一种口服泡腾片及其制备方法
专利名称：一种口服泡腾片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种口服泡腾片的配方及其制备方法。
背景技术：
泡腾片系指化学药或中药提取物与适宜的辅料(包括稀释剂、泡腾剂、粘合剂、润 滑剂、助流剂等)混合均勻，经压制而成的一种固体制剂。2005版中华人民共和国药典(二 部)规定，泡腾片崩解时限的上限为5分钟，2005版中华人民共和国药典(二部)中收载了 维生素C泡腾片、对乙酰氨基酚泡腾片、阿司匹林泡腾片等口服泡腾片品种，中药口服泡腾 片还没有进入中华人民共和国药典的品种，随着制剂技术及制药设备的发展，口服泡腾片 在品种上和数量上都在不断增加。口服泡腾片是制药领域一种新的剂型，兼具固体制剂和液体制剂的一些特点和优 势，特别适用于儿童、老年人和无法吞服固体制剂的患者，且携带方便；又因最终以液体形 式服用，药物起效迅速、生物利用度高。与普通片剂相比，具有崩解快、生物利用度高、载药 量大等特点；与颗粒剂相比，具有携带方便、溶解性好、口感好、服用方便等优点；与口服液 相比，具有携带方便、稳定性好、成本低等优点。故从一出现就受到人们的重视，近年来发展 尤为迅速。泡腾片在我国的发展也非常迅速，在研发、生产和临床上得到了广泛的应用。目前口服泡腾片多是通过选择水溶性的制剂辅料进行配方的筛选，采用酸碱分别 制粒的工艺制备，但口服泡腾片的生产和应用还存在诸如生产工艺不稳定，易发生粘冲、掉 盖等问题，质量稳定性差、易出现片剂变色、变形、泡腾延时等问题。片剂一般采用传统的制粒压片工艺，以保证物料的流动性和均勻性。但制粒压片 工艺普遍存在如下问题得到的片剂崩解慢，部分片剂中间体粉末的可压性不好，片剂的 硬度不够，容易出现磕边掉角或松片顶裂现象，压片时需要压片力较大，对生产设备要求较 高；制粒时工艺相对复杂，受到的影响因素较多，对成本和质量的控制不利；辅料的加入量 大，造成每次服用量大，不利于患者服用。口服泡腾片的制粒工艺主要包括酸碱分别制粒， 有机溶媒混合制粒两种。酸碱分别制粒压片工艺是分别制备酸颗粒和碱颗粒，然后加入润滑剂混合后压片 制成。该工艺容易在生产中实现，对环境及设备无特殊的要求，但该工艺制成的酸颗粒和碱 颗粒容易出现颗粒的色差、泡腾速度缓慢，压片易出现花片、粘冲、掉盖，稳定性差等问题而 难以在产业化生产中实现。有机溶媒混合制粒压片工艺采用有机溶媒作为粘合剂，与原料药、酸碱等辅料一 并混合制粒，外混润滑剂后压片制成，该工艺虽然制备的颗粒均勻，含水量低，压片不易出 现粘冲问题，压出的片剂泡腾速度快，稳定性较好，但是需要在防爆设备和防爆车间中进 行，且有机溶媒多具有毒性，对人体有伤害作用，必要时还要检测有机溶媒的残留，因此局 限性明显。粉末直压工艺是将口服泡腾片配方中的所有原辅料经粉碎处理后直接混合压片， 该工艺对原辅料的可压性及流动性等要求很高，其优点是，工艺简单，不需要制粒工序及相关设备，制造成本低，能耗小，污染低，制成的片剂颜色均勻，泡腾速度快，稳定性好。但是 该工艺对压片设备加工精度要求较高，对辅料要求较高，一般需要专用于直接压片的辅料， 而泡腾片实际处方中的原辅料多不能满足上述要求，因而其可操作性很差，特别是口服中 药泡腾片，基本不可行。主要是由于辅料配方与中药提取物的相容性较差，辅料与药物混 勻后，流动性差，压片易导致片重差异不合格，可压性差压片时容易出现磕边掉角等成型问 题，故应用较少。业内人知道，口服泡腾片的粘冲问题是任何开发泡腾片品种不能回避的一个难 题，传统的有以下几种解决办法，其一是加入少量硬脂酸镁等良好的润滑剂，但是该类润滑 剂多为非水溶性，加入该类润滑剂的产品，泡腾后，不能形成澄清的溶液，容易给患者产生 厌恶心理；其二是加入水溶性润滑剂，但是实践表明，该类润滑剂的润滑效果多不理想，只 能保证压片初期的润滑效果，不能彻底解决压片粘冲的问题；第三，国外根据上述两种情 况，开发出一种专有设备，该类设备主要是通过表面喷洒替代内部混合降低泡腾片配方中 非水溶性润滑剂硬脂酸镁等的用量，降低患者对混浊泡腾溶液的厌恶，但是该类设备调试 想对复杂，且较为昂贵。所以，人们一直期望克服传统口服泡腾片存在的这些不足，提供一种能够快速崩 解质量稳定，耐受性好的口服泡腾片的配方及生产工艺。
发明内容
本发明提供一种新的泡腾片的制备方法，克服了传统口服泡腾片制备上存在的不 足，打破传统上因为酸碱遇水发生反应而不能采用混合水法制粒的局限，解决了传统工艺 制备泡腾片的多种不足。本发明的方法采用酸碱混合流化床法喷雾制粒，该方法包括将以水为溶剂粘合剂 在流化床制粒机中雾化后与其他成分的细粉混合制粒，通过对喷雾量和物料温度的合理控 制，把酸碱的反应控制在合理的程度，进而达到制粒、混合的目的。该方法还包括将颗粒冷冻后压片的步骤。泡腾片中含有的微量水，是导致泡腾片 粘冲得一个重要因素；而且泡腾片配方中的泡腾剂、填充剂、水溶性润滑剂等随着压片过程 中，设备温度的提高，粘性逐渐升高，最终导致粘冲。通过冷冻工艺解决上述问题。本发明的制备泡腾片的方法，优选的采用以下步骤(1)将原料药和填充剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂粉碎为细粉备用。(2)将原料药与填充剂、泡腾剂等辅料混合均勻备用。(3)将粘合剂和矫色剂用水溶解成为水溶液，过滤后备用。(4)在流化床制粒机内将粘合剂雾化后与步骤O)中的细粉混合均勻，制粒，备 用。(5)将步骤(4)中的颗粒干燥，整粒备用(6)将步骤(5)中的颗粒与矫味剂，润滑剂混合均勻备用(7)将步骤(6)中的混合物冷冻后备用(8)将步骤(7)中混合物压成片剂。其中，步骤(1)中，所述原料药和填充剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂粉碎为细粉可以通过现有技术中常规的制备方法制备而得，例如粉碎，过筛即得。所述的细粉优选为30 120 目，原料药和填充剂最优选为80 100目。泡腾剂、矫味剂最优选为80目，润滑剂最优选 为120目。步骤O)中，原料药与填充剂、泡腾剂等辅料混合可在总混机内进行，也可在流化 床制粒机内进行。步骤(3)中，将粘合剂和矫色剂用水溶解成为水溶液作为粘合剂，可选用冷水或 热水溶解，使成为澄清的溶液，溶液的浓度优选为10 35%，最优选为25 30%。粘合剂 溶液在雾化前需要过滤，可采用滤网或滤布过滤，过滤目数优选为100目。步骤(4)中，在流化床制粒机内将粘合剂雾化后与步骤O)中的细粉混合均勻过 程中，步骤O)中的细粉在流化床制粒机内呈流化态运动。粘合剂通过蠕动泵或螺杆泵等 设备将粘合剂输送到流化床内。粘合剂输送到流化床内通过喷枪时，在压缩空气的作用下 被雾化成细小的雾滴。雾化压力优选为0. 1 0. 4MPa，最优选为0. 25 0. 35MPa。在流化 床内，被雾化的粘合剂与流化态的细粉接触形成颗粒，同时在加热的引风的作用下，颗粒快 速干燥。引风温度优选为30 60°C，最优选为35 50°C。步骤(5)中颗粒的干燥采用流化床干燥或真空干燥，温度优选为40 70°C，真空 度优选为不低于0. OSMPa,最优选为40 65°C，真空度优选为不低于0. 085MPa。的整粒可 选用整粒粉碎机或摇摆式颗粒机整粒，可以过筛后对筛上物整粒，整理目数优选为10目。步骤(6)中颗粒与矫味剂，润滑剂混合在混合机内进行，总混时间优选为5分钟。步骤(7)中混合物的冷冻系指将混合物至于冰柜或冷藏箱内，使物料的温度降 低，物料的温度优选为-20 15°C，最优选为-10 10°C步骤(8)中混合物压成片剂，是指在压片机上通过压力，将物料压成不同形状的 片剂，一般片重优选1 5g/片，硬度优选为5 10KN。本发明的方法适合任何泡腾片组方，特别适合本发明如下的泡腾片组方为此，本发明提供一种新的泡腾片组方，其处方如下
组分重量份药物活性成分3-45填充剂5-50泡腾剂30-55粘合剂1.5-3矫味矫色剂0.3 1润滑剂0.5-1其中所述药物活性成分为水溶性的化学药或中药提取物，其重量份优选为3 45。所述填充剂为水溶性材料，在水中易溶(Ig溶解在Iml IOml水中)，优选为聚合 糖，蔗糖，木糖醇，甘露醇，山梨醇，乳糖，麦芽糖糊精、无水葡萄糖、氯化钠等以及它们的组 合等，最优选麦芽糖糊精、木糖醇，甘露醇的组合。其重量份优选为5 50。
所述泡腾剂为在水中发生酸碱反应产生二氧化碳气体的有机酸和碳酸或碳酸氢 盐，有机酸优选为柠檬酸，酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸等，最优选柠檬酸，酒石酸；碳酸 或碳酸氢盐优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，最优选碳酸氢钠。其重量份优选为 30 55。所述粘合剂优选为PVP K30.PVP K15、PEG 6000,PEG 4000,HPMC E5 等的水溶液， 最优选为PVP K15、PEG 6000的水溶液。其重量份优选为1. 5 3。所述矫味矫色剂为矫味剂和矫色剂的统称，即使片剂及片剂泡腾后的溶液具有良 好的颜色和口感的色素、甜味剂和香精等，其优选为柠檬黄、日落黄、β胡萝卜素、阿司帕 坦、甜菊素、三氯蔗糖、甜橙味香精、鲜奶香精等，最优选为β胡萝卜素、阿司帕坦、三氯蔗 糖、甜橙味香精。其重量份优选为0. 3 2，最优选为0. 3 1。所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、亮氨酸、PEG 6000、苯甲酸钠、 十二烷基硫酸钠、氢化植物油等，优选为硬脂酸盐，硬脂富马酸钠、亮氨酸、PEG 6000，最优 选为亮氨酸、PEG 6000。其重量份优选为0. 5 1。因此，本发明的泡腾片，优选处方如下
组分 重量份
药物活性成分 3-45
麦芽糖糊精、木糖醇或甘露醇
5-50
泡腾剂30-55
PVP Kl 5 或 PEG 60001.5 3
矫味矫色剂0.3-1
润滑剂0.5-1本发明发现，采用本发明的酸碱混合流化水法制粒，可以使酸碱等泡腾剂在流化 状态下与其它原辅料高度分散，在高度雾化的粘合剂水溶液作用下，少量酸碱发生中和反 应生成少量的盐和水，并以该微量水为核心形成颗粒，酸碱反应放出的水分被加热的引风 迅速带走，形成干燥的颗粒，完成制粒干燥过程。在制粒干燥过程中，物料温度升高可使处方中高度分散的粘合剂(为低熔点水溶 性成膜辅料如PEG 6000、PVP K15)融化成膜(发生一定程度的相变)，对酸和碱起到一定 程度的包裹隔离作用，从而达到增加片剂稳定性的作用。其易溶解的特性，可以促使片剂的 迅速崩解，泡腾，达到产品质量标准的要求。此外，此类辅料一般具有一定的润滑性和粘合 性，可以降低出片力，减少片剂处方中润滑剂的用量，以达到避免掉盖、粘冲现象的发生。发明人发现，将待压片物料冷冻至一定温度(-20 15°C )后，物料的粘性明显降 低，特别在物料温度降至零下以后，物料中微量的水以固体状态存在，且其它物料的粘性也 明显降低，可彻底解决粘冲问题。本发明是在水溶性泡腾片制剂配方的基础上，利用酸碱混合水法流化制粒干燥技 术，快速形成颗粒，对酸碱进行包裹，并利用冷冻压片技术，降低物料的粘性，从而解决泡腾 片生产过程中的技术和质量问题，其原理与目前现有的泡腾片制粒压片工艺不同。
8
本发明的泡腾片在使用时可根据患者、病症和其中药物的不同进行选择，本发明 的泡腾片可按医嘱服用，或每次1-3片，每日1 3次。本发明的有益效果在于1、本发明以水溶性泡腾片制剂配方为基础，通过酸碱混合水法流化制粒干燥技术 和冷冻压片技术，为泡腾片特别是中药泡腾片的生产制剂技术提供了新的、具有相对普遍 适用意义的处方和制造工艺。可以实现中药泡腾片的产业化生产。2、本发明的泡腾片品质稳定，品质不随贮存周期而变化。3、本发明泡腾片处方为全水溶性配方，泡腾后为一杯透明，口感好的液体，澄明的 溶液，给人良好的观感。4、生产工艺简单，操作流程简化，减少了人工、设备等的生产投入；生产重现性好。5、通过辅料配方筛选，压制的片剂硬度好，质地致密，不容易出粉和掉渣；表面细 腻光滑，外观美观。
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对本发明的限制。实施例1 板蓝根泡腾片1、浸膏干粉的提取取板蓝根加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓 缩至相对密度1. 20 (500C )，加入95%的酒精使含醇量为60%，静置使沉淀，取上清液、回收 乙醇，浓缩成稠膏状至相对密度1. 20 1. 25(50 60°C )，然后70°C减压干燥，干浸膏粉碎 成细粉，过100目筛即得。2、板蓝根泡腾片的制备(1)处方
组分
浸膏干粉 酒石酸 碳酸氢钠 木糖醇 阿司帕坦 PEG 6000 亮氨酸(2)制备工艺a.将1540份浸膏干粉、1155份酒石酸和碳酸氢钠，425份木糖醇，45份的阿司帕 坦，混和过筛，作为底料备用。b.将135份的PEG 6000，加水溶解，过筛作为浆料备用。c.在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。
重量(g) 1540 1155 1155 425 45 135 45
d.将整粒干燥后的颗粒加入45份亮氨酸，混合均勻。e.将上述混合好的物料冷冻至0 10°C，备用。f.将上述物料加入压片机中压片，片重控制约4. 5g，硬度在8 10公斤。g.将包好的片剂检验，包装即得，每次服用1片，每日3次片重4. 5g，崩解时限3分钟(水温800C )。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶/固体药用铝瓶及口服固体药用低密度 聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10片，在中间加速条件下(温度30士2°C，相对湿度 65 士 5 % )，6个月质量稳定，常温留样条件下M个月质量稳定。实施例2 丹参三七泡腾片1、浸膏干粉的提取取丹参、三七加水煎煮3次，第一次2小时，第2、3次各一小时，合并煎煮液，滤过， 滤液浓缩，加入2倍量95%的酒精，静置M小时，滤过、回收乙醇，浓缩成稠膏状至相对密度 1. 20 1. 25(50 60°C )，然后喷雾干燥成细粉，过100目筛即得。2、丹参三七泡腾片的制备(1)处方
组分 浸膏干粉 柠檬酸 碳酸氢钠 麦芽糖糊精 三氯蔗糖 PVP Kl 5
亮氨酸(2)制备工艺a.将50份浸膏干粉、450份柠檬酸，400份碳酸氢钠，650份麦芽糖糊精，混和过 筛，作为底料备用。b.将沈份的PVP K15，加水溶解，过筛作为浆料备用。c.在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。d.将整粒干燥后的颗粒加入8份三氯蔗糖，16份亮氨酸，混合均勻。e.将上述混合好的物料冷冻至0 10°C，备用。f.将上述物料加入压片机中压片，片重控制约1. 6g，硬度在5 8公斤。g.将包好的片剂检验，包装即得，每次服用1片，每日3次片重1.6g，崩解时限4分钟。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶/固体药用铝瓶及口服固体药用低密度 聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10片，在中间加速条件下(温度30士2°C，相对湿度 65 士 5 % )，6个月质量稳定，常温留样条件下24个月质量稳定。
重量(g)
50 450 400 650 8 26 16
实施例3 金莲花泡腾片1、浸膏干粉的制备取金莲花加水煎煮3次，每次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，静置，取上 清液，滤过，滤液浓缩至相对密度1. 20-1. 25(50°C )，70°C减压干燥，干浸膏粉碎成100目细 粉。2、金莲花泡腾片的制备(1)处方
组分
浸膏干粉 酒石酸 碳酸氢钠 木糖醇 阿司帕坦 PEG 6000
亮氨酸(2)制备工艺a.将1350份浸膏干粉、750份酒石酸和碳酸氢钠，197份木糖醇，25份的阿司帕 坦，混和过筛，作为底料备用。b.将96份的PEG 6000，加水溶解，过筛作为浆料备用。c.在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。d.将整粒干燥后的颗粒加入32份亮氨酸，混合均勻。e.将上述混合好的物料冷冻至0 10°C，备用。f.将上述物料加入压片机中压片，片重控制约3. 2g，硬度在6 9公斤。g.将包好的片剂检验，包装即得，每次服用1片，每日3次片重3. 2g，崩解时限5分钟(水温80°C )。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶/固体药用铝瓶及口服固体药用低密度 聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10片，在中间加速条件下(温度30士2°C，相对湿度 65 士 5 % )，6个月质量稳定，常温留样条件下24个月质量稳定。实施例4安体威泡腾片1、浸膏干粉的提取取白茅根、葛根(野)、苦杏仁(炒)、麻黄、桂枝、干姜、甘草各药材，分别水提取两 次，分别提取30分钟和20分钟，过滤，合并滤液，直接浓缩至1 1后，加95%乙醇溶液调 至60%乙醇浓度醇沉，静置M小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至密度为D6° = 1. 20-1. 25， 的浸膏。然后真空干燥，粉碎成细粉，过100目筛即得。2、安体威泡腾片的制备(1)处方
组分重量(g)
浸膏干粉1220柠檬酸670碳酸氢钠300麦芽糖糊精870三氯蔗糖12PEG 6000108亮氨酸32(2)制备工艺a.将1220份浸膏干粉、670份柠檬酸，300份碳酸氢钠，858份麦芽糖糊精，混和过 筛，作为底料备用。b.将108份的PEG 6000，加水溶解，过筛作为浆料备用。c.在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。d.将整粒干燥后的颗粒加入12份三氯蔗糖，32份亮氨酸，混合均勻。e.将上述混合好的物料冷冻至0 10°C，备用。f.将上述物料加入压片机中压片，片重控制约3. 2g，硬度在7 9公斤。g.将包好的片剂检验，包装即得，每次服用1片，每日3次片重3. 2g，崩解时限4分钟(水温800C )。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶/固体药用铝瓶及口服固体药用低密度 聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10片，在中间加速条件下(温度30士2°C，相对湿度 65 士 5 % )，6个月质量稳定，常温留样条件下24个月质量稳定。实施例5维生素C泡腾片1、原料药的处理取维生素C晶体，粉碎成细粉，过80目筛即得。2、安体威泡腾片的制备(1)处方
组分重量(g)
维生素C1000
柠檬酸450碳酸氢钠600甘露醇818三氯蔗糖lOPEG 600090p．胡萝卜素2亮氨酸30
(2)制备工艺
a．将1000份维生素C细粉、z150份柠檬酸，600份碳酸氢钠，818份甘露醇，混和过筛，作为底料备用。
b．将90份的PEG 6000，2份p一胡萝卜素的加水溶解，过筛作为浆料备用。
(．在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。
d．将整粒干燥后的颗粒加入lo份三氯蔗糖，30份亮氨酸，混合均匀。
c．将上述混合好的物料冷冻至0~104℃，备用。
f．将上述物料加入压片机中压片，片重控制约3．og，硬度在7—9公斤。
g．将包好的片剂检验，包装即得，每次服用l片，每曰3次
片重3．og，崩解时限5分钟。
采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶／固体药用铝瓶及口服固体药用低密度聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10，宁，在中间加速条件下(温度30+2 4，相对湿度65+5％o)，6个月质量稳定，常温留样条件下24个月质量稳定。
实施例6维生素C泡腾片
维生素3酒石酸15g碳酸氢钠15g木糖醇5g阿司帕坦0．3gPEG 60001．5g亮氨酸0．5g
60备方法同实施例l
实施例7维生素C泡腾片
维生素45酒石酸25g
碳酸氢钠25g木糖醇50g阿司帕坦IgPEG 60003g亮氨酸Ig制备方法同实施例1实施例8以上实施例中的工艺方法和传统压片技术进行比较，传统压片法得到的泡腾片存 在麻面和粘冲现象，本实施例则没有。实施例9以上实施例中的配方和不加麦芽糖糊精、木糖醇或甘露醇的传统配方进行比较， 传统配方得到的泡腾片存在麻面和粘冲现象，本实施例则没有。
1权利要求
1.一种口服泡腾片的制备方法，包括混合原料，制粒，整粒，压片的步骤，其特征在于， 所述方法包括将水性粘合剂在流化床制粒机中雾化后与其他酸碱等成分的细粉混合制粒， 以及将制得的颗粒冷冻后压片的步骤。
2.权利要求1的制备方法，其特征在于，采用以下步骤(1)将原料药和填充剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂粉碎为细粉备用，(2)将原料药与填充剂、泡腾剂等辅料混合均勻备用，(3)将粘合剂和矫色剂用水溶解成为水溶液，过滤后备用，(4)在流化床制粒机内将粘合剂雾化后与步骤O)中的细粉混合均勻，制粒，备用，(5)将步骤中的颗粒干燥，整粒备用，(6)将步骤(5)中的颗粒与矫味剂，润滑剂混合均勻备用，(7)将步骤(6)中的混合物冷冻后备用，(8)将步骤(7)中混合物压成片剂。
3.权利要求2的制备方法，其特征在于，其中，步骤(1)中，所述原料药和填充剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂粉碎为细粉为30 120目，步骤O)中，原料药与填充剂、泡腾剂等辅料混合可在总混机内进行或在流花床制粒 机内进行，步骤(3)中，将粘合剂和矫色剂用水溶解成为水溶液作为粘合剂，或选用冷水或热水 溶解，使成为澄清的溶液，溶液的浓度为10 35%，步骤(4)中，在流化床制粒机内将粘合剂雾化后与步骤( 中的细粉混合均勻过程中， 步骤O)中的细粉在流化床制粒机内呈流化态运动，粘合剂通过蠕动泵或螺杆泵等设备将 粘合剂输送到流化床内，粘合剂输送到流化床内通过喷枪时，在压缩空气的作用下被雾化 成细小的雾滴，雾化压力为0. 1 0. 4MPa，在流化床内，被雾化的粘合剂与流化态的细粉接 触形成颗粒，同时在加热的引风的作用下，颗粒快速干燥，引风温度为30 60°C，步骤(5)中颗粒的干燥采用流化床干燥或真空干燥，温度为40 70°C，真空度为不低 于0. OSMPa,的整粒可选用整粒粉碎机或摇摆式颗粒机整粒，可以过筛后对筛上物整粒， 步骤(6)中颗粒与矫味剂，润滑剂混合在混合机内进行，总混时间为5分钟， 步骤(7)中混合物的冷冻系指将混合物至于冰柜或冷藏箱内，使物料的温度降低，物 料的温度为-20 15°C，步骤(8)中混合物压成片剂，是指在压片机上通过压力，将物料压成不同形状的片剂， 一般片重1 5g/片，硬度为5 10KN。
4.权利要求3的制备方法，其特征在于，其中， 步骤(1)中，所述的细粉为80 100目，步骤(3)中，溶液的浓度为25 30%，过滤目数为100目，步骤中，雾化压力为0. 25 0. 35MPa，引风温度为35 50°C，步骤(5)中干燥温度为40 65°C，真空度为不低于0. 085MPa，整理目数为10目，步骤(7)中混合物的冷冻的温度为-10 10°C。
5.权利要求1的制备方法，其特征在于，其中，步骤⑴中所述的细粉泡腾剂、矫味剂为80目，润滑剂为120目。
6. 一种泡腾片药物组合物，其特征在于，其处方如下组分重量份药物活性成分3-45填充剂5-50泡腾剂30 55粘合剂1.5-3矫味矫色剂0.3-1润滑剂0.5~1。
7.权利要求6的药物组合物，其特征在于， 其中所述药物活性成分为水溶性的化学药或中药提取物，所述填充剂为水溶性材料，在水中易溶，选自聚合糖，蔗糖，木糖醇，甘露醇，山梨醇，乳 糖，麦芽糖糊精、无水葡萄糖、氯化钠以及它们的组合，所述泡腾剂为在水中发生酸碱反应产生二氧化碳气体的有机酸和碳酸或碳酸氢盐，有 机酸选自柠檬酸，酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸等，碳酸或碳酸氢盐选自碳酸钾、碳酸氢 钾、碳酸钠、碳酸氢钠，所述粘合剂选自 PVP K30.PVP K15、PEG 6000、PEG 4000、HPMC E5, 所述矫味矫色即为使片剂及片剂泡腾后的溶液具有良好的颜色和口感的色素、甜味剂 和香精，选自柠檬黄、日落黄、β胡萝卜素、阿司帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、甜橙味香精、鲜奶 香精，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、亮氨酸、PEG 6000、苯甲酸钠、十二 烷基硫酸钠、氢化植物油。
8.权利要求7的药物组合物，其特征在于， 其中所述填充剂为麦芽糖糊精、木糖醇，甘露醇的组合，所述泡腾剂选自柠檬酸，酒石酸；碳酸氢钠，其重量份为30 55，所述粘合剂选自PVP K15、PEG 6000，所述矫味矫色剂选自β胡萝卜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜橙味香精，其重量份为 0. 3 2，所述润滑剂选自硬脂酸盐，硬脂富马酸钠、亮氨酸、PEG 6000。
9.权利要求8的药物组合物，其特征在于， 其中所述填充剂选自麦芽糖糊精、木糖醇或甘露醇，其重量份为5 50， 所述泡腾剂选自碳酸氢钠，其重量份为30 55， 所述粘合剂选自PVP K15、PEG 6000，其重量份为1. 5 3，所述矫味矫色剂选自β胡萝卜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜橙味香精，其重量份为 0. 3 1，所述润滑剂选自亮氨酸、PEG 6000，其重量份为0. 5 1。
10.权利要求9的药物组合物，其特征在于，组分重量份药物活性成分3-45麦芽糖糊精、木糖醇或甘露醇5-50泡腾剂30-55PVP Kl 5 或 PEG 60001.5 3矫味矫色剂0.3-1润滑剂0.5~1。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种口服泡腾片的配方及其制备方法。本发明的泡腾片制法包括混合原料，制粒，整粒，压片等步骤。
文档编号A61K47/32GK102058480SQ20091022846
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张洪波, 杨建会, 章顺楠 申请人:天津天士力制药股份有限公司
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种口服泡腾片的配方及其制备方法。
背景技术：
泡腾片系指化学药或中药提取物与适宜的辅料(包括稀释剂、泡腾剂、粘合剂、润 滑剂、助流剂等)混合均勻，经压制而成的一种固体制剂。2005版中华人民共和国药典(二 部)规定，泡腾片崩解时限的上限为5分钟，2005版中华人民共和国药典(二部)中收载了 维生素C泡腾片、对乙酰氨基酚泡腾片、阿司匹林泡腾片等口服泡腾片品种，中药口服泡腾 片还没有进入中华人民共和国药典的品种，随着制剂技术及制药设备的发展，口服泡腾片 在品种上和数量上都在不断增加。口服泡腾片是制药领域一种新的剂型，兼具固体制剂和液体制剂的一些特点和优 势，特别适用于儿童、老年人和无法吞服固体制剂的患者，且携带方便；又因最终以液体形 式服用，药物起效迅速、生物利用度高。与普通片剂相比，具有崩解快、生物利用度高、载药 量大等特点；与颗粒剂相比，具有携带方便、溶解性好、口感好、服用方便等优点；与口服液 相比，具有携带方便、稳定性好、成本低等优点。故从一出现就受到人们的重视，近年来发展 尤为迅速。泡腾片在我国的发展也非常迅速，在研发、生产和临床上得到了广泛的应用。目前口服泡腾片多是通过选择水溶性的制剂辅料进行配方的筛选，采用酸碱分别 制粒的工艺制备，但口服泡腾片的生产和应用还存在诸如生产工艺不稳定，易发生粘冲、掉 盖等问题，质量稳定性差、易出现片剂变色、变形、泡腾延时等问题。片剂一般采用传统的制粒压片工艺，以保证物料的流动性和均勻性。但制粒压片 工艺普遍存在如下问题得到的片剂崩解慢，部分片剂中间体粉末的可压性不好，片剂的 硬度不够，容易出现磕边掉角或松片顶裂现象，压片时需要压片力较大，对生产设备要求较 高；制粒时工艺相对复杂，受到的影响因素较多，对成本和质量的控制不利；辅料的加入量 大，造成每次服用量大，不利于患者服用。口服泡腾片的制粒工艺主要包括酸碱分别制粒， 有机溶媒混合制粒两种。酸碱分别制粒压片工艺是分别制备酸颗粒和碱颗粒，然后加入润滑剂混合后压片 制成。该工艺容易在生产中实现，对环境及设备无特殊的要求，但该工艺制成的酸颗粒和碱 颗粒容易出现颗粒的色差、泡腾速度缓慢，压片易出现花片、粘冲、掉盖，稳定性差等问题而 难以在产业化生产中实现。有机溶媒混合制粒压片工艺采用有机溶媒作为粘合剂，与原料药、酸碱等辅料一 并混合制粒，外混润滑剂后压片制成，该工艺虽然制备的颗粒均勻，含水量低，压片不易出 现粘冲问题，压出的片剂泡腾速度快，稳定性较好，但是需要在防爆设备和防爆车间中进 行，且有机溶媒多具有毒性，对人体有伤害作用，必要时还要检测有机溶媒的残留，因此局 限性明显。粉末直压工艺是将口服泡腾片配方中的所有原辅料经粉碎处理后直接混合压片， 该工艺对原辅料的可压性及流动性等要求很高，其优点是，工艺简单，不需要制粒工序及相关设备，制造成本低，能耗小，污染低，制成的片剂颜色均勻，泡腾速度快，稳定性好。但是 该工艺对压片设备加工精度要求较高，对辅料要求较高，一般需要专用于直接压片的辅料， 而泡腾片实际处方中的原辅料多不能满足上述要求，因而其可操作性很差，特别是口服中 药泡腾片，基本不可行。主要是由于辅料配方与中药提取物的相容性较差，辅料与药物混 勻后，流动性差，压片易导致片重差异不合格，可压性差压片时容易出现磕边掉角等成型问 题，故应用较少。业内人知道，口服泡腾片的粘冲问题是任何开发泡腾片品种不能回避的一个难 题，传统的有以下几种解决办法，其一是加入少量硬脂酸镁等良好的润滑剂，但是该类润滑 剂多为非水溶性，加入该类润滑剂的产品，泡腾后，不能形成澄清的溶液，容易给患者产生 厌恶心理；其二是加入水溶性润滑剂，但是实践表明，该类润滑剂的润滑效果多不理想，只 能保证压片初期的润滑效果，不能彻底解决压片粘冲的问题；第三，国外根据上述两种情 况，开发出一种专有设备，该类设备主要是通过表面喷洒替代内部混合降低泡腾片配方中 非水溶性润滑剂硬脂酸镁等的用量，降低患者对混浊泡腾溶液的厌恶，但是该类设备调试 想对复杂，且较为昂贵。所以，人们一直期望克服传统口服泡腾片存在的这些不足，提供一种能够快速崩 解质量稳定，耐受性好的口服泡腾片的配方及生产工艺。
发明内容
本发明提供一种新的泡腾片的制备方法，克服了传统口服泡腾片制备上存在的不 足，打破传统上因为酸碱遇水发生反应而不能采用混合水法制粒的局限，解决了传统工艺 制备泡腾片的多种不足。本发明的方法采用酸碱混合流化床法喷雾制粒，该方法包括将以水为溶剂粘合剂 在流化床制粒机中雾化后与其他成分的细粉混合制粒，通过对喷雾量和物料温度的合理控 制，把酸碱的反应控制在合理的程度，进而达到制粒、混合的目的。该方法还包括将颗粒冷冻后压片的步骤。泡腾片中含有的微量水，是导致泡腾片 粘冲得一个重要因素；而且泡腾片配方中的泡腾剂、填充剂、水溶性润滑剂等随着压片过程 中，设备温度的提高，粘性逐渐升高，最终导致粘冲。通过冷冻工艺解决上述问题。本发明的制备泡腾片的方法，优选的采用以下步骤(1)将原料药和填充剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂粉碎为细粉备用。(2)将原料药与填充剂、泡腾剂等辅料混合均勻备用。(3)将粘合剂和矫色剂用水溶解成为水溶液，过滤后备用。(4)在流化床制粒机内将粘合剂雾化后与步骤O)中的细粉混合均勻，制粒，备 用。(5)将步骤(4)中的颗粒干燥，整粒备用(6)将步骤(5)中的颗粒与矫味剂，润滑剂混合均勻备用(7)将步骤(6)中的混合物冷冻后备用(8)将步骤(7)中混合物压成片剂。其中，步骤(1)中，所述原料药和填充剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂粉碎为细粉可以通过现有技术中常规的制备方法制备而得，例如粉碎，过筛即得。所述的细粉优选为30 120 目，原料药和填充剂最优选为80 100目。泡腾剂、矫味剂最优选为80目，润滑剂最优选 为120目。步骤O)中，原料药与填充剂、泡腾剂等辅料混合可在总混机内进行，也可在流化 床制粒机内进行。步骤(3)中，将粘合剂和矫色剂用水溶解成为水溶液作为粘合剂，可选用冷水或 热水溶解，使成为澄清的溶液，溶液的浓度优选为10 35%，最优选为25 30%。粘合剂 溶液在雾化前需要过滤，可采用滤网或滤布过滤，过滤目数优选为100目。步骤(4)中，在流化床制粒机内将粘合剂雾化后与步骤O)中的细粉混合均勻过 程中，步骤O)中的细粉在流化床制粒机内呈流化态运动。粘合剂通过蠕动泵或螺杆泵等 设备将粘合剂输送到流化床内。粘合剂输送到流化床内通过喷枪时，在压缩空气的作用下 被雾化成细小的雾滴。雾化压力优选为0. 1 0. 4MPa，最优选为0. 25 0. 35MPa。在流化 床内，被雾化的粘合剂与流化态的细粉接触形成颗粒，同时在加热的引风的作用下，颗粒快 速干燥。引风温度优选为30 60°C，最优选为35 50°C。步骤(5)中颗粒的干燥采用流化床干燥或真空干燥，温度优选为40 70°C，真空 度优选为不低于0. OSMPa,最优选为40 65°C，真空度优选为不低于0. 085MPa。的整粒可 选用整粒粉碎机或摇摆式颗粒机整粒，可以过筛后对筛上物整粒，整理目数优选为10目。步骤(6)中颗粒与矫味剂，润滑剂混合在混合机内进行，总混时间优选为5分钟。步骤(7)中混合物的冷冻系指将混合物至于冰柜或冷藏箱内，使物料的温度降 低，物料的温度优选为-20 15°C，最优选为-10 10°C步骤(8)中混合物压成片剂，是指在压片机上通过压力，将物料压成不同形状的 片剂，一般片重优选1 5g/片，硬度优选为5 10KN。本发明的方法适合任何泡腾片组方，特别适合本发明如下的泡腾片组方为此，本发明提供一种新的泡腾片组方，其处方如下
组分重量份药物活性成分3-45填充剂5-50泡腾剂30-55粘合剂1.5-3矫味矫色剂0.3 1润滑剂0.5-1其中所述药物活性成分为水溶性的化学药或中药提取物，其重量份优选为3 45。所述填充剂为水溶性材料，在水中易溶(Ig溶解在Iml IOml水中)，优选为聚合 糖，蔗糖，木糖醇，甘露醇，山梨醇，乳糖，麦芽糖糊精、无水葡萄糖、氯化钠等以及它们的组 合等，最优选麦芽糖糊精、木糖醇，甘露醇的组合。其重量份优选为5 50。
所述泡腾剂为在水中发生酸碱反应产生二氧化碳气体的有机酸和碳酸或碳酸氢 盐，有机酸优选为柠檬酸，酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸等，最优选柠檬酸，酒石酸；碳酸 或碳酸氢盐优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，最优选碳酸氢钠。其重量份优选为 30 55。所述粘合剂优选为PVP K30.PVP K15、PEG 6000,PEG 4000,HPMC E5 等的水溶液， 最优选为PVP K15、PEG 6000的水溶液。其重量份优选为1. 5 3。所述矫味矫色剂为矫味剂和矫色剂的统称，即使片剂及片剂泡腾后的溶液具有良 好的颜色和口感的色素、甜味剂和香精等，其优选为柠檬黄、日落黄、β胡萝卜素、阿司帕 坦、甜菊素、三氯蔗糖、甜橙味香精、鲜奶香精等，最优选为β胡萝卜素、阿司帕坦、三氯蔗 糖、甜橙味香精。其重量份优选为0. 3 2，最优选为0. 3 1。所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、亮氨酸、PEG 6000、苯甲酸钠、 十二烷基硫酸钠、氢化植物油等，优选为硬脂酸盐，硬脂富马酸钠、亮氨酸、PEG 6000，最优 选为亮氨酸、PEG 6000。其重量份优选为0. 5 1。因此，本发明的泡腾片，优选处方如下
组分 重量份
药物活性成分 3-45
麦芽糖糊精、木糖醇或甘露醇
5-50
泡腾剂30-55
PVP Kl 5 或 PEG 60001.5 3
矫味矫色剂0.3-1
润滑剂0.5-1本发明发现，采用本发明的酸碱混合流化水法制粒，可以使酸碱等泡腾剂在流化 状态下与其它原辅料高度分散，在高度雾化的粘合剂水溶液作用下，少量酸碱发生中和反 应生成少量的盐和水，并以该微量水为核心形成颗粒，酸碱反应放出的水分被加热的引风 迅速带走，形成干燥的颗粒，完成制粒干燥过程。在制粒干燥过程中，物料温度升高可使处方中高度分散的粘合剂(为低熔点水溶 性成膜辅料如PEG 6000、PVP K15)融化成膜(发生一定程度的相变)，对酸和碱起到一定 程度的包裹隔离作用，从而达到增加片剂稳定性的作用。其易溶解的特性，可以促使片剂的 迅速崩解，泡腾，达到产品质量标准的要求。此外，此类辅料一般具有一定的润滑性和粘合 性，可以降低出片力，减少片剂处方中润滑剂的用量，以达到避免掉盖、粘冲现象的发生。发明人发现，将待压片物料冷冻至一定温度(-20 15°C )后，物料的粘性明显降 低，特别在物料温度降至零下以后，物料中微量的水以固体状态存在，且其它物料的粘性也 明显降低，可彻底解决粘冲问题。本发明是在水溶性泡腾片制剂配方的基础上，利用酸碱混合水法流化制粒干燥技 术，快速形成颗粒，对酸碱进行包裹，并利用冷冻压片技术，降低物料的粘性，从而解决泡腾 片生产过程中的技术和质量问题，其原理与目前现有的泡腾片制粒压片工艺不同。
8
本发明的泡腾片在使用时可根据患者、病症和其中药物的不同进行选择，本发明 的泡腾片可按医嘱服用，或每次1-3片，每日1 3次。本发明的有益效果在于1、本发明以水溶性泡腾片制剂配方为基础，通过酸碱混合水法流化制粒干燥技术 和冷冻压片技术，为泡腾片特别是中药泡腾片的生产制剂技术提供了新的、具有相对普遍 适用意义的处方和制造工艺。可以实现中药泡腾片的产业化生产。2、本发明的泡腾片品质稳定，品质不随贮存周期而变化。3、本发明泡腾片处方为全水溶性配方，泡腾后为一杯透明，口感好的液体，澄明的 溶液，给人良好的观感。4、生产工艺简单，操作流程简化，减少了人工、设备等的生产投入；生产重现性好。5、通过辅料配方筛选，压制的片剂硬度好，质地致密，不容易出粉和掉渣；表面细 腻光滑，外观美观。
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对本发明的限制。实施例1 板蓝根泡腾片1、浸膏干粉的提取取板蓝根加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓 缩至相对密度1. 20 (500C )，加入95%的酒精使含醇量为60%，静置使沉淀，取上清液、回收 乙醇，浓缩成稠膏状至相对密度1. 20 1. 25(50 60°C )，然后70°C减压干燥，干浸膏粉碎 成细粉，过100目筛即得。2、板蓝根泡腾片的制备(1)处方
组分
浸膏干粉 酒石酸 碳酸氢钠 木糖醇 阿司帕坦 PEG 6000 亮氨酸(2)制备工艺a.将1540份浸膏干粉、1155份酒石酸和碳酸氢钠，425份木糖醇，45份的阿司帕 坦，混和过筛，作为底料备用。b.将135份的PEG 6000，加水溶解，过筛作为浆料备用。c.在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。
重量(g) 1540 1155 1155 425 45 135 45
d.将整粒干燥后的颗粒加入45份亮氨酸，混合均勻。e.将上述混合好的物料冷冻至0 10°C，备用。f.将上述物料加入压片机中压片，片重控制约4. 5g，硬度在8 10公斤。g.将包好的片剂检验，包装即得，每次服用1片，每日3次片重4. 5g，崩解时限3分钟(水温800C )。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶/固体药用铝瓶及口服固体药用低密度 聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10片，在中间加速条件下(温度30士2°C，相对湿度 65 士 5 % )，6个月质量稳定，常温留样条件下M个月质量稳定。实施例2 丹参三七泡腾片1、浸膏干粉的提取取丹参、三七加水煎煮3次，第一次2小时，第2、3次各一小时，合并煎煮液，滤过， 滤液浓缩，加入2倍量95%的酒精，静置M小时，滤过、回收乙醇，浓缩成稠膏状至相对密度 1. 20 1. 25(50 60°C )，然后喷雾干燥成细粉，过100目筛即得。2、丹参三七泡腾片的制备(1)处方
组分 浸膏干粉 柠檬酸 碳酸氢钠 麦芽糖糊精 三氯蔗糖 PVP Kl 5
亮氨酸(2)制备工艺a.将50份浸膏干粉、450份柠檬酸，400份碳酸氢钠，650份麦芽糖糊精，混和过 筛，作为底料备用。b.将沈份的PVP K15，加水溶解，过筛作为浆料备用。c.在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。d.将整粒干燥后的颗粒加入8份三氯蔗糖，16份亮氨酸，混合均勻。e.将上述混合好的物料冷冻至0 10°C，备用。f.将上述物料加入压片机中压片，片重控制约1. 6g，硬度在5 8公斤。g.将包好的片剂检验，包装即得，每次服用1片，每日3次片重1.6g，崩解时限4分钟。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶/固体药用铝瓶及口服固体药用低密度 聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10片，在中间加速条件下(温度30士2°C，相对湿度 65 士 5 % )，6个月质量稳定，常温留样条件下24个月质量稳定。
重量(g)
50 450 400 650 8 26 16
实施例3 金莲花泡腾片1、浸膏干粉的制备取金莲花加水煎煮3次，每次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，静置，取上 清液，滤过，滤液浓缩至相对密度1. 20-1. 25(50°C )，70°C减压干燥，干浸膏粉碎成100目细 粉。2、金莲花泡腾片的制备(1)处方
组分
浸膏干粉 酒石酸 碳酸氢钠 木糖醇 阿司帕坦 PEG 6000
亮氨酸(2)制备工艺a.将1350份浸膏干粉、750份酒石酸和碳酸氢钠，197份木糖醇，25份的阿司帕 坦，混和过筛，作为底料备用。b.将96份的PEG 6000，加水溶解，过筛作为浆料备用。c.在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。d.将整粒干燥后的颗粒加入32份亮氨酸，混合均勻。e.将上述混合好的物料冷冻至0 10°C，备用。f.将上述物料加入压片机中压片，片重控制约3. 2g，硬度在6 9公斤。g.将包好的片剂检验，包装即得，每次服用1片，每日3次片重3. 2g，崩解时限5分钟(水温80°C )。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶/固体药用铝瓶及口服固体药用低密度 聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10片，在中间加速条件下(温度30士2°C，相对湿度 65 士 5 % )，6个月质量稳定，常温留样条件下24个月质量稳定。实施例4安体威泡腾片1、浸膏干粉的提取取白茅根、葛根(野)、苦杏仁(炒)、麻黄、桂枝、干姜、甘草各药材，分别水提取两 次，分别提取30分钟和20分钟，过滤，合并滤液，直接浓缩至1 1后，加95%乙醇溶液调 至60%乙醇浓度醇沉，静置M小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至密度为D6° = 1. 20-1. 25， 的浸膏。然后真空干燥，粉碎成细粉，过100目筛即得。2、安体威泡腾片的制备(1)处方
组分重量(g)
浸膏干粉1220柠檬酸670碳酸氢钠300麦芽糖糊精870三氯蔗糖12PEG 6000108亮氨酸32(2)制备工艺a.将1220份浸膏干粉、670份柠檬酸，300份碳酸氢钠，858份麦芽糖糊精，混和过 筛，作为底料备用。b.将108份的PEG 6000，加水溶解，过筛作为浆料备用。c.在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。d.将整粒干燥后的颗粒加入12份三氯蔗糖，32份亮氨酸，混合均勻。e.将上述混合好的物料冷冻至0 10°C，备用。f.将上述物料加入压片机中压片，片重控制约3. 2g，硬度在7 9公斤。g.将包好的片剂检验，包装即得，每次服用1片，每日3次片重3. 2g，崩解时限4分钟(水温800C )。采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶/固体药用铝瓶及口服固体药用低密度 聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10片，在中间加速条件下(温度30士2°C，相对湿度 65 士 5 % )，6个月质量稳定，常温留样条件下24个月质量稳定。实施例5维生素C泡腾片1、原料药的处理取维生素C晶体，粉碎成细粉，过80目筛即得。2、安体威泡腾片的制备(1)处方
组分重量(g)
维生素C1000
柠檬酸450碳酸氢钠600甘露醇818三氯蔗糖lOPEG 600090p．胡萝卜素2亮氨酸30
(2)制备工艺
a．将1000份维生素C细粉、z150份柠檬酸，600份碳酸氢钠，818份甘露醇，混和过筛，作为底料备用。
b．将90份的PEG 6000，2份p一胡萝卜素的加水溶解，过筛作为浆料备用。
(．在流化床制粒机内，将b浆料喷到a底料上，流化制粒、整粒，干燥。
d．将整粒干燥后的颗粒加入lo份三氯蔗糖，30份亮氨酸，混合均匀。
c．将上述混合好的物料冷冻至0~104℃，备用。
f．将上述物料加入压片机中压片，片重控制约3．og，硬度在7—9公斤。
g．将包好的片剂检验，包装即得，每次服用l片，每曰3次
片重3．og，崩解时限5分钟。
采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶／固体药用铝瓶及口服固体药用低密度聚乙烯防潮组合瓶盖包装；每瓶装10，宁，在中间加速条件下(温度30+2 4，相对湿度65+5％o)，6个月质量稳定，常温留样条件下24个月质量稳定。
实施例6维生素C泡腾片
维生素3酒石酸15g碳酸氢钠15g木糖醇5g阿司帕坦0．3gPEG 60001．5g亮氨酸0．5g
60备方法同实施例l
实施例7维生素C泡腾片
维生素45酒石酸25g
碳酸氢钠25g木糖醇50g阿司帕坦IgPEG 60003g亮氨酸Ig制备方法同实施例1实施例8以上实施例中的工艺方法和传统压片技术进行比较，传统压片法得到的泡腾片存 在麻面和粘冲现象，本实施例则没有。实施例9以上实施例中的配方和不加麦芽糖糊精、木糖醇或甘露醇的传统配方进行比较， 传统配方得到的泡腾片存在麻面和粘冲现象，本实施例则没有。
1权利要求
1.一种口服泡腾片的制备方法，包括混合原料，制粒，整粒，压片的步骤，其特征在于， 所述方法包括将水性粘合剂在流化床制粒机中雾化后与其他酸碱等成分的细粉混合制粒， 以及将制得的颗粒冷冻后压片的步骤。
2.权利要求1的制备方法，其特征在于，采用以下步骤(1)将原料药和填充剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂粉碎为细粉备用，(2)将原料药与填充剂、泡腾剂等辅料混合均勻备用，(3)将粘合剂和矫色剂用水溶解成为水溶液，过滤后备用，(4)在流化床制粒机内将粘合剂雾化后与步骤O)中的细粉混合均勻，制粒，备用，(5)将步骤中的颗粒干燥，整粒备用，(6)将步骤(5)中的颗粒与矫味剂，润滑剂混合均勻备用，(7)将步骤(6)中的混合物冷冻后备用，(8)将步骤(7)中混合物压成片剂。
3.权利要求2的制备方法，其特征在于，其中，步骤(1)中，所述原料药和填充剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂粉碎为细粉为30 120目，步骤O)中，原料药与填充剂、泡腾剂等辅料混合可在总混机内进行或在流花床制粒 机内进行，步骤(3)中，将粘合剂和矫色剂用水溶解成为水溶液作为粘合剂，或选用冷水或热水 溶解，使成为澄清的溶液，溶液的浓度为10 35%，步骤(4)中，在流化床制粒机内将粘合剂雾化后与步骤( 中的细粉混合均勻过程中， 步骤O)中的细粉在流化床制粒机内呈流化态运动，粘合剂通过蠕动泵或螺杆泵等设备将 粘合剂输送到流化床内，粘合剂输送到流化床内通过喷枪时，在压缩空气的作用下被雾化 成细小的雾滴，雾化压力为0. 1 0. 4MPa，在流化床内，被雾化的粘合剂与流化态的细粉接 触形成颗粒，同时在加热的引风的作用下，颗粒快速干燥，引风温度为30 60°C，步骤(5)中颗粒的干燥采用流化床干燥或真空干燥，温度为40 70°C，真空度为不低 于0. OSMPa,的整粒可选用整粒粉碎机或摇摆式颗粒机整粒，可以过筛后对筛上物整粒， 步骤(6)中颗粒与矫味剂，润滑剂混合在混合机内进行，总混时间为5分钟， 步骤(7)中混合物的冷冻系指将混合物至于冰柜或冷藏箱内，使物料的温度降低，物 料的温度为-20 15°C，步骤(8)中混合物压成片剂，是指在压片机上通过压力，将物料压成不同形状的片剂， 一般片重1 5g/片，硬度为5 10KN。
4.权利要求3的制备方法，其特征在于，其中， 步骤(1)中，所述的细粉为80 100目，步骤(3)中，溶液的浓度为25 30%，过滤目数为100目，步骤中，雾化压力为0. 25 0. 35MPa，引风温度为35 50°C，步骤(5)中干燥温度为40 65°C，真空度为不低于0. 085MPa，整理目数为10目，步骤(7)中混合物的冷冻的温度为-10 10°C。
5.权利要求1的制备方法，其特征在于，其中，步骤⑴中所述的细粉泡腾剂、矫味剂为80目，润滑剂为120目。
6. 一种泡腾片药物组合物，其特征在于，其处方如下组分重量份药物活性成分3-45填充剂5-50泡腾剂30 55粘合剂1.5-3矫味矫色剂0.3-1润滑剂0.5~1。
7.权利要求6的药物组合物，其特征在于， 其中所述药物活性成分为水溶性的化学药或中药提取物，所述填充剂为水溶性材料，在水中易溶，选自聚合糖，蔗糖，木糖醇，甘露醇，山梨醇，乳 糖，麦芽糖糊精、无水葡萄糖、氯化钠以及它们的组合，所述泡腾剂为在水中发生酸碱反应产生二氧化碳气体的有机酸和碳酸或碳酸氢盐，有 机酸选自柠檬酸，酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸等，碳酸或碳酸氢盐选自碳酸钾、碳酸氢 钾、碳酸钠、碳酸氢钠，所述粘合剂选自 PVP K30.PVP K15、PEG 6000、PEG 4000、HPMC E5, 所述矫味矫色即为使片剂及片剂泡腾后的溶液具有良好的颜色和口感的色素、甜味剂 和香精，选自柠檬黄、日落黄、β胡萝卜素、阿司帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、甜橙味香精、鲜奶 香精，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、亮氨酸、PEG 6000、苯甲酸钠、十二 烷基硫酸钠、氢化植物油。
8.权利要求7的药物组合物，其特征在于， 其中所述填充剂为麦芽糖糊精、木糖醇，甘露醇的组合，所述泡腾剂选自柠檬酸，酒石酸；碳酸氢钠，其重量份为30 55，所述粘合剂选自PVP K15、PEG 6000，所述矫味矫色剂选自β胡萝卜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜橙味香精，其重量份为 0. 3 2，所述润滑剂选自硬脂酸盐，硬脂富马酸钠、亮氨酸、PEG 6000。
9.权利要求8的药物组合物，其特征在于， 其中所述填充剂选自麦芽糖糊精、木糖醇或甘露醇，其重量份为5 50， 所述泡腾剂选自碳酸氢钠，其重量份为30 55， 所述粘合剂选自PVP K15、PEG 6000，其重量份为1. 5 3，所述矫味矫色剂选自β胡萝卜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜橙味香精，其重量份为 0. 3 1，所述润滑剂选自亮氨酸、PEG 6000，其重量份为0. 5 1。
10.权利要求9的药物组合物，其特征在于，组分重量份药物活性成分3-45麦芽糖糊精、木糖醇或甘露醇5-50泡腾剂30-55PVP Kl 5 或 PEG 60001.5 3矫味矫色剂0.3-1润滑剂0.5~1。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种口服泡腾片的配方及其制备方法。本发明的泡腾片制法包括混合原料，制粒，整粒，压片等步骤。
文档编号A61K47/32GK102058480SQ20091022846
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张洪波, 杨建会, 章顺楠 申请人:天津天士力制药股份有限公司
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