一种含甲磺酸氨氯地平活性成分的缓释微丸的制作方法
专利名称：一种含甲磺酸氨氯地平活性成分的缓释微丸的制作方法
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，更具体的说是涉及一种含甲磺酸氨氯地平 活性成分的缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的临床综合症，分为原发性高血压和继 发性高血压，在高血压患者中前者占95%以上，后者不足5%。我国是高血压大国，推算目 前高血压患者已达一亿五千万以上。继发性高血压是指继发于其他疾病或原因的高血压。 只占人群高血压的5% 10%。血压升高仅是这些疾病的一个临床表现。继发性高血压的 临床表现、并发和后果与原发性高血压相似。继发性高血压有明确的病因，治疗方法与原发 性者完全不同。大多数嗜铬细胞瘤为良性，可作手术切除，效果好。约10%嗜铬细胞瘤为恶 性，肿瘤切除后可有多处转移灶，用131I-MIBG可有一定疗效。ACE抑制剂对肾脏有保护作 用，除降低血压外，还可减少蛋白尿，延缓肾功能恶化。肾动脉狭窄治疗包括手术、经皮肾动 脉成形术(PTRA)和药物治疗。手术治疗包括血流重建术、肾移植术、肾切除术。经皮肾动 脉成形术手术简便、疗效好，为首选治疗。不适宜上述治疗者只能用药物治疗以降低血压， ACE抑制剂有降压效果，但可能使肾小球滤过率进一步降低，使肾功能恶化，尤其对双侧肾 动脉狭窄不宜应用。钙通道阻滞剂有降压作用，并不明显影响肾功能。大多数原发性醛固 酮增多症是由单一肾上腺皮质腺瘤所致，手术切除是最好的治疗方法。癌症也许应作切除 治疗，如无转移，疗效也很好。对增生病例，可作肾上腺大部分切除术，但效果差，一般需用 药物治疗。螺内酯是醛固酮节抗剂，可使血压降低，血钾升高，症状减轻。甲磺酸氨氯地平化学名为其化学名称为(士)2-[(2_氨基乙氧基)_甲 基]-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸，3-乙酯-5-甲酯甲磺酸盐一水 化合物。是新一代长效髓袢利尿药，具有利尿、降压作用，用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰 及肝腹水等疾病。文献资料表明，氨氯地平口服吸收缓慢而完全，不受摄入食物影响；单次 用药6 12小时血药浓度达峰值，连续用药7 8天达稳态，生物利用度(F)62 80%， 表观分布容积(Vd)21L/kg，血浆蛋白结合率为97.5%，消除相半衰期(tl/2i3)35 50小 时，在肝脏内进行广泛代谢成为无活性的代谢物，90%以上的代谢物和约5%的药物原形从 尿中排出。目前，已上市的有甲磺酸氨氯地平片剂、胶囊剂、注射剂等。口服制剂有江苏苏 中海欣制药有限公司甲磺酸氨氯地平片等。目前，甲磺酸氨氯地平口服用于治疗高血压的只有普通制剂，临床上2. 5-10单次 口服给药，普通制剂血药浓度的波动大，血压的谷峰比值(Τ PR)大。甲磺酸氨氯地平在 血中的清除半衰期为2. 2 5小时，为了维持谷浓度时仍然有效，必须提高用药剂量，长期 用药可能带来较大的副作用。根据WHO的治疗原则，降压治疗需长期用药，平稳降压，开发 甲磺酸氨氯地平缓释制剂具有非常重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种新颖的含甲磺 酸氨氯地平活性成分的缓释微丸，该缓释微丸能在体内均勻释放，在较少的剂量下维持有效 血药浓度，能够满足平稳降压治疗需要。本发明的又一个目的是提供该缓释微丸的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案予以实现—种含甲磺酸氨氯地平活性成分的缓释微丸，由含药微丸及释放控制层(简称释 控层)组成，按重量比例计算，含药微丸释控层=0.5-50 0.1-10，优选10 0.3-3.0; 含药微丸可以是由空白微丸包上速释药物或药物与辅料混合制成微丸，其中，空白微丸与 速释药的重量比为1 5-20 ；药物与辅料的重量比为1 5-20。本发明的含药丸芯中具体包括a、本发明所述的含药微丸的填充性辅料为乳糖、淀粉、微晶纤维素等；粘合剂为蔗 糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化 硅、滑石粉；b、本发明所述的缓控层包括阻滞剂；致孔剂；增塑剂；抗粘剂等等药用辅料。其 中的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯 或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是优特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、 E-100或NE30D、NE30D水分散体或RS30D与RL30D水分散体等中的任意一种或几种的混合 物；所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。本发明所述的缓释微丸中，阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂的重量比为 10-100 0.1-100 0.1-100 0. 1-100，优选 10-100 1-10 5-10 10-50。一种含甲磺酸氨氯地平活性成分缓释微丸的制备方法，包括将含药微丸置于流化 床或包衣锅中，包上缓释层，干燥即得。即根据需要将含药微丸包上不同比例的缓释层，制 成不同释放性的微丸，再根据具体的需要混合成缓释微丸。例如含药微丸缓释层0. 5-50 0.1-10，优选10 0. 3-3. 0，再根据具体的需要 外层制成缓释微丸，使其增重需要的范围，优选在3 % -30 %。具体的制备方法包括下列步骤(1)含药微丸的制备a.将填充性辅料混合均勻，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需 的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球空白微丸，将空白微丸置于流 化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在25-50°C，将甲磺酸氨氯地平与高分子膜衣材料 以水或水与乙醇混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成含药微丸。b.将填充性辅料与药物混合均勻，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸 至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球型含药微丸。(2)缓释层的包衣将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在20_50°C，将阻滞剂、 致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或水与乙醇混合液配制成溶液或混悬液，喷涂于含药微丸的外 层制成缓释微丸，使其增重需要的范围，优选在3%-30% (重量百分比)。缓释微丸干燥后可以装入胶囊中或直接加以包装，制成缓释制剂。本发明制备的甲磺酸氨氯地平缓释微丸所采用的缓释材料为疏水性的高分子材 料，在水中不溶，但能溶胀，在包衣膜中形成孔道。并且在缓释层中加入的致孔剂多为高渗 透物质或溶于水的物质，被水溶胀或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通过孔道进 入含药层，缓释膜内外形成了渗透压差，使包衣内侧的药物通过孔道释放出来。选择不同的 缓释材料、调节混合缓释材料的不同比例以及控制缓释膜的喷涂厚度可以调节缓释微丸的 释放速率。用于本发明制备甲磺酸氨氯地平缓释微丸的活性成分甲磺酸氨氯地平与药用载 体优选按以下配比选择制成100%的组成。a.含药微丸成份
甲磺酸氨氯地平 填充剂 粘合剂 润滑剂
b.缓释层成份
阻滞剂 致孔剂 增塑剂 抗粘剂
0.5-10% 20—90% 1—25% 1-10%
0. 5—15% 0. 1-5% 0. 1—5% 0. 2—10%本发明制备的缓释微丸与普通制剂相比具有如下的特点(1)缓释微丸均勻散布在胃肠道中，对于药效高的药物不会出现局部的血药浓度 过高而刺激胃肠道的情况。缓释微丸避免了普通制剂存在的突释现象的发生，增加了安全 性、提高了治疗效果。(2)根据丸芯不同的表面积，来调整载药量的大小，以达到所需的药物释放速率； 也可以通过调整聚合物的混合比例及喷涂用量达到所需的溶出速率；或者可以用不同释放 速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度。在处方工艺的设计上具有灵活多变的优点。(3)由于圆球形微丸的流动性较好，在包覆药物与聚合物的过程中，可以获得较高 的产率及重现性，易于产业化。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例仅为解释性的内容，决不意味 着它以任何方式限制本发明的范围。实施例1、含药微丸的制备
权利要求
1.一种含甲磺酸氨氯地平活性成分的缓释微丸，其特征是由含药微丸及缓释层组成， 其中，含药微丸与缓释层的重量比为0.5-50 0.1-10。
2.如权利要求1所述的缓释微丸，其中，含药微丸可以是由空白微丸包上药物或药 物与辅料混合制成，其中，空白微丸与药物的重量比为1 5-20;药物与辅料的重量比为 1 5-20。
3.如权利要求1所述的缓释微丸，其中，缓释层的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或 川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、 邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂 酸镁或单硬脂酸甘油酯。
4.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是指优特奇 S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100 或 NE30D，NE30D 水分散体或 RS30D 与 RL30D 水 分散体中的任意一种或几种的混合物。
5.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是指乙基纤 维素粉末或乙基纤维素水分散体。
6.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂的重量比为 10-100 0.1-100 0. 1-100 0. 1-100，
7.一种含甲磺酸氨氯地平活性成分缓释微丸的制备方法，其特征在于，将含药微丸置 于流化床或包衣锅中，包上缓释层，干燥即得。
全文摘要
本发明公开了一种含甲磺酸氨氯地平活性成分的缓释微丸，其特征是由含药微丸及缓释层组成，其中含药微丸与缓释层的重量比为0.5-50∶0.1-10。其中含药微丸可以是由空白微丸包上药物或药物与辅料混合制成，其中，空白微丸与药物的重量比为1∶5-20；药物与辅料的重量比为1∶5-20。本发明制备的缓释微丸能有效的控制药物在一定的时间内释放，维持平稳的有效血药浓度，无突释现象发生。
文档编号A61K31/4422GK102058542SQ20091022855
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月13日 优先权日2009年11月13日
发明者宋富智 申请人:天津金世制药有限公司
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，更具体的说是涉及一种含甲磺酸氨氯地平 活性成分的缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的临床综合症，分为原发性高血压和继 发性高血压，在高血压患者中前者占95%以上，后者不足5%。我国是高血压大国，推算目 前高血压患者已达一亿五千万以上。继发性高血压是指继发于其他疾病或原因的高血压。 只占人群高血压的5% 10%。血压升高仅是这些疾病的一个临床表现。继发性高血压的 临床表现、并发和后果与原发性高血压相似。继发性高血压有明确的病因，治疗方法与原发 性者完全不同。大多数嗜铬细胞瘤为良性，可作手术切除，效果好。约10%嗜铬细胞瘤为恶 性，肿瘤切除后可有多处转移灶，用131I-MIBG可有一定疗效。ACE抑制剂对肾脏有保护作 用，除降低血压外，还可减少蛋白尿，延缓肾功能恶化。肾动脉狭窄治疗包括手术、经皮肾动 脉成形术(PTRA)和药物治疗。手术治疗包括血流重建术、肾移植术、肾切除术。经皮肾动 脉成形术手术简便、疗效好，为首选治疗。不适宜上述治疗者只能用药物治疗以降低血压， ACE抑制剂有降压效果，但可能使肾小球滤过率进一步降低，使肾功能恶化，尤其对双侧肾 动脉狭窄不宜应用。钙通道阻滞剂有降压作用，并不明显影响肾功能。大多数原发性醛固 酮增多症是由单一肾上腺皮质腺瘤所致，手术切除是最好的治疗方法。癌症也许应作切除 治疗，如无转移，疗效也很好。对增生病例，可作肾上腺大部分切除术，但效果差，一般需用 药物治疗。螺内酯是醛固酮节抗剂，可使血压降低，血钾升高，症状减轻。甲磺酸氨氯地平化学名为其化学名称为(士)2-[(2_氨基乙氧基)_甲 基]-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸，3-乙酯-5-甲酯甲磺酸盐一水 化合物。是新一代长效髓袢利尿药，具有利尿、降压作用，用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰 及肝腹水等疾病。文献资料表明，氨氯地平口服吸收缓慢而完全，不受摄入食物影响；单次 用药6 12小时血药浓度达峰值，连续用药7 8天达稳态，生物利用度(F)62 80%， 表观分布容积(Vd)21L/kg，血浆蛋白结合率为97.5%，消除相半衰期(tl/2i3)35 50小 时，在肝脏内进行广泛代谢成为无活性的代谢物，90%以上的代谢物和约5%的药物原形从 尿中排出。目前，已上市的有甲磺酸氨氯地平片剂、胶囊剂、注射剂等。口服制剂有江苏苏 中海欣制药有限公司甲磺酸氨氯地平片等。目前，甲磺酸氨氯地平口服用于治疗高血压的只有普通制剂，临床上2. 5-10单次 口服给药，普通制剂血药浓度的波动大，血压的谷峰比值(Τ PR)大。甲磺酸氨氯地平在 血中的清除半衰期为2. 2 5小时，为了维持谷浓度时仍然有效，必须提高用药剂量，长期 用药可能带来较大的副作用。根据WHO的治疗原则，降压治疗需长期用药，平稳降压，开发 甲磺酸氨氯地平缓释制剂具有非常重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种新颖的含甲磺 酸氨氯地平活性成分的缓释微丸，该缓释微丸能在体内均勻释放，在较少的剂量下维持有效 血药浓度，能够满足平稳降压治疗需要。本发明的又一个目的是提供该缓释微丸的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案予以实现—种含甲磺酸氨氯地平活性成分的缓释微丸，由含药微丸及释放控制层(简称释 控层)组成，按重量比例计算，含药微丸释控层=0.5-50 0.1-10，优选10 0.3-3.0; 含药微丸可以是由空白微丸包上速释药物或药物与辅料混合制成微丸，其中，空白微丸与 速释药的重量比为1 5-20 ；药物与辅料的重量比为1 5-20。本发明的含药丸芯中具体包括a、本发明所述的含药微丸的填充性辅料为乳糖、淀粉、微晶纤维素等；粘合剂为蔗 糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化 硅、滑石粉；b、本发明所述的缓控层包括阻滞剂；致孔剂；增塑剂；抗粘剂等等药用辅料。其 中的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯 或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是优特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、 E-100或NE30D、NE30D水分散体或RS30D与RL30D水分散体等中的任意一种或几种的混合 物；所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。本发明所述的缓释微丸中，阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂的重量比为 10-100 0.1-100 0.1-100 0. 1-100，优选 10-100 1-10 5-10 10-50。一种含甲磺酸氨氯地平活性成分缓释微丸的制备方法，包括将含药微丸置于流化 床或包衣锅中，包上缓释层，干燥即得。即根据需要将含药微丸包上不同比例的缓释层，制 成不同释放性的微丸，再根据具体的需要混合成缓释微丸。例如含药微丸缓释层0. 5-50 0.1-10，优选10 0. 3-3. 0，再根据具体的需要 外层制成缓释微丸，使其增重需要的范围，优选在3 % -30 %。具体的制备方法包括下列步骤(1)含药微丸的制备a.将填充性辅料混合均勻，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需 的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球空白微丸，将空白微丸置于流 化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在25-50°C，将甲磺酸氨氯地平与高分子膜衣材料 以水或水与乙醇混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成含药微丸。b.将填充性辅料与药物混合均勻，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸 至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球型含药微丸。(2)缓释层的包衣将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在20_50°C，将阻滞剂、 致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或水与乙醇混合液配制成溶液或混悬液，喷涂于含药微丸的外 层制成缓释微丸，使其增重需要的范围，优选在3%-30% (重量百分比)。缓释微丸干燥后可以装入胶囊中或直接加以包装，制成缓释制剂。本发明制备的甲磺酸氨氯地平缓释微丸所采用的缓释材料为疏水性的高分子材 料，在水中不溶，但能溶胀，在包衣膜中形成孔道。并且在缓释层中加入的致孔剂多为高渗 透物质或溶于水的物质，被水溶胀或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通过孔道进 入含药层，缓释膜内外形成了渗透压差，使包衣内侧的药物通过孔道释放出来。选择不同的 缓释材料、调节混合缓释材料的不同比例以及控制缓释膜的喷涂厚度可以调节缓释微丸的 释放速率。用于本发明制备甲磺酸氨氯地平缓释微丸的活性成分甲磺酸氨氯地平与药用载 体优选按以下配比选择制成100%的组成。a.含药微丸成份
甲磺酸氨氯地平 填充剂 粘合剂 润滑剂
b.缓释层成份
阻滞剂 致孔剂 增塑剂 抗粘剂
0.5-10% 20—90% 1—25% 1-10%
0. 5—15% 0. 1-5% 0. 1—5% 0. 2—10%本发明制备的缓释微丸与普通制剂相比具有如下的特点(1)缓释微丸均勻散布在胃肠道中，对于药效高的药物不会出现局部的血药浓度 过高而刺激胃肠道的情况。缓释微丸避免了普通制剂存在的突释现象的发生，增加了安全 性、提高了治疗效果。(2)根据丸芯不同的表面积，来调整载药量的大小，以达到所需的药物释放速率； 也可以通过调整聚合物的混合比例及喷涂用量达到所需的溶出速率；或者可以用不同释放 速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度。在处方工艺的设计上具有灵活多变的优点。(3)由于圆球形微丸的流动性较好，在包覆药物与聚合物的过程中，可以获得较高 的产率及重现性，易于产业化。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例仅为解释性的内容，决不意味 着它以任何方式限制本发明的范围。实施例1、含药微丸的制备
权利要求
1.一种含甲磺酸氨氯地平活性成分的缓释微丸，其特征是由含药微丸及缓释层组成， 其中，含药微丸与缓释层的重量比为0.5-50 0.1-10。
2.如权利要求1所述的缓释微丸，其中，含药微丸可以是由空白微丸包上药物或药 物与辅料混合制成，其中，空白微丸与药物的重量比为1 5-20;药物与辅料的重量比为 1 5-20。
3.如权利要求1所述的缓释微丸，其中，缓释层的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或 川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、 邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂 酸镁或单硬脂酸甘油酯。
4.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是指优特奇 S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100 或 NE30D，NE30D 水分散体或 RS30D 与 RL30D 水 分散体中的任意一种或几种的混合物。
5.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是指乙基纤 维素粉末或乙基纤维素水分散体。
6.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂的重量比为 10-100 0.1-100 0. 1-100 0. 1-100，
7.一种含甲磺酸氨氯地平活性成分缓释微丸的制备方法，其特征在于，将含药微丸置 于流化床或包衣锅中，包上缓释层，干燥即得。
全文摘要
本发明公开了一种含甲磺酸氨氯地平活性成分的缓释微丸，其特征是由含药微丸及缓释层组成，其中含药微丸与缓释层的重量比为0.5-50∶0.1-10。其中含药微丸可以是由空白微丸包上药物或药物与辅料混合制成，其中，空白微丸与药物的重量比为1∶5-20；药物与辅料的重量比为1∶5-20。本发明制备的缓释微丸能有效的控制药物在一定的时间内释放，维持平稳的有效血药浓度，无突释现象发生。
文档编号A61K31/4422GK102058542SQ20091022855
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月13日 优先权日2009年11月13日
发明者宋富智 申请人:天津金世制药有限公司
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