含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的局部外用组合物的制作方法
专利名称：含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的局部外用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以聚维酮碘和糖皮质激素为活性成分的局部外用药物组合物。
背景技术：
皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎 (atopic dermatitis)荨麻疹Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤 炎症，引起皮肤变态反应的变应原有多种，其中病毒、真菌、细菌等感染引起皮肤炎症的重 要原因之一，袁伟等(变态反应性皮炎患者血清真菌特异性IgE的检测及其临床意义，遵义 医学院学报，2004年2月，24-25)公开了在136例过敏性皮炎患者中有96例被诊断为合并 真菌感染，该文献认为真菌感染是变应性皮炎等多种皮肤炎症中重要的致敏因素。糖皮质 激素广泛用于治疗皮肤炎症，但是由于糖皮质激素的免疫抑制作用，使得糖皮质激素在用 于治疗皮肤表面真菌感染造成的炎症时不但不能达到抗炎的效果，反而会使炎症加剧。影 响了糖皮质激素在治疗皮肤炎症时的应用。况且由于真菌等感染造成的变应性皮炎与非感 染性的变应性皮炎在表面症状上十分相似，如不采用显微镜检验很难分辨，因此在临床上 容易造成误诊，从而延误治疗。而对于皮肤真菌等感染造成的皮肤病，虽然在治疗上不使用 糖皮质激素，但由于真菌等微生物的致敏性，往往伴随有变应性皮肤炎症的发生，贾冬梅等 (皮质类固醇对真菌的影响，国外医学皮肤性病学分册，2003年第四卷第4期，201-203)公 开了在皮肤真菌感染实验中，在采用抗真菌药物治疗至感染消除后，动物往往还有炎性痂 存在，说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗。聚维酮碘(PVP-I，简称PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与碘的复合物，又称碘伏，含 有效碘9 12%，是一种广谱的强力杀菌消毒剂，对病毒、细菌、真菌及霉菌孢子都有较强 的杀灭作用。对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、简便。对组织基本无刺激性， 用于皮肤及粘膜消毒，如手术前清洗、手术部位及伤口消毒。其杀菌原理主要是通过释放游 离水合碘发挥杀菌作用，聚维酮具有亲水性，是将碘输送到细胞膜的载体，当复合物接触到 细胞壁后，释放出的游离碘与菌体蛋白的氨基酸结合，使其变性，同时氧化细菌原浆蛋白的 活性基团而使微生物迅速死亡。聚维酮碘溶液常见的使用浓度为0.1% 10%。现有聚维 酮碘制剂主要为聚维酮碘凝胶剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂，含量-10%不等(中国药典二 部2005版，823-824)。邵仲义等(聚维酮碘溶液治疗足癣的疗效探讨，井R山学院学报(自 然科学)，2009年3月，105-106)用聚维酮碘溶液治疗足癣等皮肤真菌感染疾病。邵奕等 (聚维酮碘乳膏治疗足癣的临床研究，河北医学，2008年7月，785-786)也公开了用聚维酮 碘乳膏治疗足癣的临床研究。中国专利申请CN200780008873. 5公开了一种以糖皮质激素和聚维酮碘为活性成 分的眼用药物组合物，但该申请公开的组合物中，该申请中优选了聚维酮碘含量为0. 5% 2 %，皮质激素含量为0. 005 % 0. 02 %的技术方案，但该申请中也指出，过高或过低的聚 维酮碘含量与不同的糖皮质激素的含量都会影响得到制剂的稳定性，因此制备含有聚维酮 碘的复方制剂时，保持制剂的稳定性成为面临的一个重要问题。
发明内容
本发明提供了一种局部外用药物组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质 激素与一种或几种适用于皮肤局部外用给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为 β-环糊精或其衍生物所包合。所述的局部外用药用组合物，聚维酮碘含量为 10%，优选3% 10%。特别 优选5% -10%所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼 松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米 松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟 米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培 龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲 羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、 安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。所述糖皮质激素优选为可的松、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的 松、氟替卡松、倍氯米松、莫米松、地奈德、曲安奈德、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。所述糖 皮质激素的用量为0. 01% 1%，优选0. 05% 0. 5%。所述的β-环糊精及其衍生物可选自羟丙基-β-环糊精、二羟基-β-环糊 精，羟乙基-β -环糊精，优选羟丙基-β环糊精，所述羟丙基-β -环糊精可选自2-羟 丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6_三羟丙 基-β -环糊精、最优选2-羟丙基-β -环糊精，所述的2-羟丙基-β -环糊精取代度为 2. 8 10. 5，优选取代度为4-7。所述糖皮质激素与β -环糊精及其衍生物的摩尔比为1 1 5。本发明提供的局部外用药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混 悬剂等所有适用于局部外用的制剂。所述的药物组合物的适用于局部外用的辅料包括但 不仅限于PH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性 剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂、水中的一种或几种。所述辅料中的ρΗ调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及 其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、氨基丁三醇等中的一种或几种，优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、 甘露醇中的一种或几种，优选采用0. 4% -0. 9%的氯化钠。所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种， 用量优选0. 1^-2 ^所述保湿剂可以举出但不仅限于于丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，优选 丙三醇。所述的保湿剂用量优选4% 10%，特别优选5%。所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，特别优选对羟基苯甲酸酯 (尼泊金)，所述的抗菌防腐剂用量优选为0. 1 %。所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙 烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚， 聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种，用量优选为 0. 2%。本发明提供的药物组合物的pH选自5-7。当本发明所述局部外用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变 调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为 药物组合物重量的0. 1%，优选0.2%至0.5%。当本发明所述的局部外用药物组合物制成乳膏剂时，所述的辅料还含有保湿剂 15%、油相成分20% 30%，所述保湿剂包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇，优选
甘油，所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几 种，所述的高级醇为16 22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述油相成分 用量为 15%。所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优 选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5% 20%。所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类 乳化剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用 量为1 18%，优选皂类乳化剂用量为0. 5% 10%，聚氧乙醚类乳化剂用量为0. 5% 8%。所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为 相对药物组合物的重量百分比。本发明提供的局部外用药物组合物中，糖皮质激素包含物的制备方法如下将 β -环糊精或其衍生物、糖皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入 或不加稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直 接用来配制本发明提供的局部外用药物组合物。所述极性有机溶剂可选六个碳以内的醇、酮、醚、有机胺或其它们类似物中的一 种或几种；优选乙醇，丙酮，四氢呋喃，中的一种或几种；最优选乙醇和丙酮。该有机溶 剂的水分要求不高，以配制过程能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用 80% -96%的乙醇水溶液，一般的药用乙醇(94% -96% )均可以使用；比如水分不超过 10%的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入， 也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓缩蒸除前加一次，浓缩蒸除过程中再加两 次；或者在浓缩蒸除过程分多次加入。配制过程温度要求不严格，0-50°C下都可以，一般室 温下20-25 °C最好。稀释水优选注射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程 使用的情况下，可以不用加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。配制糖皮质激素包合溶液时糖皮质激素和水的重量比为1 2到1 500，糖皮质激素和有机溶剂的重量比为1 3到1 200。糖皮质激素和水的重量比优选为1 5到 1 100 ；糖皮质激素和有机溶剂的重量比优选为1 5到1 50。所述的药物组合物可以用以下方法配制取适量的注射用水，加入处方量的其他辅料溶解搅勻，加入处方量的聚维酮碘溶 解，与前述糖皮质激素包合物混和，补加注射用水至处方量，分装即得。当所述药物组合物制备成乳膏剂时，可以用以下方法配制(1)油相的配制取处方量的作为油相成分加热至熔化(60°C 90°C)，所述的抗菌防腐剂(必要时 可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将处方量聚维酮碘加入到包合物水溶液中溶解，加热到60 90°C，将加热到同样 温度的保湿剂加入到包合物水溶液中，混勻，再将加热到60 90°C的油相成分加入到包合 物水溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。为了避免在制备乳膏的过程中物料的降解，优选使用惰性气体，例如氦或氮气清 洗所有的溶液，并在惰性气体氛围下进行所有的步骤。本发明提供的药物组合物可以配制成为不同的剂型，可以按照“药剂学(第五 版)”(崔福德，人民卫生出版社，2005年11月)中公开的配方和工艺制备。本发明还公开了所述局部外用药物组合物在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中 的应用，优选在制备治疗人或动物皮肤感染性炎症药物中的应用，更优选在制备治疗人或 动物皮肤真菌感染性炎症药物中的应用。。所发明提供的局部外用药物组合物，由于采用了环糊精包合糖皮质激素的方法， 使得聚维酮碘与糖皮质激素分子间的相互作用得到有效的抑制，同时β-环糊精及其衍生 物的加入也对聚维酮碘起到了稳定作用。从而提高了制剂的稳定性，而将聚维酮碘与糖皮 质激素制成复方可以在治疗感染引起的皮肤炎症时在杀灭引起感染的病原体的同时，通过 糖皮质激素的抗炎作用，及时的治疗皮肤对病原产生的变态反应而造成的炎症，在治疗时 能够产生协同效果，避免了单纯应用聚维酮碘治疗时因变态反应造成的皮肤炎症反应消除 较慢的缺点，也克服了糖皮质激素不能应用于真菌感染造成的皮肤炎症的禁忌。特别对于 我国目前变应性皮炎经常合并真菌感染的临床实践和真菌感染与非感染的皮肤炎症误诊 的现实来说，在提高了疗效的同时，扩大了适用范围，降低了误诊的发生率。
具体实施例方式一、糖皮质激素物包合水溶液的制备实施例1、氢化可的松环糊精包合水溶液的制备室温下将3-羟丙基一β环糊精IOg溶于95%乙醇75ml中，加入Ig氢化可的松， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入40ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓 缩，蒸除乙醇，得到氢化可的松/3-羟丙基- β -环糊精包合物水溶液，备用。实施例2、醋酸地塞米松包合水溶液的制备室温下将40g羟乙基-β -环糊精溶于IOOml丙酮中，加入Ig醋酸地塞米松，搅拌 溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入IOmL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸地塞米松/羟乙基- β -环糊精包合水溶液，备用。实施例3、糠酸莫米松环糊精包合水溶液的制备40士2°C下将2-羟丙基- β -环糊精4g溶于20ml丙酮中，加入Ig糠酸莫米松， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入6mL的注射用水，搅拌5分钟，减压 浓缩，浓缩过程分两次加入，每次加入8ml注射用水，除尽丙酮，得到糠酸莫米松/2-羟丙 基-β -环糊精包合水溶液，备用。实施例4、布地奈德环糊精包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β -环糊精14g溶于20ml无水乙醇中，加入Ig布地奈德，搅 拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤Q20nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入 3. 5ml注射用水，蒸除乙醇，得到布地奈德/2-羟丙基- β -环糊精包合水溶液，备用。实施例5、醋丙甲泼尼龙包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β-环糊精35g溶于IOOml丙酮中，加入Ig醋丙甲泼尼龙， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入IOOmL的注射用水，搅拌5分钟，减压 浓缩，蒸除丙酮，得到醋丙甲泼尼龙/2-羟丙基-β -环糊精包合水溶液，备用。实施例6、丙酸氟替卡松包合水溶液的制备室温下将14g 2-羟丙基-β-环糊精溶于40ml无水乙醇中，加入Ig丙酸氟替卡 松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤Q20nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次 加入，每次加入IOml注射用水，蒸除乙醇，得到丙酸氟替卡松/2-羟丙基-β -环糊精包合 水溶液，备用。实施例7、醋酸曲安奈德包含水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β-环糊精20g溶于600ml丙酮中，加入Ig醋酸曲安奈德， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入IOOmL的注射用水，搅拌5分钟，减压 浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸曲安奈德/2-羟丙基-β -环糊精包合水溶液，备用。含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的鼻用组合局部外用制备，本发明实施例 中所提供的局部外用组合物均以IOOOml计。配制过程优选在氮气保护下进行。实施例8、 9、10、11、12、13所配制的药物组合物可以分装成溶液剂，也可以分装到喷雾剂瓶中制成喷 雾剂。实施例8、聚维酮碘10g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2. 5g，泊洛沙姆0. 5g氢氧化钠适量实施例2制得的醋酸地塞米松包合物水溶液，相当于醋酸地塞米松0. 5g，余量的注射用水配制方法将处方量的、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌 溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至5. 5。加入处方量的醋酸地塞米松包合物 水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％= 1%，醋 酸地塞米松％= 0. 05%实施例8-1将醋酸地塞米松包合物替换为粒径为D90 ^lOum的微粉，相当地塞米松lg，不加 入β环糊精或其衍生物，其余配方与配制方法与实施例8相同。实施例8-2凝胶剂
聚维酮碘10g，丙三醇50ml，卡波姆9343g，实施例2制得的醋酸地塞米松包合物水溶液，相当于醋酸地塞米松lg，取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基 质，将处方量的地塞米松包合物水溶液缓缓加入到凝胶基质中搅勻，再将处方量的聚维酮 碘、溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5， 加入余量的水即得。实施例8-3乳膏剂聚维酮碘10g，丙三醇50g实施例2制得的醋酸地塞米松包合物水溶液，相当于地塞米松lg，油相的配方白凡士林60g十八醇30g液状石蜡30g单硬脂酸甘油酯50g平平加a_20 IOg配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，加入溶解在适量有机溶剂中的，再取处方量的 丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入、聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包 合物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例9、聚维酮碘50g，氯化钠适量，羟丙基纤维素2. 5g，泰洛沙泊1. Og氢氧化钠适量实 施例1制得的氢化可的松包合物水溶液，相当于氢化可的松10g，余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶 清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的氢化可的松包合物水溶 液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％= 5%，氢化可 的松％= 1%实施例9-1将氢化可的松包合物替换为粒径为D90 ^ IOym的微粉，相当氢化可的松10g，其 余配方与配制方法与实施例9同。实施例9-2凝胶剂聚维酮碘50g，丙三醇50ml，卡波姆9345g实施例1制得的氢化可的松包合物水溶液，相当于氢化可的松IOg取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶 基质，将处方量的氢化可的松包合物水溶液缓缓加入到凝胶基质中搅勻，再将处方量的聚 维酮碘、溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至 5. 5，加入余量的水即得。实施例9-3乳膏剂聚维酮碘50g，丙三醇120g实施例1制得的氢化可的松包合物水溶液，相当于氢化可的松10g，
油相的配方白凡士林30g十八醇120g液状石蜡IOg单硬脂酸甘油酯20g平平加a_2050g配制(3)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包合 物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例10聚维酮碘50g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素5g，泰洛沙泊2g氢氧化钠适量实 施例3制得的糠酸莫米松包合物水溶液，相当于糠酸莫米松lg，余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至5. 5。加入处方量的醋酸氢化可的松 包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％ = 5%，糠酸莫米松％= 0. 1%实施例10-2乳膏剂聚维酮碘50g，丙三醇IOOg实施例3制得的糠酸莫米松包合物水溶液，相当于糠酸莫米松Ig油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_20 30g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入，将加热到70°C的油相成分加入到包合物溶液 中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例11聚维酮碘80g，氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮0. lg，泊洛沙姆2g，氢氧化钠适量实施例4制得的布地奈德包合物水溶液，相当布地奈德lg，余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的布地奈德包合物水 溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％= 8%，布地 奈德 ％= 0..1%实施例11-1将布地奈德包合物替换为粒径为D90 ^ IOym的微粉，相当布地奈德1. ^g，其余配方与配制方法与实施例11同。实施例11-2乳膏剂聚维酮碘80g，丙三醇IOOg实施例3制得的布地奈德包合物水溶液，相当于布地奈德Ig油相的配方白凡士林120g十八醇60g液状石蜡90g单硬脂酸甘油酯20g平平加a_20 80g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包合 物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例12聚维酮碘100g，氯化钠适量，羧甲基纤维素0. lg，泊洛沙姆2g氢氧化钠适量实施例3制得的丙酸氟替卡松包合物水溶液，相当丙酸氟替卡松0. 5g，余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的丙酸氟替卡松包 合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％ = 10%，丙酸氟替卡松％= 0. 05%实施例12-1将丙酸氟替卡松包合物替换为粒径为D90 ( 10 μ m的微粉，相当丙酸氟替卡松 0. 5g，其余配方与配制方法与实施例12同。实施例12-2乳膏剂聚维酮碘100g，丙三醇IOOg实施例3制得的丙酸氟替卡松包合物水溶液，相当于丙酸氟替卡松0. 5g油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_20 30g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包合 物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例13聚维酮碘30g，氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮0. lg，泊洛沙姆2g，氢氧化钠适量实施例3制得的醋酸曲安奈德包合物水溶液，相当醋酸曲安奈德0. 25g，
余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的醋酸曲安奈德包合 物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％= 3%， 醋酸曲安奈德％= 0. 025%实施例13-1将醋酸曲安奈德包合物替换为粒径为D90 ( ΙΟμπι的微粉，相当醋酸曲安奈德 0. 25g，其余配方与配制方法与实施例9同。实施例13-2乳膏剂聚维酮碘30g，丙三醇IOOg实施例3制得的醋酸曲安奈德包合物水溶液，相当于醋酸曲安奈德0. 25g油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_20 30g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入、聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包 合物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例14聚维酮碘稳定性实验实验药物的制备将实施例8 13与实施例8-1 13_1制得的药物组合物分别 分装于IOml溶液剂瓶中。将实施例8-2 13-2以及实施例8_3、9_3分别分装至IOg铝塑
复合管中。实验药物分组如下
权利要求
1.一种局部外用药物组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几 种适用于皮肤给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β-环糊精或其衍生物所包合。
2.如权利要求1所述的局部外用药物组合物，其特征是所述的聚维酮碘含量为 10%。
3.如权利要求1至2中任一所述的局部外用药物组合物，所述的糖皮质激素可 选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙 (Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、 氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可 龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松 龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼 松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马 泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。
4.如权利要求1至3任一所述的局部外用药物组合物，其特征是所述糖皮质激素的用 量为0. 01% 1%。
5.如权利要求1至4中任一所述的局部外用药物组合物，其特征是所述的β-环糊精 及其衍生物可选自羟丙基-β -环糊精、二羟基-β -环糊精，羟乙基-β -环糊精。
6.如权利要求1至5中任一所述的局部外用药物组合物，所述糖皮质激素与β-环糊 精及其衍生物的摩尔比为1 1 5。
7.如权利要求1至6中任一所述的局部外用药物组合物，所述的局部外用药物组合物 可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂。
8.如权利要求1至7中任一所述的局部外用药物组合物，所述的适用于局部外用给 药的辅料所述的药物组合物的适用于局部外用的辅料包括PH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化 齐U、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定 剂、水中的一种或几种。
9.如权利要求1至8中任一所述的局部外用药用组合物，所述糖皮质激素包含物的制 备方法如下将环糊精或其衍生物、糖皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中， 使其溶清，加入或不加稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素包合物的水溶液，所得包合 物水溶液可以直接用来配制本发明提供的局部外用药物组合物。
10.如权利要求1至9中任一所述的局部外用药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤炎 症药物中的应用。
全文摘要
含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的局部外用组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几种适用于皮肤给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β-环糊精或其衍生物所包合，所述的局部外用组合物，聚维酮碘含量为1％～10％。
文档编号A61K31/79GK102078611SQ20091022878
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司
技术领域：
本发明涉及一种以聚维酮碘和糖皮质激素为活性成分的局部外用药物组合物。
背景技术：
皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎 (atopic dermatitis)荨麻疹Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤 炎症，引起皮肤变态反应的变应原有多种，其中病毒、真菌、细菌等感染引起皮肤炎症的重 要原因之一，袁伟等(变态反应性皮炎患者血清真菌特异性IgE的检测及其临床意义，遵义 医学院学报，2004年2月，24-25)公开了在136例过敏性皮炎患者中有96例被诊断为合并 真菌感染，该文献认为真菌感染是变应性皮炎等多种皮肤炎症中重要的致敏因素。糖皮质 激素广泛用于治疗皮肤炎症，但是由于糖皮质激素的免疫抑制作用，使得糖皮质激素在用 于治疗皮肤表面真菌感染造成的炎症时不但不能达到抗炎的效果，反而会使炎症加剧。影 响了糖皮质激素在治疗皮肤炎症时的应用。况且由于真菌等感染造成的变应性皮炎与非感 染性的变应性皮炎在表面症状上十分相似，如不采用显微镜检验很难分辨，因此在临床上 容易造成误诊，从而延误治疗。而对于皮肤真菌等感染造成的皮肤病，虽然在治疗上不使用 糖皮质激素，但由于真菌等微生物的致敏性，往往伴随有变应性皮肤炎症的发生，贾冬梅等 (皮质类固醇对真菌的影响，国外医学皮肤性病学分册，2003年第四卷第4期，201-203)公 开了在皮肤真菌感染实验中，在采用抗真菌药物治疗至感染消除后，动物往往还有炎性痂 存在，说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗。聚维酮碘(PVP-I，简称PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与碘的复合物，又称碘伏，含 有效碘9 12%，是一种广谱的强力杀菌消毒剂，对病毒、细菌、真菌及霉菌孢子都有较强 的杀灭作用。对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、简便。对组织基本无刺激性， 用于皮肤及粘膜消毒，如手术前清洗、手术部位及伤口消毒。其杀菌原理主要是通过释放游 离水合碘发挥杀菌作用，聚维酮具有亲水性，是将碘输送到细胞膜的载体，当复合物接触到 细胞壁后，释放出的游离碘与菌体蛋白的氨基酸结合，使其变性，同时氧化细菌原浆蛋白的 活性基团而使微生物迅速死亡。聚维酮碘溶液常见的使用浓度为0.1% 10%。现有聚维 酮碘制剂主要为聚维酮碘凝胶剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂，含量-10%不等(中国药典二 部2005版，823-824)。邵仲义等(聚维酮碘溶液治疗足癣的疗效探讨，井R山学院学报(自 然科学)，2009年3月，105-106)用聚维酮碘溶液治疗足癣等皮肤真菌感染疾病。邵奕等 (聚维酮碘乳膏治疗足癣的临床研究，河北医学，2008年7月，785-786)也公开了用聚维酮 碘乳膏治疗足癣的临床研究。中国专利申请CN200780008873. 5公开了一种以糖皮质激素和聚维酮碘为活性成 分的眼用药物组合物，但该申请公开的组合物中，该申请中优选了聚维酮碘含量为0. 5% 2 %，皮质激素含量为0. 005 % 0. 02 %的技术方案，但该申请中也指出，过高或过低的聚 维酮碘含量与不同的糖皮质激素的含量都会影响得到制剂的稳定性，因此制备含有聚维酮 碘的复方制剂时，保持制剂的稳定性成为面临的一个重要问题。
发明内容
本发明提供了一种局部外用药物组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质 激素与一种或几种适用于皮肤局部外用给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为 β-环糊精或其衍生物所包合。所述的局部外用药用组合物，聚维酮碘含量为 10%，优选3% 10%。特别 优选5% -10%所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼 松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米 松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟 米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培 龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲 羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、 安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。所述糖皮质激素优选为可的松、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的 松、氟替卡松、倍氯米松、莫米松、地奈德、曲安奈德、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。所述糖 皮质激素的用量为0. 01% 1%，优选0. 05% 0. 5%。所述的β-环糊精及其衍生物可选自羟丙基-β-环糊精、二羟基-β-环糊 精，羟乙基-β -环糊精，优选羟丙基-β环糊精，所述羟丙基-β -环糊精可选自2-羟 丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6_三羟丙 基-β -环糊精、最优选2-羟丙基-β -环糊精，所述的2-羟丙基-β -环糊精取代度为 2. 8 10. 5，优选取代度为4-7。所述糖皮质激素与β -环糊精及其衍生物的摩尔比为1 1 5。本发明提供的局部外用药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混 悬剂等所有适用于局部外用的制剂。所述的药物组合物的适用于局部外用的辅料包括但 不仅限于PH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性 剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂、水中的一种或几种。所述辅料中的ρΗ调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及 其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、氨基丁三醇等中的一种或几种，优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、 甘露醇中的一种或几种，优选采用0. 4% -0. 9%的氯化钠。所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种， 用量优选0. 1^-2 ^所述保湿剂可以举出但不仅限于于丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，优选 丙三醇。所述的保湿剂用量优选4% 10%，特别优选5%。所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，特别优选对羟基苯甲酸酯 (尼泊金)，所述的抗菌防腐剂用量优选为0. 1 %。所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙 烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚， 聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种，用量优选为 0. 2%。本发明提供的药物组合物的pH选自5-7。当本发明所述局部外用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变 调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为 药物组合物重量的0. 1%，优选0.2%至0.5%。当本发明所述的局部外用药物组合物制成乳膏剂时，所述的辅料还含有保湿剂 15%、油相成分20% 30%，所述保湿剂包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇，优选
甘油，所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几 种，所述的高级醇为16 22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述油相成分 用量为 15%。所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优 选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5% 20%。所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类 乳化剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用 量为1 18%，优选皂类乳化剂用量为0. 5% 10%，聚氧乙醚类乳化剂用量为0. 5% 8%。所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为 相对药物组合物的重量百分比。本发明提供的局部外用药物组合物中，糖皮质激素包含物的制备方法如下将 β -环糊精或其衍生物、糖皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入 或不加稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直 接用来配制本发明提供的局部外用药物组合物。所述极性有机溶剂可选六个碳以内的醇、酮、醚、有机胺或其它们类似物中的一 种或几种；优选乙醇，丙酮，四氢呋喃，中的一种或几种；最优选乙醇和丙酮。该有机溶 剂的水分要求不高，以配制过程能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用 80% -96%的乙醇水溶液，一般的药用乙醇(94% -96% )均可以使用；比如水分不超过 10%的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入， 也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓缩蒸除前加一次，浓缩蒸除过程中再加两 次；或者在浓缩蒸除过程分多次加入。配制过程温度要求不严格，0-50°C下都可以，一般室 温下20-25 °C最好。稀释水优选注射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程 使用的情况下，可以不用加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。配制糖皮质激素包合溶液时糖皮质激素和水的重量比为1 2到1 500，糖皮质激素和有机溶剂的重量比为1 3到1 200。糖皮质激素和水的重量比优选为1 5到 1 100 ；糖皮质激素和有机溶剂的重量比优选为1 5到1 50。所述的药物组合物可以用以下方法配制取适量的注射用水，加入处方量的其他辅料溶解搅勻，加入处方量的聚维酮碘溶 解，与前述糖皮质激素包合物混和，补加注射用水至处方量，分装即得。当所述药物组合物制备成乳膏剂时，可以用以下方法配制(1)油相的配制取处方量的作为油相成分加热至熔化(60°C 90°C)，所述的抗菌防腐剂(必要时 可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将处方量聚维酮碘加入到包合物水溶液中溶解，加热到60 90°C，将加热到同样 温度的保湿剂加入到包合物水溶液中，混勻，再将加热到60 90°C的油相成分加入到包合 物水溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。为了避免在制备乳膏的过程中物料的降解，优选使用惰性气体，例如氦或氮气清 洗所有的溶液，并在惰性气体氛围下进行所有的步骤。本发明提供的药物组合物可以配制成为不同的剂型，可以按照“药剂学(第五 版)”(崔福德，人民卫生出版社，2005年11月)中公开的配方和工艺制备。本发明还公开了所述局部外用药物组合物在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中 的应用，优选在制备治疗人或动物皮肤感染性炎症药物中的应用，更优选在制备治疗人或 动物皮肤真菌感染性炎症药物中的应用。。所发明提供的局部外用药物组合物，由于采用了环糊精包合糖皮质激素的方法， 使得聚维酮碘与糖皮质激素分子间的相互作用得到有效的抑制，同时β-环糊精及其衍生 物的加入也对聚维酮碘起到了稳定作用。从而提高了制剂的稳定性，而将聚维酮碘与糖皮 质激素制成复方可以在治疗感染引起的皮肤炎症时在杀灭引起感染的病原体的同时，通过 糖皮质激素的抗炎作用，及时的治疗皮肤对病原产生的变态反应而造成的炎症，在治疗时 能够产生协同效果，避免了单纯应用聚维酮碘治疗时因变态反应造成的皮肤炎症反应消除 较慢的缺点，也克服了糖皮质激素不能应用于真菌感染造成的皮肤炎症的禁忌。特别对于 我国目前变应性皮炎经常合并真菌感染的临床实践和真菌感染与非感染的皮肤炎症误诊 的现实来说，在提高了疗效的同时，扩大了适用范围，降低了误诊的发生率。
具体实施例方式一、糖皮质激素物包合水溶液的制备实施例1、氢化可的松环糊精包合水溶液的制备室温下将3-羟丙基一β环糊精IOg溶于95%乙醇75ml中，加入Ig氢化可的松， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入40ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓 缩，蒸除乙醇，得到氢化可的松/3-羟丙基- β -环糊精包合物水溶液，备用。实施例2、醋酸地塞米松包合水溶液的制备室温下将40g羟乙基-β -环糊精溶于IOOml丙酮中，加入Ig醋酸地塞米松，搅拌 溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入IOmL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸地塞米松/羟乙基- β -环糊精包合水溶液，备用。实施例3、糠酸莫米松环糊精包合水溶液的制备40士2°C下将2-羟丙基- β -环糊精4g溶于20ml丙酮中，加入Ig糠酸莫米松， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入6mL的注射用水，搅拌5分钟，减压 浓缩，浓缩过程分两次加入，每次加入8ml注射用水，除尽丙酮，得到糠酸莫米松/2-羟丙 基-β -环糊精包合水溶液，备用。实施例4、布地奈德环糊精包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β -环糊精14g溶于20ml无水乙醇中，加入Ig布地奈德，搅 拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤Q20nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入 3. 5ml注射用水，蒸除乙醇，得到布地奈德/2-羟丙基- β -环糊精包合水溶液，备用。实施例5、醋丙甲泼尼龙包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β-环糊精35g溶于IOOml丙酮中，加入Ig醋丙甲泼尼龙， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入IOOmL的注射用水，搅拌5分钟，减压 浓缩，蒸除丙酮，得到醋丙甲泼尼龙/2-羟丙基-β -环糊精包合水溶液，备用。实施例6、丙酸氟替卡松包合水溶液的制备室温下将14g 2-羟丙基-β-环糊精溶于40ml无水乙醇中，加入Ig丙酸氟替卡 松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤Q20nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次 加入，每次加入IOml注射用水，蒸除乙醇，得到丙酸氟替卡松/2-羟丙基-β -环糊精包合 水溶液，备用。实施例7、醋酸曲安奈德包含水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β-环糊精20g溶于600ml丙酮中，加入Ig醋酸曲安奈德， 搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入IOOmL的注射用水，搅拌5分钟，减压 浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸曲安奈德/2-羟丙基-β -环糊精包合水溶液，备用。含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的鼻用组合局部外用制备，本发明实施例 中所提供的局部外用组合物均以IOOOml计。配制过程优选在氮气保护下进行。实施例8、 9、10、11、12、13所配制的药物组合物可以分装成溶液剂，也可以分装到喷雾剂瓶中制成喷 雾剂。实施例8、聚维酮碘10g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2. 5g，泊洛沙姆0. 5g氢氧化钠适量实施例2制得的醋酸地塞米松包合物水溶液，相当于醋酸地塞米松0. 5g，余量的注射用水配制方法将处方量的、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌 溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至5. 5。加入处方量的醋酸地塞米松包合物 水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％= 1%，醋 酸地塞米松％= 0. 05%实施例8-1将醋酸地塞米松包合物替换为粒径为D90 ^lOum的微粉，相当地塞米松lg，不加 入β环糊精或其衍生物，其余配方与配制方法与实施例8相同。实施例8-2凝胶剂
聚维酮碘10g，丙三醇50ml，卡波姆9343g，实施例2制得的醋酸地塞米松包合物水溶液，相当于醋酸地塞米松lg，取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基 质，将处方量的地塞米松包合物水溶液缓缓加入到凝胶基质中搅勻，再将处方量的聚维酮 碘、溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5， 加入余量的水即得。实施例8-3乳膏剂聚维酮碘10g，丙三醇50g实施例2制得的醋酸地塞米松包合物水溶液，相当于地塞米松lg，油相的配方白凡士林60g十八醇30g液状石蜡30g单硬脂酸甘油酯50g平平加a_20 IOg配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，加入溶解在适量有机溶剂中的，再取处方量的 丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入、聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包 合物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例9、聚维酮碘50g，氯化钠适量，羟丙基纤维素2. 5g，泰洛沙泊1. Og氢氧化钠适量实 施例1制得的氢化可的松包合物水溶液，相当于氢化可的松10g，余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶 清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的氢化可的松包合物水溶 液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％= 5%，氢化可 的松％= 1%实施例9-1将氢化可的松包合物替换为粒径为D90 ^ IOym的微粉，相当氢化可的松10g，其 余配方与配制方法与实施例9同。实施例9-2凝胶剂聚维酮碘50g，丙三醇50ml，卡波姆9345g实施例1制得的氢化可的松包合物水溶液，相当于氢化可的松IOg取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶 基质，将处方量的氢化可的松包合物水溶液缓缓加入到凝胶基质中搅勻，再将处方量的聚 维酮碘、溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至 5. 5，加入余量的水即得。实施例9-3乳膏剂聚维酮碘50g，丙三醇120g实施例1制得的氢化可的松包合物水溶液，相当于氢化可的松10g，
油相的配方白凡士林30g十八醇120g液状石蜡IOg单硬脂酸甘油酯20g平平加a_2050g配制(3)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包合 物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例10聚维酮碘50g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素5g，泰洛沙泊2g氢氧化钠适量实 施例3制得的糠酸莫米松包合物水溶液，相当于糠酸莫米松lg，余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至5. 5。加入处方量的醋酸氢化可的松 包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％ = 5%，糠酸莫米松％= 0. 1%实施例10-2乳膏剂聚维酮碘50g，丙三醇IOOg实施例3制得的糠酸莫米松包合物水溶液，相当于糠酸莫米松Ig油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_20 30g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入，将加热到70°C的油相成分加入到包合物溶液 中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例11聚维酮碘80g，氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮0. lg，泊洛沙姆2g，氢氧化钠适量实施例4制得的布地奈德包合物水溶液，相当布地奈德lg，余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的布地奈德包合物水 溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％= 8%，布地 奈德 ％= 0..1%实施例11-1将布地奈德包合物替换为粒径为D90 ^ IOym的微粉，相当布地奈德1. ^g，其余配方与配制方法与实施例11同。实施例11-2乳膏剂聚维酮碘80g，丙三醇IOOg实施例3制得的布地奈德包合物水溶液，相当于布地奈德Ig油相的配方白凡士林120g十八醇60g液状石蜡90g单硬脂酸甘油酯20g平平加a_20 80g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包合 物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例12聚维酮碘100g，氯化钠适量，羧甲基纤维素0. lg，泊洛沙姆2g氢氧化钠适量实施例3制得的丙酸氟替卡松包合物水溶液，相当丙酸氟替卡松0. 5g，余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的丙酸氟替卡松包 合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％ = 10%，丙酸氟替卡松％= 0. 05%实施例12-1将丙酸氟替卡松包合物替换为粒径为D90 ( 10 μ m的微粉，相当丙酸氟替卡松 0. 5g，其余配方与配制方法与实施例12同。实施例12-2乳膏剂聚维酮碘100g，丙三醇IOOg实施例3制得的丙酸氟替卡松包合物水溶液，相当于丙酸氟替卡松0. 5g油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_20 30g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包合 物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例13聚维酮碘30g，氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮0. lg，泊洛沙姆2g，氢氧化钠适量实施例3制得的醋酸曲安奈德包合物水溶液，相当醋酸曲安奈德0. 25g，
余量的注射用水配制方法将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅 拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调PH至6. 0。加入处方量的醋酸曲安奈德包合 物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％= 3%， 醋酸曲安奈德％= 0. 025%实施例13-1将醋酸曲安奈德包合物替换为粒径为D90 ( ΙΟμπι的微粉，相当醋酸曲安奈德 0. 25g，其余配方与配制方法与实施例9同。实施例13-2乳膏剂聚维酮碘30g，丙三醇IOOg实施例3制得的醋酸曲安奈德包合物水溶液，相当于醋酸曲安奈德0. 25g油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_20 30g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，加入、聚维酮碘，将加热到70°C的油相成分加入到包 合物溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例14聚维酮碘稳定性实验实验药物的制备将实施例8 13与实施例8-1 13_1制得的药物组合物分别 分装于IOml溶液剂瓶中。将实施例8-2 13-2以及实施例8_3、9_3分别分装至IOg铝塑
复合管中。实验药物分组如下
权利要求
1.一种局部外用药物组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几 种适用于皮肤给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β-环糊精或其衍生物所包合。
2.如权利要求1所述的局部外用药物组合物，其特征是所述的聚维酮碘含量为 10%。
3.如权利要求1至2中任一所述的局部外用药物组合物，所述的糖皮质激素可 选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙 (Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、 氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可 龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松 龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼 松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马 泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。
4.如权利要求1至3任一所述的局部外用药物组合物，其特征是所述糖皮质激素的用 量为0. 01% 1%。
5.如权利要求1至4中任一所述的局部外用药物组合物，其特征是所述的β-环糊精 及其衍生物可选自羟丙基-β -环糊精、二羟基-β -环糊精，羟乙基-β -环糊精。
6.如权利要求1至5中任一所述的局部外用药物组合物，所述糖皮质激素与β-环糊 精及其衍生物的摩尔比为1 1 5。
7.如权利要求1至6中任一所述的局部外用药物组合物，所述的局部外用药物组合物 可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂。
8.如权利要求1至7中任一所述的局部外用药物组合物，所述的适用于局部外用给 药的辅料所述的药物组合物的适用于局部外用的辅料包括PH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化 齐U、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定 剂、水中的一种或几种。
9.如权利要求1至8中任一所述的局部外用药用组合物，所述糖皮质激素包含物的制 备方法如下将环糊精或其衍生物、糖皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中， 使其溶清，加入或不加稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素包合物的水溶液，所得包合 物水溶液可以直接用来配制本发明提供的局部外用药物组合物。
10.如权利要求1至9中任一所述的局部外用药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤炎 症药物中的应用。
全文摘要
含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的局部外用组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几种适用于皮肤给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β-环糊精或其衍生物所包合，所述的局部外用组合物，聚维酮碘含量为1％～10％。
文档编号A61K31/79GK102078611SQ20091022878
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司
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