嘌呤活性和ains活性的结合在制备抗血栓或抗炎药中的应用的制作方法
专利名称：嘌呤活性和ains活性的结合在制备抗血栓或抗炎药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘌呤活性和非甾体抗炎药(AINS)活性的结合在制备抗血栓或抗炎药中的应用。
有时也会发生血凝块(或血栓)的形成不是在血管壁上。由血小板聚集形成的血凝块沉淀在动脉管形成粥样斑块，这可能引起心肌梗塞、脑梗塞或其它梗塞，还可导致臂或腿动脉急性局部缺血。血流量的减少进一步增加发生严重血栓的危险，尤其是在内部器官静脉血管网中，由血栓上脱离的血凝块还可能引起肺动脉阻塞导致肺血管栓塞。
预防血栓形成可以使用抗凝血剂以及血小板凝集抑制剂。环氧酶抑制剂可特别地抑制血栓烷A2的合成，同时具有凝血和收缩血管的功能。因此，环氧酶抑制剂可以构成有效的抗血栓药物。现在对这种病症是使用小剂量的阿司匹林。
同样核苷酸也有许多生理学作用，包括血管的收缩、心脏的挛缩和血小板的凝集。
具体而言，ADP在通过某些血小板P2受体引发血小板凝集中起着关键的作用，特别是受体P2X1、P2Y1和P2T。AMP是通过P1受体起作用(具体为P1A2a受体)。
现已发现嘌岭活性和非甾体抗炎药(AINS)活性的结合可以在抑制血小板凝集过程中获得协同增效作用。该结合可以通过以下方式实现给药对嘌呤能受体起作用的产品和AINS，或者给药其中一个(或)多个嘌呤分子通过共价键并任选通过至少一间隔臂与一个或多个AINS分子连接的产品。此等产品特别是以下将要描述的式I产品。
这里所述的嘌呤活性是指对血小板凝集抑制作用中所涉及的受体以及AMP和/或腺苷的天然配体(例如P1型受体)具有激动活性，或者对血小板凝集中涉及的受体(前聚受体)以及ADP天然配体(例如P2型受体)具有拮抗剂活性。
已经发现AMP单独使用具有抗血小板凝集的活性，而且在制备抗血小板凝集的药物时，AMP可以用作活性组份。
众所周知，炎症是血管化活组织对局部损伤(外伤、感染、化学品的刺激等)的防御性反应，组织炎症的特征是红、肿、痛。损伤最初引起血管舒张并伴随着血管通透性的增加，这有利于白细胞向受损伤部位的迁移。许多化学介质参与炎症反应，其中要特别指出的是花生四烯酸(AA)的代谢产物。这种代谢产物在血管受损伤部位发生作用后，随即迅速消失。花生四烯酸是细胞膜磷脂的组份，在多种刺激作用下，细胞膜磷脂释放出游离AA，其随后进行代谢转化，这其中两种最重要的酶是环氧酶(Cox)和脂氧酶(Lipox)。炎症反应时产生AA的细胞主要是白血球和血小板。
环氧酶代谢后产生前列腺素和血栓烷，这些物质有许多生物活性，取决于被代谢的细胞。所述生物活性例如有血管扩张、增加血管通透性、增加疼痛感和引起发烧等。
脂氧酶代谢后产生白三烯，在如类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、痛风等多种疾病中白三烯促进炎症的发展。
实际上已知的最有效的抗炎物质是在花生四烯酸代谢过程中起作用者甾体抗炎药会抑制磷脂酶，非甾体抗炎药(AINS)会抑制环氧酶，从而阻断了前列腺素和血栓烷的生成。
环氧酶存在2种同功酶，Cox-1酶的表达是恒定的，主要是在胃中，诱导型的Cox-2酶只是在发炎时表达。Cox-1酶产生的前列腺素在胃中具有保护胃壁粘膜抵御周围酸性环境的功能，大部分的AINS同时抑制Cox-1和Cox-2酶，造成的副作用如胃壁膜损害，有胃出血和形成胃溃疡的危险。现在知道AINS(例如罗非考昔和塞来昔布)没有这些缺点，因为它们是Cox-2酶的特异性抑制剂。
同样已经知道某些嘌呤(如腺苷和AMP)是抗炎剂。例如，腺苷(内源或外源)保护细胞对抗氧自由基和抑制白细胞和嗜中性白细胞。在抗炎时，AMP能抑制白细胞的移动。另外，腺苷参与了甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶的作用机制，可用于治疗类风湿性关节炎。腺苷同样能抑制人的各种前炎性细胞因子的释放，如IL-6、IL-8、IL-12、TNF。
已发现嘌呤活性和AINS活性的结合在抑制炎症反应时可获得协同增效作用。该结合可以通过以下方式实现给药对嘌呤能受体起作用的产品和AINS，或者给药其中一个(或)多个嘌呤分子通过共价键并任选通过至少一间隔臂与一个或多个AINS分子连接的产品。此等产品特别是以下将要描述的式I产品。
在本发明专利申请中，所述的嘌呤是指带有嘌呤碱的核苷及核苷酸，特别是腺苷以及相应的磷酸盐，尤其是AMP、ADP和ATP、鸟苷、GMP、GDP、GTP、肌苷以及它们的单磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、以及它们的衍生物或类似物，尤其是医药上可接受的盐(例如具有胺官能团的核苷和核苷酸，或核苷酸的碱盐)。更广义而言，嘌呤是指对嘌呤能受体可产生作用的所有物质，同样被称为嘌呤能受体(特别是对AMP和腺苷敏感的受体P1，和对ADP和ATP敏感的受体P2)。这些物质是已知的或可以依照已知方法进行研究的物质。嘌呤活性是在所限定的嘌呤存在下获得的活性。嘌呤类似物中，特别是在抗凝血药物制备时，应该指出的是P1型受体的激动剂和P2型受体的拮抗剂。这些激动剂和拮抗剂是已知的，参看网站ww.Sigma-aldrich.com，RBI部分。另外，这些激动剂和拮抗剂的研究可以依照已知的常规简单实验来完成。当然，在结合嘌呤和AINS来制备抗凝血药物时，不使用ADP(也不用其激动剂)作为活性组分。
本文中的“衍生物”广义上是指那些通过改变化学官能团或原子或活性产品的基团原子而得到的产物，它们有着与活性产品相同的生理学活性。作为例子，具有酸官能团的活性产品的衍生物可以是盐(例如钠盐，其它碱金属盐，或与胺生成的盐，如哌嗪盐或赖氨酸盐)，或所述酸与醇反应生成的酯类，或是这些酸与胺反应生成的酰胺；具有胺官能团的活性物质的衍生物是酰胺和通过这些胺与酸反应生成的盐；具有醇官能团的活性产品衍生物是通过所述醇与酸反应生成的酯。
非甾体抗炎药或AINS，组成一类已知的抗炎药，它们有很多共有的性质，首先抑制环氧酶的活性，这使它们具有抑制前列腺素合成的能力。AINS还有其它的共有特性，停止氧化磷酸化作用，改变细胞内Ca离子移动，活化NO诱导合成酶的合成，核遗传因子κ的作用等等。可能这些性质中的一个或多个性质是AINS对嘌呤起到协同增效作用的原因，但也同样可能涉及到其它已知的或未知的作用。
在非甾体抗炎药中，可以列出(参看MERCK INDEXK，第12版，治疗类和生物活性索引)-氨芳基羧酸衍生物，如恩芬那酸，依托芬那酸，氟芬那酸，异尼辛，甲氧芬酸，甲芬那酸，尼氟酸，他尼氟酯，特罗芬那酯，托芬那酸；-芳基乙酸衍生物，如醋氯芬酸，阿西美辛，阿氯芬酸，氨芬酸，呱氨托美丁，溴芬酸，丁苯羟酸，桂美辛，氯吡酸，双氯芬酸，依托度酸，联苯乙酸，芬克洛酸，芬替酸，葡美辛，异丁芬酸，吲哚美辛，三苯唑酸，伊索克酸，氯那唑酸，甲嗪酸，莫苯唑酸，奥沙美辛，吡拉唑酸，丙谷美辛，舒林酸，噻拉米特，托美丁，托品因(tropesine)，佐美酸；-芳基丁酸衍生物，如布马地宗，丁布芬，芬布芬，联苯丁酸；-芳基羧酸衍生物，如氯环茚酸，酮咯酸，氨苄噻吡酯(tinodirine)；-芳基丙酸衍生物，如阿明洛芬，苯洛芬，柏莫洛芬，布氯酸，卡洛芬，非诺洛芬，氟诺洛芬，氟吡洛芬，布洛芬，异丁普生，吲哚洛芬，酮洛芬，洛索洛芬，萘普生，丙嗪，吡酮洛芬，吡洛芬，普拉洛芬，丙替嗪酸，methiazinic acid，舒洛芬，噻洛芬酸，布莫洛芬，扎托洛芬，maproxen；-水杨酸衍生物，如醋氨沙洛，阿司匹林，贝诺酯，溴水杨醇(bromosaligenine)，乙酰水杨酸钙，二氟尼柳，依特柳酯，芬度柳，龙胆酸，乙二醇水杨酸酯，咪唑水杨酸酯，赖氨酸水杨酸酯，5-氨基水杨酸，吗啉水杨酸酯，水杨酸1-萘酯，奥沙拉秦，帕沙米特，乙酰水杨酸苯酯，水杨酸甲酯，水杨酸苯酯，醋水杨胺，[2-(氨基羰基)苯氧基]醋酸，水杨酰硫酸，双水杨酯，柳氮磺吡啶，aspalatone；以及水杨酸氮脂或阿司匹林氮酯如2-乙酰氧基苯甲酸2-(2-硝氧基)-丁基酯和2-乙酰氧基苯甲酸2-(2-硝氧基甲基)苯基酯；-其它的羧酸衍生物，如ε-乙酰氨基己酸，3-氨基-4-羟基丁酸；-吡唑或吡唑啉酮的衍生物，如二苯咪唑，依匹唑，阿扎丙宗，苄哌立隆，非普拉宗，琥布宗，布马地宗，氯非宗，凯布宗，莫非布宗，丙酯非宗，吗拉宗，羟布宗，保泰松，哌布宗，异丙安替比林(propyphenazone)，吡嗪安替比林(pyrazinophenazone)，雷米那酮，噻唑啉保泰松(thiazolinobutazone)，托美丁，安替比林，正氨基比林，安乃近，dipyrone，阿扎丙宗，塞来考昔；-噻嗪羧基酰胺的衍生物，如安吡昔康，屈昔康，伊索昔康，氯诺昔康，吡罗昔康，替诺昔康；-其它抗炎药，如S-腺苷甲硫氨酸，阿米西群，苄达酸，苄达明，波药醇(α-bisabolol)，布可隆，联苯吡胺，地他唑，依莫法宗，非普地醇，愈创蓝油烃，萘丁美酮，尼美舒利，奥沙西罗，瑞尼替林，哌立索唑，普罗喹宗，替尼达普，齐留通，罗非考昔；-以及AINS的一氧化氮供体衍生物，如氮酯，硝基或亚硝基衍生物，在下列专利中有所描述EP 0670825、US 5 700 947、WO95/30641、US 5 703 073、US 6 043 232和US 6 043 233。
在前面给出的AINS的目录中，国际通用名同样适用于在医药上目前使用的活性组分衍生物(例如它们的酸和盐)。
AINS(包括含有羧基的AINS)是已知的产品，在THE MERCKINDEX(第12版)中有描述，其内容(包含关于AINS的数据和附注)在此并入作为参考。
在使用的抗炎药中，感兴趣的是选择一个选择性抑制或优先抑制Cox-2的产品(例如罗非考昔、塞来昔布、萘丁美酮)。
依据本发明获得的药物的活性组分可以单独存在，每种分别地为合适的药物形式，而且还可合并在一个包装中。
但为了方便这些活性组分同时使用，一般优选制备包含两种活性成分且为单个药物形式的药物，其还可任选包含合适的药物赋形剂。
当然，一个产品同时具有嘌呤活性和AINS活性应被考虑构成一个具有2种活性的结合体，并且根据本发明作为单独活性组分起作用。例如，一个嘌呤和一个AINS可以在2个分子之间建立一个化学键把它们结合起来。可以用带有羧基的AINS的羧基酰胺化嘌呤的胺基团，或酯化具有嘌呤活性的产品的一个或多个醇官能团，所述AINS例如是乙酰水杨酸、甲芬那酸、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、舒林酸等。可以酰胺化嘌呤的胺官能团或酯化嘌呤中糖的一个或多个醇基(核苷或核苷酸)。同样得到一个同时具有嘌呤活性和AINS活性的酰胺化产物。此等产品例如是以下将要描述的式I产品。
根据本发明而得的药物可通过口腔、舌下、鼻腔、肺、直肠或非胃肠道(例如血管内、肌肉、经皮、关节内)途径给药。
为此，它可以是允许在口腔给药的剂型(特别是胶囊、可口服的溶液或乳浊液、粉末、胶体、颗粒、片剂或药片剂)，通过鼻腔给药的剂型(如滴剂溶液或喷雾剂)，通过肺给药的剂型(耐压瓶装气雾剂)，通过直肠途径给药的剂型(栓剂)，通过皮肤途径给药的剂型(乳膏剂，软膏剂或透皮装置，如贴或片)，通过注射给药的剂型(可注射的溶液，可以还原成可注射溶液的冻干粉末)，或以透粘膜例如通过舌下给药的剂型(耐压瓶装溶液或口腔粉质片剂)。
使用常用方法来制备这些药物的剂型，而且可以包括合适的赋形剂和载体。
本发明的药物可以按允许给药量来制备，例如对于1个人每天10到1000mg的嘌呤，可以另外给药足量的AINS，例如每天10到3000mg的AINS。
例如，成年人每天可以给药50到500mg剂量的AMP和10到1000mg的阿司匹林。可以用等量的腺苷代替AMP。如果希望用嘌呤代替AMP和/或用其他AINS代替阿司匹林，以等剂量的其他嘌呤代替确定量的AMP和/或用等剂量的其他AINS代替已被定量的阿司匹林，可以容易地改变以上提到的剂量。用经典抗炎实验可以确定它们的等剂量。与已定量AMP相等同的嘌呤剂量是在下面所描述的实验中具有与AMP相若的抗凝血作用的剂量。
当然，可以根据被治疗患者的体重而改变相应的剂量。
根据本发明得到的药物可以作为抗血栓和抗凝血剂来给药，用于治疗心绞痛、下肢血液循环不足，预防动脉粥样硬化患者的梗塞，也避免梗塞的复发，尤其是心肌梗塞和脑梗塞。
根据本发明得到的药物同样可以作为抗炎药剂来使用，用于所有抑制或限制炎症的疾病，尤其是关节炎、类风湿性关节炎、肌腱炎、痛风的治疗，且用于治疗肠炎、痛经、创伤后浮肿、脊锥关节僵硬关节炎和所有抗疼痛和抗发烧的疾病。
此外，血管成形术后，用球囊使动脉受迫扩张相当于动脉壁内皮细胞层(内皮细胞层是动脉内部的保护层)受到损伤，它的损伤使之启动了细胞自动修复机能。平滑肌细胞，在内皮细胞层下面，分泌各种必不可少的生长因子。危险来自于由炎症修复反应引起的反应部位的壁层增生(其就是一个异常区域)，随之血管壁增厚，引起一个新的狭窄的出现(再狭窄)，由增生作用引起的。30％血管成形术在6个月之后出现再狭窄。应该重新扩大或求助于外科医生。多种的方法可以减少再狭窄金属支撑器的使用(实施扩张术后保持血管扩张)，原位放射疗法，在再狭窄部位使用抗炎抑制剂抑制再狭窄。鉴于壁层的反应是在扩张术创伤之后马上发生，最后的方法是合理的。
嘌呤和AINS的结合物(例如阿司匹林-腺苷或舒林酸-腺苷)，在血管成形术后立即给药可以抑制或减小再狭窄。
正如上面所述，可以用单个产品代替嘌呤和AINS的组合，在该单个产品中嘌呤或嘌呤的类似物以共价形式与AINS结合，例如以下将要描述的式I产品。
本发明还涉及一个新产品，其包含AINS和通过共价键连接在该AINS上的嘌呤，还可任选经过至少一个间隔臂。
所述产品特别是那些相应于以下式I者(A-)m(X)p(-B)n(I)其中A是AINS分子部分，B是嘌呤部分，X代表存在于A和B之间的共价键，或是将至少一个A部分连接在至少一个B部分上的间隔臂，m是从1到3的整数，n是从1～3的整数，p代表0或小于等于m与n中的最大数。
事实上，可以在单独的间隔臂上插入一个或多个A和/或B部分，或者在B部分上插入一个或多个A-X基团(m＝p且n＝1)，或者在A部分上插入一个或多个X-B基团(此时n＝p且m＝1)。当p＝0时，或者是1个或多个A部分连接到1个B部分上(n＝1)，或者是一个或多个B部分连接到1个A部分上(m＝1)。
可以使用式I产品的盐，特别是碱金属盐，如钠盐或钾盐；这些盐例如可以是磷酸盐、苯酚盐等等。在少数情况下，当这些产品包含胺基时，同样可以使用式I产品的加成盐(例如形成盐酸盐)。
间隔臂与基团A和B之间的键是共价键。这些化学基团在A与B(当p＝0时)、或者在A与X之间、或者在X与B之间(当p不为0时)形成连接，例如是羧基酯基、羧酰氨、硫代羧基酯或硫代羧酰氨。
在式I中，A代表具有羧基的AINS的酰基部分(AINS的分子式为A-OH)，B代表具有连接在X或者连接在A(此时没有间隔臂)上的嘌呤碱的核苷或核苷酸部分，其中通过嘌呤碱中伯氨基上的氮和/或通过带有嘌呤碱的核苷或核苷酸中羟基上的氧进行连接；例如一个或多个A基团或A-X基团可以通过所述核苷中伯羟基上的氧和/或通过所述核苷酸中仲羟基上的氧与B连接。在这种情况下，B部分嘌呤的分子式为BH。
在式I中，所述核苷或核苷酸特别是核糖核苷或核糖核苷酸。嘌呤可选自于腺苷、鸟苷和肌苷，同样也可以是相应的5′-单磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸盐。
间隔臂可以是双官能的脂族化合物的二价基团，(也就是说这些化合物的每个官能团的末端可以与A和与B形成共价键)。这些化合物例如可以是同时具有一个氨基基团和一个羧基基团(或硫代羧基基团)的化合物，或者还可以是同时具有一个氨基基团和一个羟基基团的化合物。
在式I中，X基团(除去末端官能团)代表二价的脂族基团，可能插入一个或多个杂原子-O-或-S-或者一个或多个杂原子基团-NH或-CO-NH-。
间隔基试剂也就是在与嘌呤和AINS反应之后产生式I产品的化合物，其中A和B通过间隔臂连接在一起，这些化合物是例如α-、β-或γ-氨基烷烃羧酸，特别是天然的α-氨基酸，如氨基乙酸、氨基丙酸、缬氨酸或亮氨酸，或肽，特别是二肽或三肽。
间隔基试剂还可以是羟基羧酸如乳酸、乙醇酸、糖醛酸(葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、核糖酸、阿糖酸、木质酸和赤酮酸)和相应的内酯或二内脂(例如丙交脂、乙交酯、δ-葡醛内酯、δ-戊酮)或醛糖二酸。
存在于间隔臂上而且在A与B形成共价键的过程中没有涉及的官能团可以用于插入另外的A和/或B部分，得到m和/或n大于1的式I产物。例如，羟酸的羟基、二羧酸氨基酸的第二个羧基、二胺代氨基酸中的第二个氨基、含羟基的氨基酸中的羟基等等。
为了制备式I化合物，可以使用经典的有机合成方法。例如，为了制备酰胺或酯，可以用羧基化合物(AINS或间隔基试剂)按以下形式反应羧酸(或硫代羧酸)卤化物，或混合酐，或活性酯如对硝基苯酯。同样可以利用偶联试剂如二环己碳二亚胺来活化酸。
对于含有核苷或核苷酸部分的式I化合物，可以使用在核酸化学中已知的方法来制备，例如在Kochetkoc和Budovskii的著作，《核酸有机化学》，Plenum Press，1971(2卷)中所介绍的相关的内容，该文献的内容在此并入作为参考。
当然，当生成式I中的A、B或X的化合物包含多个可反应活泼官能团时，按化学计量的比例进行反应(根据想要反应的A和/B的前体数量)，或把不希望反应的基团暂时保护起来。为此目的，可以使用暂时保护的方法保护所述的反应基团。这些暂时保护基团的方法是已知的，特别是那些研究肽的合成时已做了深入研究的方法。例如，基团-NH2可以通过苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、甲苯磺酰基来保护；羰基可以通过使之生成苯甲基酯、四氢吡喃酯或丁基酯来保护；羟基可以通过反应生成酯(例如醋酸酯)，生成四氢吡喃醚、苯甲醚或三苯甲基醚，或生成缩醛(包括形成丙酮化合物，连位1，2-乙二醇)来保护。各种化学基团的保护与去保护反应是已知的，例如在“高等有机化学，方法与结论”第3卷，Interscience出版(1963)，159页以及191页部分。同样在T.W.Green的“有机合成中的保护基”的著作中(Wiley-Interscience Publication(1991))也进行了介绍。被引用的这些著作的内容在此并入作为参考。
核苷或核苷酸中伯醇的磷酸化(或去磷酸化)可以使用自然界的酶(例如磷酸酶、磷酸激酶)。
式I产品中，特别指出符合式Ia的产品A-B (Ia)其中，A与B如前所做的定义。A代表具有羧基的AINS的酰基部分，与B连接的键是例如通过与式BH的嘌呤的胺或醇官能团反应分别形成酰胺或酯而形成。
在式I或Ia的产品中，特别指出的是通过水杨酸、乙酰水杨酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生或舒林酸的酰基A与衍生于腺苷或AMP的B部分反应而生成的酰胺和酯。
当然，在式I产品中让人感兴趣的是选择较嘌呤和AINS组分表现出协同增效作用的产品。这些产品可以通过常规简单实验来挑选。另外值得注意的是，式I或Ia与AINS相比，通常具有提高的胃耐药量。
根据组成式I或Ia产品的嘌呤和AINS各自分子的比例，式I或Ia产品被以与上面描述的相同的给药方式和同等药量来使用。给药量可以通过常规已知的抗炎活性或抗凝血活性的研究实验来测定。
对于式I或Ia产品，前面给出的数据同样普遍适用于所有包含嘌呤和A1NS的产品，其中嘌呤和AINS以共价键相连，且可任选通过至少一个间隔臂。
反应物是乙酰水杨酸(来自SIGMA)和AMP(或(5′-O-磷酸)腺苷)，钠盐(来自SIGMA)。
在室温下，在14ml水中溶解0.5g的AMP。加入0.17g的K2CO3，加入0.25g的2-乙酰基苯甲酰氯，为了溶解2-乙酰基苯甲酰氯加入3ml的二氧六环。在室温下搅拌混合物12小时后蒸发溶液。
通过透析除去氯化物后，以乙酸乙酯/水/异丁醇＝1∶1∶1的混合溶液作洗脱液，通过硅胶色谱纯化得到产品。
磷酸基团与钠和钾离子生成盐。
核磁共振氢谱和31P磷谱谱图与所示结构相符合。
用类似的方法，只是把K2CO3替换为Na2CO3，得到相应的酰胺，其中磷酸基与钠离子成盐。实施例2制备式A-NH-Y的产品，其中A是水杨酰基，Y是(断离其伯胺的)AMP部分，式中NH基团代表所述AMP的伯胺基团该产品是由水杨酸与AMP的酰胺化反应制备的。
反应物是实施例1的产物，在碱性环境中去酰基化。在水中溶解此产物，且在室温下加入等量的K2CO3。在室温下反应12个小时之后，得到所述产品。
同实施例1，通过硅胶色谱纯化去酰化的产品，这个产品的磷酸基和酚基团与钠和钾离子生成盐。
以Na2CO3代替K2CO3，可以得到所要的产品，其中磷酸基和酚基与钠形成盐。实施例3制备式A-NH-Y的产品，其中A是水杨酰基，Y是断离其伯胺的腺苷部分，式中NH基团代表所述腺苷的伯胺基团a)2′，3′，5′-O-腺苷三乙酸酯混合5.34 g的腺苷和11.4ml的醋酐并溶于25ml的无水吡啶中。在室温下搅拌12小时，然后蒸发溶剂。残留物在乙醇中多次提洗，得到6.97g的白色晶体。b)N-(2-乙酰基水杨酰基)-2′，3′，5′-O-腺苷三乙酸酯将2.457g在a)中获得的产物溶解于26ml的二氯甲烷和0.95ml的三乙胺中，在0℃温度下，加入0.402g的乙酰水杨酰氯。放置反应混合液直到升温至室温，然后搅拌12小时。混合物用饱和NaCl水溶液进行萃取，萃取的有机相用MgSO4干燥。蒸发溶液，残留物用CH2Cl2/MeOH＝98∶2混合溶液通过硅胶色谱进行洗提纯化。得到白色固体的所需化合物(1.41g)。c)N-水杨酰基腺苷室温下将0.230g从b)中获得的化合物溶解于10ml甲醇/水＝7∶3的混合溶液中，加入0.232g的K2CO3。1小时后，混合物用二氯甲烷洗涤多次，水相浓缩。得到O.156g的黄色固体。
核磁共振谱图表明与所指的结构相等。AINS单独使用和AINS与腺苷联合使用或与AMP联合使用对血小板凝血的效果的研究抽取血液集于柠檬酸盐缓冲剂中，鼠或人取样前15天未经任何治疗。按照已知方法通过离心分离制备富含血小板的血浆。
使用名为“Chrono-log”的市售集合度计来测定，通过MP30 Biopac采集系统加工处理和数值化。a)AMP和腺苷对鼠的血小板凝集的效果用ADP(20μM)来刺激鼠的血小板，可以发现快速和大量(80％)的凝集现象。
在存在AMP 2.5mM或5.0mM的情况下，当加入相同浓度的ADP时，仅发现部分凝集(分别为40％和20％)，随之发生自发性解集反应。AMP的效果取决于用量。
当以腺苷(4mM)代替AMP(5mM)时，得到相当的结果。
当用ADP(20μM)刺激鼠的血小板时，30秒钟后加入AMP(10mM)，观察到迅速的解集作用。
因此，腺苷和AMP可以抑制和逆转使用ADP诱导的血小板凝集。b)AINS单独使用和与AMP联合使用对鼠血小板凝集的效果如果在血浆中加入水杨酸钠(7.5mM)，然后加入ADP(20μM)，没有观察到明显的抑制血小板凝集的现象。
当在水杨酸钠(7.5mM)和AMP(2.5mM)存在时加入ADP(20μM)，再也看不到任何血小板凝集。
同样，AMP与水杨酸钠联合使用表现出增效协同效应。
用阿司匹林(7.5mM)或吲哚美辛(0.05mM)代替水杨酸钠，得到了相同的结果。c)阿司匹林和AMP联合使用对鼠血小板凝集的效果在预先1小时静脉内注射阿司匹林(2mg/kg)和AMP(1mg/kg)的鼠上抽取血浆制备血小板。
用ADP(10和20μM)刺激血小板。剂量为10μM和20μM的ADP用于动物空白样(预先未作任何处理)，在加入ADP 3分钟后观察到大于50％的血小板凝集。
在用阿司匹林和AMP处理过的动物中，观察到弱的凝集(约20％)，约3分钟后又解集。d)实施例1的产物对鼠血小板凝集的效果在存在实施例1的产物(0.3mM)的情况下用ADP(20μM)进行刺激。
预先未处理的血浆，最大凝集量达到55％，曲线初始斜率为0.99。在有实施例1产物的情况下(在加入ADP前立即加入)，最大凝血量达到39％，曲线起始斜率为0.84。实验结果表明在这样的实验条件下，凝集减少30％-50％。
在用ADP刺激之前25分钟将实施例1中的产物加入血浆中，凝集最大量低于30％)。e)实施例1的产物对鼠血小板凝集的效果；与结合使用AMP与阿司匹林的比较用ADP(20μM)刺激血小板，或是在实施例1产物(0.3μM)存在的情况下，或是在阿司匹林(20mM)和AMP(0.25mM)存在的情况下。
在动物空白样中，ADP的刺激引起50％的血小板凝集。
在用实施例1产物处理的血浆中，凝血最大达到30％，然后解集。被阿司匹林和AMP处理的血浆中，凝血最大达到40％然后解集。
这些结果说明实施例1的产物比联合使用阿司匹林和AMP更有效。f)实施例1的产物对人的血小板的效果在有实施例1产物(0.5mM)存在的情况下，研究以ADP(20μM)刺激人的血小板的反应。空白样中，ADP引起血小板凝集最大达到80％。在存在实施例1产物的情况下，添加ADP，最大凝集不超过35％，而且3-4分钟之后开始解集。
以花生四烯酸(20μM)刺激血小板，观察到凝集是70％。当存在实施例1产物(0.005mM)的情况下，加入花生四烯酸刺激时，血小板凝集完全被抑制了。g)以胶原刺激人血小板的反应研究以胶原(Biodata)0.19mg/ml刺激人血小板的反应。2个因素需要考虑潜伏时间(在血小板与胶原接触和开始凝集之间的时间)和最大凝集程度。
以胶原刺激，使用阿司匹林(0.6mM)或水杨酸钠(2mM)或AMP(0.6mM)或实施例1产物(0.5mM)或联合使用水杨酸钠(2mM)和AMP(0.6mM)，都没有改变反应最大值。
相反地，在所示剂量，实施例1产品使即血小板与胶原接触后的潜伏期延长2倍。AMP(0.6mM)+水杨酸钠(2mM)的联合使用比实施例1的产物(0.5mM)相当。水杨酸钠(2mM)对潜伏期不起作用。在AMP(0.6mM)的情况，潜伏期约增大1.5倍。抗炎效果的研究在重20g的雄性鼠上进行实验。这个实验历时5天。在第一天J1，在脊背部分以皮下途径注射3cm3空气。所得气囊在J2、J3和J4时再充1cm3的空气。在J3、J4、J5，在炎症被诱导前1小时，通过管饲法给药，或0.1ml的水(空白样n＝14)，或100mg/kg的阿司匹林(n＝5)，或实施例1的产物100mg/kg(n＝4)，或实施例3的产物100mg/kg(n＝5)。在气囊中注射1ml 2％(重量/体积)的角叉胶/PBS缓冲剂的悬浊液诱发炎症。4小时后，用2ml的PBS缓冲剂洗涤这些气囊，并收集渗出液。在PBS缓冲剂中用0.01％的亚甲基兰溶液将等分试样稀释至1∶1。对细胞(主要是嗜中性白细胞)计数，白细胞的增多是由炎症引起的。
结果列在表1中。同空白样和单独阿司匹林的结果比较，表明实施例1和3的产物明显减少了在炎症渗出物中的白细胞增加的数量。
表1
胃毒性研究此测试在Sprague Dowley鼠上进行。实验前一天这些鼠呈空腹状态(可以随意喝水)。这些鼠经皮下途径注射吲哚美辛(20mg/kg)或喂100mg/kg的阿司匹林或实施例1的产物或实施例3的产物。3小时后，用戊巴比妥致死药量将鼠致死。胃被取出，剖开并用水冲洗。用装有软件(NIH，美国)的macintosh G3微机和录像片(Scion，美国)对胃粘液进行摄影和数值化。胃被固定在甲醛缓冲剂中便于用经典显微解剖学技术用石蜡包埋。这些切片(5μM)被苏木精-曙红-藏红花染色。
可以进行肉眼观测(提取之后，在显微镜下)和显微组织观测。经显微解剖组织学研究确定，用吲哚美辛处理的鼠的胃部出现大量溃疡。用此剂量阿司匹林处理的鼠的胃部出现淤斑或小溃疡损伤。这个研究表明，与阿司匹林和吲哚美辛比较，实施例1和3产物在鼠体内模型中未引起胃的损伤。
权利要求
1.嘌呤活性和非甾体抗炎药活性的结合在制备抗炎和/或抗血栓的药物中作为活性组分的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物用于血管成形术后引起的再狭窄。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述嘌呤活性是由腺苷、鸟苷、肌苷或相应的核苷酸产生的。
4.根据前面任何一个权利要求所述的应用，其中，所述嘌呤活性是由腺苷或AMP产生的。
5.根据前面任何一个权利要求所述的应用，其中，所述非甾体抗炎活性是由选自于以下组中的抗炎产品产生的氨基芳基羧酸衍生物、芳基乙酸衍生物、芳基丁酸衍生物、芳基羧酸衍生物、芳基丙酸衍生物、水杨酸衍生物、吡唑或吡唑啉酮的衍生物、以及噻嗪羧基酰胺的衍生物，AINS的氮酯和硝基和亚硝基衍生物。
6.根据前面任何一个权利要求所述的应用，其中，所述活性是由乙酰水杨酸、水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、舒林酸、塞来考昔，罗非考昔、萘丁美酮或它们的盐产生的。
7.根据前面任何一个权利要求所述的应用，其中，所述药物的剂型使得每天可给药10-1000mg的嘌呤和10-3000mg的AINS。
8.根据前面任何一个权利要求的应用，其中，所述药物具有一个或多个以下特征-所述药物在相同的包装中包含单独的上述活性组分，-所述药物为含有所述两种活性组分的单个剂型，-所述药物为胶囊、可口服的溶液或乳浊液、颗粒、凝胶、乳膏剂、粉末、片剂或药片剂、软膏剂、可注射的溶液、冻干粉末、透皮装置、栓剂、或用于通过鼻腔或肺给药的任选加压的溶液。
9.根据前面的任何一个权利要求的应用，其中，所述药物是其中一个或多个嘌呤分子或嘌呤类似物任选通过至少一个间隔臂以共价键与一个或多个非甾体抗炎物相连的产品。
10.根据权利要求9所述的应用，其具有一个或多个以下特征-所述药物是通过用带有羧基的AINS对嘌呤的胺官能团进行酰胺化或者对嘌呤的一个或多个醇官能团进行酯化产生的，-所述药物是用带有羧基的AINS对腺苷或AMP进行酰胺化产生的，-所述AINS选自于乙酰水杨酸、水杨酸、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、舒林酸和甲灭酸。
11.根据权利要求9或10所述的应用，其中，所述产品相应于以下式I(A-)m(X)p(-B)n(I)其中A是AINS分子部分，B是嘌呤部分，X代表存在于A和B之间的共价键，或是将至少一个A部分连接在至少一个B部分上的间隔臂，m是从1到3的整数，n是从1～3的整数，p代表0或小于等于m与n中的最大数；或者所述产品是式I产品的盐。
12.根据权利要求11所述的应用，其中，在A与B之间、或A与X之间或X与B之间成键的化学基团是羧酸酯基、羧酸酰胺、硫代羧酸酯基团、或硫代羧酸酰胺。
13.根据权利要求11或12所述的应用，其中，AINS选自于阿司匹林、水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和舒林酸。
14.一种产品，其中一个或多个嘌呤分子任选通过至少一个间隔臂以化学键、尤其是共价键与一个或多个AINS分子相连。
15.根据权利要求14所述的产品，其中，所述AINS是具有羧基的AINS。
16.根据权利要求14或15所述的产品，其具有一个或多个以下特征-AINS分子是AINS的氮酯或硝基或亚硝基衍生物；-所述嘌呤选自于腺苷和AMP。
17.根据权利要求14或15所述的产品，其中，共价键是通过羧酸酯基、羧酸酰胺、硫代羧酸酯基团、或硫代羧酸酰胺形成的。
18.根据权利要求14到17之一所述的产品，其具有通式I(A-)m(X)p(-B)n(I)其中A是AINS分子部分，B是嘌呤部分，X代表存在于A和B之间的共价键，或是将至少一个A部分连接在至少一个B部分上的间隔臂，m是从1到3的整数，n是从1～3的整数，p代表0或小于等于m与n中的最大数；或者它们的盐。
19.根据权利要求18所述的产品，其中，在A与B之间、或A与X之间或X与B之间的连接是通过羧酸酯基、羧酸酰胺、硫代羧酸酯基团、或硫代羧酸酰胺形成的。
20.根据权利要求18或19所述的产品，其选自于通过水杨酸、乙酰水杨酸、甲芬那酸、双氯芬酸、萘普生、布洛芬或舒林酸、或这些物质的氮酯、硝基或亚硝基衍生物对腺苷或AMP进行酰胺化和酯化所产生的产品。
全文摘要
本发明涉及AINS与嘌呤的混合物或者共价键结合物在得到所希望的药理学性质、特别是抗血栓和抗炎作用中的应用，包括对再狭窄的抑制作用。
文档编号A61P43/00GK1468104SQ0181703
公开日2004年1月14日 申请日期2001年8月8日 优先权日2000年8月8日
发明者菲利普·戈尔尼, 贝特朗·梅利亚德, 梅利亚德, 菲利普 戈尔尼 申请人:阿德诺梅德公司
技术领域：
本发明涉及嘌呤活性和非甾体抗炎药(AINS)活性的结合在制备抗血栓或抗炎药中的应用。
有时也会发生血凝块(或血栓)的形成不是在血管壁上。由血小板聚集形成的血凝块沉淀在动脉管形成粥样斑块，这可能引起心肌梗塞、脑梗塞或其它梗塞，还可导致臂或腿动脉急性局部缺血。血流量的减少进一步增加发生严重血栓的危险，尤其是在内部器官静脉血管网中，由血栓上脱离的血凝块还可能引起肺动脉阻塞导致肺血管栓塞。
预防血栓形成可以使用抗凝血剂以及血小板凝集抑制剂。环氧酶抑制剂可特别地抑制血栓烷A2的合成，同时具有凝血和收缩血管的功能。因此，环氧酶抑制剂可以构成有效的抗血栓药物。现在对这种病症是使用小剂量的阿司匹林。
同样核苷酸也有许多生理学作用，包括血管的收缩、心脏的挛缩和血小板的凝集。
具体而言，ADP在通过某些血小板P2受体引发血小板凝集中起着关键的作用，特别是受体P2X1、P2Y1和P2T。AMP是通过P1受体起作用(具体为P1A2a受体)。
现已发现嘌岭活性和非甾体抗炎药(AINS)活性的结合可以在抑制血小板凝集过程中获得协同增效作用。该结合可以通过以下方式实现给药对嘌呤能受体起作用的产品和AINS，或者给药其中一个(或)多个嘌呤分子通过共价键并任选通过至少一间隔臂与一个或多个AINS分子连接的产品。此等产品特别是以下将要描述的式I产品。
这里所述的嘌呤活性是指对血小板凝集抑制作用中所涉及的受体以及AMP和/或腺苷的天然配体(例如P1型受体)具有激动活性，或者对血小板凝集中涉及的受体(前聚受体)以及ADP天然配体(例如P2型受体)具有拮抗剂活性。
已经发现AMP单独使用具有抗血小板凝集的活性，而且在制备抗血小板凝集的药物时，AMP可以用作活性组份。
众所周知，炎症是血管化活组织对局部损伤(外伤、感染、化学品的刺激等)的防御性反应，组织炎症的特征是红、肿、痛。损伤最初引起血管舒张并伴随着血管通透性的增加，这有利于白细胞向受损伤部位的迁移。许多化学介质参与炎症反应，其中要特别指出的是花生四烯酸(AA)的代谢产物。这种代谢产物在血管受损伤部位发生作用后，随即迅速消失。花生四烯酸是细胞膜磷脂的组份，在多种刺激作用下，细胞膜磷脂释放出游离AA，其随后进行代谢转化，这其中两种最重要的酶是环氧酶(Cox)和脂氧酶(Lipox)。炎症反应时产生AA的细胞主要是白血球和血小板。
环氧酶代谢后产生前列腺素和血栓烷，这些物质有许多生物活性，取决于被代谢的细胞。所述生物活性例如有血管扩张、增加血管通透性、增加疼痛感和引起发烧等。
脂氧酶代谢后产生白三烯，在如类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、痛风等多种疾病中白三烯促进炎症的发展。
实际上已知的最有效的抗炎物质是在花生四烯酸代谢过程中起作用者甾体抗炎药会抑制磷脂酶，非甾体抗炎药(AINS)会抑制环氧酶，从而阻断了前列腺素和血栓烷的生成。
环氧酶存在2种同功酶，Cox-1酶的表达是恒定的，主要是在胃中，诱导型的Cox-2酶只是在发炎时表达。Cox-1酶产生的前列腺素在胃中具有保护胃壁粘膜抵御周围酸性环境的功能，大部分的AINS同时抑制Cox-1和Cox-2酶，造成的副作用如胃壁膜损害，有胃出血和形成胃溃疡的危险。现在知道AINS(例如罗非考昔和塞来昔布)没有这些缺点，因为它们是Cox-2酶的特异性抑制剂。
同样已经知道某些嘌呤(如腺苷和AMP)是抗炎剂。例如，腺苷(内源或外源)保护细胞对抗氧自由基和抑制白细胞和嗜中性白细胞。在抗炎时，AMP能抑制白细胞的移动。另外，腺苷参与了甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶的作用机制，可用于治疗类风湿性关节炎。腺苷同样能抑制人的各种前炎性细胞因子的释放，如IL-6、IL-8、IL-12、TNF。
已发现嘌呤活性和AINS活性的结合在抑制炎症反应时可获得协同增效作用。该结合可以通过以下方式实现给药对嘌呤能受体起作用的产品和AINS，或者给药其中一个(或)多个嘌呤分子通过共价键并任选通过至少一间隔臂与一个或多个AINS分子连接的产品。此等产品特别是以下将要描述的式I产品。
在本发明专利申请中，所述的嘌呤是指带有嘌呤碱的核苷及核苷酸，特别是腺苷以及相应的磷酸盐，尤其是AMP、ADP和ATP、鸟苷、GMP、GDP、GTP、肌苷以及它们的单磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、以及它们的衍生物或类似物，尤其是医药上可接受的盐(例如具有胺官能团的核苷和核苷酸，或核苷酸的碱盐)。更广义而言，嘌呤是指对嘌呤能受体可产生作用的所有物质，同样被称为嘌呤能受体(特别是对AMP和腺苷敏感的受体P1，和对ADP和ATP敏感的受体P2)。这些物质是已知的或可以依照已知方法进行研究的物质。嘌呤活性是在所限定的嘌呤存在下获得的活性。嘌呤类似物中，特别是在抗凝血药物制备时，应该指出的是P1型受体的激动剂和P2型受体的拮抗剂。这些激动剂和拮抗剂是已知的，参看网站ww.Sigma-aldrich.com，RBI部分。另外，这些激动剂和拮抗剂的研究可以依照已知的常规简单实验来完成。当然，在结合嘌呤和AINS来制备抗凝血药物时，不使用ADP(也不用其激动剂)作为活性组分。
本文中的“衍生物”广义上是指那些通过改变化学官能团或原子或活性产品的基团原子而得到的产物，它们有着与活性产品相同的生理学活性。作为例子，具有酸官能团的活性产品的衍生物可以是盐(例如钠盐，其它碱金属盐，或与胺生成的盐，如哌嗪盐或赖氨酸盐)，或所述酸与醇反应生成的酯类，或是这些酸与胺反应生成的酰胺；具有胺官能团的活性物质的衍生物是酰胺和通过这些胺与酸反应生成的盐；具有醇官能团的活性产品衍生物是通过所述醇与酸反应生成的酯。
非甾体抗炎药或AINS，组成一类已知的抗炎药，它们有很多共有的性质，首先抑制环氧酶的活性，这使它们具有抑制前列腺素合成的能力。AINS还有其它的共有特性，停止氧化磷酸化作用，改变细胞内Ca离子移动，活化NO诱导合成酶的合成，核遗传因子κ的作用等等。可能这些性质中的一个或多个性质是AINS对嘌呤起到协同增效作用的原因，但也同样可能涉及到其它已知的或未知的作用。
在非甾体抗炎药中，可以列出(参看MERCK INDEXK，第12版，治疗类和生物活性索引)-氨芳基羧酸衍生物，如恩芬那酸，依托芬那酸，氟芬那酸，异尼辛，甲氧芬酸，甲芬那酸，尼氟酸，他尼氟酯，特罗芬那酯，托芬那酸；-芳基乙酸衍生物，如醋氯芬酸，阿西美辛，阿氯芬酸，氨芬酸，呱氨托美丁，溴芬酸，丁苯羟酸，桂美辛，氯吡酸，双氯芬酸，依托度酸，联苯乙酸，芬克洛酸，芬替酸，葡美辛，异丁芬酸，吲哚美辛，三苯唑酸，伊索克酸，氯那唑酸，甲嗪酸，莫苯唑酸，奥沙美辛，吡拉唑酸，丙谷美辛，舒林酸，噻拉米特，托美丁，托品因(tropesine)，佐美酸；-芳基丁酸衍生物，如布马地宗，丁布芬，芬布芬，联苯丁酸；-芳基羧酸衍生物，如氯环茚酸，酮咯酸，氨苄噻吡酯(tinodirine)；-芳基丙酸衍生物，如阿明洛芬，苯洛芬，柏莫洛芬，布氯酸，卡洛芬，非诺洛芬，氟诺洛芬，氟吡洛芬，布洛芬，异丁普生，吲哚洛芬，酮洛芬，洛索洛芬，萘普生，丙嗪，吡酮洛芬，吡洛芬，普拉洛芬，丙替嗪酸，methiazinic acid，舒洛芬，噻洛芬酸，布莫洛芬，扎托洛芬，maproxen；-水杨酸衍生物，如醋氨沙洛，阿司匹林，贝诺酯，溴水杨醇(bromosaligenine)，乙酰水杨酸钙，二氟尼柳，依特柳酯，芬度柳，龙胆酸，乙二醇水杨酸酯，咪唑水杨酸酯，赖氨酸水杨酸酯，5-氨基水杨酸，吗啉水杨酸酯，水杨酸1-萘酯，奥沙拉秦，帕沙米特，乙酰水杨酸苯酯，水杨酸甲酯，水杨酸苯酯，醋水杨胺，[2-(氨基羰基)苯氧基]醋酸，水杨酰硫酸，双水杨酯，柳氮磺吡啶，aspalatone；以及水杨酸氮脂或阿司匹林氮酯如2-乙酰氧基苯甲酸2-(2-硝氧基)-丁基酯和2-乙酰氧基苯甲酸2-(2-硝氧基甲基)苯基酯；-其它的羧酸衍生物，如ε-乙酰氨基己酸，3-氨基-4-羟基丁酸；-吡唑或吡唑啉酮的衍生物，如二苯咪唑，依匹唑，阿扎丙宗，苄哌立隆，非普拉宗，琥布宗，布马地宗，氯非宗，凯布宗，莫非布宗，丙酯非宗，吗拉宗，羟布宗，保泰松，哌布宗，异丙安替比林(propyphenazone)，吡嗪安替比林(pyrazinophenazone)，雷米那酮，噻唑啉保泰松(thiazolinobutazone)，托美丁，安替比林，正氨基比林，安乃近，dipyrone，阿扎丙宗，塞来考昔；-噻嗪羧基酰胺的衍生物，如安吡昔康，屈昔康，伊索昔康，氯诺昔康，吡罗昔康，替诺昔康；-其它抗炎药，如S-腺苷甲硫氨酸，阿米西群，苄达酸，苄达明，波药醇(α-bisabolol)，布可隆，联苯吡胺，地他唑，依莫法宗，非普地醇，愈创蓝油烃，萘丁美酮，尼美舒利，奥沙西罗，瑞尼替林，哌立索唑，普罗喹宗，替尼达普，齐留通，罗非考昔；-以及AINS的一氧化氮供体衍生物，如氮酯，硝基或亚硝基衍生物，在下列专利中有所描述EP 0670825、US 5 700 947、WO95/30641、US 5 703 073、US 6 043 232和US 6 043 233。
在前面给出的AINS的目录中，国际通用名同样适用于在医药上目前使用的活性组分衍生物(例如它们的酸和盐)。
AINS(包括含有羧基的AINS)是已知的产品，在THE MERCKINDEX(第12版)中有描述，其内容(包含关于AINS的数据和附注)在此并入作为参考。
在使用的抗炎药中，感兴趣的是选择一个选择性抑制或优先抑制Cox-2的产品(例如罗非考昔、塞来昔布、萘丁美酮)。
依据本发明获得的药物的活性组分可以单独存在，每种分别地为合适的药物形式，而且还可合并在一个包装中。
但为了方便这些活性组分同时使用，一般优选制备包含两种活性成分且为单个药物形式的药物，其还可任选包含合适的药物赋形剂。
当然，一个产品同时具有嘌呤活性和AINS活性应被考虑构成一个具有2种活性的结合体，并且根据本发明作为单独活性组分起作用。例如，一个嘌呤和一个AINS可以在2个分子之间建立一个化学键把它们结合起来。可以用带有羧基的AINS的羧基酰胺化嘌呤的胺基团，或酯化具有嘌呤活性的产品的一个或多个醇官能团，所述AINS例如是乙酰水杨酸、甲芬那酸、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、舒林酸等。可以酰胺化嘌呤的胺官能团或酯化嘌呤中糖的一个或多个醇基(核苷或核苷酸)。同样得到一个同时具有嘌呤活性和AINS活性的酰胺化产物。此等产品例如是以下将要描述的式I产品。
根据本发明而得的药物可通过口腔、舌下、鼻腔、肺、直肠或非胃肠道(例如血管内、肌肉、经皮、关节内)途径给药。
为此，它可以是允许在口腔给药的剂型(特别是胶囊、可口服的溶液或乳浊液、粉末、胶体、颗粒、片剂或药片剂)，通过鼻腔给药的剂型(如滴剂溶液或喷雾剂)，通过肺给药的剂型(耐压瓶装气雾剂)，通过直肠途径给药的剂型(栓剂)，通过皮肤途径给药的剂型(乳膏剂，软膏剂或透皮装置，如贴或片)，通过注射给药的剂型(可注射的溶液，可以还原成可注射溶液的冻干粉末)，或以透粘膜例如通过舌下给药的剂型(耐压瓶装溶液或口腔粉质片剂)。
使用常用方法来制备这些药物的剂型，而且可以包括合适的赋形剂和载体。
本发明的药物可以按允许给药量来制备，例如对于1个人每天10到1000mg的嘌呤，可以另外给药足量的AINS，例如每天10到3000mg的AINS。
例如，成年人每天可以给药50到500mg剂量的AMP和10到1000mg的阿司匹林。可以用等量的腺苷代替AMP。如果希望用嘌呤代替AMP和/或用其他AINS代替阿司匹林，以等剂量的其他嘌呤代替确定量的AMP和/或用等剂量的其他AINS代替已被定量的阿司匹林，可以容易地改变以上提到的剂量。用经典抗炎实验可以确定它们的等剂量。与已定量AMP相等同的嘌呤剂量是在下面所描述的实验中具有与AMP相若的抗凝血作用的剂量。
当然，可以根据被治疗患者的体重而改变相应的剂量。
根据本发明得到的药物可以作为抗血栓和抗凝血剂来给药，用于治疗心绞痛、下肢血液循环不足，预防动脉粥样硬化患者的梗塞，也避免梗塞的复发，尤其是心肌梗塞和脑梗塞。
根据本发明得到的药物同样可以作为抗炎药剂来使用，用于所有抑制或限制炎症的疾病，尤其是关节炎、类风湿性关节炎、肌腱炎、痛风的治疗，且用于治疗肠炎、痛经、创伤后浮肿、脊锥关节僵硬关节炎和所有抗疼痛和抗发烧的疾病。
此外，血管成形术后，用球囊使动脉受迫扩张相当于动脉壁内皮细胞层(内皮细胞层是动脉内部的保护层)受到损伤，它的损伤使之启动了细胞自动修复机能。平滑肌细胞，在内皮细胞层下面，分泌各种必不可少的生长因子。危险来自于由炎症修复反应引起的反应部位的壁层增生(其就是一个异常区域)，随之血管壁增厚，引起一个新的狭窄的出现(再狭窄)，由增生作用引起的。30％血管成形术在6个月之后出现再狭窄。应该重新扩大或求助于外科医生。多种的方法可以减少再狭窄金属支撑器的使用(实施扩张术后保持血管扩张)，原位放射疗法，在再狭窄部位使用抗炎抑制剂抑制再狭窄。鉴于壁层的反应是在扩张术创伤之后马上发生，最后的方法是合理的。
嘌呤和AINS的结合物(例如阿司匹林-腺苷或舒林酸-腺苷)，在血管成形术后立即给药可以抑制或减小再狭窄。
正如上面所述，可以用单个产品代替嘌呤和AINS的组合，在该单个产品中嘌呤或嘌呤的类似物以共价形式与AINS结合，例如以下将要描述的式I产品。
本发明还涉及一个新产品，其包含AINS和通过共价键连接在该AINS上的嘌呤，还可任选经过至少一个间隔臂。
所述产品特别是那些相应于以下式I者(A-)m(X)p(-B)n(I)其中A是AINS分子部分，B是嘌呤部分，X代表存在于A和B之间的共价键，或是将至少一个A部分连接在至少一个B部分上的间隔臂，m是从1到3的整数，n是从1～3的整数，p代表0或小于等于m与n中的最大数。
事实上，可以在单独的间隔臂上插入一个或多个A和/或B部分，或者在B部分上插入一个或多个A-X基团(m＝p且n＝1)，或者在A部分上插入一个或多个X-B基团(此时n＝p且m＝1)。当p＝0时，或者是1个或多个A部分连接到1个B部分上(n＝1)，或者是一个或多个B部分连接到1个A部分上(m＝1)。
可以使用式I产品的盐，特别是碱金属盐，如钠盐或钾盐；这些盐例如可以是磷酸盐、苯酚盐等等。在少数情况下，当这些产品包含胺基时，同样可以使用式I产品的加成盐(例如形成盐酸盐)。
间隔臂与基团A和B之间的键是共价键。这些化学基团在A与B(当p＝0时)、或者在A与X之间、或者在X与B之间(当p不为0时)形成连接，例如是羧基酯基、羧酰氨、硫代羧基酯或硫代羧酰氨。
在式I中，A代表具有羧基的AINS的酰基部分(AINS的分子式为A-OH)，B代表具有连接在X或者连接在A(此时没有间隔臂)上的嘌呤碱的核苷或核苷酸部分，其中通过嘌呤碱中伯氨基上的氮和/或通过带有嘌呤碱的核苷或核苷酸中羟基上的氧进行连接；例如一个或多个A基团或A-X基团可以通过所述核苷中伯羟基上的氧和/或通过所述核苷酸中仲羟基上的氧与B连接。在这种情况下，B部分嘌呤的分子式为BH。
在式I中，所述核苷或核苷酸特别是核糖核苷或核糖核苷酸。嘌呤可选自于腺苷、鸟苷和肌苷，同样也可以是相应的5′-单磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸盐。
间隔臂可以是双官能的脂族化合物的二价基团，(也就是说这些化合物的每个官能团的末端可以与A和与B形成共价键)。这些化合物例如可以是同时具有一个氨基基团和一个羧基基团(或硫代羧基基团)的化合物，或者还可以是同时具有一个氨基基团和一个羟基基团的化合物。
在式I中，X基团(除去末端官能团)代表二价的脂族基团，可能插入一个或多个杂原子-O-或-S-或者一个或多个杂原子基团-NH或-CO-NH-。
间隔基试剂也就是在与嘌呤和AINS反应之后产生式I产品的化合物，其中A和B通过间隔臂连接在一起，这些化合物是例如α-、β-或γ-氨基烷烃羧酸，特别是天然的α-氨基酸，如氨基乙酸、氨基丙酸、缬氨酸或亮氨酸，或肽，特别是二肽或三肽。
间隔基试剂还可以是羟基羧酸如乳酸、乙醇酸、糖醛酸(葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、核糖酸、阿糖酸、木质酸和赤酮酸)和相应的内酯或二内脂(例如丙交脂、乙交酯、δ-葡醛内酯、δ-戊酮)或醛糖二酸。
存在于间隔臂上而且在A与B形成共价键的过程中没有涉及的官能团可以用于插入另外的A和/或B部分，得到m和/或n大于1的式I产物。例如，羟酸的羟基、二羧酸氨基酸的第二个羧基、二胺代氨基酸中的第二个氨基、含羟基的氨基酸中的羟基等等。
为了制备式I化合物，可以使用经典的有机合成方法。例如，为了制备酰胺或酯，可以用羧基化合物(AINS或间隔基试剂)按以下形式反应羧酸(或硫代羧酸)卤化物，或混合酐，或活性酯如对硝基苯酯。同样可以利用偶联试剂如二环己碳二亚胺来活化酸。
对于含有核苷或核苷酸部分的式I化合物，可以使用在核酸化学中已知的方法来制备，例如在Kochetkoc和Budovskii的著作，《核酸有机化学》，Plenum Press，1971(2卷)中所介绍的相关的内容，该文献的内容在此并入作为参考。
当然，当生成式I中的A、B或X的化合物包含多个可反应活泼官能团时，按化学计量的比例进行反应(根据想要反应的A和/B的前体数量)，或把不希望反应的基团暂时保护起来。为此目的，可以使用暂时保护的方法保护所述的反应基团。这些暂时保护基团的方法是已知的，特别是那些研究肽的合成时已做了深入研究的方法。例如，基团-NH2可以通过苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、甲苯磺酰基来保护；羰基可以通过使之生成苯甲基酯、四氢吡喃酯或丁基酯来保护；羟基可以通过反应生成酯(例如醋酸酯)，生成四氢吡喃醚、苯甲醚或三苯甲基醚，或生成缩醛(包括形成丙酮化合物，连位1，2-乙二醇)来保护。各种化学基团的保护与去保护反应是已知的，例如在“高等有机化学，方法与结论”第3卷，Interscience出版(1963)，159页以及191页部分。同样在T.W.Green的“有机合成中的保护基”的著作中(Wiley-Interscience Publication(1991))也进行了介绍。被引用的这些著作的内容在此并入作为参考。
核苷或核苷酸中伯醇的磷酸化(或去磷酸化)可以使用自然界的酶(例如磷酸酶、磷酸激酶)。
式I产品中，特别指出符合式Ia的产品A-B (Ia)其中，A与B如前所做的定义。A代表具有羧基的AINS的酰基部分，与B连接的键是例如通过与式BH的嘌呤的胺或醇官能团反应分别形成酰胺或酯而形成。
在式I或Ia的产品中，特别指出的是通过水杨酸、乙酰水杨酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生或舒林酸的酰基A与衍生于腺苷或AMP的B部分反应而生成的酰胺和酯。
当然，在式I产品中让人感兴趣的是选择较嘌呤和AINS组分表现出协同增效作用的产品。这些产品可以通过常规简单实验来挑选。另外值得注意的是，式I或Ia与AINS相比，通常具有提高的胃耐药量。
根据组成式I或Ia产品的嘌呤和AINS各自分子的比例，式I或Ia产品被以与上面描述的相同的给药方式和同等药量来使用。给药量可以通过常规已知的抗炎活性或抗凝血活性的研究实验来测定。
对于式I或Ia产品，前面给出的数据同样普遍适用于所有包含嘌呤和A1NS的产品，其中嘌呤和AINS以共价键相连，且可任选通过至少一个间隔臂。
反应物是乙酰水杨酸(来自SIGMA)和AMP(或(5′-O-磷酸)腺苷)，钠盐(来自SIGMA)。
在室温下，在14ml水中溶解0.5g的AMP。加入0.17g的K2CO3，加入0.25g的2-乙酰基苯甲酰氯，为了溶解2-乙酰基苯甲酰氯加入3ml的二氧六环。在室温下搅拌混合物12小时后蒸发溶液。
通过透析除去氯化物后，以乙酸乙酯/水/异丁醇＝1∶1∶1的混合溶液作洗脱液，通过硅胶色谱纯化得到产品。
磷酸基团与钠和钾离子生成盐。
核磁共振氢谱和31P磷谱谱图与所示结构相符合。
用类似的方法，只是把K2CO3替换为Na2CO3，得到相应的酰胺，其中磷酸基与钠离子成盐。实施例2制备式A-NH-Y的产品，其中A是水杨酰基，Y是(断离其伯胺的)AMP部分，式中NH基团代表所述AMP的伯胺基团该产品是由水杨酸与AMP的酰胺化反应制备的。
反应物是实施例1的产物，在碱性环境中去酰基化。在水中溶解此产物，且在室温下加入等量的K2CO3。在室温下反应12个小时之后，得到所述产品。
同实施例1，通过硅胶色谱纯化去酰化的产品，这个产品的磷酸基和酚基团与钠和钾离子生成盐。
以Na2CO3代替K2CO3，可以得到所要的产品，其中磷酸基和酚基与钠形成盐。实施例3制备式A-NH-Y的产品，其中A是水杨酰基，Y是断离其伯胺的腺苷部分，式中NH基团代表所述腺苷的伯胺基团a)2′，3′，5′-O-腺苷三乙酸酯混合5.34 g的腺苷和11.4ml的醋酐并溶于25ml的无水吡啶中。在室温下搅拌12小时，然后蒸发溶剂。残留物在乙醇中多次提洗，得到6.97g的白色晶体。b)N-(2-乙酰基水杨酰基)-2′，3′，5′-O-腺苷三乙酸酯将2.457g在a)中获得的产物溶解于26ml的二氯甲烷和0.95ml的三乙胺中，在0℃温度下，加入0.402g的乙酰水杨酰氯。放置反应混合液直到升温至室温，然后搅拌12小时。混合物用饱和NaCl水溶液进行萃取，萃取的有机相用MgSO4干燥。蒸发溶液，残留物用CH2Cl2/MeOH＝98∶2混合溶液通过硅胶色谱进行洗提纯化。得到白色固体的所需化合物(1.41g)。c)N-水杨酰基腺苷室温下将0.230g从b)中获得的化合物溶解于10ml甲醇/水＝7∶3的混合溶液中，加入0.232g的K2CO3。1小时后，混合物用二氯甲烷洗涤多次，水相浓缩。得到O.156g的黄色固体。
核磁共振谱图表明与所指的结构相等。AINS单独使用和AINS与腺苷联合使用或与AMP联合使用对血小板凝血的效果的研究抽取血液集于柠檬酸盐缓冲剂中，鼠或人取样前15天未经任何治疗。按照已知方法通过离心分离制备富含血小板的血浆。
使用名为“Chrono-log”的市售集合度计来测定，通过MP30 Biopac采集系统加工处理和数值化。a)AMP和腺苷对鼠的血小板凝集的效果用ADP(20μM)来刺激鼠的血小板，可以发现快速和大量(80％)的凝集现象。
在存在AMP 2.5mM或5.0mM的情况下，当加入相同浓度的ADP时，仅发现部分凝集(分别为40％和20％)，随之发生自发性解集反应。AMP的效果取决于用量。
当以腺苷(4mM)代替AMP(5mM)时，得到相当的结果。
当用ADP(20μM)刺激鼠的血小板时，30秒钟后加入AMP(10mM)，观察到迅速的解集作用。
因此，腺苷和AMP可以抑制和逆转使用ADP诱导的血小板凝集。b)AINS单独使用和与AMP联合使用对鼠血小板凝集的效果如果在血浆中加入水杨酸钠(7.5mM)，然后加入ADP(20μM)，没有观察到明显的抑制血小板凝集的现象。
当在水杨酸钠(7.5mM)和AMP(2.5mM)存在时加入ADP(20μM)，再也看不到任何血小板凝集。
同样，AMP与水杨酸钠联合使用表现出增效协同效应。
用阿司匹林(7.5mM)或吲哚美辛(0.05mM)代替水杨酸钠，得到了相同的结果。c)阿司匹林和AMP联合使用对鼠血小板凝集的效果在预先1小时静脉内注射阿司匹林(2mg/kg)和AMP(1mg/kg)的鼠上抽取血浆制备血小板。
用ADP(10和20μM)刺激血小板。剂量为10μM和20μM的ADP用于动物空白样(预先未作任何处理)，在加入ADP 3分钟后观察到大于50％的血小板凝集。
在用阿司匹林和AMP处理过的动物中，观察到弱的凝集(约20％)，约3分钟后又解集。d)实施例1的产物对鼠血小板凝集的效果在存在实施例1的产物(0.3mM)的情况下用ADP(20μM)进行刺激。
预先未处理的血浆，最大凝集量达到55％，曲线初始斜率为0.99。在有实施例1产物的情况下(在加入ADP前立即加入)，最大凝血量达到39％，曲线起始斜率为0.84。实验结果表明在这样的实验条件下，凝集减少30％-50％。
在用ADP刺激之前25分钟将实施例1中的产物加入血浆中，凝集最大量低于30％)。e)实施例1的产物对鼠血小板凝集的效果；与结合使用AMP与阿司匹林的比较用ADP(20μM)刺激血小板，或是在实施例1产物(0.3μM)存在的情况下，或是在阿司匹林(20mM)和AMP(0.25mM)存在的情况下。
在动物空白样中，ADP的刺激引起50％的血小板凝集。
在用实施例1产物处理的血浆中，凝血最大达到30％，然后解集。被阿司匹林和AMP处理的血浆中，凝血最大达到40％然后解集。
这些结果说明实施例1的产物比联合使用阿司匹林和AMP更有效。f)实施例1的产物对人的血小板的效果在有实施例1产物(0.5mM)存在的情况下，研究以ADP(20μM)刺激人的血小板的反应。空白样中，ADP引起血小板凝集最大达到80％。在存在实施例1产物的情况下，添加ADP，最大凝集不超过35％，而且3-4分钟之后开始解集。
以花生四烯酸(20μM)刺激血小板，观察到凝集是70％。当存在实施例1产物(0.005mM)的情况下，加入花生四烯酸刺激时，血小板凝集完全被抑制了。g)以胶原刺激人血小板的反应研究以胶原(Biodata)0.19mg/ml刺激人血小板的反应。2个因素需要考虑潜伏时间(在血小板与胶原接触和开始凝集之间的时间)和最大凝集程度。
以胶原刺激，使用阿司匹林(0.6mM)或水杨酸钠(2mM)或AMP(0.6mM)或实施例1产物(0.5mM)或联合使用水杨酸钠(2mM)和AMP(0.6mM)，都没有改变反应最大值。
相反地，在所示剂量，实施例1产品使即血小板与胶原接触后的潜伏期延长2倍。AMP(0.6mM)+水杨酸钠(2mM)的联合使用比实施例1的产物(0.5mM)相当。水杨酸钠(2mM)对潜伏期不起作用。在AMP(0.6mM)的情况，潜伏期约增大1.5倍。抗炎效果的研究在重20g的雄性鼠上进行实验。这个实验历时5天。在第一天J1，在脊背部分以皮下途径注射3cm3空气。所得气囊在J2、J3和J4时再充1cm3的空气。在J3、J4、J5，在炎症被诱导前1小时，通过管饲法给药，或0.1ml的水(空白样n＝14)，或100mg/kg的阿司匹林(n＝5)，或实施例1的产物100mg/kg(n＝4)，或实施例3的产物100mg/kg(n＝5)。在气囊中注射1ml 2％(重量/体积)的角叉胶/PBS缓冲剂的悬浊液诱发炎症。4小时后，用2ml的PBS缓冲剂洗涤这些气囊，并收集渗出液。在PBS缓冲剂中用0.01％的亚甲基兰溶液将等分试样稀释至1∶1。对细胞(主要是嗜中性白细胞)计数，白细胞的增多是由炎症引起的。
结果列在表1中。同空白样和单独阿司匹林的结果比较，表明实施例1和3的产物明显减少了在炎症渗出物中的白细胞增加的数量。
表1
胃毒性研究此测试在Sprague Dowley鼠上进行。实验前一天这些鼠呈空腹状态(可以随意喝水)。这些鼠经皮下途径注射吲哚美辛(20mg/kg)或喂100mg/kg的阿司匹林或实施例1的产物或实施例3的产物。3小时后，用戊巴比妥致死药量将鼠致死。胃被取出，剖开并用水冲洗。用装有软件(NIH，美国)的macintosh G3微机和录像片(Scion，美国)对胃粘液进行摄影和数值化。胃被固定在甲醛缓冲剂中便于用经典显微解剖学技术用石蜡包埋。这些切片(5μM)被苏木精-曙红-藏红花染色。
可以进行肉眼观测(提取之后，在显微镜下)和显微组织观测。经显微解剖组织学研究确定，用吲哚美辛处理的鼠的胃部出现大量溃疡。用此剂量阿司匹林处理的鼠的胃部出现淤斑或小溃疡损伤。这个研究表明，与阿司匹林和吲哚美辛比较，实施例1和3产物在鼠体内模型中未引起胃的损伤。
权利要求
1.嘌呤活性和非甾体抗炎药活性的结合在制备抗炎和/或抗血栓的药物中作为活性组分的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物用于血管成形术后引起的再狭窄。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述嘌呤活性是由腺苷、鸟苷、肌苷或相应的核苷酸产生的。
4.根据前面任何一个权利要求所述的应用，其中，所述嘌呤活性是由腺苷或AMP产生的。
5.根据前面任何一个权利要求所述的应用，其中，所述非甾体抗炎活性是由选自于以下组中的抗炎产品产生的氨基芳基羧酸衍生物、芳基乙酸衍生物、芳基丁酸衍生物、芳基羧酸衍生物、芳基丙酸衍生物、水杨酸衍生物、吡唑或吡唑啉酮的衍生物、以及噻嗪羧基酰胺的衍生物，AINS的氮酯和硝基和亚硝基衍生物。
6.根据前面任何一个权利要求所述的应用，其中，所述活性是由乙酰水杨酸、水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、舒林酸、塞来考昔，罗非考昔、萘丁美酮或它们的盐产生的。
7.根据前面任何一个权利要求所述的应用，其中，所述药物的剂型使得每天可给药10-1000mg的嘌呤和10-3000mg的AINS。
8.根据前面任何一个权利要求的应用，其中，所述药物具有一个或多个以下特征-所述药物在相同的包装中包含单独的上述活性组分，-所述药物为含有所述两种活性组分的单个剂型，-所述药物为胶囊、可口服的溶液或乳浊液、颗粒、凝胶、乳膏剂、粉末、片剂或药片剂、软膏剂、可注射的溶液、冻干粉末、透皮装置、栓剂、或用于通过鼻腔或肺给药的任选加压的溶液。
9.根据前面的任何一个权利要求的应用，其中，所述药物是其中一个或多个嘌呤分子或嘌呤类似物任选通过至少一个间隔臂以共价键与一个或多个非甾体抗炎物相连的产品。
10.根据权利要求9所述的应用，其具有一个或多个以下特征-所述药物是通过用带有羧基的AINS对嘌呤的胺官能团进行酰胺化或者对嘌呤的一个或多个醇官能团进行酯化产生的，-所述药物是用带有羧基的AINS对腺苷或AMP进行酰胺化产生的，-所述AINS选自于乙酰水杨酸、水杨酸、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、舒林酸和甲灭酸。
11.根据权利要求9或10所述的应用，其中，所述产品相应于以下式I(A-)m(X)p(-B)n(I)其中A是AINS分子部分，B是嘌呤部分，X代表存在于A和B之间的共价键，或是将至少一个A部分连接在至少一个B部分上的间隔臂，m是从1到3的整数，n是从1～3的整数，p代表0或小于等于m与n中的最大数；或者所述产品是式I产品的盐。
12.根据权利要求11所述的应用，其中，在A与B之间、或A与X之间或X与B之间成键的化学基团是羧酸酯基、羧酸酰胺、硫代羧酸酯基团、或硫代羧酸酰胺。
13.根据权利要求11或12所述的应用，其中，AINS选自于阿司匹林、水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和舒林酸。
14.一种产品，其中一个或多个嘌呤分子任选通过至少一个间隔臂以化学键、尤其是共价键与一个或多个AINS分子相连。
15.根据权利要求14所述的产品，其中，所述AINS是具有羧基的AINS。
16.根据权利要求14或15所述的产品，其具有一个或多个以下特征-AINS分子是AINS的氮酯或硝基或亚硝基衍生物；-所述嘌呤选自于腺苷和AMP。
17.根据权利要求14或15所述的产品，其中，共价键是通过羧酸酯基、羧酸酰胺、硫代羧酸酯基团、或硫代羧酸酰胺形成的。
18.根据权利要求14到17之一所述的产品，其具有通式I(A-)m(X)p(-B)n(I)其中A是AINS分子部分，B是嘌呤部分，X代表存在于A和B之间的共价键，或是将至少一个A部分连接在至少一个B部分上的间隔臂，m是从1到3的整数，n是从1～3的整数，p代表0或小于等于m与n中的最大数；或者它们的盐。
19.根据权利要求18所述的产品，其中，在A与B之间、或A与X之间或X与B之间的连接是通过羧酸酯基、羧酸酰胺、硫代羧酸酯基团、或硫代羧酸酰胺形成的。
20.根据权利要求18或19所述的产品，其选自于通过水杨酸、乙酰水杨酸、甲芬那酸、双氯芬酸、萘普生、布洛芬或舒林酸、或这些物质的氮酯、硝基或亚硝基衍生物对腺苷或AMP进行酰胺化和酯化所产生的产品。
全文摘要
本发明涉及AINS与嘌呤的混合物或者共价键结合物在得到所希望的药理学性质、特别是抗血栓和抗炎作用中的应用，包括对再狭窄的抑制作用。
文档编号A61P43/00GK1468104SQ0181703
公开日2004年1月14日 申请日期2001年8月8日 优先权日2000年8月8日
发明者菲利普·戈尔尼, 贝特朗·梅利亚德, 梅利亚德, 菲利普 戈尔尼 申请人:阿德诺梅德公司
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