含低支化度淀粉混合物的软胶囊的制作方法
专利名称：含低支化度淀粉混合物的软胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及含淀粉混合物凝胶和溶胀剂的软胶囊，所述淀粉混合物包含至少一种与天然淀粉相比具有低支化度的淀粉组分，且其中所述淀粉混合物另外可以含有天然淀粉。
将软胶囊用于封装具有药学活性、兽医活性、化妆活性或农业化学活性的物质已经公知多年。一般来说，除了增塑剂和其他通用的成分之外，使用的软胶囊优选由明胶组成。明胶是一种多肽，原则上通过水解动物皮肤和骨骼中存在的胶原质形成。由明胶制成的软胶囊使得液体和不同极性溶液的封装成为可能，它们为敏感的助剂和活性化合物提供保护并使可能的形状、颜色和大小具有众多的变化。这种软胶囊在很多方面都优于硬胶囊，并常常优选使用。
尽管具有这些优点，但在围绕可遗传性海绵状脑病(Creutzfeld-Jacob病，牛绵状脑性病，痒病)问题的过程中和考虑到有关素食者对含明胶软胶囊的选择和与“kosher”或“halal”认证相符的剂型的讨论，对于软胶囊提出一种要求，即，可以不使用动物蛋白质进行生产或由不基于动物源的原料组成。
业已描述的用于生产不含蛋白质的软胶囊的适合原料为基于碳水化合物的凝胶。
在熔胀状态下，凝胶显示出弹性微相，在这种情况下，弹性微相是通过那些可具有分子或超分子尺寸并形成空间网络的结构组件经渗滤形成的。凝胶的形成可以通过旋节线或生长过程继续进行。在第二种情况下，支化过程先于渗滤过程。
根据Flory & Barett在Disc.Farad.Soc.，57，1(1974)中所述，区分出四类凝胶1.中间相或硅酸盐相的有序薄层状结构；2.具有支化和线性聚合物的无序、共价、大分子网络；3.具有有序交联点和连接这些交联点的无序区域的大分子网络；4.高各向异性颗粒、絮凝沉淀和凝聚层的无序结构。
文献中对于碳水化合物基凝胶和网络如何用于封装活性化合物公开了大量的例子。因此，Yamada，Watei & Wakao在JP030986038中描述了一种生产硬胶囊和软胶囊的方法，所述胶囊由用于食品和药物应用中的纤维素和淀粉组成。
出版物WO92/09274提出在软胶囊的生产过程中由富直链淀粉的淀粉部分取代明胶。US5342626描述了由角叉莱、胶凝剂和甘露糖醇生产薄膜以及它们在软胶囊生产中的用途。在生产软胶囊的过程中，使用浓度＞5％的角叉莱作为胶凝剂也公开于WO99/07347中。在JP93/212706和WO00/18835中讨论了化学改性淀粉和纤维素在软胶囊生产中的用途。以天然(支化)马铃薯淀粉为基础的软胶囊的生产则见述于EP1103254A中。
另外，在本领域中众所周知，淀粉和淀粉与其他组分的混合物可以用于生产热塑性材料。这些公开于，例如EP397819、EP542155、WO99/02660、WO99/02595、WO99/02040。与这些热塑性材料相反，本申请中公开的凝胶/网络在高于玻璃转变温度下不显示自由流动的行为。相反，在温度对吉布斯自由能的对数(Log G)的曲线中，凝胶显示出橡胶弹性平台区。
本申请人在WO99/02600中描述了基于淀粉和线性水不溶性聚-α-葡聚糖的热塑性混合物。但并没有提及这些混合物在制备软胶囊中的用途。
因此，在制备软胶囊的现有技术中，通过各种本领域技术人员公知的方法，将天然的，如果适合的话，经化学或物理改性的淀粉、纤维素和其他碳水化合物与其他适合的化合物和通用的增塑剂结合使用。
目前为止所述的多糖基软胶囊的缺点在于它们相对低的机械强度。前述多糖基软胶囊的壁厚显著大于100μm，通常还超过200-300μm，这对于某些应用场合来说是不利的，另外还会造成成本劣势。另外，所使用的植物原料，由于其天然来源，经常有非常多的种类，这使得均一软胶囊的生产更加困难。
因此，本发明的一个目的是提供克服现有技术上述缺点的软胶囊。
该目的是通过专利权利要求所述的示范性实施方案实现的。
特别是，该目的是通过提供包含淀粉混合物凝胶和溶胀剂的软胶囊实现的，其中，所述淀粉混合物包括至少一种与天然淀粉相比具有低支化度的淀粉组分，且其中所述淀粉混合物可以另外含有天然淀粉，其特征在于至少一种淀粉组分的Dp(N)＞100。
这些混合物特别是·在本发明的第一优选方面，天然淀粉和用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖的混合物。
·在本发明的第二优选方面，去支化淀粉的混合物，其中，去支化之前的原料淀粉来自一种或不同来源，或可以混合在一起。
·在本发明的第三优选方面，去支化淀与天然淀粉的混合物。
·在本发明的第四优选方面，用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖与去支化淀粉的混合物。
·在本发明的第五优选方面，用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖、去支化淀粉和天然淀粉的混合物。
本发明另外优选的说明性实施方案描述于引用权利要求1的从属权利要求中。
在本发明更优选的方面，所述目的是通过提供包含天然淀粉的软胶囊而实现的，其中所述天然淀粉具有大于0.7(＞70wt％)的高直链淀粉重量分数，例如HylonVII(National Starch and Chemical Corporation，Wilmington，DE，USA)和Amylogel3003(Blattmann Cerestar AG，Switzerland)。
这些与本发明的混合物相比，Dp(N)值、f结晶值和支化度非常类似，因此全部适合于本发明的目的。
另外，提供一种生产软胶囊的方法，其中在＞160℃的温度下，例如，在箱式捏和机中均化前述淀粉组分(根据组成不同，为化学和/或酶去支化的淀粉、天然淀粉和/或用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖)和溶胀剂。然后以适合的加工方法，优选压制或挤出将生成的凝胶热成形以形成薄片、薄膜或条带，然后通过本身已知的旋转模塑法(J.P.Stanley，Soft Gelatine Capsules；in L.Liebermann等The Theory and of Practive Industrial Pharmacy；Lea & FebigerPhiladelphia，1986)形成软胶囊。
这些软胶囊可以包括，例如具有药理学活性、兽医学活性、美容活性或农业化学活性的物质或物质混合物。
另外，在优选实施方案中，所述凝胶可包括改变软胶囊的气味和/或味道和/或颜色的物质和对于各个应用场合通用的其他添加剂。
根据本发明，使用由生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-1，4-D-葡聚糖生产可用的凝胶见述于申请人的PCT/EP/01/05209，且为了本发明的目的，该申请全文在此引入作为参考。
去支化淀粉可以商购。其一个实例是Novelose330，得自于National Starch and Chemical Corporation，Wilmington，DE，USA。去支化淀粉也可以通过用酶，如异淀粉酶或支链淀粉酶作用于天然淀粉而制备。这些相应的方法对于本领域技术人员来说是公知的。淀粉的酶去支化方法公开于，例如US3730840；US3881991；US3879212和US4971723。
令人惊奇的是，上述发明人发现，与通用的软胶囊相比，由本发明的凝胶生产的软胶囊具有大幅增加的强度和与此相关的诸多优点。
因此，与通用的含多糖产品相比，软胶囊的壁厚可以减少三分之二到约100微米，这样，可以较廉价地生产软胶囊。
在此壁厚下，通过加热成形方法得到的薄膜、薄片和条带的可延长性≤200％，在此延长下，强度值非常高，为≤5MPa。
适合的熔接温度为50-100℃。
此外，可以很大程度上无需作为增塑剂的甘油或其它亲水性多醇，这样会降低软胶囊的吸湿性，因此，软胶囊的贮存期和软胶囊的氧阻挡层功能可以得到有益的影响。
与现有的含明胶的软胶囊相比，公开的用由生物工程技术生产的水不溶性、线性聚-α-1，4-D-葡聚糖和淀粉制成的软胶囊，除了上述优点之外，还可提供在挤出之前固定水含量的可能性，固定水的方式使得在没有另外附加干燥的情况下，它们适合于通过旋转模塑法进行进一步加工。
本发明人惊奇地发现，在凝胶的生产过程中优选使用由生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖的情况下，形成高度有序的结晶区域，它用作无序淀粉分子的交联点。因此，存在Flory 3型凝胶，在可比的溶胀度下，其网络密度通过水不溶性线性聚-α-葡聚糖的相对量进行定义。从网络密度可以确定凝胶的机械性能，如模量、断裂伸长和张力。因此，在本申请中，所使用的用生物工程技术生产的水不溶性线性聚-α-1，4-D-葡聚糖的结晶性能与天然淀粉的优良加工性能有利地结合起来。
在本发明更优选的方面，这也同样适用于由去支化淀粉，如Novelose330，天然淀粉和去支化淀粉的混合物，或天然淀粉、去支化淀粉和用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚α-葡聚糖的混合物得到的凝胶。
在本发明的上下文中，“非天然”意指不源于自然界。特别是，在非天然聚-α-葡聚糖的情况下，这指的是它不是通过对天然淀粉进行化学或酶改性制备。
在本发明的上下文中，“用生物工程技术生产的”意指使用生物催化方法，也称生物转化方法，或发酵方法。
在本发明的上下文中，聚葡聚糖意指通过生物催化(也称生物转化)制备，这样，聚葡聚糖是使用称作生物催化剂，通常是酶，在适合的条件下，通过单体结构单元，如低聚糖，如单糖和/或二糖的催化反应制备的。在这一方面，这一反应也称作“生物体外生物催化”。
在本发明的术语中，来自发酵的聚-α-葡聚糖可以使用自然界中存在的有机体，如真菌、藻类、杆菌、细菌或原生生物通过发酵过程生产的聚-α-葡聚糖，或可以使用自然界中不存在的有机体生产的聚-α-葡聚糖，但后者需借助于通常定义的遗传工程法改性的天然有机体，如真菌、藻类、细菌或原生生物或借助于发酵过程。在本发明的上下文中也称作“生物体内生物催化”。
这种微生物的例子为Piichia pastoris，Trichoderma reseii，Staphylokkus carnosus，Escheria coli或黑麦菌(Aspergillus niger)。
用于生物技术生产的有利方法见述于，例如本申请人的WO95/31553和WO99/67412。
根据其描述的方法，将淀粉蔗糖酶加入到蔗糖溶液中，其中，糖键裂开，直接形成聚-α-葡聚糖和果糖。
其他适合的酶是多糖合酶、淀粉合酶、乙二醇转移酶、1，4-D-葡聚糖转移酶、肝糖合酶或磷酸化酶。
与从天然源，如植物分离出来的聚葡聚糖相反，在这种情况下得到的聚-α-葡聚糖具有特别均匀的特性曲线，例如，关于分子量分布方面，它们不包含不希望的副产物，或在任何速率下副产物均仅为非常少的量，在复合方式中不需要去除，或可引发变态反应，并可以简单的方式精确复制到指定规格。
因此，根据需要，可以确定的方式和容易的复制性得到具有不同性能，如分子量等的聚葡聚糖。
在本发明的上下文中，线性聚葡聚糖是由作为单体结构单元的葡聚糖以单一结构单元总是以相同的方式连接到另一个上的方式制成的。这样定义的每一个基本单元或结构单元精确地含有两种键，在每一种情况下一个单体均连接到另一个单体上。唯一的例外是多糖链首与链端的两个基本单元。这些只有一单体连接到另一个单体上并形成线性聚葡聚糖的端基。
如果基本单元含有三种或多种键，则称为支化。被称作支化度的术语是通过每100个不参与线性聚合物主链而形成支链的基本单元的羟基数来定义的。
根据本发明，用生物技术生产的非天然线性和水不溶性聚-α-葡聚糖的支化度最多为1％，也就是说，每100个基本单元含有至多1个支链。优选，支化度低于0.5％，特别是最大为0.1％。
对于用生物技术生产的非天然水不溶性、线性聚-α-葡聚糖来说，特别优选其6位上的支化度低于1％，优选最大为0.5％，特别是最大为0.1％。在其他位置，如在2位或3位上，在每种情况下均优选最大为0.5％，特别是最大为0.1％。
在同样优选使用去支化淀粉的情况下，其支化度最高为0.5％，优选0.2％，特别优选最高为0.3％，更特别优选最高为0.01％。
特别是，不含支链的用生物技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖更适合于本发明。
例外的情况下，支化度可最小到用通常的方法不再能检测出它的存在。
例如，支化度可以通过NMR进行测定，然而其他方法对本领域技术人员来说是公知的。
此外，从本发明优选的方面来说，如果它们与天然淀粉的混合物的形式使用，去支化淀粉可以是线性的。
优选的线性聚-α-葡聚糖的例子是聚-α-D-葡聚糖，其中键的类型并不关键，条件是存在本发明意义内的线性。特别优选的例子是线性聚-α-1，4-D-葡聚糖。
对于本发明来说，前缀“α”或“D”仅仅指组成聚合物主链而不指支链的键。
生物工程技术，特别是生物催化方法的有益之处在于，可以可控方式设定支化度，特别是可以直接得到水不溶性线性聚-α-D-葡聚糖，例如，优选不含支链的聚-α-1，4-D-葡聚糖。
对于本发明来说，术语“水不溶性聚葡聚糖”意指这样的化合物，根据德国药典(DAB＝Deutsches Arzneibuch，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，Govi-Verlag，Frankfurt，1987版)的定义，依照4-7类，符合“很少溶解”、“轻微溶解”、“极少溶解”或“实际不不溶”类型的化合物。
因此，本发明优选的水不溶性聚-α-葡聚糖可以归为DAB的第4类，也就是说，在室温和大气压下，聚葡聚糖饱和溶液每质量份物质包含约30-100体积份溶剂，即水(每30-100ml水1g物质)。本发明更优选的水不溶性聚-α-葡聚糖可以归为DAB的第5类，也就是说，在室温和大气压下，聚葡聚糖饱和溶液每质量份物质包含约100-1000体积份溶剂，即水(每100-1000ml水1g物质)。本发明更优选的水不溶性聚-α-葡聚糖可以归为DAB的第6类，也就是说，在室温和大气压下，聚葡聚糖饱和溶液每质量份物质包含约1,000-10,000体积份溶剂，即水(每1000-10000ml水1g物质)。本发明最优选的水不溶性聚-α-葡聚糖可以归为DAB的第7类，也就是说，在室温和大气压下，聚葡聚糖饱和溶液每质量份物质包含约10000-100000体积份溶剂，即水(每10,000-100,000ml水1g物质)。
相当于第6类的“极少溶解”可以通过以下实验描述加以说明在实验中，在1bar压力下，将1L去离子水中的1克聚葡聚糖加热到130℃。所得溶液仅保持几分钟短时间的稳定。在标准条件下一经冷却，物质再次沉淀出来。在冷却到室温并通过离心分离之后，考虑实验损失量，至少可回收使用量的66％。
对于本发明来说，用生物工程技术获得的用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖可以这样使用，如果希望，它可以进行另外的处理。
因此，用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖可以被改性，例如通过在一个或多个不参与线性键连的位置上经酯化和/或醚化对聚葡聚糖进行化学改性。在优选的1，4-键合的聚-α-葡聚糖的情况下，可以在2位、3位和/或6位上进行改性。
本发明上下文中的改性意指存在的不参与键接的羟基被化学改性。这不包括如在氧化羧基化或水解中发生的葡聚糖单元的开环。这种改性方法对本领域技术人员来说是众所周知的。
如在本申请人的非(缺项)专利申请WO00/02926和WO01/42309中聚-α-1，4-D-葡聚糖的例子中描述的，聚-α-葡聚糖可以被称作抗α-淀粉酶聚-α-葡聚糖的形式使用。
抗α-淀粉酶聚-α-葡聚糖可以通过如下步骤得到制备水不溶性聚-α-葡聚糖和水的悬浮液或分散液，将悬浮液或分散液加热到50-100℃的温度，使所得浆状混合物在1-72小时内，优选1-36小时内，更优选15-30小时内冷却到50℃～凝固点之间，优选35-15℃，27-22℃，16-0℃或6-2℃，和在90-4℃的温度范围内加热的浆状混合物的温度相比，低的温度下逆行所述浆状混合物，如果适合的话，对所得产物干燥或脱水。
另外，抗α-淀粉酶聚-α-葡聚糖可以通过在水不足的条件下保温随后进行冷却和干燥得到。在这种情况下，所述方法的特征在于保温进行一次或重复进行，该方法优选在水含量为35％的条件下进行，且在于在高于玻璃转变温度和低于转变温度的温度下进行保温。
聚合度，即每分子本发明优选使用的去支化淀粉的葡聚糖单元的平均数，Dp(N)优选＞102，特别优选＞103，非常优选＞4×103。如果去支化淀粉是以与天然淀粉和/或用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖的混合物的形式使用，去支化淀粉的Dp(N)也可以低于100。
本发明优选使用的用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖的Dp(N)至少为30，优选40-300，特别优选为50-100。
在本发明进一步优选的方面，本发明淀粉混合物中至少一种淀粉组分的Dp(N)＞102，优选＞103，非常优选＞4×103。
总之，在淀粉混合物中，应该存在至少50wt％的至少一种Dp(N)＞102的淀粉组分。
本发明使用的去支化淀粉还与在标准结晶操作后存在的高重量分数的结晶相不同。为此，将5g去支化淀粉在137℃下溶于密闭体系中的95g水中，在此温度下保持3分钟，将溶液冷却到22℃，在此温度及30％的大气湿度下保持48小时。通过宽角X-射线衍射研究所得基本上干燥的物质。将相对散射强度相对于5-35°的散射角作图。强度散射角函数，在扣除了背散射(空气，仪器)和散射分子热振动的贡献后(见U.R.Trommsdorf，I.Tomka，Macromolecules 1995，28，8(18)，6128-6150)，在5-35℃的积分限内进行积分并总记为I总。从整理过的强度散射角函数中扣除无定形光环的贡献并相似地在上述积分限内积分并总记为I晶体。I晶体/I总的比值定义为晶体相的重量分数f晶体。所研究的去支化淀粉的晶体分数在0.1-0.35范围内变化。直链淀粉重量分数＞0.7天然淀粉f晶体的范围为＜0.12。对于直链淀粉重量分数＜0.7的天然淀粉，f晶体＜0.1。
去支化淀粉结晶相的重量分数为f结晶＞0.1，优选＞0.15，特别优选＞0.2。
本发明淀粉混合物的重量分数为f结晶＞0.05，优选＞0.1，特别优选＞0.15，非常优选＞0.2。
关于本发明用于生产胶囊的设备，我们参考旋转模塑法。建议的装置由如下部件组成改性淀粉和添加剂水溶液的容器(A)，进料管线和水溶液(a)的铸塑设备(B)，输送带(C)，其中溶液从铸塑设备施用到其上面，输送带(C)的套(CA)，通过凝胶而固化的薄膜条带进料(D)，容纳待加到胶囊中液体的具有进料管楔(F)的容器(E)，在(E)和(F)之间转移填料的液体泵，以及两个反向旋转的成型辊(G)，各自具有半胶囊形状的凹穴，用于接收成形的条带。凹穴上高出的边缘确保施以压力熔接和模压出胶囊。部件(A)-(G)的温度和传送作用通过开环和闭环系统来控制。
用于形成熔接的一体化固体胶囊的生产方法，特别是用于生产软胶囊外壳的薄膜条带的操作和填充操作对于原料的性能提出许多要求。薄膜条带经常通过铸塑和冷却从胶囊铸塑原料的均匀分子分散体制备。铸塑液的必要条件是在将其温度降低到临界值之后，在可利用的时间内它会形成弹性凝胶相。然后片状条带被送至介于转动成形辊之间的冷却段中，被延展，填充，熔接并模压出胶囊。取决于欲得胶囊的形状，片状条带成形时的伸长率为0.85至1.0。在片状条带成形过程中根据条带的模数，拉伸应力为0.1到10MPa。为了片状条带的可用性，在每一种情况下应用的条件是断裂伸长率和断裂拉伸应力大于上述伸长率(0.85)和拉伸应力(0.1-10MPa)。为改善其储存期，干燥胶囊。
在本发明中，为了从去支化淀粉或同样优选可使用的生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖生产胶囊，形成以下生产工艺参数-溶液(B)中使用的淀粉重量分数＞0.01，但＜0.5，优选＞0.1但＜0.3。
-在50＜T1＜180℃的温度下，优选在50＜T1＜100℃的温度下，使用的淀粉和添加剂溶于水中。
-铸塑液(a)温度(Ta)、铸塑载体(C)和套(CA)下环境空气的温度(Tc)、在送入成形辊之前薄膜条带的温度(Tf)、进料管楔(F)的温度(Tk)和成形辊的温度(Tw)的设定是生产装有液体胶囊方法中重要的部分50＜Ta＜100℃；0＜Tc＜30℃；30＜Tf＜90℃；50＜Tw＜100℃；50＜Tk＜100℃。
对本发明来说，在冷却之后，使用的淀粉从热的水溶液形成具有如下性能的弹性凝胶相是必要的，即，模量E＞0.1MPa，拉伸试验(10秒内的拉伸率为0.1)中，20℃，冷态下，在可用的驻留时间之后断裂伸长率和拉伸应力分别为1.5和＞0.1Mpa。这里没有提及的时间段、溶液组成和温度由所述方法的参数描述给出。对于所描述的本发明来说，尽可能快地在淀粉水溶液中形成弹性凝胶相是有利的。本申请发明人惊奇地发现，在上述给定工艺参数下，淀粉溶液允许使用定位浸渍法(pin-dipping)，可用具有化学结构数据和相结构参数表征。
本发明软胶囊的淀粉成分可以是任意的淀粉或其两种或多种的混合物，一种或多种其衍生物或淀粉与淀粉衍生物的混合物。
适合的淀粉实例为来自于马铃薯、木薯、树薯、稻米、小麦或玉米的淀粉。其他的实例是来自于竹芋、甘薯、裸麦、大麦、栗、燕麦、高梁的淀粉，来自于果实，如栗子、橡子、大豆、豌豆和其他豆类果实，芭蕉(bananas)和植物木髓，如西谷椰子的木髓。它们可以或者主要包含直链淀粉或支链淀粉，即主要组分的含量大于淀粉中直链淀粉和支链淀粉总量的50％。淀粉可以进行水热和/或机械预处理。
除了植物来源的淀粉外，也可以使用化学改性的，通过发酵生产的、重组来源或通过生物转化或生物催化生产的淀粉。
在本发明中，“化学改性的淀粉”意指其中，经化学处理后，与天然性质相比，性质已发生变化的淀粉。这主要是通过类聚合物反应实现的，其中用单官能团、双官能团或多官能团试剂或氧化剂对淀粉进行处理。在这样的处理当中，优选淀粉中聚-α-葡聚糖的羟基通过醚化、酯化或选择性氧化而被转化，或者基于自由基引发的可共聚不饱和单体接枝到淀粉主链上的接枝共聚进行改性。
具体化学改性的淀粉包括，尤其是，淀粉酯，如黄原酸酯、乙酸酯、磷酸酯、硫酸酯、硝酸酯，淀粉醚，如非离子、阴离子或阳离子淀粉醚，氧化淀粉，如二醛淀粉、羧基淀粉、过硫酸盐降解的淀粉及类似物质。
优选的化学改性包括羟丙基化、乙酰基化和乙基化。
在本发明的术语中，“发酵淀粉”是，可以使用自然界中存在的有机体，如真菌、藻类或细菌通过发酵过程生产的淀粉，或可以用包括和借助于发酵过程生产的淀粉。来自于发酵过程的淀粉实例包括，尤其是，阿拉伯树胶和有关的多糖(洁冷胶、印度胶、刺梧桐树胶、龙胶)、黄原胶、萃取乳化剂(emulsan)、rhamsan、wellan、裂裥菌素、多聚半服糖醛酸、海带多糖、直链淀粉、支链淀粉和果胶。
在这里，“重组来源的淀粉”或“重组淀粉”意指可以使用自然界中不存在的有机体，但使用经遗传工程方法改性的天然有机体，如真菌、藻类或细菌通过发酵过程生产的淀粉，或可以用包括和借助于发酵过程生产的淀粉。来自于遗传改性发酵过程的淀粉实例为，尤其是，直链淀粉、支链淀粉和其他聚-α-葡聚糖。
在本发明的上下文中，“通过生物转化方法生产的淀粉”意指淀粉、直链淀粉、支链淀粉或聚-α-葡聚糖是在特定条件下，使用生物催化剂(又称酶)，通过单体结构单元、通常为低聚糖，特别是单糖和二糖的催化反应生产，来自于生物催化过程淀粉的实例为，尤其是，聚葡聚糖和改性的聚-α-葡聚糖，聚果聚糖和改性的聚果聚糖。
根据本发明，术语“淀粉的衍生物”或“淀粉衍生物”意指极普通的改性淀粉，即其中，为改变其性质，已经改变了天然直链淀粉和支链淀粉比，已经进行了预胶凝，已经进行了部分水解降低，或已经经过化学衍生的那些淀粉。
具体的淀粉衍生物包括，尤其是氧化的淀粉，如二醛淀粉，或包含羧基官能团的其他氧化产物，或天然离子淀粉(如包含磷酸基)或进一步离子改性的淀粉，在这一术语意义下，不仅包括阴离子改性，也包括阳离子改性。
除了用作胶凝剂的成分外，本发明的凝胶包括增塑剂或溶剂及混合物，其在本发明中也能用作溶胀剂。
适合的溶胀剂的例子是水；多醇，如乙二醇、甘油、丙二醇、赤藻糖醇、甘露醇、山梨醇；多元链烷酸，如马来酸、丁二酸、己二酸；多元羟基链烷酸，如乳酸、2-羟基丁酸、柠檬酸、苹果酸、二甲基亚砜、尿素或其他淀粉溶剂。
在本发明优选的方面，在凝胶或软胶囊中，用生物技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖与淀粉的重量分数比为1％-50％，特别是1.01％-30％，聚葡聚糖和淀粉与溶胀剂的重量分数比通常是1％-60％。
在本发明进一步优选的方面，去支化淀粉与天然淀粉的重量分数比为1％-50％，特别是1.01％-30％，去支化淀粉和天然淀粉与溶胀剂的重量分数比通常是1％-60％。
一般说来，较少支化组分的重量分数低于较高支化组分的重量分数。该重量分数为1％-50％，优选1.01％-30％。在用生物技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖、去支化淀粉和天然淀粉的混合物中，这意味着用生物技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖最多占全部碳水化合物的50％。在这种情况下，对于两种其他的组分，天然淀粉的含量应该优选比去支化淀粉的量占优势。
但是，在本发明进一步优选的方面，也涉及仅含有去支化淀粉的软胶囊。
根据具体情况使用的组分或具体的应用场合，这些值可以上下浮动。
根据本发明，术语“软胶囊”将意指连续或半连续生产一体化胶囊过程的现有技术中公知的产品。特别是，那些软胶囊应该适合用于封装可泵送的最广义的液体成分，这与通常在将载体物质与，例如粉状或高粘度成分混合并压缩该混合物之后生产的硬胶囊相反。
以下的实施例更详细地描述了本发明，便是，它们不应该理解为限定。实施例1使用来自National Starch and Chemical Corporation，Wilmington，DE的Novelose330。测定使用的淀粉样品的Dp(N)、f结晶和Q支链并列于表1。生产胶囊的设备装备有成形辊，其有容纳卵形半胶囊的凹穴。每个辊上有10个凹穴，每个长3cm，宽1.5cm，深0.75cm。在100℃下，由90gNovelose，10g甘油和900g水制备溶液(a)，在90℃下保持2小时。固定温度，淀粉溶液(a)的容器(A)的温度为90℃；Tc＝3℃；Tf＝70℃；Tk＝90℃。从半胶囊上切下条带，在20℃下用简单的拉伸实验表征(见表1)。
表1
*不能产生薄膜结果表明，使用所述类型的去支化淀粉和＞70％高直链淀粉含量的天然淀粉可以很容易地生产出相应的软胶囊。去支化支链淀粉，由于其分子长度太短，得不到薄膜，同样，天然淀粉也得不到，这是由于过度的支化和不充分的结晶结构含量造成的。
权利要求
1.一种包含淀粉混合物凝胶和溶胀剂的软胶囊，其中，所述淀粉包括至少一种与天然淀粉相比具有低支化度的淀粉组分，且其中所述淀粉混合物可以另外含有天然淀粉，其特征在于至少一种淀粉组分的Dp(N)＞100。
2.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为天然淀粉和用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖的混合物，且其中聚-α-葡聚糖与天然淀粉重量分数比为1wt％-50wt％。
3.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为去支化淀粉的混合物，且其中，原料淀粉可以是来自天然源的均一直链淀粉/支链淀粉的混合物，或是来自不同源的淀粉组分的混合物。
4.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为去支化淀与天然淀粉的混合物，且其中去支化淀粉与天然淀粉重量分数比为1wt％-50wt％。
5.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖与去支化淀粉的混合物。
6.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖、去支化淀粉和天然淀粉的混合物，且其中聚-α-葡聚糖和去支化淀粉与天然淀粉的重量分数比为1wt％-50wt％。
7.根据权利要求1、2、5、6中任一项要求的软胶囊，其特征在于聚-α-葡聚糖为聚-α-1，4-D-葡聚糖。
8.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于线性聚-α-葡聚糖使用淀粉蔗糖酶通过生物催化方法生产。
9.一种软胶囊，由具有＞70wt％高直链淀粉含量的天然淀粉凝胶与溶胀剂制成。
10.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于凝胶中全部碳水化合物与溶胀剂的重量份数比例为1％-60％。
11.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于底层凝胶可以包括至少一种增塑剂作为溶胀剂，所述增塑剂选自水、乙二醇、甘油、丙二醇、赤藻糖醇、甘露醇、山梨醇、马来酸、丁二酸、己二酸、乳酸、2-羟基丁酸、柠檬酸、苹果酸、二甲基亚砜和尿素。
12.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于底层凝胶是可食用的和/或可生物降解的。
13.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于凝胶还包括改变软胶囊气味和/或味道和/或颜色的物质，及通用于各种场合的其他添加剂。
14.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于它包括具有药理学活性、兽医学活性、美容活性或农业化学活性的物质或物质混合物。
15.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于它适合用于食品和饮料行业、医学/制药、兽医和农业化学。
16.生产前述权利要求任一项要求的软胶囊的方法，其中将淀粉混合物和溶胀剂在＞160℃的温度下均匀化，以适合的加工方法将产生的凝胶热成形以得到薄片、薄膜或条带，然后通过旋转模塑法生产软胶囊。
17.权利要求1-9任一项要求的凝胶在制备软胶囊中的用途。
全文摘要
本发明涉及由来自低支化度淀粉混合物和溶胀剂组成的软胶囊。所述软胶囊特别适用于药物、化妆品和兽医用途，但也可以用于食品工业。
文档编号A61K9/48GK1469738SQ01817214
公开日2004年1月21日 申请日期2001年11月8日 优先权日2000年11月9日
发明者斯蒂芬·豪斯曼斯, 斯蒂芬 豪斯曼斯, 克伊, 托马斯·克伊, 伊万·托姆卡, 托姆卡, 米勒, 罗尔夫·米勒 申请人:塞拉尼斯温斯特股份有限公司
技术领域：
本发明涉及含淀粉混合物凝胶和溶胀剂的软胶囊，所述淀粉混合物包含至少一种与天然淀粉相比具有低支化度的淀粉组分，且其中所述淀粉混合物另外可以含有天然淀粉。
将软胶囊用于封装具有药学活性、兽医活性、化妆活性或农业化学活性的物质已经公知多年。一般来说，除了增塑剂和其他通用的成分之外，使用的软胶囊优选由明胶组成。明胶是一种多肽，原则上通过水解动物皮肤和骨骼中存在的胶原质形成。由明胶制成的软胶囊使得液体和不同极性溶液的封装成为可能，它们为敏感的助剂和活性化合物提供保护并使可能的形状、颜色和大小具有众多的变化。这种软胶囊在很多方面都优于硬胶囊，并常常优选使用。
尽管具有这些优点，但在围绕可遗传性海绵状脑病(Creutzfeld-Jacob病，牛绵状脑性病，痒病)问题的过程中和考虑到有关素食者对含明胶软胶囊的选择和与“kosher”或“halal”认证相符的剂型的讨论，对于软胶囊提出一种要求，即，可以不使用动物蛋白质进行生产或由不基于动物源的原料组成。
业已描述的用于生产不含蛋白质的软胶囊的适合原料为基于碳水化合物的凝胶。
在熔胀状态下，凝胶显示出弹性微相，在这种情况下，弹性微相是通过那些可具有分子或超分子尺寸并形成空间网络的结构组件经渗滤形成的。凝胶的形成可以通过旋节线或生长过程继续进行。在第二种情况下，支化过程先于渗滤过程。
根据Flory & Barett在Disc.Farad.Soc.，57，1(1974)中所述，区分出四类凝胶1.中间相或硅酸盐相的有序薄层状结构；2.具有支化和线性聚合物的无序、共价、大分子网络；3.具有有序交联点和连接这些交联点的无序区域的大分子网络；4.高各向异性颗粒、絮凝沉淀和凝聚层的无序结构。
文献中对于碳水化合物基凝胶和网络如何用于封装活性化合物公开了大量的例子。因此，Yamada，Watei & Wakao在JP030986038中描述了一种生产硬胶囊和软胶囊的方法，所述胶囊由用于食品和药物应用中的纤维素和淀粉组成。
出版物WO92/09274提出在软胶囊的生产过程中由富直链淀粉的淀粉部分取代明胶。US5342626描述了由角叉莱、胶凝剂和甘露糖醇生产薄膜以及它们在软胶囊生产中的用途。在生产软胶囊的过程中，使用浓度＞5％的角叉莱作为胶凝剂也公开于WO99/07347中。在JP93/212706和WO00/18835中讨论了化学改性淀粉和纤维素在软胶囊生产中的用途。以天然(支化)马铃薯淀粉为基础的软胶囊的生产则见述于EP1103254A中。
另外，在本领域中众所周知，淀粉和淀粉与其他组分的混合物可以用于生产热塑性材料。这些公开于，例如EP397819、EP542155、WO99/02660、WO99/02595、WO99/02040。与这些热塑性材料相反，本申请中公开的凝胶/网络在高于玻璃转变温度下不显示自由流动的行为。相反，在温度对吉布斯自由能的对数(Log G)的曲线中，凝胶显示出橡胶弹性平台区。
本申请人在WO99/02600中描述了基于淀粉和线性水不溶性聚-α-葡聚糖的热塑性混合物。但并没有提及这些混合物在制备软胶囊中的用途。
因此，在制备软胶囊的现有技术中，通过各种本领域技术人员公知的方法，将天然的，如果适合的话，经化学或物理改性的淀粉、纤维素和其他碳水化合物与其他适合的化合物和通用的增塑剂结合使用。
目前为止所述的多糖基软胶囊的缺点在于它们相对低的机械强度。前述多糖基软胶囊的壁厚显著大于100μm，通常还超过200-300μm，这对于某些应用场合来说是不利的，另外还会造成成本劣势。另外，所使用的植物原料，由于其天然来源，经常有非常多的种类，这使得均一软胶囊的生产更加困难。
因此，本发明的一个目的是提供克服现有技术上述缺点的软胶囊。
该目的是通过专利权利要求所述的示范性实施方案实现的。
特别是，该目的是通过提供包含淀粉混合物凝胶和溶胀剂的软胶囊实现的，其中，所述淀粉混合物包括至少一种与天然淀粉相比具有低支化度的淀粉组分，且其中所述淀粉混合物可以另外含有天然淀粉，其特征在于至少一种淀粉组分的Dp(N)＞100。
这些混合物特别是·在本发明的第一优选方面，天然淀粉和用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖的混合物。
·在本发明的第二优选方面，去支化淀粉的混合物，其中，去支化之前的原料淀粉来自一种或不同来源，或可以混合在一起。
·在本发明的第三优选方面，去支化淀与天然淀粉的混合物。
·在本发明的第四优选方面，用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖与去支化淀粉的混合物。
·在本发明的第五优选方面，用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖、去支化淀粉和天然淀粉的混合物。
本发明另外优选的说明性实施方案描述于引用权利要求1的从属权利要求中。
在本发明更优选的方面，所述目的是通过提供包含天然淀粉的软胶囊而实现的，其中所述天然淀粉具有大于0.7(＞70wt％)的高直链淀粉重量分数，例如HylonVII(National Starch and Chemical Corporation，Wilmington，DE，USA)和Amylogel3003(Blattmann Cerestar AG，Switzerland)。
这些与本发明的混合物相比，Dp(N)值、f结晶值和支化度非常类似，因此全部适合于本发明的目的。
另外，提供一种生产软胶囊的方法，其中在＞160℃的温度下，例如，在箱式捏和机中均化前述淀粉组分(根据组成不同，为化学和/或酶去支化的淀粉、天然淀粉和/或用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖)和溶胀剂。然后以适合的加工方法，优选压制或挤出将生成的凝胶热成形以形成薄片、薄膜或条带，然后通过本身已知的旋转模塑法(J.P.Stanley，Soft Gelatine Capsules；in L.Liebermann等The Theory and of Practive Industrial Pharmacy；Lea & FebigerPhiladelphia，1986)形成软胶囊。
这些软胶囊可以包括，例如具有药理学活性、兽医学活性、美容活性或农业化学活性的物质或物质混合物。
另外，在优选实施方案中，所述凝胶可包括改变软胶囊的气味和/或味道和/或颜色的物质和对于各个应用场合通用的其他添加剂。
根据本发明，使用由生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-1，4-D-葡聚糖生产可用的凝胶见述于申请人的PCT/EP/01/05209，且为了本发明的目的，该申请全文在此引入作为参考。
去支化淀粉可以商购。其一个实例是Novelose330，得自于National Starch and Chemical Corporation，Wilmington，DE，USA。去支化淀粉也可以通过用酶，如异淀粉酶或支链淀粉酶作用于天然淀粉而制备。这些相应的方法对于本领域技术人员来说是公知的。淀粉的酶去支化方法公开于，例如US3730840；US3881991；US3879212和US4971723。
令人惊奇的是，上述发明人发现，与通用的软胶囊相比，由本发明的凝胶生产的软胶囊具有大幅增加的强度和与此相关的诸多优点。
因此，与通用的含多糖产品相比，软胶囊的壁厚可以减少三分之二到约100微米，这样，可以较廉价地生产软胶囊。
在此壁厚下，通过加热成形方法得到的薄膜、薄片和条带的可延长性≤200％，在此延长下，强度值非常高，为≤5MPa。
适合的熔接温度为50-100℃。
此外，可以很大程度上无需作为增塑剂的甘油或其它亲水性多醇，这样会降低软胶囊的吸湿性，因此，软胶囊的贮存期和软胶囊的氧阻挡层功能可以得到有益的影响。
与现有的含明胶的软胶囊相比，公开的用由生物工程技术生产的水不溶性、线性聚-α-1，4-D-葡聚糖和淀粉制成的软胶囊，除了上述优点之外，还可提供在挤出之前固定水含量的可能性，固定水的方式使得在没有另外附加干燥的情况下，它们适合于通过旋转模塑法进行进一步加工。
本发明人惊奇地发现，在凝胶的生产过程中优选使用由生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖的情况下，形成高度有序的结晶区域，它用作无序淀粉分子的交联点。因此，存在Flory 3型凝胶，在可比的溶胀度下，其网络密度通过水不溶性线性聚-α-葡聚糖的相对量进行定义。从网络密度可以确定凝胶的机械性能，如模量、断裂伸长和张力。因此，在本申请中，所使用的用生物工程技术生产的水不溶性线性聚-α-1，4-D-葡聚糖的结晶性能与天然淀粉的优良加工性能有利地结合起来。
在本发明更优选的方面，这也同样适用于由去支化淀粉，如Novelose330，天然淀粉和去支化淀粉的混合物，或天然淀粉、去支化淀粉和用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚α-葡聚糖的混合物得到的凝胶。
在本发明的上下文中，“非天然”意指不源于自然界。特别是，在非天然聚-α-葡聚糖的情况下，这指的是它不是通过对天然淀粉进行化学或酶改性制备。
在本发明的上下文中，“用生物工程技术生产的”意指使用生物催化方法，也称生物转化方法，或发酵方法。
在本发明的上下文中，聚葡聚糖意指通过生物催化(也称生物转化)制备，这样，聚葡聚糖是使用称作生物催化剂，通常是酶，在适合的条件下，通过单体结构单元，如低聚糖，如单糖和/或二糖的催化反应制备的。在这一方面，这一反应也称作“生物体外生物催化”。
在本发明的术语中，来自发酵的聚-α-葡聚糖可以使用自然界中存在的有机体，如真菌、藻类、杆菌、细菌或原生生物通过发酵过程生产的聚-α-葡聚糖，或可以使用自然界中不存在的有机体生产的聚-α-葡聚糖，但后者需借助于通常定义的遗传工程法改性的天然有机体，如真菌、藻类、细菌或原生生物或借助于发酵过程。在本发明的上下文中也称作“生物体内生物催化”。
这种微生物的例子为Piichia pastoris，Trichoderma reseii，Staphylokkus carnosus，Escheria coli或黑麦菌(Aspergillus niger)。
用于生物技术生产的有利方法见述于，例如本申请人的WO95/31553和WO99/67412。
根据其描述的方法，将淀粉蔗糖酶加入到蔗糖溶液中，其中，糖键裂开，直接形成聚-α-葡聚糖和果糖。
其他适合的酶是多糖合酶、淀粉合酶、乙二醇转移酶、1，4-D-葡聚糖转移酶、肝糖合酶或磷酸化酶。
与从天然源，如植物分离出来的聚葡聚糖相反，在这种情况下得到的聚-α-葡聚糖具有特别均匀的特性曲线，例如，关于分子量分布方面，它们不包含不希望的副产物，或在任何速率下副产物均仅为非常少的量，在复合方式中不需要去除，或可引发变态反应，并可以简单的方式精确复制到指定规格。
因此，根据需要，可以确定的方式和容易的复制性得到具有不同性能，如分子量等的聚葡聚糖。
在本发明的上下文中，线性聚葡聚糖是由作为单体结构单元的葡聚糖以单一结构单元总是以相同的方式连接到另一个上的方式制成的。这样定义的每一个基本单元或结构单元精确地含有两种键，在每一种情况下一个单体均连接到另一个单体上。唯一的例外是多糖链首与链端的两个基本单元。这些只有一单体连接到另一个单体上并形成线性聚葡聚糖的端基。
如果基本单元含有三种或多种键，则称为支化。被称作支化度的术语是通过每100个不参与线性聚合物主链而形成支链的基本单元的羟基数来定义的。
根据本发明，用生物技术生产的非天然线性和水不溶性聚-α-葡聚糖的支化度最多为1％，也就是说，每100个基本单元含有至多1个支链。优选，支化度低于0.5％，特别是最大为0.1％。
对于用生物技术生产的非天然水不溶性、线性聚-α-葡聚糖来说，特别优选其6位上的支化度低于1％，优选最大为0.5％，特别是最大为0.1％。在其他位置，如在2位或3位上，在每种情况下均优选最大为0.5％，特别是最大为0.1％。
在同样优选使用去支化淀粉的情况下，其支化度最高为0.5％，优选0.2％，特别优选最高为0.3％，更特别优选最高为0.01％。
特别是，不含支链的用生物技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖更适合于本发明。
例外的情况下，支化度可最小到用通常的方法不再能检测出它的存在。
例如，支化度可以通过NMR进行测定，然而其他方法对本领域技术人员来说是公知的。
此外，从本发明优选的方面来说，如果它们与天然淀粉的混合物的形式使用，去支化淀粉可以是线性的。
优选的线性聚-α-葡聚糖的例子是聚-α-D-葡聚糖，其中键的类型并不关键，条件是存在本发明意义内的线性。特别优选的例子是线性聚-α-1，4-D-葡聚糖。
对于本发明来说，前缀“α”或“D”仅仅指组成聚合物主链而不指支链的键。
生物工程技术，特别是生物催化方法的有益之处在于，可以可控方式设定支化度，特别是可以直接得到水不溶性线性聚-α-D-葡聚糖，例如，优选不含支链的聚-α-1，4-D-葡聚糖。
对于本发明来说，术语“水不溶性聚葡聚糖”意指这样的化合物，根据德国药典(DAB＝Deutsches Arzneibuch，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，Govi-Verlag，Frankfurt，1987版)的定义，依照4-7类，符合“很少溶解”、“轻微溶解”、“极少溶解”或“实际不不溶”类型的化合物。
因此，本发明优选的水不溶性聚-α-葡聚糖可以归为DAB的第4类，也就是说，在室温和大气压下，聚葡聚糖饱和溶液每质量份物质包含约30-100体积份溶剂，即水(每30-100ml水1g物质)。本发明更优选的水不溶性聚-α-葡聚糖可以归为DAB的第5类，也就是说，在室温和大气压下，聚葡聚糖饱和溶液每质量份物质包含约100-1000体积份溶剂，即水(每100-1000ml水1g物质)。本发明更优选的水不溶性聚-α-葡聚糖可以归为DAB的第6类，也就是说，在室温和大气压下，聚葡聚糖饱和溶液每质量份物质包含约1,000-10,000体积份溶剂，即水(每1000-10000ml水1g物质)。本发明最优选的水不溶性聚-α-葡聚糖可以归为DAB的第7类，也就是说，在室温和大气压下，聚葡聚糖饱和溶液每质量份物质包含约10000-100000体积份溶剂，即水(每10,000-100,000ml水1g物质)。
相当于第6类的“极少溶解”可以通过以下实验描述加以说明在实验中，在1bar压力下，将1L去离子水中的1克聚葡聚糖加热到130℃。所得溶液仅保持几分钟短时间的稳定。在标准条件下一经冷却，物质再次沉淀出来。在冷却到室温并通过离心分离之后，考虑实验损失量，至少可回收使用量的66％。
对于本发明来说，用生物工程技术获得的用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖可以这样使用，如果希望，它可以进行另外的处理。
因此，用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖可以被改性，例如通过在一个或多个不参与线性键连的位置上经酯化和/或醚化对聚葡聚糖进行化学改性。在优选的1，4-键合的聚-α-葡聚糖的情况下，可以在2位、3位和/或6位上进行改性。
本发明上下文中的改性意指存在的不参与键接的羟基被化学改性。这不包括如在氧化羧基化或水解中发生的葡聚糖单元的开环。这种改性方法对本领域技术人员来说是众所周知的。
如在本申请人的非(缺项)专利申请WO00/02926和WO01/42309中聚-α-1，4-D-葡聚糖的例子中描述的，聚-α-葡聚糖可以被称作抗α-淀粉酶聚-α-葡聚糖的形式使用。
抗α-淀粉酶聚-α-葡聚糖可以通过如下步骤得到制备水不溶性聚-α-葡聚糖和水的悬浮液或分散液，将悬浮液或分散液加热到50-100℃的温度，使所得浆状混合物在1-72小时内，优选1-36小时内，更优选15-30小时内冷却到50℃～凝固点之间，优选35-15℃，27-22℃，16-0℃或6-2℃，和在90-4℃的温度范围内加热的浆状混合物的温度相比，低的温度下逆行所述浆状混合物，如果适合的话，对所得产物干燥或脱水。
另外，抗α-淀粉酶聚-α-葡聚糖可以通过在水不足的条件下保温随后进行冷却和干燥得到。在这种情况下，所述方法的特征在于保温进行一次或重复进行，该方法优选在水含量为35％的条件下进行，且在于在高于玻璃转变温度和低于转变温度的温度下进行保温。
聚合度，即每分子本发明优选使用的去支化淀粉的葡聚糖单元的平均数，Dp(N)优选＞102，特别优选＞103，非常优选＞4×103。如果去支化淀粉是以与天然淀粉和/或用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖的混合物的形式使用，去支化淀粉的Dp(N)也可以低于100。
本发明优选使用的用生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖的Dp(N)至少为30，优选40-300，特别优选为50-100。
在本发明进一步优选的方面，本发明淀粉混合物中至少一种淀粉组分的Dp(N)＞102，优选＞103，非常优选＞4×103。
总之，在淀粉混合物中，应该存在至少50wt％的至少一种Dp(N)＞102的淀粉组分。
本发明使用的去支化淀粉还与在标准结晶操作后存在的高重量分数的结晶相不同。为此，将5g去支化淀粉在137℃下溶于密闭体系中的95g水中，在此温度下保持3分钟，将溶液冷却到22℃，在此温度及30％的大气湿度下保持48小时。通过宽角X-射线衍射研究所得基本上干燥的物质。将相对散射强度相对于5-35°的散射角作图。强度散射角函数，在扣除了背散射(空气，仪器)和散射分子热振动的贡献后(见U.R.Trommsdorf，I.Tomka，Macromolecules 1995，28，8(18)，6128-6150)，在5-35℃的积分限内进行积分并总记为I总。从整理过的强度散射角函数中扣除无定形光环的贡献并相似地在上述积分限内积分并总记为I晶体。I晶体/I总的比值定义为晶体相的重量分数f晶体。所研究的去支化淀粉的晶体分数在0.1-0.35范围内变化。直链淀粉重量分数＞0.7天然淀粉f晶体的范围为＜0.12。对于直链淀粉重量分数＜0.7的天然淀粉，f晶体＜0.1。
去支化淀粉结晶相的重量分数为f结晶＞0.1，优选＞0.15，特别优选＞0.2。
本发明淀粉混合物的重量分数为f结晶＞0.05，优选＞0.1，特别优选＞0.15，非常优选＞0.2。
关于本发明用于生产胶囊的设备，我们参考旋转模塑法。建议的装置由如下部件组成改性淀粉和添加剂水溶液的容器(A)，进料管线和水溶液(a)的铸塑设备(B)，输送带(C)，其中溶液从铸塑设备施用到其上面，输送带(C)的套(CA)，通过凝胶而固化的薄膜条带进料(D)，容纳待加到胶囊中液体的具有进料管楔(F)的容器(E)，在(E)和(F)之间转移填料的液体泵，以及两个反向旋转的成型辊(G)，各自具有半胶囊形状的凹穴，用于接收成形的条带。凹穴上高出的边缘确保施以压力熔接和模压出胶囊。部件(A)-(G)的温度和传送作用通过开环和闭环系统来控制。
用于形成熔接的一体化固体胶囊的生产方法，特别是用于生产软胶囊外壳的薄膜条带的操作和填充操作对于原料的性能提出许多要求。薄膜条带经常通过铸塑和冷却从胶囊铸塑原料的均匀分子分散体制备。铸塑液的必要条件是在将其温度降低到临界值之后，在可利用的时间内它会形成弹性凝胶相。然后片状条带被送至介于转动成形辊之间的冷却段中，被延展，填充，熔接并模压出胶囊。取决于欲得胶囊的形状，片状条带成形时的伸长率为0.85至1.0。在片状条带成形过程中根据条带的模数，拉伸应力为0.1到10MPa。为了片状条带的可用性，在每一种情况下应用的条件是断裂伸长率和断裂拉伸应力大于上述伸长率(0.85)和拉伸应力(0.1-10MPa)。为改善其储存期，干燥胶囊。
在本发明中，为了从去支化淀粉或同样优选可使用的生物工程技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖生产胶囊，形成以下生产工艺参数-溶液(B)中使用的淀粉重量分数＞0.01，但＜0.5，优选＞0.1但＜0.3。
-在50＜T1＜180℃的温度下，优选在50＜T1＜100℃的温度下，使用的淀粉和添加剂溶于水中。
-铸塑液(a)温度(Ta)、铸塑载体(C)和套(CA)下环境空气的温度(Tc)、在送入成形辊之前薄膜条带的温度(Tf)、进料管楔(F)的温度(Tk)和成形辊的温度(Tw)的设定是生产装有液体胶囊方法中重要的部分50＜Ta＜100℃；0＜Tc＜30℃；30＜Tf＜90℃；50＜Tw＜100℃；50＜Tk＜100℃。
对本发明来说，在冷却之后，使用的淀粉从热的水溶液形成具有如下性能的弹性凝胶相是必要的，即，模量E＞0.1MPa，拉伸试验(10秒内的拉伸率为0.1)中，20℃，冷态下，在可用的驻留时间之后断裂伸长率和拉伸应力分别为1.5和＞0.1Mpa。这里没有提及的时间段、溶液组成和温度由所述方法的参数描述给出。对于所描述的本发明来说，尽可能快地在淀粉水溶液中形成弹性凝胶相是有利的。本申请发明人惊奇地发现，在上述给定工艺参数下，淀粉溶液允许使用定位浸渍法(pin-dipping)，可用具有化学结构数据和相结构参数表征。
本发明软胶囊的淀粉成分可以是任意的淀粉或其两种或多种的混合物，一种或多种其衍生物或淀粉与淀粉衍生物的混合物。
适合的淀粉实例为来自于马铃薯、木薯、树薯、稻米、小麦或玉米的淀粉。其他的实例是来自于竹芋、甘薯、裸麦、大麦、栗、燕麦、高梁的淀粉，来自于果实，如栗子、橡子、大豆、豌豆和其他豆类果实，芭蕉(bananas)和植物木髓，如西谷椰子的木髓。它们可以或者主要包含直链淀粉或支链淀粉，即主要组分的含量大于淀粉中直链淀粉和支链淀粉总量的50％。淀粉可以进行水热和/或机械预处理。
除了植物来源的淀粉外，也可以使用化学改性的，通过发酵生产的、重组来源或通过生物转化或生物催化生产的淀粉。
在本发明中，“化学改性的淀粉”意指其中，经化学处理后，与天然性质相比，性质已发生变化的淀粉。这主要是通过类聚合物反应实现的，其中用单官能团、双官能团或多官能团试剂或氧化剂对淀粉进行处理。在这样的处理当中，优选淀粉中聚-α-葡聚糖的羟基通过醚化、酯化或选择性氧化而被转化，或者基于自由基引发的可共聚不饱和单体接枝到淀粉主链上的接枝共聚进行改性。
具体化学改性的淀粉包括，尤其是，淀粉酯，如黄原酸酯、乙酸酯、磷酸酯、硫酸酯、硝酸酯，淀粉醚，如非离子、阴离子或阳离子淀粉醚，氧化淀粉，如二醛淀粉、羧基淀粉、过硫酸盐降解的淀粉及类似物质。
优选的化学改性包括羟丙基化、乙酰基化和乙基化。
在本发明的术语中，“发酵淀粉”是，可以使用自然界中存在的有机体，如真菌、藻类或细菌通过发酵过程生产的淀粉，或可以用包括和借助于发酵过程生产的淀粉。来自于发酵过程的淀粉实例包括，尤其是，阿拉伯树胶和有关的多糖(洁冷胶、印度胶、刺梧桐树胶、龙胶)、黄原胶、萃取乳化剂(emulsan)、rhamsan、wellan、裂裥菌素、多聚半服糖醛酸、海带多糖、直链淀粉、支链淀粉和果胶。
在这里，“重组来源的淀粉”或“重组淀粉”意指可以使用自然界中不存在的有机体，但使用经遗传工程方法改性的天然有机体，如真菌、藻类或细菌通过发酵过程生产的淀粉，或可以用包括和借助于发酵过程生产的淀粉。来自于遗传改性发酵过程的淀粉实例为，尤其是，直链淀粉、支链淀粉和其他聚-α-葡聚糖。
在本发明的上下文中，“通过生物转化方法生产的淀粉”意指淀粉、直链淀粉、支链淀粉或聚-α-葡聚糖是在特定条件下，使用生物催化剂(又称酶)，通过单体结构单元、通常为低聚糖，特别是单糖和二糖的催化反应生产，来自于生物催化过程淀粉的实例为，尤其是，聚葡聚糖和改性的聚-α-葡聚糖，聚果聚糖和改性的聚果聚糖。
根据本发明，术语“淀粉的衍生物”或“淀粉衍生物”意指极普通的改性淀粉，即其中，为改变其性质，已经改变了天然直链淀粉和支链淀粉比，已经进行了预胶凝，已经进行了部分水解降低，或已经经过化学衍生的那些淀粉。
具体的淀粉衍生物包括，尤其是氧化的淀粉，如二醛淀粉，或包含羧基官能团的其他氧化产物，或天然离子淀粉(如包含磷酸基)或进一步离子改性的淀粉，在这一术语意义下，不仅包括阴离子改性，也包括阳离子改性。
除了用作胶凝剂的成分外，本发明的凝胶包括增塑剂或溶剂及混合物，其在本发明中也能用作溶胀剂。
适合的溶胀剂的例子是水；多醇，如乙二醇、甘油、丙二醇、赤藻糖醇、甘露醇、山梨醇；多元链烷酸，如马来酸、丁二酸、己二酸；多元羟基链烷酸，如乳酸、2-羟基丁酸、柠檬酸、苹果酸、二甲基亚砜、尿素或其他淀粉溶剂。
在本发明优选的方面，在凝胶或软胶囊中，用生物技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖与淀粉的重量分数比为1％-50％，特别是1.01％-30％，聚葡聚糖和淀粉与溶胀剂的重量分数比通常是1％-60％。
在本发明进一步优选的方面，去支化淀粉与天然淀粉的重量分数比为1％-50％，特别是1.01％-30％，去支化淀粉和天然淀粉与溶胀剂的重量分数比通常是1％-60％。
一般说来，较少支化组分的重量分数低于较高支化组分的重量分数。该重量分数为1％-50％，优选1.01％-30％。在用生物技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖、去支化淀粉和天然淀粉的混合物中，这意味着用生物技术生产的非天然水不溶性线性聚-α-葡聚糖最多占全部碳水化合物的50％。在这种情况下，对于两种其他的组分，天然淀粉的含量应该优选比去支化淀粉的量占优势。
但是，在本发明进一步优选的方面，也涉及仅含有去支化淀粉的软胶囊。
根据具体情况使用的组分或具体的应用场合，这些值可以上下浮动。
根据本发明，术语“软胶囊”将意指连续或半连续生产一体化胶囊过程的现有技术中公知的产品。特别是，那些软胶囊应该适合用于封装可泵送的最广义的液体成分，这与通常在将载体物质与，例如粉状或高粘度成分混合并压缩该混合物之后生产的硬胶囊相反。
以下的实施例更详细地描述了本发明，便是，它们不应该理解为限定。实施例1使用来自National Starch and Chemical Corporation，Wilmington，DE的Novelose330。测定使用的淀粉样品的Dp(N)、f结晶和Q支链并列于表1。生产胶囊的设备装备有成形辊，其有容纳卵形半胶囊的凹穴。每个辊上有10个凹穴，每个长3cm，宽1.5cm，深0.75cm。在100℃下，由90gNovelose，10g甘油和900g水制备溶液(a)，在90℃下保持2小时。固定温度，淀粉溶液(a)的容器(A)的温度为90℃；Tc＝3℃；Tf＝70℃；Tk＝90℃。从半胶囊上切下条带，在20℃下用简单的拉伸实验表征(见表1)。
表1
*不能产生薄膜结果表明，使用所述类型的去支化淀粉和＞70％高直链淀粉含量的天然淀粉可以很容易地生产出相应的软胶囊。去支化支链淀粉，由于其分子长度太短，得不到薄膜，同样，天然淀粉也得不到，这是由于过度的支化和不充分的结晶结构含量造成的。
权利要求
1.一种包含淀粉混合物凝胶和溶胀剂的软胶囊，其中，所述淀粉包括至少一种与天然淀粉相比具有低支化度的淀粉组分，且其中所述淀粉混合物可以另外含有天然淀粉，其特征在于至少一种淀粉组分的Dp(N)＞100。
2.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为天然淀粉和用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖的混合物，且其中聚-α-葡聚糖与天然淀粉重量分数比为1wt％-50wt％。
3.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为去支化淀粉的混合物，且其中，原料淀粉可以是来自天然源的均一直链淀粉/支链淀粉的混合物，或是来自不同源的淀粉组分的混合物。
4.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为去支化淀与天然淀粉的混合物，且其中去支化淀粉与天然淀粉重量分数比为1wt％-50wt％。
5.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖与去支化淀粉的混合物。
6.根据权利要求1要求的软胶囊，其中淀粉混合物为用生物工程技术生产的非天然水不溶性和线性聚-α-葡聚糖、去支化淀粉和天然淀粉的混合物，且其中聚-α-葡聚糖和去支化淀粉与天然淀粉的重量分数比为1wt％-50wt％。
7.根据权利要求1、2、5、6中任一项要求的软胶囊，其特征在于聚-α-葡聚糖为聚-α-1，4-D-葡聚糖。
8.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于线性聚-α-葡聚糖使用淀粉蔗糖酶通过生物催化方法生产。
9.一种软胶囊，由具有＞70wt％高直链淀粉含量的天然淀粉凝胶与溶胀剂制成。
10.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于凝胶中全部碳水化合物与溶胀剂的重量份数比例为1％-60％。
11.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于底层凝胶可以包括至少一种增塑剂作为溶胀剂，所述增塑剂选自水、乙二醇、甘油、丙二醇、赤藻糖醇、甘露醇、山梨醇、马来酸、丁二酸、己二酸、乳酸、2-羟基丁酸、柠檬酸、苹果酸、二甲基亚砜和尿素。
12.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于底层凝胶是可食用的和/或可生物降解的。
13.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于凝胶还包括改变软胶囊气味和/或味道和/或颜色的物质，及通用于各种场合的其他添加剂。
14.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于它包括具有药理学活性、兽医学活性、美容活性或农业化学活性的物质或物质混合物。
15.根据前述权利要求任一项要求的软胶囊，其特征在于它适合用于食品和饮料行业、医学/制药、兽医和农业化学。
16.生产前述权利要求任一项要求的软胶囊的方法，其中将淀粉混合物和溶胀剂在＞160℃的温度下均匀化，以适合的加工方法将产生的凝胶热成形以得到薄片、薄膜或条带，然后通过旋转模塑法生产软胶囊。
17.权利要求1-9任一项要求的凝胶在制备软胶囊中的用途。
全文摘要
本发明涉及由来自低支化度淀粉混合物和溶胀剂组成的软胶囊。所述软胶囊特别适用于药物、化妆品和兽医用途，但也可以用于食品工业。
文档编号A61K9/48GK1469738SQ01817214
公开日2004年1月21日 申请日期2001年11月8日 优先权日2000年11月9日
发明者斯蒂芬·豪斯曼斯, 斯蒂芬 豪斯曼斯, 克伊, 托马斯·克伊, 伊万·托姆卡, 托姆卡, 米勒, 罗尔夫·米勒 申请人:塞拉尼斯温斯特股份有限公司
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