促进喹诺酮颗粒剂稳定的制剂的制作方法
专利名称：促进喹诺酮颗粒剂稳定的制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，更具体的说，是一种稀化粘痰祛痰药-喹诺酮的颗粒 剂。
背景技术：
喹诺酮类(4-quinolones)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药。喹诺 酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶。细菌的双股DNA 扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类 妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选 择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则 不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。喹诺酮类是 主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱(某些品种对金黄色葡萄球 菌有较好的抗菌作用)。喹诺酮(quinolones)是一类含有4_喹诺酮基本母核的合成抗菌 药。第一代(1960年代)的萘啶酸(nalidixic acid)等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现 已不使用；第二代(1970年代)的吡哌酸(pipemidic acid)等在抗菌谱方面有所扩大，但 仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代(1980年代)有氟哌酸(norfloxacin)等 一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮 类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类 (fluoroquinolones)。第四代(1990年代)为洛美沙星(Iomefloxacin)等新氟喹诺酮类。喹诺酮Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2 4倍。具有较长PAE，即便血药浓度已降低到无法检测水平，仍在2 他内对某些细菌有明 显抑制作用。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克 雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科 细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和绿脓杆菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强 于第一代产品。第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡 萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。第四代产品除了保 持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大 到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代 的norfloxacin、ciprofloxacin等。目前，已上市的有喹诺酮片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射 剂、缓释胶囊等等。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足提供一种使喹诺酮颗粒剂稳定的 制剂。使其在与单糖或二糖特别是乳糖混合时，也能有很好的稳定性。本发明的一种使喹诺酮颗粒剂稳定的制剂，是由活性成分喹诺酮、稳定剂及药 用上可接受的可溶性辅料组成。其中活性成分喹诺酮稳定剂其他辅料的重量比为1 0.01-1 15-50。最佳的重量比为1 0.05-0.2 15-30。稳定剂是亚硫酸钠、亚硫 酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。最 优的稳定剂是焦亚硫酸钠、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。药用上可接受的可溶 性辅料是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一种或几种的组合物。可将此组合物制成颗粒剂用本发明方法制备的喹诺酮颗粒剂制剂，以处方1为例，与未加入稳定剂的喹诺 酮颗粒剂的制剂有关物质比较。色谱条件0.01mol/L 磷酸氢二铵(调节 PH= 7.0)乙腈=40 60ODS C18 色谱柱流速lmin/L柱温30°C测定结果如下
加速试验
权利要求
1.一种使喹诺酮颗粒剂稳定的制剂，其特征在于是由活性成分喹诺酮、稳定剂及药用 上可接受的可溶性辅料组成。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于活性成分喹诺酮稳定剂其他辅料的重 量比为 1 0.01-1 15-50。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于活性成分喹诺酮稳定剂其他辅料的重 量比为 1 0.05-0.2 15-30。
4.根据权利要求1-3所述的制剂，其特征在于所述的稳定剂是亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于所述的稳定剂是焦亚硫酸钠、硫脲素、半胱 氨酸的一种或几种的组合物。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于药用上可接受的可溶性辅料是乳糖、甘露 醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一种或几种的组合物。
全文摘要
本发明公开了一种使喹诺酮颗粒剂稳定的制剂，由活性成分喹诺酮、稳定剂及药用上可接受的可溶性辅料组成。其中活性成分喹诺酮∶稳定剂∶药用上可接受的可溶性辅料重量比为1∶0.01-1∶15-50，最佳的重量比1∶0.05-0.2∶15-30。本发明制备的药物组合物，解决了喹诺酮与单糖或多糖尤其是乳糖混合，发生化学掇应形成棕色结块的不稳定现象。并且操作简便，节约了成本，更加适合大规模的工业化生产。
文档编号A61K47/02GK102058595SQ200910228440
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张国基 申请人:天津天成制药有限公司
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，更具体的说，是一种稀化粘痰祛痰药-喹诺酮的颗粒 剂。
背景技术：
喹诺酮类(4-quinolones)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药。喹诺 酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶。细菌的双股DNA 扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类 妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选 择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则 不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。喹诺酮类是 主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱(某些品种对金黄色葡萄球 菌有较好的抗菌作用)。喹诺酮(quinolones)是一类含有4_喹诺酮基本母核的合成抗菌 药。第一代(1960年代)的萘啶酸(nalidixic acid)等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现 已不使用；第二代(1970年代)的吡哌酸(pipemidic acid)等在抗菌谱方面有所扩大，但 仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代(1980年代)有氟哌酸(norfloxacin)等 一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮 类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类 (fluoroquinolones)。第四代(1990年代)为洛美沙星(Iomefloxacin)等新氟喹诺酮类。喹诺酮Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2 4倍。具有较长PAE，即便血药浓度已降低到无法检测水平，仍在2 他内对某些细菌有明 显抑制作用。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克 雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科 细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和绿脓杆菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强 于第一代产品。第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡 萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。第四代产品除了保 持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大 到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代 的norfloxacin、ciprofloxacin等。目前，已上市的有喹诺酮片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射 剂、缓释胶囊等等。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足提供一种使喹诺酮颗粒剂稳定的 制剂。使其在与单糖或二糖特别是乳糖混合时，也能有很好的稳定性。本发明的一种使喹诺酮颗粒剂稳定的制剂，是由活性成分喹诺酮、稳定剂及药 用上可接受的可溶性辅料组成。其中活性成分喹诺酮稳定剂其他辅料的重量比为1 0.01-1 15-50。最佳的重量比为1 0.05-0.2 15-30。稳定剂是亚硫酸钠、亚硫 酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。最 优的稳定剂是焦亚硫酸钠、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。药用上可接受的可溶 性辅料是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一种或几种的组合物。可将此组合物制成颗粒剂用本发明方法制备的喹诺酮颗粒剂制剂，以处方1为例，与未加入稳定剂的喹诺 酮颗粒剂的制剂有关物质比较。色谱条件0.01mol/L 磷酸氢二铵(调节 PH= 7.0)乙腈=40 60ODS C18 色谱柱流速lmin/L柱温30°C测定结果如下
加速试验
权利要求
1.一种使喹诺酮颗粒剂稳定的制剂，其特征在于是由活性成分喹诺酮、稳定剂及药用 上可接受的可溶性辅料组成。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于活性成分喹诺酮稳定剂其他辅料的重 量比为 1 0.01-1 15-50。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于活性成分喹诺酮稳定剂其他辅料的重 量比为 1 0.05-0.2 15-30。
4.根据权利要求1-3所述的制剂，其特征在于所述的稳定剂是亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于所述的稳定剂是焦亚硫酸钠、硫脲素、半胱 氨酸的一种或几种的组合物。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于药用上可接受的可溶性辅料是乳糖、甘露 醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一种或几种的组合物。
全文摘要
本发明公开了一种使喹诺酮颗粒剂稳定的制剂，由活性成分喹诺酮、稳定剂及药用上可接受的可溶性辅料组成。其中活性成分喹诺酮∶稳定剂∶药用上可接受的可溶性辅料重量比为1∶0.01-1∶15-50，最佳的重量比1∶0.05-0.2∶15-30。本发明制备的药物组合物，解决了喹诺酮与单糖或多糖尤其是乳糖混合，发生化学掇应形成棕色结块的不稳定现象。并且操作简便，节约了成本，更加适合大规模的工业化生产。
文档编号A61K47/02GK102058595SQ200910228440
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张国基 申请人:天津天成制药有限公司
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