液在0℃下加入到8.19g三氯乙酰氯中。将悬浮液用15ml干燥二氯甲烷稀释，然后在室温下搅拌过夜。将形成的深棕色悬浮液真空浓缩，用硅胶柱过滤，用庚烷和乙酸乙酯的9∶1混合物作为洗脱剂。浓缩后得到28g红棕色油，将其通过硅胶色谱再纯化，用庚烷和乙酸乙酯的19∶1混合物作为洗脱剂。将得到的棕色油(10.15g)直接用于下一步骤。
步骤35-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯将10.15g[1，1，1-三氯-4-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮的50ml乙醇溶液滴加到2.1ml甲基肼和4.7ml 9N HCl/EtOH的250ml乙醇溶液中。将反应混合物搅拌回流2小时。将黄色溶液冷却并真空浓缩。向残余物中加入200ml二氯甲烷。将有机相依次用1N HCl溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥并浓缩后，将粗产物(8.56g)通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作为洗脱剂。蒸发溶剂得到黄色油状的所需化合物(2.79g，35％)，其在静置时固化，MSm/e＝249.1([M+1]+)。
步骤45-(4-氟-苯基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向充分搅拌的2.79g 5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的100ml乙腈溶液中加入1.71g碘和3.70g硝酸铈铵。将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后将红色溶液冷却并真空浓缩。向残余物中加入200ml乙酸乙酯。将有机相依次用5％亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥并浓缩后，得到米色固体4.06g(96％)，该固体足够纯净并且直接用于下一步骤。MSm/e＝375.3([M+1]+)。
步骤55-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向-78℃的4.06g 5-(4-氟-苯基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的80mL干燥THF溶液中滴加8.13ml 1.6M正丁基锂的THF溶液，维持温度在-70℃以下。将该溶液在-75℃下搅拌15分钟，然后加入1.4ml甲基碘。将反应混合物在-75℃下搅拌30分钟然后使其升温至室温。将该混合物用乙酸乙酯和盐水进行后处理。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物(3.15g)通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯2∶1)。得到黄色油状的所需产物(1.00g，35％)，其在静置时固化。MSm/e＝263.1([M+1]+)。
步骤65-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲氧基甲基-酰胺向在0℃下冷却的0.54g N，O-二甲基羟基胺乙酯的10mL干燥二氯甲烷悬浮液中滴加2.8ml 2M的三甲基铝的庚烷溶液。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。然后在0℃下滴加0.65g 5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的4ml干燥二氯甲烷溶液。将该溶液升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并滴加20ml水。将水相的pH用1N氢氧化钠溶液调节至7-8。将该混合物用二氯甲烷和水进行后处理。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯7∶3)。得到无色油状的所需产物(0.52g，68％)，MSm/e＝278.0([M+1]+)。
步骤72-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酮向冷却至-65℃的10ml干燥THF中加入1.35ml 2M的二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液。然后滴加0.32g 2-氯-4-甲基吡啶的1ml干燥THF溶液，同时在-70℃下保持30分钟。然后在10分钟内滴加0.50g 5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲氧基甲基-酰胺的5ml干燥THF溶液，同时将温度保持在-65℃以下。将该溶液在-60℃下搅拌2小时，然后升温至0℃并在该温度下搅拌20分钟。然后在-50℃下滴加0.31ml乙酸，将该溶液加热至室温并搅拌过夜。将该混合物真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯。将有机相用饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物(0.67g，黄色油)通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯4∶1)。得到白色固体状的所需产物(0.27g，70％)，MSm/e＝344.0([M+1]+)。
步骤83-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-丙烯醛向冷却至0℃的15ml干燥二氯甲烷中加入0.34ml二氯甲烷-氯化二甲基亚氨基季铵盐。然后在0℃下于5分钟内加入0.35g 2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酮的6ml干燥二氯甲烷溶液。将黄色悬浮液在0℃下搅拌2.5小时，然后用20ml二氯甲烷稀释。将有机相用饱和碳酸氢盐溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物(0.42g，浅黄色固体)直接用于下一步骤，MSm/e＝389.1(M+)。
步骤92-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶向冷却至0℃的11ml THF中加入0.26g叔丁醇钾和20μl水。然后在0℃下加入0.40g 3-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-丙烯醛的7ml THF溶液。在5℃下搅拌1小时后，加入10ml 5％碳酸氢盐溶液并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物(0.28g，黄色油)通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯4∶1)。得到白色固体状的所需产物(0.275g，82％)，MSm/e＝326.0(M+)。
实施例272-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法3制得。
步骤15-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛将2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(2.0g，6.42mmol)溶于50mL THF并冷却至-70℃。加入二异丙基氨化锂2M/THF(4.8ml，9.6mmol)并将该混合物在-70℃下搅拌15分钟。加入二甲基甲酰胺(0.69ml，9.0mmol)并在-70℃下继续搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶2)。得到黄色固体状的所需化合物(220mg，10％)，MSm/e＝340.0(M+H+)。
步骤22-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶向100mg(0.29mmol)5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛的3ml干燥二氯甲烷溶液中加入125mg(0.775mmol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)。将该混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用水和二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)。得到浅黄色固体状的所需化合物(47mg，44％)，MSm/e＝362.1(M+H+)。
实施例28[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇向100mg(0.29mmol)5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例26)的5ml甲醇溶液中于0℃下加入11mg(0.29mmol)硼氢化钠，然后将该混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并蒸发。将残余物用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)。得到白色固体状的所需化合物(40mg，40％)，MSm/e＝342.1(M+H+)。
实施例292-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法5制得。
步骤11-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯将2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(1.67g，10.5mmol)(实施例C)、3-三氟甲基-4-甲氧基苯胺(2.0g，10.5mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(0.13g，0.52mmol)在75℃下在甲苯(15ml)中搅拌4小时。将反应混合物在40℃下真空蒸发。将残余物溶于原乙酸三乙酯(14.3ml，78mmol)并加入对甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.52mmol)和钯炭(0.6g)。将反应混合物在氢气氛下搅拌4小时。将深色悬浮液过滤并蒸发至干。将粗产物在0℃下用TBME和正庚烷重结晶。得到浅棕色固体状的所需产物(1.28g，36％)，MS∶m/e＝343.1(M+H+)。
步骤22-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-乙酮将1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.8g，2.3mmol)和2-氯-4-甲基吡啶(0.36g，2.8mmol)溶于10mL甲苯。将该溶液滴加到二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(1.17g，5.84mmol)在15mL甲苯中的冷却(0℃)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。加入0.4mL乙酸并将该混合物用水、饱和NaHCO3溶液和盐水萃取。将水层用甲苯(100mL)洗涤。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，粗产物[(0.8g，81％)，[MSm/e＝424.5(M+H+)]不经进一步即可用于下一步骤。
步骤33-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-丙烯醛将2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-乙酮(0.8g，1.9mmol)的8mL二氯甲烷溶液滴加到冷却的(0℃)二氯甲烷-氯化二甲基亚氨基季铵盐(0.6g，4.7mmol)的4mL二氯甲烷悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应液用10mL水稀释并用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 8。分层，将水层用100mL二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，合并，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗产物[(0.9g，100％)，MSm/e＝470.3(M+H+)]不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤42-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶将3-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-丙烯醛(0.9g，1.9mmol)的8mL THF溶液滴加到冷却的(0℃)叔丁醇钾(0.47g，4.2mmol)在4mL THF和水(0.04mL，2.1mmol)中的悬浮液中。将浅棕色反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯、饱和NaHCO3溶液、水和盐水萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞0∶100)得到白色固体状的所需产物(0.15g，19％)，MSm/e＝406.2(M+H+)。
实施例302-氯-4-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例29的一般方法(一般方法5)从2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(实施例C)和3，5-二氟-4-甲氧基苯胺(实施例D)制得标题化合物[MSm/e＝373.9(M+H+)]。
实施例312-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例29的一般方法(一般方法5)从2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(实施例C)和4-甲氧基-3-三氟甲氧基苯胺(实施例E)制得标题化合物[MSm/e＝421.9(M+H+)]。
实施例322-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例29的一般方法(一般方法5)从2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(实施例C)和3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯胺(实施例F)制得标题化合物[MSm/e＝421.9(M+H+)]。
实施例333-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶按照实施例15的一般方法从2-甲基咪唑和3，5-二氟吡啶制得标题化合物，MSm/e＝327.0(M+H+)。
实施例344-{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-氟-苯基}-吗啉将2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(0.08g，0.23mmol)(实施例4)、吗啉(0.041g，0.46mmol)和碳酸钾(0.13g，0.92mmol)在1mL DMSO中的混合物在100℃下搅拌60小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和水萃取两次。将有机层用盐水洗涤，合并，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞30∶70)，用二异丙基醚重结晶得到白色固体状的所需产物(8.0mg，8％)，MSm/e＝411.2(M+H+)。
实施例352-氯-4-[1-(4-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-氟-2-三氟甲氧基苯胺(实施例G)制得标题化合物，MSm/e＝410.0(M+H+)。
实施例362-氯-4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和2-氟-4-三氟甲氧基苯胺(实施例H)制得标题化合物，MSm/e＝410.1(M+H+)。
实施例37以下实施例可按照一般方法1或一般方法5制得2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；和
2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
中间体的合成实施例A(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯在化合物X的该实施例中，R2和R4均是甲基。然而，应当理解，本领域技术人员利用以下实施例的方法能够制备其中R2和R4不是甲基的其它的式X化合物步骤14-[1-二甲基氨基-乙-(Z)-叉基]-2-甲基-4H-唑-5-酮将N-乙酰基甘氨酸(10.0g，85.4mmol)和磷酰氯(19.6ml，213.5mmol)混合并冷却至5℃。在30分钟内于5-10℃下缓慢滴加N’，N-二甲基乙酰胺(19.7ml，213.5mmol)(放热！)。将反应混合物在45℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。加入二氯甲烷(35ml)并将该混合物倒入200ml冰水中。将pH用氢氧化铵调节至pH 8，将该混合物用50ml二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液用30ml水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到浅棕色固体状的所需化合物(7.40g，51％)，MSm/e＝169.2(M+H+)。
步骤2(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯将4-[1-二甲基氨基-乙-(Z)-叉基1-2-甲基-4H-唑-5-酮(7.4g，44.0mmol)溶于乙醇(50ml)并在室温下加入氢化钠(0.10g，4.4mmol)。将深色溶液回流1小时。蒸发溶剂，粗产物[MSm/e＝215.5(M+H+)]不经任何的进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例B5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑在化合物XIX的该实施例中，R2是甲基，R4是甲基且X是氯。然而，应当理解，本领域技术人员利用以下实施例的方法能够制备其中R2和R4不是甲基且X不是氯的其它的式XIX化合物
将2，4-二甲基咪唑(5.0g，52mmol)在100ml乙腈中形成悬浮液并加入N-碘琥珀酰亚胺(14.0g，62.4mmol)。将反应混合物搅拌回流16小时，然后蒸发并用饱和NaHSO3溶液脱色。加入水并用100ml乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到浅棕色固体状的所需产物(5.10g，44％)，MSm/e＝223.0(M+H+)。
实施例C2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯标题化合物从乙酰乙酸乙酯按照参考文献Robinson，Stanislawski &Mulholland，The Journal of Organic Chemistry，66卷12期，4148-4152(2001)制得。
实施例D3，5-二氟-4-甲氧基苯胺标题化合物从2，6-二氟苯酚按照参考文献Qiu，Stevenson，O’Beirne和Silverman，J.Med.Chem.1999，42，329-332制得。
实施例E4-甲氧基-3-三氟甲氧基苯胺标题化合物可按照专利WO 2004007444制得。
实施例F3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯胺标题化合物可按照专利WO 9613492制得。
实施例G4-氟-2-三氟甲氧基苯胺标题化合物可按照专利EP 318704制得。
实施例H2-氟-4-三氟甲氧基苯胺标题化合物可按照专利EP 318704制得。
药物组合物的制备实施例I以常规方式生产具有如下组成的片剂mg/片活性成分 100乳糖粉 95白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2片重 250实施例II以常规方式生产具有如下组成的片剂mg/片活性成分 200乳糖粉 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片重 400
实施例III生产具有如下组成的胶囊mg/胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素 34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量 150将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.通式(I)的化合物及其可药用盐 其中A或E中的一个是N且另一个是C；R1是卤素或氰基；R2是低级烷基；R3是芳基或杂芳基，它们任选地被下列取代基所取代一、二或三个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基、NR’R”的取代基或1-吗啉基或1-吡咯烷基，其任选地被(CH2)0，1OR取代，或哌啶基，其任选地被(CH2)0，1OR取代，或1，1-二氧代-硫代吗啉基或哌嗪基，其任选地被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代；R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；R’、R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)nOR；n是1或2；R4是CHF2、CF3或C(O)H、CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
2.式Ia化合物及其可药用盐 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
3.式Ib化合物及其可药用盐 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
4.权利要求2或3中的任何一项所述的化合物及其可药用盐，其中R1是卤素；R2是甲基或异丙基；R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们可以被一个或多个氯、氟、低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或环烷基所取代；并且R4是CHF2；CH2R5，其中R5是氢、OH或C1-C6-烷基。
5.权利要求2所述的式Ia化合物，其中R3是未取代的或取代的杂芳基，并且其中的取代基选自氯、氟、CF3和低级烷基。
6.权利要求5所述的式Ia化合物，该化合物选自2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶；2-氯-5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡嗪；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-(三氟甲基)-吡啶；和3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶。
7.权利要求2所述的式Ia化合物，其中R3是被一个或多个氯、氟、CF3、低级烷基、低级烷氧基、CF3O或1-吗啉基所取代的芳基。
8.权利要求7所述的式Ia化合物，该化合物选自2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-(2，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；4-{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-氟-苯基}-吗啉；2-氯-4-[1-(4-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶和2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
9.权利要求3所述的式Ib化合物，其中R3是被一个或多个氟取代的芳基。
10.权利要求9所述的式Ib化合物，该化合物是2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶。
11.制备权利要求2所述的式Ia化合物的方法，该方法包括将式II化合物 与式III化合物反应 以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
12.制备权利要求2所定义的式Ia化合物的方法，该方法包括将式IV化合物 与式V化合物反应 以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
13.制备权利要求2所定义的式Ia化合物的方法，该方法包括将式Ic化合物 与式VI化合物反应R4-X(VI)以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
14.制备权利要求3所述的式Ib化合物的方法，该方法包括将式XXVI化合物 与式XXVII化合物反应 以得到式XXVIII化合物 并且将式XXVIII化合物转化成式Ib化合物；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
15.用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症的含有一种或多种权利要求1-10中的任何一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
16.用于治疗和预防急性和/或慢性神经病学疾病、尤其是焦虑，或者用于治疗慢性和急性疼痛、防止药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、尿失禁、肥胖、脆X综合征或孤独症的权利要求15所述的药物。
17.用于治疗或预防疾病的权利要求1-10中的任何一项所述的化合物及其可药用盐。
18.权利要求1-10中的任何一项所述的化合物及其可药用盐在生产用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症的药物中的用途。
19.权利要求18所述的用途，用于生产用于治疗和预防急性和/或慢性神经病学疾病、尤其是焦虑，或者用于治疗慢性和急性疼痛、防止药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、尿失禁、肥胖、脆X综合征或孤独症的药物。
20.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的二唑衍生物，其中A、E、R
文档编号A61P25/22GK1960984SQ200580017893
公开日2007年5月9日 申请日期2005年5月23日 优先权日2004年6月1日
发明者B·布特尔曼, S·M·切卡雷利, G·杰什科, S·科茨威斯基, R·H·P·波特, E·维埃拉, P·斯普尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及通式(I)的二唑衍生物及其可药用盐 其中A或E中的一个是N且另一个是C；R1是卤素或氰基；R2是低级烷基；R3是芳基或杂芳基，它们任选地被下列取代基所取代一、二或三个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基、NR’R”的取代基或1-吗啉基或1-吡咯烷基，其任选地被(CH2)0，1OR取代，或哌啶基，其任选地被(CH2)0，1OR取代，或1，1-二氧代-硫代吗啉基或哌嗪基，其任选地被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代；R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；R’、R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)nOR；n是1或2；R4是CHF2、CF3或C(O)H、CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
现已惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptors)的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质并且在各种中枢神经系统(CNS)功能中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组、即离子型(ionotropic)受体形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且还属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制以及激动剂选择性，可将这8种受体再分成3个小组mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、癫痫病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷以及慢性和急性疼痛。
就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是局部缺血、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
全部或部分由mGluR5介导的疾病是例如神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，例如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化、精神病性疾病诸如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛和药物依赖性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
选择性的mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗焦虑和疼痛。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐本身以及用作药物活性成分的上述化合物及其生产。
本发明还涉及按照以上关于式I化合物所述的一般方法制备通式I化合物的方法。
此外，本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物和可药用赋形剂的用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症，诸如急性和/或慢性神经病学疾病，尤其是焦虑和慢性或急性疼痛、用于防止药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭的药物。
本发明还涉及本发明化合物及其可药用盐在生产用于治疗和预防以上所述的mGluR5受体介导的病症的药物中的用途。
本说明书所用的一般术语无论其单独出现还是组合出现，均具有下述定义。
本说明书中所用的术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的以上定义的低级烷基残基。“低级烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“低级卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的以上所定义的低级烷氧基。低级卤代烷氧基的例子包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基以及下文通过实例具体解释说明的那些基团。优选的低级卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的以上所定义的低级烷基。低级卤代烷基的例子包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及下文通过实例具体解释说明的那些基团。优选的低级卤代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“芳基”代表由一个独立的环或其中至少有一个环具有芳香性的一个或多个稠合的环组成的芳香族碳环。优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳香族的5-或6-元环。优选的是杂原子选自氮的那些杂芳基。所述的杂芳基的例子是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
术语“环烷基”是指含有3-12个碳原子、优选3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“可药用盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。所述的盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸所形成的酸加成盐。
优选的式I化合物是式Ia和Ib的化合物 其中R1、R2、R3和R4如以上所定义。
在本发明的式I、Ia或Ib化合物中，优选的R1是卤素，优选氯或氰基。
优选的R2是甲基或异丙基。
优选的R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们可以被一个或多个氯、氟、低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或环烷基所取代。
优选的R4是低级烷基、CHF2或CH2OH，并且优选甲基。
优选的化合物是如下式Ia和Ib化合物及其可药用盐
其中R1是卤素且优选氯或氰基；R2是甲基或异丙基；R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们可以被一个或多个氯、氟、低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或环烷基所取代；并且R4是CHF2、CH2R5，其中R5是氢、OH或C1-C6-烷基，并且优选R4是甲基；优选的是如下式Ia化合物，其中R3是未取代的或取代的杂芳基，其中取代基选自氯、氟、CF3和低级烷基，例如下列化合物2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶；2-氯-5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡嗪；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-(三氟甲基)-吡啶；和3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶。
特别优选的是其它的式Ia化合物，其中R3是被一个或多个氯、氟、CF3和低级烷基、低级烷氧基、CF3O、1-吗啉基取代的芳基，例如下列化合物2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-(2，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(-3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；4-{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-氟-苯基}-吗啉；
2-氯-4-[1-(4-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；和2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
其它优选的化合物是式Ib化合物，其中R3是被一个或多个氟取代的芳基，尤其是下列化合物2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶。
本发明的式Ia化合物可按照各种方法制得。
在一种实施方案中，本发明的方法包括以下步骤将式II化合物 与式III化合物反应
以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如以上所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。该方法在方案1和一般方法1中有更详细的描述。
在另一种实施方案中，式Ia化合物可按照本发明的下述方法制得，该方法包括以下步骤将式IV化合物 与式V化合物反应 以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如以上所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。该方法在方案2和一般方法2中有更详细的描述。
在另一种实施方案中，式Ia化合物可按照本发明的下述方法制得，该方法包括以下步骤将式Ic化合物 与式VI化合物反应R4-X(VI)以得到式Ia化合物；
其中R1、R2、R3和R4如以上所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。该方法在方案3和一般方法3中有更详细的描述。
式Ib化合物可按照本发明的下述方法制得，该方法包括以下步骤将式XXVI化合物 与式XXVII化合物反应 以得到式XXVIII化合物 然后将式XXVIII化合物转化成式Ib化合物；其中R1、R2、R3和R4如以上所定义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。该方法在方案4和一般方法4中有更详细的描述。
本发明的各种方法在以下反应方案和以下一般方法中有更详细的描述方案1
一般方法1在方案1中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
步骤1式XI化合物将式X化合物(其制备方法在本文中公开于中间体的合成部分(参见实施例A)和化合物IX在室温下在适当的溶剂(例如乙酸)中反应。分离出粗产物并通过常规方法纯化。
步骤2式XII化合物将式XI化合物溶于适当的溶剂(例如干燥的THF)并冷却。加入适当的还原剂(例如氢化铝锂)。
步骤3式XIII化合物将式XII化合物溶于适当的溶剂(例如二氯甲烷)并加入适当的氧化剂(例如氧化锰(IV))。
步骤4式II化合物将化合物XIII与(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯反应。分离出粗产物并通过常规方法纯化。
步骤5式Ia化合物将式II化合物与式III化合物在适当催化剂(例如三苯基膦、二(三苯基膦)氯化钯(II)和碘化亚铜(I))的存在下反应。分离出粗产物并通过常规方法纯化。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案1和一般方法1。
方案2
一般方法2在方案2中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
步骤1式XVI化合物将式XIV化合物与式XV化合物(Z优选是B(OH)2)在适当的催化剂(例如[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(1.13g，2mmol)的存在下反应。
步骤2式XVII化合物将式XVI化合物与适当的卤素X(例如在碘酸、乙酸和浓硫酸的水与四氯化碳溶液中的碘)反应并搅拌过夜。分离出粗产物并通过常规方法纯化。
步骤3式IV化合物将式XVII化合物与其中X是卤素的式VI化合物反应(例如碘甲烷)。将粗产物通过常规方法纯化。
步骤4式Ia化合物溶液1将式IV化合物(其制备在本文中公开于中间体的合成部分(参见实施例C))和式V化合物在惰性气氛(例如氩气)下相混合。
溶液2在惰性气氛下制备适当的催化剂混合物(例如三苯基膦、二(三苯基膦)-氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的THF溶液)。
将溶液1和2在加热下(例如40℃)混合并搅拌。将粗产物通过常规方法纯化。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案2和一般方法2。
方案3 一般方法3在方案3中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
将式Ic化合物与其中X是卤素的式VI化合物(例如碘甲烷)反应。将粗产物通过常规方法纯化。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案3和一般方法3。
方案4
一般方法4在方案4中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
步骤1式XX化合物将式XVIII化合物的溶液与式XIX化合物的溶液在适当催化剂(例如1-乙氧基乙烯基三丁基锡和四(三苯基膦)钯的130ml甲苯溶液)的存在下反应。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤2式XXI化合物将式XX化合物的溶液(例如吡啶溶液)加入到三氯乙酰氯中。通过常规后处理得到式XXI的产物。
步骤3式XXIII化合物将式XXI化合物的溶液(例如乙醇溶液)加入到式XII化合物的溶液中。通过常规后处理得到式XXIII化合物。
步骤4式XXIV化合物向良好搅拌的式XXIII化合物的溶液(例如乙腈溶液)中加入碘和硝酸铈铵。通过常规后处理得到式XXIV化合物。
步骤5式XXV化合物向式XXIV化合物的溶液(例如干燥THF溶液)中加入正丁基锂的THF溶液。然后加入式VI化合物(X是卤素)。通过常规后处理得到式XXV的产物。
步骤6式XXVI化合物向N，O-二甲基羟基胺乙酯的悬浮液(例如干燥二氯甲烷的悬浮液)中加入三甲基铝的溶液(例如庚烷溶液)。然后加入式XXV化合物的溶液(例如干燥二氯甲烷的溶液)。通过常规后处理得到式XXVI的产物。
步骤7式XXVIII化合物将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的溶液(例如THF溶液)加入到式XXVII化合物的溶液(例如干燥THF溶液)中。然后加入式XXVI化合物的溶液(例如干燥THF溶液)。通过常规后处理得到式XXVIII的产物。
步骤8式XXIX化合物向干燥的二氯甲烷中加入二氯甲烷-氯化二甲基亚氨基季铵盐(chloromethylene-dimethylimidium chloride)。然后加入式XXVIII化合物的溶液(例如干燥二氯甲烷溶液)。通过常规后处理得到式XXVIII的产物。
步骤9式Ib化合物向叔丁醇钾的溶液(例如在THF和水中的溶液)中加入式XXIX化合物的溶液(例如THF溶液)。通过常规后处理得到所需的式Ib的产物。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案4和一般方法4。
方案5
一般方法5在方案5中，R1、R2、R3和R4如以上所定义。
步骤1式XI化合物将式XXX化合物(其制备在本文中公开于中间体的合成部分(参见实施例C))和化合物IX在室温下或更高的温度下在适当的溶剂(例如甲苯)中反应。将粗产物浓缩，然后与式XXXI化合物在氢气氛下在钯的存在下反应以形成式XI化合物，分离出该化合物并通过常规方法纯化。
步骤2式XXXII化合物将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的溶液(例如THF溶液)加入到式XXVII化合物的溶液(例如干燥THF溶液)中。然后加入式XI化合物的溶液(例如干燥THF溶液)。通过常规后处理得到式XXXII的产物。
步骤3式XXXIII化合物向干燥的二氯甲烷中加入二氯甲烷-氯化二甲基亚氨基季铵盐。然后加入式XXXII化合物的溶液(例如干燥二氯甲烷溶液)。通过常规后处理得到式XXXIII的产物。
步骤4式Ib化合物向叔丁醇钾的溶液(例如在THF和水中的溶液)中加入式XXXIII化合物的溶液(例如THF溶液)。通过常规后处理得到所需的式Ib的产物。
在本文的实施例部分将进一步举例说明方案5和一般方法5。
式I、Ia和Ib化合物的可药用盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据被转化成盐的化合物的性质来生产。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成碱性的式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适于形成酸性化合物的可药用盐。
正如以上已经描述的那样，式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症，例如急性和/或慢性神经病学疾病、认知障碍和记忆缺陷以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经病学疾病是例如癫痫症、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性或慢性变性过程诸如阿尔茨海默病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、ALS、多发性硬化、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、尼古丁成瘾、精神病、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是防止药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、尿失禁、肥胖、脆X综合征或孤独症。
另外，有人提出mGlu5受体拮抗剂可以防止药物或疾病引起的肝损伤/肝衰竭。
Storto，Marianna；Battaglia，Giuseppe；Gradini，Roberto；Bruno，Valeria；Nicoletti，Ferdinando；Vairetti，Mariapia，“缺乏mGlu5代谢型谷氨酸受体的小鼠肝细胞对缺氧性损伤不敏感”，European Journal ofPharmacology(2004)，497(1)，25-27。
Storto，Marianna；Ngomba，Richard Teke；Battaglia，Giuseppe；Freitas，Isabel；Griffini，Patrizia；Richelmi，Plinio；Nicoletti，Ferdinando；Vairetti，Mariapia，“选择性阻断mGlu5代谢型谷氨酸受体对于醋氨酚的小鼠肝脏毒性有保护作用”，Journal of Hepatology(2003)，38(2)，179-187。
Storto，Marianna；De Grazia，Ugo；Knopfel，Thomas；Canonico，PierLuigi；Copani，Agata；Richelmi，Plinio；Nicoletti，Ferdinando；Vairetti，Mariapia，“选择性阻断mGlu5代谢型谷氨酸受体可以保护大鼠肝细胞免受缺氧性损伤”，Hepatology(Philadelphia)(2000)，31(3)，649-655。
式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐尤其可用作镇痛剂。可治疗的疼痛类型包括炎性疼痛诸如关节炎和类风湿性疾病、脉管炎、神经病性疼痛诸如三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、痛觉过敏、严重的慢性疼痛、手术后疼痛以及与各种病况如癌症、心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。
该化合物的药理学活性利用以下方法进行试验对于结合实验利用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 151-13(1998)]将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染到EBNA细胞内。将细胞膜匀浆储存在-80℃下并在试验的当天将其解冻，在结合缓冲液15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mM KCl，25mM CaCl2，25mM MgCl2(pH 7.4)中重新悬浮并匀化，最终的试验浓度为20μg蛋白质/孔。
于4℃下向这些膜中加入12个浓度的[3H]MPEP(0.04-100nM)1小时后(终体积为200μl)，确定饱和等温线。采用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争性试验，采用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。温育于4℃进行1小时。
温育结束时，将膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)过滤至Unifilter(具有结合的GF/C过滤器的96-孔白色微量培养板，在含有0.1％PEI的洗涤缓冲液中预处理1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，苏黎士，瑞士)并振摇20分钟后，淬灭校准，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上计数滤器的放射性(3分钟)。
对于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.12813-20(1999)]对HEK-293细胞中的重组人mGlu5a受体进行[Ca2+]i测定。细胞采用Fluo4-AM(由FLUKA获得，0.2μM终浓度)加载染料。采用荧光成像板读数计(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。用测试化合物预温育5分钟并加入亚最大量的激动剂后进行拮抗剂评价。
采用迭代非线性曲线拟合软件(Xcel fit)，将抑制(拮抗剂)曲线拟合为四参数逻辑方程，得到IC50和Hill系数。
对于结合试验，给出所测试化合物的Ki值。Ki值通过下式计算Ki＝IC50/[1+L/Kd]其中IC50值是引起竞争性放射配体([3H]MPEP)的50％抑制的所测试化合物的浓度。L是结合试验中所用的放射性配体的浓度，对于每批所制备的膜，放射性配体的Kd值根据经验确定。
本发明化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。在上述试验中测定的并且在下表中给出的式I、Ia和Ib化合物的活性在Ki＜250nM的范围内。
式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药，或者以例如注射溶液的形式胃肠外给药。
可将式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但它们通常不是必需的。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量形式。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
给出以下实施例以进一步解释本发明
实施例12-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(按照一般方法3制得)标题化合物可按照一般方法1或一般方法3制得。按照一般方法3进行的标题化合物的制备在以下实施例1中有所描述，按照一般方法1进行的标题化合物的制备在实施例3中有所描述。
该化合物按照以上所述的一般方法3制得。
将2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(200mg，0.607mmol)溶于10mL THF并冷却至-75℃。加入二异丙基氨化锂(0.45ml，0.91mmol)并将该混合物在-75℃下搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.05ml，0.85mmol)，然后在-75℃下继续搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应，然后用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞20∶80梯度)并用乙酸乙酯重结晶。得到白色固体状的所需化合物(40mg，19％)，MSm/e＝326.5(M+H+)。
实施例22-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法1制得。
步骤11-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯将(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯(5.5g，26mmol)(实施例A)和2，4-二氟苯胺(3.3g，26mmol)于室温下在乙酸(45ml)中搅拌2小时。将反应混合物在40℃下真空蒸发得到10.3g深棕色固体[(Z)-2-乙酰基氨基-3-(2，4-二氟-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯][MSm/e＝299.2(M+H+)]，将该固体在145℃下与细粉末状的硫酸铵(0.17g，1mmol)一起在六甲基乙硅氮烷(64ml，306mmol)中回流过夜。将反应混合物缓慢冷却至0-5℃。将沉淀出的固体过滤，然后用正己烷洗涤得到浅棕色结晶固体状的所需化合物(1.76g，25％)，MSm/e＝281.1(M+H+)。
步骤2[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇将1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.5g，2mmol)溶于15mL干燥THF并冷却至0℃。滴加氢化铝锂(2.0mL，1M的THF溶液，2mmol)并在0℃下搅拌45分钟。将反应混合物用76μl水、76μl 15％氢氧化钠和230μl水终止反应。加入硫酸钠，搅拌10分钟，过滤，然后蒸发至干得到白色固体状的所需化合物(0.39g，92％)，MSm/e＝239.2(M+H+)。
步骤31-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛将[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇(0.38g，1.6mmol)溶于35ml二氯甲烷。加入氧化锰(IV)(1.38g，16mmol)并将反应混合物搅拌回流2小时。将悬浮液通过硅藻土快速过滤垫(dicalite speed plus pad)过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，得到黄色油状的所需化合物(0.325g，86％)，MSm/e＝237.1(M+H+)。
步骤41-(2，4-二氟-苯基)-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑将(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(0.37g，2mmol)溶于20mL甲醇。加入碳酸钾(0.38g，3mmol)。在室温下滴加1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.32g，1mmol)的5ml甲醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。向残余物中加入15ml水并用乙酸乙酯萃取三次(每次15ml)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10→50∶50梯度)得到浅黄色固体状的所需化合物(0.165g，52％)，MSm/e＝233.1(M+)。
步骤52-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶将2-氯-4-碘-吡啶(0.21g，1mmol)溶于10mL干燥THF和0.29mL三乙胺。将该混合物排空并用氩气回填数次以从溶液中除去氧。加入三苯基膦(5mg，0.03当量)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(24mg，0.05当量)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-(2，4-二氟-苯基)-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑(0.16g，1mmol)和碘化亚铜(I)(3mg，0.02eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。向残余物中加入10mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯1∶1)并用二乙醚重结晶。得到白色固体状的所需产物(0.1g，42％)，MSm/e＝344.0(M+)。
实施例32-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(按照一般方法1制得)按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-氟苯胺制得标题化合物，MSm/e＝326.2(M+H+)。
实施例42-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3，5-二氟苯胺制得标题化合物，MSm/e＝344.0(M+H+)。
实施例52-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-氟-2-甲基苯胺制得标题化合物，MSm/e＝340.0(M+H+)。
实施例62-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-氟-3-甲基苯胺制得标题化合物，MSm/e＝340.0(M+H+)。
实施例72-氯-4-(2，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法3制得。将2-氯-4-(2-甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(220mg，0.71mmol)溶于5mL THF并冷却至-75℃。加入二异丙基氨化锂(0.61ml，1.22mmol)并将该混合物在-75℃下搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.08ml，1.14mmol)并在-75℃下继续搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞0∶100梯度)，用二氯甲烷和二异丙基醚重结晶。得到浅黄色固体状的所需化合物(30mg，13％)，MSm/e＝322.3(M+H+)。
实施例82-氯-4-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3-氯-4-甲基苯胺制得标题化合物，MSm/e＝356.1(M+H+)。
实施例92-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和2-氟-对茴香胺制得标题化合物，MSm/e＝356.1(M+H+)。
实施例102-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和对茴香胺制得标题化合物，MSm/e＝338.1(M+H+)。
实施例112-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-(三氟甲氧基)苯胺制得标题化合物，MSm/e＝392.1(M+H+)。
实施例122-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3-(三氟甲氧基)苯胺制得标题化合物，MSm/e＝392.1(M+H+)。
实施例132-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法2制得。
步骤12-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑将2-甲基咪唑(1.0g，12mmol)溶于35mL THF。加入4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.66g，14mmol)和[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(1.13g，2mmol)。向反应混合物中通入氧气泡30分钟，然后在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土快速过滤垫过滤，用80ml THF洗涤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱用乙酸乙酯纯化。得到浅黄色固体状的所需化合物(1.6g，58％)，MSm/e＝227.2(M+H+)。
步骤24，5-二碘-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑将2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(1.6g，7.1mmol)、碘(2.15g，8.5mmol)、碘酸(0.75g，4.2mmol)、25ml乙酸、2.5ml 30％硫酸在水和4ml四氯化碳中的混合物于80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用5％NaHSO3溶液脱色，然后用氢氧化钠碱化至pH 9。加入水并用50ml乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物用少量乙酸乙酯和环己烷重结晶。得到浅黄色固体状的所需产物(1.05g，31％)。MSm/e＝479.0(M+)。
步骤34-碘-2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑将4，5-二碘-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(1.0g，2.1mmol)溶于15ml THF并冷却至-75℃。加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(1.60ml，2.5mmol)并将混合物在-75℃下搅拌60分钟。加入碘甲烷(0.19ml，3.0mmol)并在-75℃下继续搅拌30分钟，然后移走干冰浴并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞60∶40梯度)并用少量乙酸乙酯和环己烷重结晶。得到白色固体状的所需化合物(197mg，26％)，MSm/e＝367.0(M+H+)。
步骤42-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶溶液1将2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(144mg，0.69mmol)(实施例B)和4-碘-2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(180mg，0.49mmol)溶于3ml干燥THF。将该混合物抽空并用氩气回填数次以从溶液中除去氧。
溶液2将三苯基膦(4mg，＜0.1mmol)、二(三苯基膦)-氯化钯(II)(21mg，＜0.1mmol)、碘化亚铜(I)(3mg，＜0.1mmol)和三乙胺(0.1ml，0.71mmol)溶于4ml干燥THF。将该混合物抽空并用氩气回填数次以从溶液中除去氧。
将溶液2加热至40℃，然后滴加溶液1。将反应混合物加热至60℃并滴加四丁基氟化铵溶液(1M的THF溶液，0.7ml，0.7mmol)。然后将反应液在60℃下搅拌2小时。向残余物中加入15ml水并用乙酸乙酯萃取两次(每次15ml)。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)并用少量乙酸乙酯和环己烷重结晶。得到白色固体状的所需产物(95mg，51％)，MSm/e＝376.3(M+H+)。
实施例142-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例13的一般方法(方法2)从2-甲基咪唑和3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(从4-溴-2-甲基-1-三氟甲氧基-苯制得)制得标题化合物，MSm/e＝406.2(M+H+)。
实施例152-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶步骤15-甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶将2-甲基咪唑(2.0g，24mmol)和2-氟-5-甲基吡啶(5.41g，49mmol)溶于40ml二甲基甲酰胺。加入碳酸铯(23.8g，73mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入100mL水中并用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到棕色油状的所需化合物(4.0g，95％)，MSm/e＝174.1(M+H+)。
步骤22-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶按照实施例13的步骤2、3和4的一般方法(方法2)从5-甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶制得标题化合物，MSm/e＝323.3(M+H+)。
实施例162-氯-5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和5-氨基-2-氯吡啶制得标题化合物，MSm/e＝344.1(M+H+)。
实施例172-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶按照实施例15的一般方法从2-甲基咪唑和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶制得标题化合物，MSm/e＝391.1(M+H+)。
实施例182-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡嗪按照实施例15的步骤1和实施例12的步骤4的一般方法从5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑(参见中间体的合成，实施例C)和2-氯吡嗪制得标题化合物，MSm/e＝310.2(M+H+)。
实施例192-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例13的一般方法(方法2)从2-甲基咪唑和4-氯苯基硼酸制得标题化合物，MSm/e＝342.1(M+H+)。
实施例202-氯-4-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3-氯-2-氟苯胺制得标题化合物，MSm/e＝360.1(M+H+)。
实施例212-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例13的一般方法(方法2)从2-甲基咪唑和3-(三氟甲基)苯基硼酸制得标题化合物，MSm/e＝376.3(M+H+)。
实施例222-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和3-氯-4-氟苯胺制得标题化合物，MSm/e＝360.0(M+H+)。
实施例232-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶按照实施例15的一般方法从2-甲基咪唑和2-氯-6-甲基-吡啶制得标题化合物，MSm/e＝323.3(M+H+)。
实施例242-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-(三氟甲基)-吡啶按照实施例15的一般方法从2-甲基咪唑和2-氯-6-三氟甲基吡啶制得标题化合物，MSm/e＝377.1(M+H+)。
实施例252-氯-4-[2，5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺制得标题化合物。
实施例262-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶标题化合物按照一般方法4和方案4的一般方法制得。
步骤11-(1-乙氧基-乙烯基)-4-氟-苯将10.0g 4-氟-碘苯、21.1g 1-乙氧基乙烯基三丁基锡和2.6g四(三苯基膦)钯的130ml甲苯溶液在氩气氛下回流过夜。将深棕色溶液用助滤剂过滤并真空浓缩。将粗品深棕色油(7.49g)直接用于下一步骤。
步骤2[1，1，1-三氯-4-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮将7.49g 1-(1-乙氧基-乙烯基)-4-氟苯的3.6mL吡啶溶液在0℃下加入到8.19g三氯乙酰氯中。将悬浮液用15ml干燥二氯甲烷稀释，然后在室温下搅拌过夜。将形成的深棕色悬浮液真空浓缩，用硅胶柱过滤，用庚烷和乙酸乙酯的9∶1混合物作为洗脱剂。浓缩后得到28g红棕色油，将其通过硅胶色谱再纯化，用庚烷和乙酸乙酯的19∶1混合物作为洗脱剂。将得到的棕色油(10.15g)直接用于下一步骤。
步骤35-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯将10.15g[1，1，1-三氯-4-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮的50ml乙醇溶液滴加到2.1ml甲基肼和4.7ml 9N HCl/EtOH的250ml乙醇溶液中。将反应混合物搅拌回流2小时。将黄色溶液冷却并真空浓缩。向残余物中加入200ml二氯甲烷。将有机相依次用1N HCl溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥并浓缩后，将粗产物(8.56g)通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作为洗脱剂。蒸发溶剂得到黄色油状的所需化合物(2.79g，35％)，其在静置时固化，MSm/e＝249.1([M+1]+)。
步骤45-(4-氟-苯基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向充分搅拌的2.79g 5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的100ml乙腈溶液中加入1.71g碘和3.70g硝酸铈铵。将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后将红色溶液冷却并真空浓缩。向残余物中加入200ml乙酸乙酯。将有机相依次用5％亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥并浓缩后，得到米色固体4.06g(96％)，该固体足够纯净并且直接用于下一步骤。MSm/e＝375.3([M+1]+)。
步骤55-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向-78℃的4.06g 5-(4-氟-苯基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的80mL干燥THF溶液中滴加8.13ml 1.6M正丁基锂的THF溶液，维持温度在-70℃以下。将该溶液在-75℃下搅拌15分钟，然后加入1.4ml甲基碘。将反应混合物在-75℃下搅拌30分钟然后使其升温至室温。将该混合物用乙酸乙酯和盐水进行后处理。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物(3.15g)通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯2∶1)。得到黄色油状的所需产物(1.00g，35％)，其在静置时固化。MSm/e＝263.1([M+1]+)。
步骤65-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲氧基甲基-酰胺向在0℃下冷却的0.54g N，O-二甲基羟基胺乙酯的10mL干燥二氯甲烷悬浮液中滴加2.8ml 2M的三甲基铝的庚烷溶液。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。然后在0℃下滴加0.65g 5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的4ml干燥二氯甲烷溶液。将该溶液升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并滴加20ml水。将水相的pH用1N氢氧化钠溶液调节至7-8。将该混合物用二氯甲烷和水进行后处理。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯7∶3)。得到无色油状的所需产物(0.52g，68％)，MSm/e＝278.0([M+1]+)。
步骤72-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酮向冷却至-65℃的10ml干燥THF中加入1.35ml 2M的二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液。然后滴加0.32g 2-氯-4-甲基吡啶的1ml干燥THF溶液，同时在-70℃下保持30分钟。然后在10分钟内滴加0.50g 5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲氧基甲基-酰胺的5ml干燥THF溶液，同时将温度保持在-65℃以下。将该溶液在-60℃下搅拌2小时，然后升温至0℃并在该温度下搅拌20分钟。然后在-50℃下滴加0.31ml乙酸，将该溶液加热至室温并搅拌过夜。将该混合物真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯。将有机相用饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物(0.67g，黄色油)通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯4∶1)。得到白色固体状的所需产物(0.27g，70％)，MSm/e＝344.0([M+1]+)。
步骤83-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-丙烯醛向冷却至0℃的15ml干燥二氯甲烷中加入0.34ml二氯甲烷-氯化二甲基亚氨基季铵盐。然后在0℃下于5分钟内加入0.35g 2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酮的6ml干燥二氯甲烷溶液。将黄色悬浮液在0℃下搅拌2.5小时，然后用20ml二氯甲烷稀释。将有机相用饱和碳酸氢盐溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物(0.42g，浅黄色固体)直接用于下一步骤，MSm/e＝389.1(M+)。
步骤92-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶向冷却至0℃的11ml THF中加入0.26g叔丁醇钾和20μl水。然后在0℃下加入0.40g 3-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-丙烯醛的7ml THF溶液。在5℃下搅拌1小时后，加入10ml 5％碳酸氢盐溶液并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物(0.28g，黄色油)通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯4∶1)。得到白色固体状的所需产物(0.275g，82％)，MSm/e＝326.0(M+)。
实施例272-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法3制得。
步骤15-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛将2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(2.0g，6.42mmol)溶于50mL THF并冷却至-70℃。加入二异丙基氨化锂2M/THF(4.8ml，9.6mmol)并将该混合物在-70℃下搅拌15分钟。加入二甲基甲酰胺(0.69ml，9.0mmol)并在-70℃下继续搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶2)。得到黄色固体状的所需化合物(220mg，10％)，MSm/e＝340.0(M+H+)。
步骤22-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶向100mg(0.29mmol)5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛的3ml干燥二氯甲烷溶液中加入125mg(0.775mmol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)。将该混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并用水和二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)。得到浅黄色固体状的所需化合物(47mg，44％)，MSm/e＝362.1(M+H+)。
实施例28[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇向100mg(0.29mmol)5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例26)的5ml甲醇溶液中于0℃下加入11mg(0.29mmol)硼氢化钠，然后将该混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液终止反应并蒸发。将残余物用水和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)。得到白色固体状的所需化合物(40mg，40％)，MSm/e＝342.1(M+H+)。
实施例292-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶该化合物按照以上所述的一般方法5制得。
步骤11-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯将2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(1.67g，10.5mmol)(实施例C)、3-三氟甲基-4-甲氧基苯胺(2.0g，10.5mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(0.13g，0.52mmol)在75℃下在甲苯(15ml)中搅拌4小时。将反应混合物在40℃下真空蒸发。将残余物溶于原乙酸三乙酯(14.3ml，78mmol)并加入对甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.52mmol)和钯炭(0.6g)。将反应混合物在氢气氛下搅拌4小时。将深色悬浮液过滤并蒸发至干。将粗产物在0℃下用TBME和正庚烷重结晶。得到浅棕色固体状的所需产物(1.28g，36％)，MS∶m/e＝343.1(M+H+)。
步骤22-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-乙酮将1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.8g，2.3mmol)和2-氯-4-甲基吡啶(0.36g，2.8mmol)溶于10mL甲苯。将该溶液滴加到二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(1.17g，5.84mmol)在15mL甲苯中的冷却(0℃)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。加入0.4mL乙酸并将该混合物用水、饱和NaHCO3溶液和盐水萃取。将水层用甲苯(100mL)洗涤。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，粗产物[(0.8g，81％)，[MSm/e＝424.5(M+H+)]不经进一步即可用于下一步骤。
步骤33-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-丙烯醛将2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-乙酮(0.8g，1.9mmol)的8mL二氯甲烷溶液滴加到冷却的(0℃)二氯甲烷-氯化二甲基亚氨基季铵盐(0.6g，4.7mmol)的4mL二氯甲烷悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应液用10mL水稀释并用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 8。分层，将水层用100mL二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，合并，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗产物[(0.9g，100％)，MSm/e＝470.3(M+H+)]不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤42-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶将3-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基]-丙烯醛(0.9g，1.9mmol)的8mL THF溶液滴加到冷却的(0℃)叔丁醇钾(0.47g，4.2mmol)在4mL THF和水(0.04mL，2.1mmol)中的悬浮液中。将浅棕色反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯、饱和NaHCO3溶液、水和盐水萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞0∶100)得到白色固体状的所需产物(0.15g，19％)，MSm/e＝406.2(M+H+)。
实施例302-氯-4-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例29的一般方法(一般方法5)从2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(实施例C)和3，5-二氟-4-甲氧基苯胺(实施例D)制得标题化合物[MSm/e＝373.9(M+H+)]。
实施例312-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例29的一般方法(一般方法5)从2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(实施例C)和4-甲氧基-3-三氟甲氧基苯胺(实施例E)制得标题化合物[MSm/e＝421.9(M+H+)]。
实施例322-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例29的一般方法(一般方法5)从2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(实施例C)和3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯胺(实施例F)制得标题化合物[MSm/e＝421.9(M+H+)]。
实施例333-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶按照实施例15的一般方法从2-甲基咪唑和3，5-二氟吡啶制得标题化合物，MSm/e＝327.0(M+H+)。
实施例344-{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-氟-苯基}-吗啉将2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(0.08g，0.23mmol)(实施例4)、吗啉(0.041g，0.46mmol)和碳酸钾(0.13g，0.92mmol)在1mL DMSO中的混合物在100℃下搅拌60小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和水萃取两次。将有机层用盐水洗涤，合并，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞30∶70)，用二异丙基醚重结晶得到白色固体状的所需产物(8.0mg，8％)，MSm/e＝411.2(M+H+)。
实施例352-氯-4-[1-(4-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和4-氟-2-三氟甲氧基苯胺(实施例G)制得标题化合物，MSm/e＝410.0(M+H+)。
实施例362-氯-4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照实施例2的一般方法(方法1)从(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯和2-氟-4-三氟甲氧基苯胺(实施例H)制得标题化合物，MSm/e＝410.1(M+H+)。
实施例37以下实施例可按照一般方法1或一般方法5制得2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；和
2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
中间体的合成实施例A(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯在化合物X的该实施例中，R2和R4均是甲基。然而，应当理解，本领域技术人员利用以下实施例的方法能够制备其中R2和R4不是甲基的其它的式X化合物步骤14-[1-二甲基氨基-乙-(Z)-叉基]-2-甲基-4H-唑-5-酮将N-乙酰基甘氨酸(10.0g，85.4mmol)和磷酰氯(19.6ml，213.5mmol)混合并冷却至5℃。在30分钟内于5-10℃下缓慢滴加N’，N-二甲基乙酰胺(19.7ml，213.5mmol)(放热！)。将反应混合物在45℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。加入二氯甲烷(35ml)并将该混合物倒入200ml冰水中。将pH用氢氧化铵调节至pH 8，将该混合物用50ml二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液用30ml水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到浅棕色固体状的所需化合物(7.40g，51％)，MSm/e＝169.2(M+H+)。
步骤2(Z)-2-乙酰基氨基-3-二甲基氨基-丁-2-烯酸乙酯将4-[1-二甲基氨基-乙-(Z)-叉基1-2-甲基-4H-唑-5-酮(7.4g，44.0mmol)溶于乙醇(50ml)并在室温下加入氢化钠(0.10g，4.4mmol)。将深色溶液回流1小时。蒸发溶剂，粗产物[MSm/e＝215.5(M+H+)]不经任何的进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例B5-碘-2，4-二甲基-1H-咪唑在化合物XIX的该实施例中，R2是甲基，R4是甲基且X是氯。然而，应当理解，本领域技术人员利用以下实施例的方法能够制备其中R2和R4不是甲基且X不是氯的其它的式XIX化合物
将2，4-二甲基咪唑(5.0g，52mmol)在100ml乙腈中形成悬浮液并加入N-碘琥珀酰亚胺(14.0g，62.4mmol)。将反应混合物搅拌回流16小时，然后蒸发并用饱和NaHSO3溶液脱色。加入水并用100ml乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到浅棕色固体状的所需产物(5.10g，44％)，MSm/e＝223.0(M+H+)。
实施例C2-羟基亚氨基-3-氧代丁酸乙酯标题化合物从乙酰乙酸乙酯按照参考文献Robinson，Stanislawski &Mulholland，The Journal of Organic Chemistry，66卷12期，4148-4152(2001)制得。
实施例D3，5-二氟-4-甲氧基苯胺标题化合物从2，6-二氟苯酚按照参考文献Qiu，Stevenson，O’Beirne和Silverman，J.Med.Chem.1999，42，329-332制得。
实施例E4-甲氧基-3-三氟甲氧基苯胺标题化合物可按照专利WO 2004007444制得。
实施例F3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯胺标题化合物可按照专利WO 9613492制得。
实施例G4-氟-2-三氟甲氧基苯胺标题化合物可按照专利EP 318704制得。
实施例H2-氟-4-三氟甲氧基苯胺标题化合物可按照专利EP 318704制得。
药物组合物的制备实施例I以常规方式生产具有如下组成的片剂mg/片活性成分 100乳糖粉 95白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2片重 250实施例II以常规方式生产具有如下组成的片剂mg/片活性成分 200乳糖粉 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片重 400
实施例III生产具有如下组成的胶囊mg/胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素 34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量 150将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.通式(I)的化合物及其可药用盐 其中A或E中的一个是N且另一个是C；R1是卤素或氰基；R2是低级烷基；R3是芳基或杂芳基，它们任选地被下列取代基所取代一、二或三个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基、NR’R”的取代基或1-吗啉基或1-吡咯烷基，其任选地被(CH2)0，1OR取代，或哌啶基，其任选地被(CH2)0，1OR取代，或1，1-二氧代-硫代吗啉基或哌嗪基，其任选地被低级烷基或(CH2)0，1-环烷基取代；R是氢、低级烷基或(CH2)0，1-环烷基；R’、R”彼此独立地是氢、低级烷基、(CH2)0，1-环烷基或(CH2)nOR；n是1或2；R4是CHF2、CF3或C(O)H、CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
2.式Ia化合物及其可药用盐 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
3.式Ib化合物及其可药用盐 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
4.权利要求2或3中的任何一项所述的化合物及其可药用盐，其中R1是卤素；R2是甲基或异丙基；R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们可以被一个或多个氯、氟、低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基或环烷基所取代；并且R4是CHF2；CH2R5，其中R5是氢、OH或C1-C6-烷基。
5.权利要求2所述的式Ia化合物，其中R3是未取代的或取代的杂芳基，并且其中的取代基选自氯、氟、CF3和低级烷基。
6.权利要求5所述的式Ia化合物，该化合物选自2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶；2-氯-5-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-吡嗪；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶；2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-6-(三氟甲基)-吡啶；和3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶。
7.权利要求2所述的式Ia化合物，其中R3是被一个或多个氯、氟、CF3、低级烷基、低级烷氧基、CF3O或1-吗啉基所取代的芳基。
8.权利要求7所述的式Ia化合物，该化合物选自2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-(2，5-二甲基-1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[5-二氟甲基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；4-{3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-5-氟-苯基}-吗啉；2-氯-4-[1-(4-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[2，5-二甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；2-氯-4-[1-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶和2-氯-4-[1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
9.权利要求3所述的式Ib化合物，其中R3是被一个或多个氟取代的芳基。
10.权利要求9所述的式Ib化合物，该化合物是2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-吡啶。
11.制备权利要求2所述的式Ia化合物的方法，该方法包括将式II化合物 与式III化合物反应 以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
12.制备权利要求2所定义的式Ia化合物的方法，该方法包括将式IV化合物 与式V化合物反应 以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
13.制备权利要求2所定义的式Ia化合物的方法，该方法包括将式Ic化合物 与式VI化合物反应R4-X(VI)以得到式Ia化合物；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义且X是卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
14.制备权利要求3所述的式Ib化合物的方法，该方法包括将式XXVI化合物 与式XXVII化合物反应 以得到式XXVIII化合物 并且将式XXVIII化合物转化成式Ib化合物；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
15.用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症的含有一种或多种权利要求1-10中的任何一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
16.用于治疗和预防急性和/或慢性神经病学疾病、尤其是焦虑，或者用于治疗慢性和急性疼痛、防止药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、尿失禁、肥胖、脆X综合征或孤独症的权利要求15所述的药物。
17.用于治疗或预防疾病的权利要求1-10中的任何一项所述的化合物及其可药用盐。
18.权利要求1-10中的任何一项所述的化合物及其可药用盐在生产用于治疗和预防mGluR5受体介导的病症的药物中的用途。
19.权利要求18所述的用途，用于生产用于治疗和预防急性和/或慢性神经病学疾病、尤其是焦虑，或者用于治疗慢性和急性疼痛、防止药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、尿失禁、肥胖、脆X综合征或孤独症的药物。
20.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的二唑衍生物，其中A、E、R
文档编号A61P25/22GK1960984SQ200580017893
公开日2007年5月9日 申请日期2005年5月23日 优先权日2004年6月1日
发明者B·布特尔曼, S·M·切卡雷利, G·杰什科, S·科茨威斯基, R·H·P·波特, E·维埃拉, P·斯普尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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