一种新型胰岛素吸入粉雾剂及其制备方法
专利名称：一种新型胰岛素吸入粉雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及医药配制品及其制备工艺，特别是一种治疗糖尿 病的新型胰岛素吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术：
胰岛素是目前肺部给药研究最多的药物之一，临床用于治疗糖尿病已有60年之 久。糖尿病按其临床表现可分为胰岛素依赖型(IDDM)和非依赖型(NIDDM)两种，IDDM病 人的生存依赖外源胰岛素，多数需要终身注射INS。胰岛素注射剂(溶液剂和粉针剂)是 临床上传统的治疗剂型，给药途径一般为皮注或肌注，每日3-4次。不可否认，胰岛素注射 剂的降糖作用是可靠、迅速的，但其降血糖持续时间太短(生物半衰期短)，随后开发了精 蛋白锌胰岛素等中、长效针剂，其药效维护时间分别延长至18-2处和对-3他。尽管如此， 长效胰岛素则由于释药不稳定易产生低血糖症状。而且患者仍须承受反复注射的麻烦和痛 苦，用药后也可能伴有多种不良反应，如胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良、皮 下脂肪萎缩、注射部位炎症、硬结及耐药性。此外，注射剂原料纯度要求高，制备工艺复杂， 成本亦高。为解决以上问题，国内外学者致力于研究胰岛素的稳定、缓控释长效制剂，及探 索新的非注射给药途径，包括口服、口腔粘膜、鼻腔、眼内、肺部吸入、直肠、阴道、透皮等途 径。其中一些途径虽然避免了皮下注射的不适以及不协调的问题，但它们都遭受了自身的 限制。迄今，一些给药途径仍未产生有效的胰岛素吸收。直肠内及其阴道内给药不方便，不 舒适，而且后者也不能适用于所有的胰岛素病人。鼻内释放方便些，也比注射途径更容易接 受，但由于鼻粘膜有一层厚的阻止大分子通过的上皮层，需要使用有潜在毒性的“增透剂” 来影响胰岛素透过鼻粘膜。胰岛素肺部给药能作为替代其注射方式的最有希望的给药途径之一，是由肺部特 殊的生理构造决定的。肺部存在丰富的毛细血管，其内皮直接紧贴于肺泡上皮，厚度仅为 0. 1 0.2 μ m，因此肺部对药物吸收的屏障极薄，且肺内吸收面积大(成人肺内面积约为 140m2)；而且，肺部给药相对胃肠道给药来说，对药物的代谢作用较小，还可避免首过效应， 从而可提高药物生物利用度，是全身给药的良好途径。另外，胰岛素从肺部吸收的速度也很 快，不仅可形成较高的脉冲浓度，符合内源性胰岛素的释放特征和人体的正常需要，并且可 以在饮食的同时应用，从而使用药更加方便。随着胰岛素吸入装置和剂型技术的发展，该给 药途径已引起广泛关注，患者的给药顺应性可大大提高。以吸入方式进行肺部给药，需将药物制成气雾剂，即将固态药物或液滴稳定地分 散或悬浮在气体介质中。给药时，大颗粒主要通过重力、惯性碰撞的作用沉积在气管中，而 小颗粒则主要通过扩散方式进入肺部外周区域。常用的气雾剂有喷射雾化剂、超声喷雾 剂、压力定量气雾剂(MDI)和干粉吸入剂(DPI)。其中DPI是一种将药物制成粉雾状微粒， 用于吸入给药的气雾剂系统。药物可预先填充在吸入装置中，也可装入硬胶囊或铝箔泡罩 中，在使用前填入装置。干粉吸入剂通常由药物、载体和吸入装置组成。根据人体呼吸道和肺部生理结构，药物微粒粒径应控制在0. 5-7微米范围内，大于7微米药物不能通过气管或 支气管进入肺部，小于0. 5微米可能被呼出气流带出。载体在干粉吸入剂中起到稀释剂和 增加流动性以及防止药物颗粒集聚的作用，通常粒径控制在30-150微米，避免载体随吸入 气流进入肺部。DPI携带方便，操作简单(呼吸促发式)，价格合理，不含抛射剂，安全环保； 药物以固态形式保存，较溶液性质稳定；依靠主动呼吸启动，引起药物解聚，克服了药物粒 子释放和吸入不协调的问题；药物可以胶囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；单次 给药剂量范围大，可小于10 μ g至大于20mg。目前国内外对胰岛素干粉吸入剂的研究有相关专利报道，如CN1565625A、 CN1372937A、 CN1152867A、 CN101045158A、 CN1129904A、 CN1518441A、 CN1449748A、 CN1317958A、CN1507362A、CN1393265A。这些专利大多是将胰岛素溶解于缓冲水溶液中，需 要时加入载体材料共同溶解，经喷雾干燥获得大体无定形的微粉(10微米以下)，直接或与 载体(优选20-100微米)混合后，分散于气流中形成烟雾剂再将其俘获在带有喷嘴的小室 中供患者吸入使用。这些专利中干粉多采用高速气流粉碎、喷雾干燥或冷冻干燥传统方法 进行制备。这些方法对一些具有特殊性能的药物进行超细化处理却不适用。例如，高温会 使热敏性和具有生物活性的药物变质或失活，有机溶剂残留会降低药物品质。而且这些方 法对粉体的粒径，表面形态的控制力差，还可能导致材料的物理化学性质的变化，易造成粉 体团聚。另外，上述专利多采用将胰岛素原料与载体材料共同溶解进行喷雾干燥后获得粒 径在0.5-5微米之间的粉末。吸入时，所有粉末均进入气道，吸入至肺部(除因碰撞而沉积 于咽喉部的粉末)，进入肺部的粉末中，药物仅占10%左右。由于大量无关的化合物均进入 了肺部，有可能影响肺部的正常功能，从而产生对肺部的毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型胰岛素吸入粉雾剂及其制备方法，它能够克服现 有技术存在的不足，制得的产品具有很好的溶解性、流动性和雾化性能，且工艺条件简单， 安全无毒，操作时间短。本发明的技术方案一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于它的成分为胰岛素 微粉及药用载体材料，其中胰岛素微粉的重量百分比为3% _20%，药用载体材料的重量百 分比为50% -96%;同时还含有活性保护剂，调味剂或pH调节剂，所说的活性保护剂占总重 量的0% -15%，调味剂占总重量的0% -20%，pH调节剂占总重量的0% -3%。上述所说的胰岛素微粉的粒径分布范围为0. 5-7 μ m，胰岛素为动物或基因重组胰 岛素。上述所说的药用载体材料为粒径为30-200 μ m的甘露醇、木糖醇、乳糖或卵磷脂 中的一种或两种以上的混合物。上述所说的活性保护剂为粒径为30-200 μ m的赖氨酸、2_羟丙基-β -环糊精、精 氨酸或亮氨酸中的一种或两种以上的混合物。上述所说的调味剂为氨基酸，所说的氨基酸为丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、 色氨酸、异亮氨酸或谷氨酸中的一种或两种以上的混合物。 上述所说的ρΗ调节剂为乙酸钠、枸橼酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠中的一种或两种 以上的混合物。
一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)利用超临界流体技术制备胰岛素微粉，得到的胰岛素微粉的粒径分布范围为 0. 5-7 μ m，适合应用于吸入给药；(2)制备新型胰岛素吸入粉雾剂将得到的胰岛素微粒与适宜粒径范围的药用载 体材料、活性保护剂、调味剂、PH调节剂按照比例均勻混合后形成干粉组合物，灌装于干粉 吸入装置中，即获得新型胰岛素吸入粉雾剂。上述所说的步骤(1)中利用超临界流体技术制备胰岛素微粉的工艺过程为 首先将胰岛素用一定浓度的溶液稀释成药液，然后将此药液与反萃溶剂和超临界二氧 化碳同时通过反萃技术设备的喷嘴进行混合，雾化，然后在操作温度为35-55°C，操作 压力为8-35MPa的条件下进入沉积釜，其中反萃溶剂流量为0. 5-5ml/min，药液流量为 0. 01-0. 5ml/min，超临界 CO2 流量为 10_200ml/min。上述所说的将胰岛素稀释成药液用的溶液为无机酸或氢氧化碱溶液，所说的氢氧 化碱溶液是用有机酸、无机酸或氢氧化碱溶液配制的，如IO-IOOmM的柠檬酸、醋酸、盐酸溶 液或IO-IOOmM氢氧化钠或氢氧化钾溶液；所说的胰岛素在酸性或碱性条件下溶解后，制备 成浓度为10-80mg/ml的药液。上述所说的反萃溶剂取乙醇、异丙醇或丙酮。上述所说的步骤(2)中的可药用载体和活性保护剂均可通过流化床超音速气流 粉碎机、高速研磨、球磨或振动磨中研磨或超临界溶媒重结晶的方法制备。上述所说的步骤(2)中制得的干粉组合物以单剂量的形式灌装于干粉吸入装置 的明胶或塑料胶囊或铝塑泡罩内，或以储库的形式灌装在多剂量干粉吸入装置中。本发明的原理干粉吸入剂制备关键是药物的微粉化处理，根据人体呼吸道及肺 的生理结构特征，药物粒径需控制在0. 5-7 μ m，且具有良好流动性才能到达肺部。由于胰岛 素具有生物活性，制备过程中应避免温度、溶剂等对胰岛素活性的影响，因此发明人首先采 用超临界流体技术这种绿色环保的过程进行胰岛素的微粉化处理，再与适量的适宜粒径范 围的药用载体材料、保护剂、调味剂、PH调节剂均勻混合后形成干粉组合物，以单剂量的形 式灌装于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊或铝塑泡罩内或以储库的形式灌装在多剂量干 粉吸入装置中，即获得新型胰岛素吸入粉雾剂。本发明的优越性1、采用超临界流体技术制备胰岛素微粒，工艺条件简单，安全无 毒，操作时间短，与现有的传统高速气流粉碎、喷雾干燥或冷冻干燥方法相比，避免了高温 对药物活性的影响和有机溶剂的残留，得到的产品微观形态圆整、光滑，粉末流动性好，回 收率高，达到工业生产水平；2、本发明将通过超临界流体技术制备的微粒与较大粒径的载 体粒子相混合，制得新型吸入粉雾剂，吸入时，较大的载体粒子，沉积于咽喉部位，不会进入 肺部，避免了大量无关的化合物对肺部正常功能的影响，安全性高。
具体实施例方式
实施例1 采用异丙醇作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为IOmM的盐酸溶 液中制成浓度为50mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力llMPa，温度为37°C，二氧化碳 流量25ml/min，异丙醇流量1. 5ml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉； 利用流化床超音速气流粉碎机将甘露醇、赖氨酸、丙氨酸粉碎成粒径为30-200 μ m的粉末；按重量百分比将胰岛素微粉5%与粉碎的甘露醇93%，赖氨酸1.5%，丙氨酸0.5%均勻混合，装入干粉给药装置中，制成新型胰岛素吸入粉雾剂。高速研磨、球磨或振动磨中研磨或 超临界溶媒重结晶等方法制备。实施例2 采用异丙醇作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为50mM的盐酸溶 液中制成浓度为80mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力llMPa，温度为37°C，二氧化 碳流量35ml/min，异丙醇流量1. Oml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微 粉；利用高速研磨将木糖醇、精氨酸、甘氨酸研磨成粒径为30-200 μ m的粉末；将胰岛素微 粉20 %与粉碎的木糖醇70 %，精氨酸2 %，甘氨酸8 %均勻混合，装入干粉给药装置中，制成 新型胰岛素吸入粉雾剂。实施例3 采用丙酮作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为IOmM的醋酸溶液 中制成浓度为50mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力30MPa，温度为55°C，二氧化碳流 量30ml/min，丙酮流量1. 5ml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉；利用 球磨机将乳糖、2-羟丙基-β -环糊精、枸橼酸钠研磨成粒径为30-200 μ m的粉末；将胰岛 素微粉10 %与粉碎的乳糖85 %，2-羟丙基-β -环糊精4 %，枸橼酸钠1 %均勻混合，装入干 粉给药装置中，制成新型胰岛素吸入粉雾剂。实施例4 采用丙酮作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为IOOmM的醋酸溶 液中制成浓度为80mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力30MPa，温度为55°C，二氧化碳 流量50ml/min，丙酮流量2. Oml/min,药液流量0. lml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉；利 用球磨机将卵磷脂、精氨酸、甘氨酸、氢氧化钠、柠檬酸钠粉碎成粒径为30-200 μ m的粉末； 将胰岛素微粉20 %与粉碎的卵磷脂70 %，精氨酸5 %，甘氨酸-氢氧化钠4 %、柠檬酸钠1 % 均勻混合，装入干粉给药装置中，制成新型胰岛素吸入粉雾剂。实施例5 采用乙醇作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为IOmM的盐酸溶液 中制成浓度为30mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力20MPa，温度为45°C，二氧化碳流 量15ml/min，乙醇流量1. Oml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉；利用 球磨机将乳糖、亮氨酸、柠檬酸钠粉碎成粒径为30-200 μ m的粉末；将胰岛素微粉20%与粉 碎的乳糖70%，亮氨酸8%、柠檬酸钠2%均勻混合，装入干粉给药装置中，制成新型胰岛素 吸入粉雾剂。实施例6 采用乙醇作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为50mM的盐酸溶液 中制成浓度为50mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力20MPa，温度为45°C，二氧化碳流 量30ml/min，乙醇流量1. 5ml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉；利用 流化床超音速气流粉碎机将乳糖、赖氨酸粉碎成粒径为30-200 μ m的粉末；按重量百分比 将胰岛素微粉20%与粉碎的乳糖78%，赖氨酸2%均勻混合，装入干粉给药装置中，制成新 型胰岛素吸入粉雾剂。本发明的技术效果本发明得到的新型胰岛素吸入粉雾剂，粒径小、粉质轻，药粉 具有很好的溶解性、流动性和雾化性能，而且在生产、贮存、使用过程中不易吸湿，而且对呼 吸道粘膜无刺激性，未见过敏反应。粉体表面形态观察环境电镜扫描，得到均勻、分散、形状规则的微粉。粒径及分布激光动态光散射仪，人胰岛素微粉的平均粒径3 μ m士0. 89 μ m,药用 载体材料平均粒径为124. 8 μ m，粉雾剂的平均粒径为130. 5 μ m。
流动性粉末的休止角为38°。雾化特性及排空率在一定真空度下观察烟雾云的形成，粉末形成均勻烟雾，沉积后无大的颗粒存在，或者大部分粉末得到雾化，瓶底仅有少量颗粒。同时测得排空率为 98. 7%。有效部位药物沉积量测得有效部位沉积量为20 %。含量均勻度测定测得为士 10%。
权利要求
1.一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于它的成分为胰岛素微粉及药用载体材料， 其中胰岛素微粉的重量百分比为3% _20%，药用载体材料的重量百分比为50% -96% ；同 时还含有活性保护剂，调味剂或PH调节剂，所说的活性保护剂占总重量的0 %-15 %，调味 剂占总重量的0% -20%，pH调节剂占总重量的0% -3%。
2.根据权利要求1所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于所说的胰岛素微粉 的粒径分布范围为0. 5-7 μ m，胰岛素为动物或基因重组胰岛素。
3.根据权利要求1所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于所说的药用载体材 料为粒径为30-200 μ m的甘露醇、木糖醇、乳糖或卵磷脂中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于所说的活性保护剂 为粒径为30-200 μ m的赖氨酸、2-羟丙基- β -环糊精、精氨酸或亮氨酸中的一种或两种以 上的混合物；所说的调味剂为氨基酸，所说的氨基酸为丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、 色氨酸、异亮氨酸或谷氨酸中的一种或两种以上的混合物；所说的PH调节剂为乙酸钠、枸 橼酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠中的一种或两种以上的混合物。
5.一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)利用超临界流体技术制备胰岛素微粉，得到的胰岛素微粉的粒径分布范围为 0. 5-7 μ m,适合应用于吸入给药；(2)制备新型胰岛素吸入粉雾剂将得到的胰岛素微粒与适宜粒径范围的药用载体材 料、活性保护剂、调味剂、PH调节剂按照比例均勻混合后形成干粉组合物，灌装于干粉吸入 装置中，即获得新型胰岛素吸入粉雾剂。
6.根据权利要求5所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说 的步骤(1)中利用超临界流体技术制备胰岛素微粉的工艺过程为首先将胰岛素用一定浓 度的溶液稀释成药液，然后将此药液与反萃溶剂和超临界二氧化碳同时通过反萃技术设备 的喷嘴进行混合，雾化，然后在操作温度为35-55°C，操作压力为8-35MPa的条件下进入沉 积釜，其中反萃溶剂流量为0. 5-5ml/min，药液流量为0. 01-0. 5ml/min，超临界CO2流量为 10-200ml/min。
7.根据权利要求6所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说 的将胰岛素稀释成药液用的溶液为无机酸或氢氧化碱溶液，所说的氢氧化碱溶液是用有机 酸、无机酸或氢氧化碱溶液配制的，如IO-IOOmM的柠檬酸、醋酸、盐酸溶液或IO-IOOmM氢氧 化钠或氢氧化钾溶液；所说的胰岛素在酸性或碱性条件下溶解后，制备成浓度为IO-SOmg/ ml的药液。
8.根据权利要求6所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说的 反萃溶剂取乙醇、异丙醇或丙酮。
9.根据权利要求5所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说的 步骤O)中的可药用载体和活性保护剂均可通过流化床超音速气流粉碎机、高速研磨、球 磨或振动磨中研磨或超临界溶媒重结晶的方法制备。
10.根据权利要求5所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说 的步骤O)中制得的干粉组合物以单剂量的形式灌装于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊 或铝塑泡罩内，或以储库的形式灌装在多剂量干粉吸入装置中。
全文摘要
一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于它的成分为胰岛素微粉及药用载体材料占50％-96％，其中胰岛素微粉的重量百分比为3％-20％，药用载体材料的重量百分比为50％-96％。制备方法为(1)利用超临界流体技术制备胰岛素微粉；(2)制备新型胰岛素吸入粉雾剂。优越性采用超临界流体技术制备胰岛素微粒，工艺条件简单，安全无毒，操作时间短，得到的产品微观形态圆整、光滑，粉末流动性好，回收率高；本发明将通过超临界流体技术制备的微粒与较大粒径的载体粒子相混合，制得新型吸入粉雾剂，吸入时，较大的载体粒子，沉积于咽喉部位，不会进入肺部，避免了大量无关的化合物对肺部正常功能的影响，安全性高。
文档编号A61P3/10GK102058565SQ20091022819
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者周冉, 郑洪浩 申请人:国家纳米技术与工程研究院
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及医药配制品及其制备工艺，特别是一种治疗糖尿 病的新型胰岛素吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术：
胰岛素是目前肺部给药研究最多的药物之一，临床用于治疗糖尿病已有60年之 久。糖尿病按其临床表现可分为胰岛素依赖型(IDDM)和非依赖型(NIDDM)两种，IDDM病 人的生存依赖外源胰岛素，多数需要终身注射INS。胰岛素注射剂(溶液剂和粉针剂)是 临床上传统的治疗剂型，给药途径一般为皮注或肌注，每日3-4次。不可否认，胰岛素注射 剂的降糖作用是可靠、迅速的，但其降血糖持续时间太短(生物半衰期短)，随后开发了精 蛋白锌胰岛素等中、长效针剂，其药效维护时间分别延长至18-2处和对-3他。尽管如此， 长效胰岛素则由于释药不稳定易产生低血糖症状。而且患者仍须承受反复注射的麻烦和痛 苦，用药后也可能伴有多种不良反应，如胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良、皮 下脂肪萎缩、注射部位炎症、硬结及耐药性。此外，注射剂原料纯度要求高，制备工艺复杂， 成本亦高。为解决以上问题，国内外学者致力于研究胰岛素的稳定、缓控释长效制剂，及探 索新的非注射给药途径，包括口服、口腔粘膜、鼻腔、眼内、肺部吸入、直肠、阴道、透皮等途 径。其中一些途径虽然避免了皮下注射的不适以及不协调的问题，但它们都遭受了自身的 限制。迄今，一些给药途径仍未产生有效的胰岛素吸收。直肠内及其阴道内给药不方便，不 舒适，而且后者也不能适用于所有的胰岛素病人。鼻内释放方便些，也比注射途径更容易接 受，但由于鼻粘膜有一层厚的阻止大分子通过的上皮层，需要使用有潜在毒性的“增透剂” 来影响胰岛素透过鼻粘膜。胰岛素肺部给药能作为替代其注射方式的最有希望的给药途径之一，是由肺部特 殊的生理构造决定的。肺部存在丰富的毛细血管，其内皮直接紧贴于肺泡上皮，厚度仅为 0. 1 0.2 μ m，因此肺部对药物吸收的屏障极薄，且肺内吸收面积大(成人肺内面积约为 140m2)；而且，肺部给药相对胃肠道给药来说，对药物的代谢作用较小，还可避免首过效应， 从而可提高药物生物利用度，是全身给药的良好途径。另外，胰岛素从肺部吸收的速度也很 快，不仅可形成较高的脉冲浓度，符合内源性胰岛素的释放特征和人体的正常需要，并且可 以在饮食的同时应用，从而使用药更加方便。随着胰岛素吸入装置和剂型技术的发展，该给 药途径已引起广泛关注，患者的给药顺应性可大大提高。以吸入方式进行肺部给药，需将药物制成气雾剂，即将固态药物或液滴稳定地分 散或悬浮在气体介质中。给药时，大颗粒主要通过重力、惯性碰撞的作用沉积在气管中，而 小颗粒则主要通过扩散方式进入肺部外周区域。常用的气雾剂有喷射雾化剂、超声喷雾 剂、压力定量气雾剂(MDI)和干粉吸入剂(DPI)。其中DPI是一种将药物制成粉雾状微粒， 用于吸入给药的气雾剂系统。药物可预先填充在吸入装置中，也可装入硬胶囊或铝箔泡罩 中，在使用前填入装置。干粉吸入剂通常由药物、载体和吸入装置组成。根据人体呼吸道和肺部生理结构，药物微粒粒径应控制在0. 5-7微米范围内，大于7微米药物不能通过气管或 支气管进入肺部，小于0. 5微米可能被呼出气流带出。载体在干粉吸入剂中起到稀释剂和 增加流动性以及防止药物颗粒集聚的作用，通常粒径控制在30-150微米，避免载体随吸入 气流进入肺部。DPI携带方便，操作简单(呼吸促发式)，价格合理，不含抛射剂，安全环保； 药物以固态形式保存，较溶液性质稳定；依靠主动呼吸启动，引起药物解聚，克服了药物粒 子释放和吸入不协调的问题；药物可以胶囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；单次 给药剂量范围大，可小于10 μ g至大于20mg。目前国内外对胰岛素干粉吸入剂的研究有相关专利报道，如CN1565625A、 CN1372937A、 CN1152867A、 CN101045158A、 CN1129904A、 CN1518441A、 CN1449748A、 CN1317958A、CN1507362A、CN1393265A。这些专利大多是将胰岛素溶解于缓冲水溶液中，需 要时加入载体材料共同溶解，经喷雾干燥获得大体无定形的微粉(10微米以下)，直接或与 载体(优选20-100微米)混合后，分散于气流中形成烟雾剂再将其俘获在带有喷嘴的小室 中供患者吸入使用。这些专利中干粉多采用高速气流粉碎、喷雾干燥或冷冻干燥传统方法 进行制备。这些方法对一些具有特殊性能的药物进行超细化处理却不适用。例如，高温会 使热敏性和具有生物活性的药物变质或失活，有机溶剂残留会降低药物品质。而且这些方 法对粉体的粒径，表面形态的控制力差，还可能导致材料的物理化学性质的变化，易造成粉 体团聚。另外，上述专利多采用将胰岛素原料与载体材料共同溶解进行喷雾干燥后获得粒 径在0.5-5微米之间的粉末。吸入时，所有粉末均进入气道，吸入至肺部(除因碰撞而沉积 于咽喉部的粉末)，进入肺部的粉末中，药物仅占10%左右。由于大量无关的化合物均进入 了肺部，有可能影响肺部的正常功能，从而产生对肺部的毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型胰岛素吸入粉雾剂及其制备方法，它能够克服现 有技术存在的不足，制得的产品具有很好的溶解性、流动性和雾化性能，且工艺条件简单， 安全无毒，操作时间短。本发明的技术方案一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于它的成分为胰岛素 微粉及药用载体材料，其中胰岛素微粉的重量百分比为3% _20%，药用载体材料的重量百 分比为50% -96%;同时还含有活性保护剂，调味剂或pH调节剂，所说的活性保护剂占总重 量的0% -15%，调味剂占总重量的0% -20%，pH调节剂占总重量的0% -3%。上述所说的胰岛素微粉的粒径分布范围为0. 5-7 μ m，胰岛素为动物或基因重组胰 岛素。上述所说的药用载体材料为粒径为30-200 μ m的甘露醇、木糖醇、乳糖或卵磷脂 中的一种或两种以上的混合物。上述所说的活性保护剂为粒径为30-200 μ m的赖氨酸、2_羟丙基-β -环糊精、精 氨酸或亮氨酸中的一种或两种以上的混合物。上述所说的调味剂为氨基酸，所说的氨基酸为丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、 色氨酸、异亮氨酸或谷氨酸中的一种或两种以上的混合物。 上述所说的ρΗ调节剂为乙酸钠、枸橼酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠中的一种或两种 以上的混合物。
一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)利用超临界流体技术制备胰岛素微粉，得到的胰岛素微粉的粒径分布范围为 0. 5-7 μ m，适合应用于吸入给药；(2)制备新型胰岛素吸入粉雾剂将得到的胰岛素微粒与适宜粒径范围的药用载 体材料、活性保护剂、调味剂、PH调节剂按照比例均勻混合后形成干粉组合物，灌装于干粉 吸入装置中，即获得新型胰岛素吸入粉雾剂。上述所说的步骤(1)中利用超临界流体技术制备胰岛素微粉的工艺过程为 首先将胰岛素用一定浓度的溶液稀释成药液，然后将此药液与反萃溶剂和超临界二氧 化碳同时通过反萃技术设备的喷嘴进行混合，雾化，然后在操作温度为35-55°C，操作 压力为8-35MPa的条件下进入沉积釜，其中反萃溶剂流量为0. 5-5ml/min，药液流量为 0. 01-0. 5ml/min，超临界 CO2 流量为 10_200ml/min。上述所说的将胰岛素稀释成药液用的溶液为无机酸或氢氧化碱溶液，所说的氢氧 化碱溶液是用有机酸、无机酸或氢氧化碱溶液配制的，如IO-IOOmM的柠檬酸、醋酸、盐酸溶 液或IO-IOOmM氢氧化钠或氢氧化钾溶液；所说的胰岛素在酸性或碱性条件下溶解后，制备 成浓度为10-80mg/ml的药液。上述所说的反萃溶剂取乙醇、异丙醇或丙酮。上述所说的步骤(2)中的可药用载体和活性保护剂均可通过流化床超音速气流 粉碎机、高速研磨、球磨或振动磨中研磨或超临界溶媒重结晶的方法制备。上述所说的步骤(2)中制得的干粉组合物以单剂量的形式灌装于干粉吸入装置 的明胶或塑料胶囊或铝塑泡罩内，或以储库的形式灌装在多剂量干粉吸入装置中。本发明的原理干粉吸入剂制备关键是药物的微粉化处理，根据人体呼吸道及肺 的生理结构特征，药物粒径需控制在0. 5-7 μ m，且具有良好流动性才能到达肺部。由于胰岛 素具有生物活性，制备过程中应避免温度、溶剂等对胰岛素活性的影响，因此发明人首先采 用超临界流体技术这种绿色环保的过程进行胰岛素的微粉化处理，再与适量的适宜粒径范 围的药用载体材料、保护剂、调味剂、PH调节剂均勻混合后形成干粉组合物，以单剂量的形 式灌装于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊或铝塑泡罩内或以储库的形式灌装在多剂量干 粉吸入装置中，即获得新型胰岛素吸入粉雾剂。本发明的优越性1、采用超临界流体技术制备胰岛素微粒，工艺条件简单，安全无 毒，操作时间短，与现有的传统高速气流粉碎、喷雾干燥或冷冻干燥方法相比，避免了高温 对药物活性的影响和有机溶剂的残留，得到的产品微观形态圆整、光滑，粉末流动性好，回 收率高，达到工业生产水平；2、本发明将通过超临界流体技术制备的微粒与较大粒径的载 体粒子相混合，制得新型吸入粉雾剂，吸入时，较大的载体粒子，沉积于咽喉部位，不会进入 肺部，避免了大量无关的化合物对肺部正常功能的影响，安全性高。
具体实施例方式
实施例1 采用异丙醇作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为IOmM的盐酸溶 液中制成浓度为50mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力llMPa，温度为37°C，二氧化碳 流量25ml/min，异丙醇流量1. 5ml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉； 利用流化床超音速气流粉碎机将甘露醇、赖氨酸、丙氨酸粉碎成粒径为30-200 μ m的粉末；按重量百分比将胰岛素微粉5%与粉碎的甘露醇93%，赖氨酸1.5%，丙氨酸0.5%均勻混合，装入干粉给药装置中，制成新型胰岛素吸入粉雾剂。高速研磨、球磨或振动磨中研磨或 超临界溶媒重结晶等方法制备。实施例2 采用异丙醇作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为50mM的盐酸溶 液中制成浓度为80mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力llMPa，温度为37°C，二氧化 碳流量35ml/min，异丙醇流量1. Oml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微 粉；利用高速研磨将木糖醇、精氨酸、甘氨酸研磨成粒径为30-200 μ m的粉末；将胰岛素微 粉20 %与粉碎的木糖醇70 %，精氨酸2 %，甘氨酸8 %均勻混合，装入干粉给药装置中，制成 新型胰岛素吸入粉雾剂。实施例3 采用丙酮作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为IOmM的醋酸溶液 中制成浓度为50mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力30MPa，温度为55°C，二氧化碳流 量30ml/min，丙酮流量1. 5ml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉；利用 球磨机将乳糖、2-羟丙基-β -环糊精、枸橼酸钠研磨成粒径为30-200 μ m的粉末；将胰岛 素微粉10 %与粉碎的乳糖85 %，2-羟丙基-β -环糊精4 %，枸橼酸钠1 %均勻混合，装入干 粉给药装置中，制成新型胰岛素吸入粉雾剂。实施例4 采用丙酮作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为IOOmM的醋酸溶 液中制成浓度为80mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力30MPa，温度为55°C，二氧化碳 流量50ml/min，丙酮流量2. Oml/min,药液流量0. lml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉；利 用球磨机将卵磷脂、精氨酸、甘氨酸、氢氧化钠、柠檬酸钠粉碎成粒径为30-200 μ m的粉末； 将胰岛素微粉20 %与粉碎的卵磷脂70 %，精氨酸5 %，甘氨酸-氢氧化钠4 %、柠檬酸钠1 % 均勻混合，装入干粉给药装置中，制成新型胰岛素吸入粉雾剂。实施例5 采用乙醇作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为IOmM的盐酸溶液 中制成浓度为30mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力20MPa，温度为45°C，二氧化碳流 量15ml/min，乙醇流量1. Oml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉；利用 球磨机将乳糖、亮氨酸、柠檬酸钠粉碎成粒径为30-200 μ m的粉末；将胰岛素微粉20%与粉 碎的乳糖70%，亮氨酸8%、柠檬酸钠2%均勻混合，装入干粉给药装置中，制成新型胰岛素 吸入粉雾剂。实施例6 采用乙醇作为反萃溶剂。用适量的胰岛素溶于浓度为50mM的盐酸溶液 中制成浓度为50mg/ml的药液备用。选用制备条件为压力20MPa，温度为45°C，二氧化碳流 量30ml/min，乙醇流量1. 5ml/min,药液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰岛素微粉；利用 流化床超音速气流粉碎机将乳糖、赖氨酸粉碎成粒径为30-200 μ m的粉末；按重量百分比 将胰岛素微粉20%与粉碎的乳糖78%，赖氨酸2%均勻混合，装入干粉给药装置中，制成新 型胰岛素吸入粉雾剂。本发明的技术效果本发明得到的新型胰岛素吸入粉雾剂，粒径小、粉质轻，药粉 具有很好的溶解性、流动性和雾化性能，而且在生产、贮存、使用过程中不易吸湿，而且对呼 吸道粘膜无刺激性，未见过敏反应。粉体表面形态观察环境电镜扫描，得到均勻、分散、形状规则的微粉。粒径及分布激光动态光散射仪，人胰岛素微粉的平均粒径3 μ m士0. 89 μ m,药用 载体材料平均粒径为124. 8 μ m，粉雾剂的平均粒径为130. 5 μ m。
流动性粉末的休止角为38°。雾化特性及排空率在一定真空度下观察烟雾云的形成，粉末形成均勻烟雾，沉积后无大的颗粒存在，或者大部分粉末得到雾化，瓶底仅有少量颗粒。同时测得排空率为 98. 7%。有效部位药物沉积量测得有效部位沉积量为20 %。含量均勻度测定测得为士 10%。
权利要求
1.一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于它的成分为胰岛素微粉及药用载体材料， 其中胰岛素微粉的重量百分比为3% _20%，药用载体材料的重量百分比为50% -96% ；同 时还含有活性保护剂，调味剂或PH调节剂，所说的活性保护剂占总重量的0 %-15 %，调味 剂占总重量的0% -20%，pH调节剂占总重量的0% -3%。
2.根据权利要求1所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于所说的胰岛素微粉 的粒径分布范围为0. 5-7 μ m，胰岛素为动物或基因重组胰岛素。
3.根据权利要求1所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于所说的药用载体材 料为粒径为30-200 μ m的甘露醇、木糖醇、乳糖或卵磷脂中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于所说的活性保护剂 为粒径为30-200 μ m的赖氨酸、2-羟丙基- β -环糊精、精氨酸或亮氨酸中的一种或两种以 上的混合物；所说的调味剂为氨基酸，所说的氨基酸为丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、 色氨酸、异亮氨酸或谷氨酸中的一种或两种以上的混合物；所说的PH调节剂为乙酸钠、枸 橼酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠中的一种或两种以上的混合物。
5.一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)利用超临界流体技术制备胰岛素微粉，得到的胰岛素微粉的粒径分布范围为 0. 5-7 μ m,适合应用于吸入给药；(2)制备新型胰岛素吸入粉雾剂将得到的胰岛素微粒与适宜粒径范围的药用载体材 料、活性保护剂、调味剂、PH调节剂按照比例均勻混合后形成干粉组合物，灌装于干粉吸入 装置中，即获得新型胰岛素吸入粉雾剂。
6.根据权利要求5所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说 的步骤(1)中利用超临界流体技术制备胰岛素微粉的工艺过程为首先将胰岛素用一定浓 度的溶液稀释成药液，然后将此药液与反萃溶剂和超临界二氧化碳同时通过反萃技术设备 的喷嘴进行混合，雾化，然后在操作温度为35-55°C，操作压力为8-35MPa的条件下进入沉 积釜，其中反萃溶剂流量为0. 5-5ml/min，药液流量为0. 01-0. 5ml/min，超临界CO2流量为 10-200ml/min。
7.根据权利要求6所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说 的将胰岛素稀释成药液用的溶液为无机酸或氢氧化碱溶液，所说的氢氧化碱溶液是用有机 酸、无机酸或氢氧化碱溶液配制的，如IO-IOOmM的柠檬酸、醋酸、盐酸溶液或IO-IOOmM氢氧 化钠或氢氧化钾溶液；所说的胰岛素在酸性或碱性条件下溶解后，制备成浓度为IO-SOmg/ ml的药液。
8.根据权利要求6所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说的 反萃溶剂取乙醇、异丙醇或丙酮。
9.根据权利要求5所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说的 步骤O)中的可药用载体和活性保护剂均可通过流化床超音速气流粉碎机、高速研磨、球 磨或振动磨中研磨或超临界溶媒重结晶的方法制备。
10.根据权利要求5所说的一种新型胰岛素吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于所说 的步骤O)中制得的干粉组合物以单剂量的形式灌装于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊 或铝塑泡罩内，或以储库的形式灌装在多剂量干粉吸入装置中。
全文摘要
一种新型胰岛素吸入粉雾剂，其特征在于它的成分为胰岛素微粉及药用载体材料占50％-96％，其中胰岛素微粉的重量百分比为3％-20％，药用载体材料的重量百分比为50％-96％。制备方法为(1)利用超临界流体技术制备胰岛素微粉；(2)制备新型胰岛素吸入粉雾剂。优越性采用超临界流体技术制备胰岛素微粒，工艺条件简单，安全无毒，操作时间短，得到的产品微观形态圆整、光滑，粉末流动性好，回收率高；本发明将通过超临界流体技术制备的微粒与较大粒径的载体粒子相混合，制得新型吸入粉雾剂，吸入时，较大的载体粒子，沉积于咽喉部位，不会进入肺部，避免了大量无关的化合物对肺部正常功能的影响，安全性高。
文档编号A61P3/10GK102058565SQ20091022819
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者周冉, 郑洪浩 申请人:国家纳米技术与工程研究院
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