一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂的制作方法
专利名称：一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及一种含活性成分恩替卡韦的经注射 给药的制剂及其制备方法。
背景技术：
乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝MS，近年由于MM分子杂交技术的进展，在 肝外器官塱胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制 的证据。人HBV也可能在肝外细胞内复制，有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种 病毒颗粒①Dane颗粒(HBV颗粒)，外壳蛋白HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp (DNA-多 聚酶)、HBcAg、HBeAg ；②小球形颗粒；③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外 (HBsAg)，不含核酸。HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成，含3200个 核苷酸。由于其宿主范围较小，体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的 应用及体外培养细胞系转染的成功，对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链 (长链)及正链(短链)所组成。其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame, 0RF) ①S基因区，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前Sl (pre-Si)基因组成。分别编码HBsAg， pre-S、pre-Sl及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R)；②C基因区，由前C基因和C基因组成。 分别编码HBeAg及HBcAg ；③P基因区，编码HBV-DNAp，并具有逆转录酶活性；④X基因区， 编码HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[ (1S，3S，4S) ~4~羟基_3_羟甲基_2_亚甲戊 基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物分子式:C12H15N503 · H20分子量295. 3恩替卡韦对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活 性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三 磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种 活性=(I)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合 成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012 μ M。恩替卡韦三磷 酸盐对细胞的α、β、δ DNA多聚酶和线粒体YDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于 160 μ M0目前市场上有恩替卡韦片，文献中还有报道的恩替卡韦的口腔崩解片和分散片的 专利Q00410069355. 2和02156856. 1)，未见有恩替卡韦注射剂的报道。急性肝炎急性发作 时，口服给药往往起效时间迟缓，不能满足临床的要求。
发明内容
本发明的目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供了适合临床急性肝病治 疗要求的注射药物，本发明以恩替卡韦为活性成分，发明了注射给药的制剂及其制备方法， 尤其是静脉注射给药，解决了治疗上的需求。一、制剂的内容恩替卡韦的注射制剂，其特征在于由活性成分是恩替卡韦，辅料包括水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂等等，由一种或多种辅料组合而成， 其中所述的制剂包括冻干粉针、小针注射液和小输液。1.所述的制剂中a.冻干剂中，活性成分占总量的重量百分比为1_50%，优选10_30% .b.小针注射液中，活性成分的浓度为50mg/ml-0. 5mg/ml，优选5_30mg/ml，包括 2ml、4ml、5ml、10ml、禾口 20ml 规格。C.小输液中药物的浓度为lmg/ml-o. 02mg/ml。包括50ml、100ml、250ml的规格，
与氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。2.水溶性填充剂是指甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、 乳糖、半乳糖的一种或几种的混合物，优选甘露醇、乳糖、葡萄糖。3. PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸。以及氢氧化钾、氢氧化 钠、、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵 盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和 碱及盐，优选枸橼酸、磷酸、氢氧化钾、氢氧化钠。4.增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温20-80、 十二烷基硫酸钠、三羟甲基氨基甲烷等，优选聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆。5.抗氧剂是含有无机硫或有机硫的抗氧剂；无机硫抗氧剂为亚硫酸盐，如亚硫 酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾；有机硫抗氧剂为硫代 甘油、硫脲素、2-巯基乙醇、2-巯基丙醇、1-硫代山梨糖醇；本发明所述的抗氧剂必须是医 药上允许的，且本身不具有生物活性或药理活性，特别优选亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸 钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代甘油、硫脲素。6.渗透压调节剂，是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。二、制备方法本发明的含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂的制备方法，其特征在于该方法 包括下列步骤I、组成
(1)冻干剂 恩替卡韦 水溶性填充剂
0.1%-50%
50%-90%
增溶剂 抗氧剂 滲透压
0. 1% -10%
0. 001%-2%(2)小针注射液恩替卡韦2．O％一0。05％增溶剂O．工％一10％抗氧剂0。001％一2％注射用水88％一98％
(3)小输液
恩替卡韦1％一0。002％增溶剂0．1％一10％抗氧剂O．00I％-2％滲透压0．9％注射用水88％一98％
II．不同的经注射给药制剂的制备方法包括下列步骤
(1)冻干剂
取恩替卡韦和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入o．。[-0．5％活性炭，在20一50X℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即的。
(2)小针注射液
取恩替卡韦和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入o．。[-0．5％活性炭，在20一50X℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌。
(3)小输液
取恩替卡韦和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至z1-10使其溶解，加入o．[-0．5％活性炭，之E 20-50X℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例l
取恩替卡韦3g，置于容器中，加增溶剂聚乙烯吡咯烷酮lg，注射用水80m]，加氢氧化钠o．2g，搅拌使溶解，加lm。l／L的枸橼酸调节PH至7-9．o，加入甘露醇28g、乳糖22g，搅拌使溶解，补加水至lOOm]。加入o．5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支lm]进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得恩替卡韦冻干粉针。
实施例2
取恩替卡韦5g，置于容器中，加PEG(30002g，注射用水180ml，搅拌使溶解，以lm。l／L的盐酸或氢氧化钠调节PH至5. 0-9. 0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，搅拌使溶解，补加水 至200ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按 每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥18小时，至样品温度到室温后，再干燥 5小时，制得白色疏松块状物，封口即得恩替卡韦冻干粉针。实施例3取恩替卡韦2g，置于容器中，加泊洛沙姆lg，加注射用水180ml，搅拌使溶解，以 lmol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至5. 0-9. 0，加入甘露醇70g、乳糖30g，搅拌使溶解，补加 水至200ml，加入0. 5g活性碳，在20°C下搅拌40分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液 按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干 燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得恩替卡韦冻干粉针。实施例4取恩替卡韦10g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸钠的注射用水440ml中，加入2g 硫代硫酸钠搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为5. 5-8. 5，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30 分钟，除炭，补加水至500ml，精滤、以每支5ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。实施例5取恩替卡韦5g，加入到已溶解IOg三羟甲基氨基甲烷的注射用水440ml中，加入 2gEDTA-2Na搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为7. 5-9. 0，补加水至500ml，加入5g活性炭， 室温搅拌吸附30分钟，除炭，精滤，以每支2ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。实施例6取恩替卡韦lg，加入注射用水180ml中，加0. 5克NaOH搅拌使溶解，加入3g焦亚 硫酸钠，搅拌溶解，调节PH为7. 0-9. 0，补加注射用水至200ml，加入2g活性炭，搅拌吸附30 分钟，除炭、精滤、以每支2ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。实施例7取恩替卡韦钠5g，加入15g磷酸氢二钠和90g氯化钠，再加注射用水2000ml，搅拌 使溶解，调节PH为7. 5-9. 0，加入IOg活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml, 精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得恩替卡韦氯化钠注射液。实施例8取恩替卡韦10g，加入15g氢氧化钠和IOOOg葡萄糖，15g焦亚硫酸钠，再加注射用 水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为5. 0-8. 0，加入IOg活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加 水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得恩替卡韦葡萄糖注射液。实施例9取恩替卡韦3. 0g，加入PEG-400020g，注射用水2000ml，搅拌使溶解，再加入15g磷 酸氢二钠和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na，搅拌使溶解，调节PH为7. 0-8. 5，加入IOg 活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至5000ml，精滤、灌封每瓶50ml，灭菌，即得恩替卡 韦低分子右旋糖苷注射液。
权利要求
1.一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂，其特征在于由活性成分恩替卡韦和水 溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。
2.如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是指含有恩替卡韦 的冻干粉针、小针注射液和小输液。
3.如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50% ；b.小针注射液中药物的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml ；c.小输液中药物的浓度为lmg/ml-0.02mg/ml。
4.如权利要求3所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的小输液是指活性成分与 氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。
5.根据权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于水溶性填充剂是甘露醇、低 分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、或钾或铵、 碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷 酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐；增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温20-80、十二烷基 硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷；抗氧剂是含无机或有机硫的抗氧剂；无机硫抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸 钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素、2-巯基乙 醇、2-巯基丙醇、1-硫代山梨糖醇。
全文摘要
本发明涉及一种含活性成分恩替卡韦的经注射给药的制剂及其制备方法。其特征在于由活性成分恩替卡韦和水溶性填充剂、pH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。其中活性成分恩替卡韦的重量百分比为0.002-50％，余量为药用辅料或水。本发明同时还公开了冻干剂、小针注射液和小输液的制备方法。本发明制备的含活性成分恩替卡韦的经注射给药的制剂适合用于在肝炎急性发作时的治疗。
文档编号A61K9/08GK102058521SQ20091022843
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张国基 申请人:天津天成制药有限公司
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及一种含活性成分恩替卡韦的经注射 给药的制剂及其制备方法。
背景技术：
乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝MS，近年由于MM分子杂交技术的进展，在 肝外器官塱胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制 的证据。人HBV也可能在肝外细胞内复制，有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种 病毒颗粒①Dane颗粒(HBV颗粒)，外壳蛋白HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp (DNA-多 聚酶)、HBcAg、HBeAg ；②小球形颗粒；③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外 (HBsAg)，不含核酸。HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成，含3200个 核苷酸。由于其宿主范围较小，体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的 应用及体外培养细胞系转染的成功，对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链 (长链)及正链(短链)所组成。其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame, 0RF) ①S基因区，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前Sl (pre-Si)基因组成。分别编码HBsAg， pre-S、pre-Sl及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R)；②C基因区，由前C基因和C基因组成。 分别编码HBeAg及HBcAg ；③P基因区，编码HBV-DNAp，并具有逆转录酶活性；④X基因区， 编码HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[ (1S，3S，4S) ~4~羟基_3_羟甲基_2_亚甲戊 基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物分子式:C12H15N503 · H20分子量295. 3恩替卡韦对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活 性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三 磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种 活性=(I)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合 成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012 μ M。恩替卡韦三磷 酸盐对细胞的α、β、δ DNA多聚酶和线粒体YDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于 160 μ M0目前市场上有恩替卡韦片，文献中还有报道的恩替卡韦的口腔崩解片和分散片的 专利Q00410069355. 2和02156856. 1)，未见有恩替卡韦注射剂的报道。急性肝炎急性发作 时，口服给药往往起效时间迟缓，不能满足临床的要求。
发明内容
本发明的目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供了适合临床急性肝病治 疗要求的注射药物，本发明以恩替卡韦为活性成分，发明了注射给药的制剂及其制备方法， 尤其是静脉注射给药，解决了治疗上的需求。一、制剂的内容恩替卡韦的注射制剂，其特征在于由活性成分是恩替卡韦，辅料包括水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂等等，由一种或多种辅料组合而成， 其中所述的制剂包括冻干粉针、小针注射液和小输液。1.所述的制剂中a.冻干剂中，活性成分占总量的重量百分比为1_50%，优选10_30% .b.小针注射液中，活性成分的浓度为50mg/ml-0. 5mg/ml，优选5_30mg/ml，包括 2ml、4ml、5ml、10ml、禾口 20ml 规格。C.小输液中药物的浓度为lmg/ml-o. 02mg/ml。包括50ml、100ml、250ml的规格，
与氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。2.水溶性填充剂是指甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、 乳糖、半乳糖的一种或几种的混合物，优选甘露醇、乳糖、葡萄糖。3. PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸。以及氢氧化钾、氢氧化 钠、、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵 盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和 碱及盐，优选枸橼酸、磷酸、氢氧化钾、氢氧化钠。4.增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温20-80、 十二烷基硫酸钠、三羟甲基氨基甲烷等，优选聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆。5.抗氧剂是含有无机硫或有机硫的抗氧剂；无机硫抗氧剂为亚硫酸盐，如亚硫 酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾；有机硫抗氧剂为硫代 甘油、硫脲素、2-巯基乙醇、2-巯基丙醇、1-硫代山梨糖醇；本发明所述的抗氧剂必须是医 药上允许的，且本身不具有生物活性或药理活性，特别优选亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸 钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代甘油、硫脲素。6.渗透压调节剂，是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。二、制备方法本发明的含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂的制备方法，其特征在于该方法 包括下列步骤I、组成
(1)冻干剂 恩替卡韦 水溶性填充剂
0.1%-50%
50%-90%
增溶剂 抗氧剂 滲透压
0. 1% -10%
0. 001%-2%(2)小针注射液恩替卡韦2．O％一0。05％增溶剂O．工％一10％抗氧剂0。001％一2％注射用水88％一98％
(3)小输液
恩替卡韦1％一0。002％增溶剂0．1％一10％抗氧剂O．00I％-2％滲透压0．9％注射用水88％一98％
II．不同的经注射给药制剂的制备方法包括下列步骤
(1)冻干剂
取恩替卡韦和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入o．。[-0．5％活性炭，在20一50X℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即的。
(2)小针注射液
取恩替卡韦和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入o．。[-0．5％活性炭，在20一50X℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌。
(3)小输液
取恩替卡韦和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至z1-10使其溶解，加入o．[-0．5％活性炭，之E 20-50X℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例l
取恩替卡韦3g，置于容器中，加增溶剂聚乙烯吡咯烷酮lg，注射用水80m]，加氢氧化钠o．2g，搅拌使溶解，加lm。l／L的枸橼酸调节PH至7-9．o，加入甘露醇28g、乳糖22g，搅拌使溶解，补加水至lOOm]。加入o．5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支lm]进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得恩替卡韦冻干粉针。
实施例2
取恩替卡韦5g，置于容器中，加PEG(30002g，注射用水180ml，搅拌使溶解，以lm。l／L的盐酸或氢氧化钠调节PH至5. 0-9. 0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，搅拌使溶解，补加水 至200ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按 每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥18小时，至样品温度到室温后，再干燥 5小时，制得白色疏松块状物，封口即得恩替卡韦冻干粉针。实施例3取恩替卡韦2g，置于容器中，加泊洛沙姆lg，加注射用水180ml，搅拌使溶解，以 lmol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至5. 0-9. 0，加入甘露醇70g、乳糖30g，搅拌使溶解，补加 水至200ml，加入0. 5g活性碳，在20°C下搅拌40分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液 按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干 燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得恩替卡韦冻干粉针。实施例4取恩替卡韦10g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸钠的注射用水440ml中，加入2g 硫代硫酸钠搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为5. 5-8. 5，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30 分钟，除炭，补加水至500ml，精滤、以每支5ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。实施例5取恩替卡韦5g，加入到已溶解IOg三羟甲基氨基甲烷的注射用水440ml中，加入 2gEDTA-2Na搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为7. 5-9. 0，补加水至500ml，加入5g活性炭， 室温搅拌吸附30分钟，除炭，精滤，以每支2ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。实施例6取恩替卡韦lg，加入注射用水180ml中，加0. 5克NaOH搅拌使溶解，加入3g焦亚 硫酸钠，搅拌溶解，调节PH为7. 0-9. 0，补加注射用水至200ml，加入2g活性炭，搅拌吸附30 分钟，除炭、精滤、以每支2ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。实施例7取恩替卡韦钠5g，加入15g磷酸氢二钠和90g氯化钠，再加注射用水2000ml，搅拌 使溶解，调节PH为7. 5-9. 0，加入IOg活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml, 精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得恩替卡韦氯化钠注射液。实施例8取恩替卡韦10g，加入15g氢氧化钠和IOOOg葡萄糖，15g焦亚硫酸钠，再加注射用 水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为5. 0-8. 0，加入IOg活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加 水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得恩替卡韦葡萄糖注射液。实施例9取恩替卡韦3. 0g，加入PEG-400020g，注射用水2000ml，搅拌使溶解，再加入15g磷 酸氢二钠和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na，搅拌使溶解，调节PH为7. 0-8. 5，加入IOg 活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至5000ml，精滤、灌封每瓶50ml，灭菌，即得恩替卡 韦低分子右旋糖苷注射液。
权利要求
1.一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂，其特征在于由活性成分恩替卡韦和水 溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。
2.如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是指含有恩替卡韦 的冻干粉针、小针注射液和小输液。
3.如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50% ；b.小针注射液中药物的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml ；c.小输液中药物的浓度为lmg/ml-0.02mg/ml。
4.如权利要求3所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的小输液是指活性成分与 氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。
5.根据权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于水溶性填充剂是甘露醇、低 分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、或钾或铵、 碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷 酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐；增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温20-80、十二烷基 硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷；抗氧剂是含无机或有机硫的抗氧剂；无机硫抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸 钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素、2-巯基乙 醇、2-巯基丙醇、1-硫代山梨糖醇。
全文摘要
本发明涉及一种含活性成分恩替卡韦的经注射给药的制剂及其制备方法。其特征在于由活性成分恩替卡韦和水溶性填充剂、pH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。其中活性成分恩替卡韦的重量百分比为0.002-50％，余量为药用辅料或水。本发明同时还公开了冻干剂、小针注射液和小输液的制备方法。本发明制备的含活性成分恩替卡韦的经注射给药的制剂适合用于在肝炎急性发作时的治疗。
文档编号A61K9/08GK102058521SQ20091022843
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张国基 申请人:天津天成制药有限公司
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