一种酒石酸泰乐菌素-盐酸多西环素药物组合物的制备方法

专利名称：：一种酒石酸泰乐菌素-盐酸多西环素药物组合物的制备方法
技术领域：
：本发明涉及酒石酸泰乐菌素和盐酸多西环素药物组合物的制备。
背景技术：
：目前市售的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素可溶性粉或颗粒，主要用于治疗畜禽革兰氏阳性菌、阴性菌和支原体引起的感染性疾病，如久治不愈的多病因呼吸道病，鸡巴氏杆菌病，新城疫、禽流感、传染性支气管炎等病毒病继发的大肠杆菌和支原体混合感染等；猪气喘病、传染性胸膜肺炎、巴氏杆菌病、痢疾等；畜禽因天气突变、转群、疫苗接种等应激因素引起的呼吸道症状。目前市售的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素可溶性粉及颗粒其疗效不理想，主要是由于市售的酒石酸泰乐菌素可溶性粉及颗粒采用药物粉末为原料，而酒石酸泰乐菌素和盐酸多西环素本身均具有强烈的味苦，以致适口性不好，从而影响畜禽的采食及饮水，尤其对嗅觉较敏感的猪采食量影响更大，难以达到有效治疗剂量，从而影响药物的疗效，并且造成药物的大量浪费。
发明内容针对现有技术存在的不足之处，本发明要解决的技术问题是提供一种酒石酸泰乐菌素和盐酸多西环素药物组合物的制备方法。该方法通过将药物制备成微球，掩盖了其不良口味，利于禽畜的摄入，且制备的药物组合物疗效好。本发明方法是分别将酒石酸泰乐菌素、盐酸多西环素制备成微球，二者混合后加入辅料，可分别制备成可溶性粉、颗粒或口服液。本发明药物组合物的制备方法，含有以下步骤1)将高分子材料溶于有机溶剂制备成分散介质；2)分别将酒石酸泰乐菌素、盐酸多西环素粉缓慢加入到分散介质中，加热搅拌溶解后冷却，分别得到酒石酸泰乐菌素微球混悬液、盐酸多西环素微球混悬液；3)将微球混悬液离心、过滤、洗涤、干燥，得到酒石酸泰乐菌素微球和盐酸多西环素微球；4)酒石酸泰乐菌素微球及盐酸多西环素微球按照药物比例混合均匀，加入辅料分别制备成可溶性粉、颗粒或口服液。本发明酒石酸泰乐菌素微球和盐酸多西环素微球的量以泰乐菌素和多西环素计一般为34:1，优选3.53.8:1。本发明所采用的高分子材料可以是乙基纤维素、石蜡、虫胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙二醇-4000、聚乙烯其中的一种或两种以上的混合物。本发明溶解高分子材料的有机溶剂可以是乙醇、环己烷、甲醇、丙酮中的一种或其混合物。本发明高分子材料与酒石酸泰乐菌素或盐酸多西环素的重量比为13:1。本发明制备方法步骤2)中搅拌转速为1000rpm3000rpm时，搅拌1060min即可。离心、过滤、洗涤、干燥按常规方法进行即可。离心转速为30005000rpm时，离心时间为530min;洗涤用溶剂可选用石油醚、乙醚、环己烷；干燥方式可选用真空低温干燥、冷冻干燥或室温放置晾干等方式。将酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素微球制备成可溶性粉、颗粒或口服液的方法和使用的辅料都是常规的。制备可溶性粉常用辅料如蔗糖、葡萄糖、乳糖等均适用本发明。制备药物颗粒的辅料如糊精、蔗糖二者混合物，重量比为蔗糖糊精=32:l较好。制备口服液的辅料包括水、助悬齐U、络合剂等；助悬剂如羧甲基纤维素钠等，用量为口服液的0.1%0.5%;络合剂如乙二胺四乙酸二钠等，用量为口服液的0.001%0.05%。本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果1.采用微囊技术将均具有苦味的酒石酸泰乐菌素和盐酸多西环素通过制备成微球，掩盖了药物的苦味，利于禽畜的摄入。2.以本发明方法制备的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物制备的药物制剂疗效好。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步说明。按照实施例6制备的药物颗粒，进行了适口性试验及疗效试验。实施例1酒石酸泰乐菌素微球的制备(1)取乙基纤维素100g，加环己烷1000ml，加热搅拌使溶解制成乙基纤维素溶液；(2)取酒石酸泰乐菌素细粉60g，均匀分散于上述溶液中，加热至8(TC，搅拌30min，冷却至室温得分散微球的混悬液；(3)将分散微球的混悬液以3000rpm的转速离心20min，过滤、干燥得酒石酸泰乐菌素微球。对该酒石酸泰乐菌素微球进行测试，其圆整度好，在水溶液中分散性好，平均粒径38.5iim，粒径分布范围在60180ym的微球占总数的87%，微球包封率为52.6%，载药量28.4%。实施例2酒石酸泰乐菌素微球的制备(1)取聚乙二醇-4000140g，用2400ml乙醇加热搅拌溶解，配制PEG溶液；(2)取石蜡40g加热熔化后加入酒石酸泰乐菌素粉60g，迅速搅拌趁热均匀分散于上述溶液中，搅拌时温度8(TC，搅拌时间30min，冷却至室温得混悬液；(3)将分散微球的混悬液以3000rpm的转速离心20min，过滤，以石油醚洗涤，干燥，得到酒石酸泰乐菌素微球。对该酒石酸泰乐菌素微球进行测试，其圆整度好，在水溶液中分散性好，平均粒径22.4iim，粒径分布范围在60180ym的微球占总数的76%，微球包封率为71.2%，载药量21.6%。4实施例3盐酸多西环素微球的制备(1)取聚乙二醇-400040g，用600ml乙醇加热搅拌溶解，配制PEG溶液；(2)取石蜡10g加热熔化后加入盐酸多西环素粉35g，迅速搅拌趁热均匀分散于上述溶液中，搅拌时温度8(TC，搅拌时间30min，冷却至室温得混悬液；(3)将分散微球的混悬液以3000rpm的转速离心20min，过滤，以石油醚洗涤，干燥，得到盐酸多西环素微球。对该盐酸多西环素微球进行测试，其圆整度好，在水溶液中分散性好，平均粒径30.1iim，粒径分布范围在60180iim的微球占总数的82%，微球包封率为64.6%，载药量33.2%。实施例4盐酸多西环素微球的制备(1)取乙基纤维素30g，加环己烷500ml，加热搅拌使溶解制成乙基纤维素溶液；(2)取盐酸多西环素细粉30g，均匀分散于上述溶液中，加热温度8(TC，搅拌30min，冷却至室温得混悬液；(3)将分散微球的混悬液以3000rpm的转速离心20min，滤过，干燥，得盐酸多西环素微球。对该盐酸多西环素微球进行测试，其圆整度好，在水溶液中分散性好，平均粒径35.4iim，粒径分布范围在60180ym的微球占总数的84%，微球包封率为61.1%，载药量38.2%。实施例5酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素可溶性粉的制备取实施1制备酒石酸泰乐菌素微球47.81g(相当于泰乐菌素11.67g)及实施例4制备的盐酸多西环素微球9.43g(相当于多西环素3.33g)，加乳糖补足至100g，混匀，过80目筛，即得酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素可溶性粉。实施例6酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素颗粒的制备取实施1制备酒石酸泰乐菌素微球47.81g(相当于泰乐菌素11.67g)及实施例4制备的盐酸多西环素微球9.43g(相当于多西环素3.33g)，加蔗糖糊精(2:1)补足至100g，手工制成颗粒。实施例7酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素颗粒的制备取实施例2制备酒石酸泰乐菌素微球64.65(相当于泰乐菌素12g)及及实施例4制备的盐酸多西环素微球8.50g(相当于多西环素3g)，加蔗糖糊精(3:1)补足至100g，手工制成颗粒。实施例8酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素口服液的制备取纯化水900ml加入羧甲基纤维素钠1.5g、乙二胺四乙酸二钠0.lg，搅拌均匀，加入实施例2制备的酒石酸泰乐菌素微球60.60g(相当于泰乐菌素11.25g)及及实施例4制备的盐酸多西环素微球10.62g(相当于多西环素3.75g)，加纯化水补足1000ml，在5(TC下以转速800转/分钟的速度搅拌6小时，即得酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素口服液。实施例9酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素颗粒适口性试验比较试验样品1:按照实施例6制备酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素颗粒600g(批号20090306)试验样品2:酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素颗粒600g(批号20090301，制备方法取分别取酒石酸泰乐菌素-盐酸多西环素，加入蔗糖糊精=2:i制备成颗粒，其中100g颗粒泰乐菌素12.5g+多西环素2.5g)实验动物猪，体重30-35kg，体质健康、发育正常、精神状况良好。试验分组空白对照组、试验样品1组、试验样品2组，每组5头猪。用法用量混饮，1L水本品lg，阴性对照组给予自来水。试验地点河南省兽药工程技术研究中心试验方法给药前5天均饮用自来水，每日上午9点给予自来水，次日上午9点记录动物进水量。第6天至第10天阴性对照组、试验样品组分别按照用法用量给予对应药物，每日上午9点给予自来水，次日上午9点记录动物进水量。计算各组前5天、后5天平均每头猪进水量，结果见表l。表1猪对不同药物饮水情况统计结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果试验前5天试验样品1组、试验样品2组饮水量与阴性对照组无显著性差异；试验后5天试验样品1组饮水量与阴性对照组无显著性差异，试验样品2组后5天饮水量与阴性对照组有明显差异。因此，说明本发明方法制备的酒石酸泰乐菌素-盐酸多西环素药物组合物适口性较好。实施例10人工感染大肠杆菌的疗效对比试验染毒方式及剂量大肠杆菌078来源于中国兽医药品监察所，各试验组胸肌注射，0.5ml，1.0X109CFU/ml。分组及给药选用3周龄健康SPF鸡200只，随机分为4组，每组50只。试验1组空白对照组，不染毒，不给药，隔离饲养。试验2组阴性对照组，染毒后，不给药，隔离饲养。试验样品1组酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素颗粒(批号20090306)，混饮，每升水含本品lg，连用5天。试验样品2组酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素颗粒(批号20090301，制备方法取分别取酒石酸泰乐菌素-盐酸多西环素，加入蔗糖糊精=2:i制备成颗粒，其中ioog颗粒泰乐菌素12.5g+多西环素2.5g)，混饮，每升水含本品lg，连用5天。结果观察并记录各组鸡的临床症状，并对病死鸡进行剖检及细菌分离，统计死亡率、治愈率、增重率及有效率，结果见表2。表2临床治疗试验结果统计<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求一种酒石酸泰乐菌素-盐酸多西环素药物组合物的制备方法，分别将酒石酸泰乐菌素、盐酸多西环素制备成微球，将二者混合后加入辅料，分别制备成可溶性粉、颗粒或口服液。2.根据权利要求1所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，包含以下制备步骤1)将高分子材料溶于有机溶剂制备成分散介质；2)分别将酒石酸泰乐菌素、盐酸多西环素粉缓慢加入到分散介质中，加热搅拌溶解后冷却，分别得到酒石酸泰乐菌素微球混悬液、盐酸多西环素微球混悬液；3)将微球混悬液离心、过滤、洗涤、干燥，得到酒石酸泰乐菌素微球和盐酸多西环素微球；4)酒石酸泰乐菌素微球及盐酸多西环素微球按照药物比例混合均匀，加入辅料分别制备成可溶性粉、颗粒或口服液。3.根据权利要求2所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，其特征是所述的高分子材料是指乙基纤维素、石蜡、虫胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙二醇-4000、聚乙烯其中的一种或两种以上的混合物；所述的有机溶剂是指乙醇、环己烷、甲醇、丙酮中的一种或其混合物。4.根据权利要求3所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，其特征是酒石酸泰乐菌素微球和盐酸多西环素微球的重量比以泰乐菌素和多西环素计为34:1。5.根据权利要求4所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，其特征是酒石酸泰乐菌素微球和盐酸多西环素微球的重量比以泰乐菌素和多西环素计为3.53.8:1。6.根据权利要求4所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，其特征在于高分子材料与药物组合物的重量比为13:1。7.根据权利要求4所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，其特征在于步骤2)所述的搅拌转速为1000rpm3000rpm，搅拌时间为1060min;步骤3)离心转速为30005000rpm，离心时间为530min;洗涤用溶剂为石油醚、乙醚或环己烷；干燥方式真空低温干燥、冷冻干燥或室温放置晾干。8.根据权利要求17之一所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，其特征在于制备可溶性粉时辅料是指蔗糖、葡萄糖或乳糖。9.根据权利要求17之一所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，其特征是制备颗粒药物时辅料是指糊精、蔗糖二者混合物，重量比为蔗糖糊精=32:i。10.根据权利要求17之一所述的酒石酸泰乐菌素_盐酸多西环素药物组合物的制备方法，其特征是制备口服液时溶剂为水；助悬剂为羧甲基纤维素钠，用量为口服液的0.1%0.5%;络合剂为乙二胺四乙酸二钠，用量为口服液的0.001%0.05%。全文摘要本发明公开了一种酒石酸泰乐菌素-盐酸多西环素药物组合物的制备方法。将高分子材料溶于有机溶剂制备成分散介质；分别将酒石酸泰乐菌素、盐酸多西环素粉缓慢加入到分散介质中，加热搅拌溶解后冷却，分别得到酒石酸泰乐菌素微球混悬液、盐酸多西环素微球混悬液；将分散微球的混悬液离心、过滤、洗涤、干燥，得微球。酒石酸泰乐菌素微球与盐酸多西环素微球的重量比以泰乐菌素和多西环素计为3～4∶1，混合均匀加入辅料制备成可溶性粉、颗粒、口服液。本发明制备的药物组合物疗效好，并且掩盖了药物苦味，利于畜禽的摄入。文档编号A61P31/04GK101744831SQ200910227729公开日2010年6月23日申请日期2009年12月30日优先权日2009年12月30日发明者刘兴金,张晓会,杨会鲜申请人:洛阳普莱柯生物工程有限公司