环酯红霉素注射剂及其制备工艺的制作方法

专利名称：：环酯红霉素注射剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及环酯红霉素注射剂及其制备
技术领域：
。
背景技术：
：大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药物，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于P-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类等)和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品-红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和衣原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果好。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，市场潜力曰显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类抗生素的独到之处是用于治疗其它抗生素无效或有药物过敏反应时的呼吸道感染，针对支原体、衣原体肺炎，大环内酯类仍是首先药。环酯红霉素是新的大环内酯类抗生素，是红霉素的半合成衍生物，环碳酸酯基的引入极大的改善了红霉素的亲脂性，从而增加了吸收。实验证明，这一结构改变降低了血清蛋白结合率，提高了抗菌活性和降低了毒性。本品的抗菌谱广，对下列细菌有效革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎球菌、白喉棒状杆菌等；革兰氏阴性菌淋球菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、志贺菌属等；除脆弱类杆菌和梭杆菌外，对各种厌氧菌亦具有相当抗菌活性；对其他微生物支原体、衣原体、螺旋体、军团菌属、弯曲菌属、阿米巴等也有一定疗效。本品与克拉霉素和阿奇霉素相比有相等或更优的体外抗革兰氏阳性和阴性菌的活性，生物半衰期比红霉素长3倍，比克拉霉素长2倍，与有胚胎毒性的克拉霉素相比，对胎儿安全性更高。耐酸性能是红霉素的23倍。环酯红霉素抗菌活性是红霉素的2-8倍。对试验菌株的作用与甲红霉素、罗红霉素、阿奇霉素大体相似，但对肺炎链球菌的作用是上述红霉素衍生物的4倍。对嗜血流感杆菌的作用是甲红霉素的2倍。在对青霉素敏感与不敏感的肺炎链球菌的作用中显示了环酯红霉素较甲红霉素和阿奇霉素更为优秀。现有环酯红霉素的制剂为片剂、胶囊剂和干混悬剂，已有剂型虽然给药方便，但口服用药存在胃肠道不良反应及生物利用度不高等不足，在许多情况下需要迅速获得高血药浓度，常需要静脉给药，特别是对一些因种种原因不能吞食或胃肠道功能障碍而不能口服给药的病人，更需要使用注射剂。故开发适用于临床治疗的环酯红霉素的注射剂具有特别意义。
发明内容本发明的目的是提供一种环酯红霉素注射剂及其制备工艺，与已有技术相比，本发明为溶液型注射剂或冻干粉针，具有剂型独特、使用方便、安全可靠、疗效显效迅速的特3点，静脉给药静脉炎及其它不良反应的发生率低，在临床上具有很好的应用前景；其制备工艺简便、经济、易于工业化生产，易推广，经济社会效益较高。本发明目的之一是这样实现的环酯红霉素注射剂，其特征是为溶液型注射剂或冻干粉针，溶液型注射剂分为水针剂和载药型输液，其中含有的活性成分为环酯红霉素。所述的活性成分环酯红霉素可以可溶性盐或以环酯红霉素和助溶剂共存的形式存在。本发明目的之二是这样实现的环酯红霉素注射剂型制备工艺，其特征是制成溶液注射剂或冻干粉针，溶液注射剂分为水针剂型和载药型输液，其中活性成分为环酯红霉素。所述的环酯红霉素注射剂型制备工艺，其特征在于环酯红霉素以可溶性盐的形式存在，水针剂是由环酯红霉素的水溶液经灭菌而成；载药型输液是由环酯红霉素的水溶液加入适量的渗透压调节剂经热压灭菌而成，渗透压调节剂包括氯化钠注射液或葡萄糖注射液；冻干粉针是由环酯红霉素的水溶液加入适量的支撑剂经冷冻干燥而成。所述的(药用)支撑剂可为甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶或聚乙二醇等，其中一种或几种。所述的环酯红霉素的水溶性盐，可为环酯红霉素与有机酸如天冬氨酸、谷氨酸、柠檬酸、乳糖酸、酒石酸、枸椽酸二氢钠、富马酸或马来酸等形成的有机酸盐，也可为与无机酸如盐酸、磷酸二氢钠或硫酸等形成的无机酸盐。所述的环酯红霉素注射剂型制备工艺，其特征在于环酯红霉素以环酯红霉素和助溶剂共存的形式存在，即在环酯红霉素中先加入助溶剂和注射用水后，根据不同的剂型，水针剂经灭菌而成，载药型输液加入适量的渗透压调节剂经热压灭菌而成，包括氯化钠注射液和葡萄糖注射液，冻干粉针是加入适量的支撑剂后经冷冻干燥而成。所述的助溶剂为聚乙二醇类、l，2-丙二醇、丙三醇或聚乙烯吡咯烷酮，或药理学上可接受的其他物质。pH值调节剂可用盐酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸、酸性氨基酸、碳酸氢钠、醋酸钠、乙二胺或碱性氨基酸，其中的一种或几种。环酯红霉素与酸按摩尔比l:l反应成盐。本发明具有以下显著效果由于环酯红霉素与酸形成盐或加入助溶剂后可显著改善环酯红霉素的溶解度，从而适用于制成注射剂型。与已有技术相比，本发明为溶液型注射剂或冻干粉针，具有剂型独特、使用方便、安全可靠、疗效显效迅速的特点，静脉给药静脉炎及其它不良反应的发生率低，在临床上具有很好的应用前景；其制备工艺简便、经济、易于工业化生产，易推广，经济社会效益较高。以下结合实施例作详述，但不作为对本发明的限定。具体实施例方式本发明注射剂实施例，含有有效量的环酯红霉素水溶性盐，有效量的环酯红霉素水溶性盐可相当于环酯红霉素50-500mg，其余为可用于注射剂的药物可接受的载体。实施例1:注射用天冬氨酸环酯红霉素的制备[OO19]处方组成为(按100支计算)环酯红霉素12.5g天冬氨酸2.2g甘露醇5.0g注射用水200ml称取处方量的甘露醇，加入注射用水配成浓度约为15%的溶液，备用。称取处方量的环酯红霉素和天冬氨酸，置于250ml烧杯中，加入约120ml注射用水及上述甘露醇溶液，于室温下搅拌至完全溶解，加入针用活性炭0.18g，4(TC下搅拌20分钟，滤过，再用0.22iim微孔滤膜除菌过滤，无菌分装，冷冻干燥即得。实施例2:天冬氨酸环酯红霉素注射液的制备处方组成(按100支计算)环酯红霉素12.5g天冬氨酸2.2g注射用水200ml称取处方量的环酯红霉素和天冬氨酸，置于250ml烧杯中，加入约160ml注射用水，于室温下搅拌至完全溶解，加入针用活性炭0.18g，4(TC下搅拌20分钟，滤过，再用0.45iim微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量分装于安瓿瓶中，IO(TC流通蒸气灭菌30分钟即得。实施例3:天冬氨酸环酯红霉素输液的制备处方组成(按100支计算)环酯红霉素12.5g天冬氨酸2.2g氯化钠90.Og注射用水10000ml称取处方量的环酯红霉素、天冬氨酸和氯化钠，置于10000ml烧杯中，加入约8000ml注射用水，于室温下搅拌至完全溶解，加入针用活性炭80.0g，4(TC下搅拌20分钟，滤过，再用0.45iim微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量分装于输液瓶中，115t:热压灭菌30分钟即得。实施例4:注射用谷氨酸环酯红霉素的制备处方组成为(按100支计算)环酯红霉素15.Og谷氨酸2.9g甘露醇6.Og注射用水200ml称取处方量的甘露醇，加入注射用水配成浓度约为15%的溶液，备用。称取处方量的环酯红霉素和谷氨酸，置于250ml烧杯中，加入约120ml注射用水及上述甘露醇溶液，于室温下搅拌至完全溶解，加入针用活性炭0.2g，4(TC下搅拌20分钟，滤过，再用0.22iim微孔滤膜除菌过滤，无菌分装，冷冻干燥即得。实施例5:谷氨酸环酯红霉素注射液的制备处方组成为(按100支计算)5环酯红霉素15.0g谷氨酸2.9g注射用水200ml称取处方量的环酯红霉素和谷氨酸，置于250ml烧杯中，加入约160ml注射用水，于室温下搅拌至完全溶解，加入针用活性炭0.18g，4(TC下搅拌20分钟，滤过，再用0.45m微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量分装于安瓿瓶中，IO(TC流通蒸气灭菌30分钟即得。实施例6:谷氨酸环酯红霉素输液的制备处方组成(按100支计算)环酯红霉素15.Og2.9g500.Og10000ml称取处方量的环酯红霉素、谷氨酸和葡萄糖，置于10000ml烧杯中，加入约8000ml注射用水，于室温下搅拌至完全溶解，加入针用活性炭80.0g，4(TC下搅拌20分钟，滤过，再用0.45m微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量分装于输液瓶中，115t:热压灭菌30分钟即得。实施例7-11的配比及其参数选择见下表1(工艺同上，略)。实施例7-11的原料品种和数量配比及其参数选择表l注射用水实施例7注射用盐酸环酯红实施例8乳糖酸环酯红霉素注射实施例9乳糖酸环酯红霉素输液实施例10注射用酒石酸环酯红霉实施例11马来酸环酯红霉素输液实施例12富马酸环酯红霉素注射实施例13注射用环酯红霉素主药环酯红霉系5g环酯红霉素30g环酯红霉素30g环酯红霉素35g环酯红霉素45g环酯红霉素50g环酯红霉素40g成盐剂(助溶剂)盐酸0.2g乳糖酸14.lg乳糖酸14.lg酒石酸7.7g马来酸6.9g富马酸7.6g聚乙烯吡咯烷酮120g支撑剂乳糖2.Og——右旋糖酐14.Og——甘露醇16.Og渗透压调节剂——氯化钠90.Og—葡萄糖500.Og——药用活性炭适量适量适量适量适量适量适量注射用水200ml(100支)200ml(100支)10000ml(100支)200ml(訓支)10000ml(100支)200ml(訓支)200ml(100支)6以下试验数据可以说明本发明的益处天冬氨酸环酯红霉素(A)、谷氨酸环酯红霉素(B)注射剂稳定性加速试验(40°C，75%RH)考察<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求环酯红霉素注射剂，其特征是为溶液型注射剂或冻干粉针，溶液型注射剂分为水针剂和载药型输液，其中含有的活性成分为环酯红霉素。2.根据权利要求1所述的环酯红霉素注射剂，其特征在于所述的活性成分环酯红霉素以可溶性盐或以环酯红霉素和助溶剂共存的形式存在。3.环酯红霉素注射剂制备工艺，其特征是制成溶液注射剂或冻干粉针，溶液注射剂分为水针剂和载药型输液，其中活性成分为环酯红霉素。4.根据权利要求3所述的环酯红霉素注射剂制备工艺，其特征在于环酯红霉素以可溶性盐的形式存在，水针剂是由环酯红霉素水溶性盐的水溶液经灭菌而成；载药型输液是由环酯红霉素水溶性盐的水溶液加入适量的渗透压调节剂经热压灭菌而成，包括氯化钠注射液和葡萄糖注射液；冻干粉针是由环酯红霉素水溶性盐的水溶液加入适量的支撑剂经冷冻干燥而成。5.根据权利要求4所述的环酯红霉素注射剂制备工艺，其特征在于所述的环酯红霉素的水溶性盐为环酯红霉素与有机酸形成的有机酸盐，或为与无机酸形成的无机酸盐。6.根据权利要求5所述的环酯红霉素注射剂制备工艺，其特征在于所述的有机酸盐为环酯红霉素与天冬氨酸、谷氨酸、柠檬酸、乳糖酸、酒石酸、枸椽酸二氢钠、富马酸或马来酸形成的有机酸盐；所述的无机酸盐为与盐酸、磷酸二氢钠或硫酸形成的无机酸盐。7.根据权利要求3所述的环酯红霉素注射剂制备工艺，其特征在于环酯红霉素以环酯红霉素和助溶剂共存的形式存在，即先在环酯红霉素中加入助溶剂和注射用水后，再根据不同剂型，向冻干粉加入支撑剂，或向载药型输液加入氯化钠或者葡萄糖，最后经过除菌、过滤、分装、灭菌制成成品。8.根据权利要求7所述的环酯红霉素注射剂制备工艺，其特征在于所述的助溶剂为聚乙二醇类、l，2-丙二醇、丙三醇或聚乙烯吡咯烷酮，或药理学上可接受的其他物质。全文摘要本发明提供了环酯红霉素注射剂型及其制备工艺，涉及环酯红霉素注射剂及其制备
技术领域：
。其特征是制成溶液注射剂或冻干粉针，溶液注射剂分为水针剂型和和载药型输液，其中活性成分为环酯红霉素，所述的活性成分环酯红霉素可以可溶性盐或和助溶剂共存的形式存在。本发明具有以下显著效果克服了现有技术之不足，环酯红霉素与酸形成盐后可显著改善环酯红霉素的溶解度，从而适用于制成注射剂型，静脉给药静脉炎及其它不良反应的发生率低，在临床上具有很好的应用前景，本发明环酯红霉素注射剂，可为注射用粉剂或液体，具有剂型独特、安全可靠、使用方便、疗效显效、迅速的特点；其制备工艺简便、经济、易于工业化生产，经济社会效益高。文档编号A61P31/00GK101700223SQ20091022796公开日2010年5月5日申请日期2009年12月8日优先权日2009年12月8日发明者李荣立申请人:李荣立