含有聚维酮碘与糠酸莫米松的局部使用组合物的制作方法
专利名称：含有聚维酮碘与糠酸莫米松的局部使用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以聚维酮碘和糖皮质激素为活性成分的局部使用药物组合物。
背景技术：
皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎 (atopic dermatitis)荨麻疹Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤 炎症，引起皮肤变态反应的变应原有多种，其中病毒、真菌、细菌等感染引起皮肤炎症的重 要原因之一，袁伟等(变态反应性皮炎患者血清真菌特异性IgE的检测及其临床意义，遵义 医学院学报，2004年2月，24-25)公开了在136例过敏性皮炎患者中有96例被诊断为合并 真菌感染，该文献认为真菌感染是变应性皮炎等多种皮肤炎症中重要的致敏因素。糖皮质 激素广泛用于治疗皮肤炎症，但是由于糖皮质激素的免疫抑制作用，使得糖皮质激素在用 于治疗皮肤表面真菌感染造成的炎症时不但不能达到抗炎的效果，反而会使炎症加剧。影 响了糖皮质激素在治疗皮肤炎症时的应用。况且由于真菌等感染造成的变应性皮炎与非感 染性的变应性皮炎在表面症状上十分相似，如不采用显微镜检验很难分辨，因此在临床上 容易造成误诊，从而延误治疗。而对于皮肤真菌等感染造成的皮肤病，虽然在治疗上不使用 糖皮质激素，但由于真菌等微生物的致敏性，往往伴随有变应性皮肤炎症的发生，贾冬梅等 (皮质类固醇对真菌的影响，国外医学皮肤性病学分册，2003年第四卷第4期，201-203)公 开了在皮肤真菌感染实验中，在采用抗真菌药物治疗至感染消除后，动物往往还有炎性痂 存在，说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗。鼻炎是一种常见疾病，主要分为急性鼻炎、慢性鼻炎与变应性鼻炎等几种类型，其 中急性病鼻炎为鼻腔粘膜的急性炎症，主要病毒感染，并常继发细菌感染；慢性鼻炎往往由 急性鼻炎发展而来，与合并细菌继发感染、治疗不彻底和反复发作有关变应性鼻炎首选采用局部糖皮质激素进行治疗，对于病毒性或产生了继发感染的 急、慢性鼻炎，在治疗时往往要采用抗病毒或抗生素治疗，此外部分变应性鼻炎本身的变应 原也是病毒、真菌、细菌等微生物。许庚(非变应持续性鼻炎(慢性鼻炎)局部糖皮质激素 治疗新概念，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年7月第21卷第14期，636-638)认为糖皮 质激素也可以用于慢性鼻炎、鼻窦炎等鼻部炎症，但由于糖皮质激素本身作为一种免疫抑 制剂会造成局部免疫力的降低，有可能造成局部的真菌感染，因此殷明德(鼻用皮质类固 醇正确使用方法，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年1月第21卷第2期，49-50)认为鼻用 糖皮质激素在使用时，，对于呼吸道结核感染，未经处理的真菌、细菌、全身性病毒感染及眼 单纯疱疹的患者应慎用，长期用药患者应定期检查鼻黏膜以及鼻咽部有否并发真菌感染， 因此局部糖皮质激素在治疗鼻炎时的应用范围有很大限制，对于存在着病原微生物感染的 鼻炎都存在着使用禁忌，此外由于慢性鼻炎病原微生物的多样性，一般的抗生素在局部给 药治疗效果并不明显，并且错误的使用抗生素更容易带来许多潜在的副作用。聚维酮碘(PVP-I，简称PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与碘的复合物，又称碘伏，含 有效碘9 12%，是一种广谱的强力杀菌消毒剂，对病毒、细菌、真菌及霉菌孢子都有较强的杀灭作用。对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、简便。对组织基本无刺激性， 用于皮肤及粘膜消毒，如手术前清洗、手术部位及伤口消毒。其杀菌原理主要是通过释放游 离水合碘发挥杀菌作用，聚维酮具有亲水性，是将碘输送到细胞膜的载体，当复合物接触到 细胞壁后，释放出的游离碘与菌体蛋白的氨基酸结合，使其变性，同时氧化细菌原浆蛋白的 活性基团而使微生物迅速死亡。聚维酮碘溶液常见的使用浓度为0.1% 10%。现有聚维 酮碘制剂主要为聚维酮碘凝胶剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂，含量-10%不等(中国药典二 部2005版，823-8M)。邵仲义等(聚维酮碘溶液治疗足癣的疗效探讨，井R山学院学报(自 然科学)，2009年3月，105-106)用聚维酮碘溶液治疗足癣等皮肤真菌感染疾病。邵奕等 (聚维酮碘乳膏治疗足癣的临床研究，河北医学，2008年7月，785-786)也公开了用聚维酮 碘乳膏治疗足癣的临床研究。中国专利申请CN200780008873. 5公开了一种以糖皮质激素和聚维酮碘为活性成 分的眼用药物组合物，但该申请公开的组合物中，该申请中优选了聚维酮碘含量为0. 5% 2%，皮质激素含量为0. 005% 0. 02%的技术方案，但该申请中也指出，过高或过低的 聚维酮碘含量与不同的糖皮质激素的含量都会影响得到制剂的稳定性，中国专利申请 CN200910070061.4公开了一种采用聚维酮碘与环糊精包含糖皮质激素的药物组合物。该申 请说明书中表明采用皮质激素微粉与聚维酮碘制成的组合物稳定性较差，造成制剂产品有 效期短，难以满足生产和使用的要求。糠酸莫米松(CAS :83919-23-7, Mometasone Furoate)是美国先灵葆雅公司研 制生产的一种新的外用、非氟化类，但含有卤素的“强效”糖皮质类固醇激素制剂，于1987 年首先在美国上市。它在皮质类固醇激素结构的9位和21位上有氯原子，在17(2’ )位 上有一个糠酸酯(也可称为杂环)。它的化学结构式为9 α-21-双氯-11 β，17 α-双羟 基-16 α -甲基-孕烷-1，-二烯-3，20-二酮-17 (2’ )糠酸酯。广泛用于治疗皮肤疾病、 哮喘、变应性鼻炎等气道疾病。
发明内容
我们惊奇的发现，含有微粉化的糠酸莫米松微粉与聚维酮碘的药物组合物，在未 使用环糊精包合的情况下，也能够实现较好的稳定性和疗效。本发明提供了一种含有微粒化糠酸莫米松、聚维酮碘和一种或几种生理学上可接 受的适于局部应用的辅料的局部应用药物组合物。所述药物组合物，聚维酮碘含量为！^ 川^优选！^ 5 %，糠酸莫米松含量为 0. 01% 0. 1%，优选 0. 05% 0. 1%。本发明提供的局部使用药物组合物可以配制成乳膏剂、凝胶剂、混悬剂、喷雾剂等 所有适用于局部使用的制剂。所述的药物组合物的适用于局部使用的辅料包括但不仅限于 PH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调 节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂中的一种或几种，以及余量的水。所述辅料中的ρΗ调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及 其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、氨基丁三醇等。优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾中的一种。
所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、 甘露醇等，优选采用0. 4% -0. 9%的氯化钠。所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等，用量优选 0.1^-2 ^所述粘度调节剂也可以作为助悬剂。所述保湿剂可以举出但不仅限于于丙三醇、丙二醇、山梨醇，优选丙三醇。所述的 保湿剂用量优选4 % 10 %，特别优选5 %。所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊 金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，特别优选对羟基苯甲酸酯 (尼泊金)，所述的抗菌防腐剂用量优选为0.1 %。所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧 乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基 醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、平平加a-20泊洛沙姆、泰洛沙泊，用量优选为 0. 2%。本发明提供的药物组合物的pH选自5-7。当本发明所述局部使用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变 调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为 药物组合物重量的0. 1%，优选0.2%至0.5%。当本发明所述的局部使用药物组合物制成乳膏剂时，所述的辅料还含有保湿剂、 油相成分20% 30%，所述保湿剂包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇，用量为 15%，优选甘油，所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或 几种。所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几 种，所述的高级醇为16 22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述油相成分 用量为 15%。所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优 选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5% 20%。所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类 乳化剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用 量为1 18%，优选皂类乳化剂用量为0. 5% 10%，聚氧乙醚类乳化剂用量为0. 5% 8%。所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为 相对药物组合物的重量百分比。本发明使用的糠酸莫米松优选微粉化成微粉化成D90 < 50 μ m的微粒。所述的药物组合物可以用以下方法配制糠酸莫米松混悬液的配制将糠酸莫米松、水、粘度调节剂置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；取适量的注射用水，加入处方量的其他辅料溶解搅勻，加入处方量的聚维酮碘溶 解，与糠酸莫米松混悬液混合，补加注射用水至处方量，分装即得。
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当所述药物组合物制备成乳膏剂时，可以用以下方法配制(1)油相的配制取处方量的作为油相成分加热至熔化(60°C 90°C)，所述的抗菌防腐剂(必要时 可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制糠酸莫米松混悬液加热到60 90°C，加入处方量的聚维酮碘溶解，将加热到同样 温度的保湿剂加入到包合物水溶液中，混勻，再将加热到60 90°C的油相成分加入到包合 物水溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。当所述药物组合物制备成凝胶剂时，当本发明所述局部使用药物组合物制成凝胶 剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡 波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0. 1%，优选0. 2%至0. 5%。为了避免在制备药物组合物的过程中物料的降解，优选使用惰性气体，例如氦或 氮气清洗所有的溶液，并在惰性气体氛围下进行所有的步骤。本发明提供的药物组合物可以配制称为不同的剂型，可以按照“药剂学(第五 版)”(崔福德，人民卫生出版社，2005年11月)中公开的配方和工艺制备。所述本发明还公开了所述局部药物组合物在制备治疗人或动物皮肤炎症或感染性炎 症药物中的应用。本发明还公开了所述局部药物组合物在制备治疗人或动物鼻部炎症或感染性炎 症药物中的应用。所述乳膏剂、凝胶剂、混悬剂、喷雾剂等所有适用于局部使用的制剂既可 以制成皮肤用制剂，又可以制备成为鼻用制剂。所发明提供的局部使用药物组合物，通过优选了 21位为氯原子取代的糖皮质激 素——糠酸莫米松，克服了现有技术中糖皮质激素与聚维酮碘制剂无法稳定存在的偏见， 在未添加其他稳定剂的情况下将糠酸莫米松微粉和聚维酮碘直接制成了复方制剂，并且所 得制剂的稳定性较高，能够满足中国药典2005版中的要求。而将聚维酮碘与糖皮质激素制 成复方可以在治疗感染引起的局部炎症时，在杀灭引起感染的病原体的同时，通过糖皮质 激素的抗炎作用，及时的治疗对病原产生的变态反应而造成的炎症，在治疗时能够产生协 同效果，避免了单纯应用聚维酮碘治疗时因变态反应造成的炎症反应消除较慢的缺点，也 克服了糖皮质激素不能应用于真菌感染造成的皮肤炎症的禁忌。特别对于我国目前变应性 皮炎经常合并真菌感染的临床实践和真菌感染与非感染的皮肤炎症误诊的现实来说，在提 高了疗效的同时，扩大了适用范围，降低了误诊的发生率。同理，本发明提供的药用组合物 在作为鼻用制剂时，不但适用于变应性鼻炎，还适用于病毒、细菌或真菌感染产生的鼻炎、 鼻窦炎，与单纯鼻用糖皮质激素制剂相比，克服了对于感染性鼻炎的使用禁忌，适应症范围 更广。
具体实施例方式本发明提供的实施例中配制的药用组合物均以IOOOg计。所使用的糠酸莫米松为 微粉化的微粒，采用流能磨粉碎至粒径为D90 < 50 μ m的微粉实施例1糠酸莫米松水混悬液的制备糠酸莫米松0. Ig聚乙烯吡咯烷酮5g聚维酮碘IOg
注射用水至IOOOg水相配制取处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘、聚乙烯吡咯烷酮，溶于500ml水中， 搅拌或超声至均勻，加入至处方量水即得。糠酸莫米松％= 0.01%，聚维酮碘1%，将 得到的混悬液分装至喷雾剂瓶中可以制成鼻喷剂实施例2糠酸莫米松水混悬液的制备
糠酸莫米松0. 5g聚乙烯吡咯烷酮IOg聚维酮碘30g
注射用水至IOOOg
按照实施例1的方法配制，即得。糠酸莫米松％= 0.05%，聚丨准酮碘％= 3%
将得到的混悬液分装至喷雾剂瓶中可以制成鼻喷剂
实施例3糠酸莫米松水混悬液的制备
糠酸莫米松Ig聚乙烯吡咯烷酮IOg聚维酮碘50g
注射用水至IOOOg
按照实施例1的方法配制，即得。糠酸莫米松％= 0. 1%，聚绅■酮碘％= 5%
将得到的混悬液分装至喷雾剂瓶中可以制成鼻喷剂
实施例4糠酸莫米松水混悬液的制备
糠酸莫米松Ig聚乙烯吡咯烷酮IOg聚维酮碘IOOg
注射用水至IOOOg
按照实施例1的方法配制，即得。糠酸莫米松％= 0. 1%，聚绅■酮碘％= 10%
将得到的混悬液分装至喷雾剂瓶中可以制成鼻喷剂
实施例5-1乳膏剂
聚维酮碘10g，丙三醇50g聚乙烯吡咯烷酮IOg
糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg
油相成分
白凡士林60g十八醇30g液状石蜡30g单硬脂酸甘油酯50g平平加a-2010g
(1)油相的配制
取处方量的油相成分加热至70°C，加入溶解在适量有机溶剂中的，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。
(2)混悬液的配制
取处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘、聚乙烯吡咯烷酮，溶于500ml水中，搅拌或超
声至均勻，加入至处方量水即得。(3)乳膏的配制混悬液加热到65°C，将加热到70°C的油相成分加入到包合物溶液中，边加入边搅 拌均勻至冷凝即得。糠酸莫米松％= 0. 1%，聚维酮碘1%实施例5-2凝胶剂的制备聚维酮碘10g，丙三醇50ml，卡波姆934 5g糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加入 到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘分散于适量水中，缓缓加入到凝胶 基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。糠酸莫米松％=0. 1%，聚维酮碘％= 1%实施例6-1乳膏剂的制备聚维酮碘30g，丙三醇120g聚乙烯吡咯烷酮IOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg油相的配方白凡士林30g十八醇120g液状石蜡IOg单硬脂酸甘油酯20g平平加a_2050g配制按照实施例5-1的方法配制成乳膏剂，糠酸莫米松％ = 0. 1 %，聚维酮碘％ = 3 %。实施例6-2凝胶剂的制备聚维酮碘30g，丙三醇50ml，卡波姆934 IOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加 入到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘、分散于适量水中，缓缓加入到 凝胶基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。糠酸莫米 松％= 0. 1%，聚维酮碘％= 3%。实施例7-1乳膏剂的配制聚维酮碘50g，丙三醇IOOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_2030g配制按照实施例5的方法配制成乳膏剂，糠酸莫米松％= 0. 1%，聚维酮碘5%实施例7-2凝胶剂的制备聚维酮碘50g，丙三醇50ml，卡波姆934 7g糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加入 到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘分散于适量水中，缓缓加入到凝胶 基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。糠酸莫米松％ =0. 1%，聚维酮碘％= 5%。实施例8-1、乳膏剂的配制聚维酮碘80g，丙三醇IOOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_20 30g按照实施例5的方法配制成乳膏剂，糠酸莫米松％= 0. 1%，聚维酮碘％= 8%实施例8-2凝胶剂聚维酮碘80g，丙三醇50ml，卡波姆934 IOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加入到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘分散于适量水中，缓缓加入到凝胶 基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。糠酸莫米松％ =0. 1%，聚维酮碘％= 8%实施例9-1乳膏剂聚维酮碘100g，丙三醇IOOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg油相的配方白凡士林90g 十八醇60g 液状石蜡60g 单硬脂酸甘油酯IOg 平平加 a-2030g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，将加热到70°C的油相成分加入到包合物溶液中，边加 入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例9-2凝胶剂聚维酮碘100g，丙三醇50ml，卡波姆93410g糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加入 到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘分散于适量水中，缓缓加入到凝胶 基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。实施例10聚维酮碘稳定性实验实验药物的制备将实施例1-4制得的药物组合物分别分装于IOml溶液剂瓶中。 将实施例9-1和9-2制得的组合物分别分装至IOg铝塑复合管中。实验药物分组如下
权利要求
1.一种含有糠酰莫米松与聚维酮碘的局部应用药物组合物，含有一种或几种生理学上 可接受的适于局部应用的辅料，其特征是，所述的糠酸莫米松是微粉化的微粒。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的聚维酮碘含量为1% 10%，糠酸 莫米松含量为0.01% 0. 1%。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是所述的聚维酮碘含量优选为 5%。
4.如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征是所述的糠酸莫米松含量为0.05% 0.1%。
5.如权利要求1至4中任一所述的药物组合物，所述的药物组合物可以乳膏剂、凝胶 剂、混悬液剂、喷雾剂。
6.如权利要求1至5中任一所述的药物组合物，所述的适用于局部应用的辅料包括但 不仅限于PH调节剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节 剂、稳定剂中的一种或几种，以及余量的水。
7.如权利要求1-15任一所述的药物组合物，其特征是所述组合物是凝胶剂时，还包括 流变调节剂，所述的流变调节剂是卡波姆树脂。
8.如权利要求16所述的药物组合物，其特征是所述的卡波姆树脂为卡波姆934和/或 卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0. 1% 1%。
9.如权利要求1至19中任一所述的药用组合物，在制备人或动物鼻部炎症药物中的应用。
10.如权利要求1至19中任一所述的药用组合物，在制备人或动物皮肤性炎症药物中 的应用。
全文摘要
含有聚维酮碘与糠酸莫米松的局部使用组合物，含有微粒化糠酸莫米松、聚维酮碘和一种或几种生理学上可接受的适于局部应用的辅料的局部应用药物组合物，所述药物组合物，聚维酮碘含量为1％～10％，糠酸莫米松含量为0.01％～0.1％。
文档编号A61P37/08GK102078326SQ20091022878
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司
技术领域：
本发明涉及一种以聚维酮碘和糖皮质激素为活性成分的局部使用药物组合物。
背景技术：
皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎 (atopic dermatitis)荨麻疹Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤 炎症，引起皮肤变态反应的变应原有多种，其中病毒、真菌、细菌等感染引起皮肤炎症的重 要原因之一，袁伟等(变态反应性皮炎患者血清真菌特异性IgE的检测及其临床意义，遵义 医学院学报，2004年2月，24-25)公开了在136例过敏性皮炎患者中有96例被诊断为合并 真菌感染，该文献认为真菌感染是变应性皮炎等多种皮肤炎症中重要的致敏因素。糖皮质 激素广泛用于治疗皮肤炎症，但是由于糖皮质激素的免疫抑制作用，使得糖皮质激素在用 于治疗皮肤表面真菌感染造成的炎症时不但不能达到抗炎的效果，反而会使炎症加剧。影 响了糖皮质激素在治疗皮肤炎症时的应用。况且由于真菌等感染造成的变应性皮炎与非感 染性的变应性皮炎在表面症状上十分相似，如不采用显微镜检验很难分辨，因此在临床上 容易造成误诊，从而延误治疗。而对于皮肤真菌等感染造成的皮肤病，虽然在治疗上不使用 糖皮质激素，但由于真菌等微生物的致敏性，往往伴随有变应性皮肤炎症的发生，贾冬梅等 (皮质类固醇对真菌的影响，国外医学皮肤性病学分册，2003年第四卷第4期，201-203)公 开了在皮肤真菌感染实验中，在采用抗真菌药物治疗至感染消除后，动物往往还有炎性痂 存在，说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗。鼻炎是一种常见疾病，主要分为急性鼻炎、慢性鼻炎与变应性鼻炎等几种类型，其 中急性病鼻炎为鼻腔粘膜的急性炎症，主要病毒感染，并常继发细菌感染；慢性鼻炎往往由 急性鼻炎发展而来，与合并细菌继发感染、治疗不彻底和反复发作有关变应性鼻炎首选采用局部糖皮质激素进行治疗，对于病毒性或产生了继发感染的 急、慢性鼻炎，在治疗时往往要采用抗病毒或抗生素治疗，此外部分变应性鼻炎本身的变应 原也是病毒、真菌、细菌等微生物。许庚(非变应持续性鼻炎(慢性鼻炎)局部糖皮质激素 治疗新概念，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年7月第21卷第14期，636-638)认为糖皮 质激素也可以用于慢性鼻炎、鼻窦炎等鼻部炎症，但由于糖皮质激素本身作为一种免疫抑 制剂会造成局部免疫力的降低，有可能造成局部的真菌感染，因此殷明德(鼻用皮质类固 醇正确使用方法，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年1月第21卷第2期，49-50)认为鼻用 糖皮质激素在使用时，，对于呼吸道结核感染，未经处理的真菌、细菌、全身性病毒感染及眼 单纯疱疹的患者应慎用，长期用药患者应定期检查鼻黏膜以及鼻咽部有否并发真菌感染， 因此局部糖皮质激素在治疗鼻炎时的应用范围有很大限制，对于存在着病原微生物感染的 鼻炎都存在着使用禁忌，此外由于慢性鼻炎病原微生物的多样性，一般的抗生素在局部给 药治疗效果并不明显，并且错误的使用抗生素更容易带来许多潜在的副作用。聚维酮碘(PVP-I，简称PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与碘的复合物，又称碘伏，含 有效碘9 12%，是一种广谱的强力杀菌消毒剂，对病毒、细菌、真菌及霉菌孢子都有较强的杀灭作用。对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、简便。对组织基本无刺激性， 用于皮肤及粘膜消毒，如手术前清洗、手术部位及伤口消毒。其杀菌原理主要是通过释放游 离水合碘发挥杀菌作用，聚维酮具有亲水性，是将碘输送到细胞膜的载体，当复合物接触到 细胞壁后，释放出的游离碘与菌体蛋白的氨基酸结合，使其变性，同时氧化细菌原浆蛋白的 活性基团而使微生物迅速死亡。聚维酮碘溶液常见的使用浓度为0.1% 10%。现有聚维 酮碘制剂主要为聚维酮碘凝胶剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂，含量-10%不等(中国药典二 部2005版，823-8M)。邵仲义等(聚维酮碘溶液治疗足癣的疗效探讨，井R山学院学报(自 然科学)，2009年3月，105-106)用聚维酮碘溶液治疗足癣等皮肤真菌感染疾病。邵奕等 (聚维酮碘乳膏治疗足癣的临床研究，河北医学，2008年7月，785-786)也公开了用聚维酮 碘乳膏治疗足癣的临床研究。中国专利申请CN200780008873. 5公开了一种以糖皮质激素和聚维酮碘为活性成 分的眼用药物组合物，但该申请公开的组合物中，该申请中优选了聚维酮碘含量为0. 5% 2%，皮质激素含量为0. 005% 0. 02%的技术方案，但该申请中也指出，过高或过低的 聚维酮碘含量与不同的糖皮质激素的含量都会影响得到制剂的稳定性，中国专利申请 CN200910070061.4公开了一种采用聚维酮碘与环糊精包含糖皮质激素的药物组合物。该申 请说明书中表明采用皮质激素微粉与聚维酮碘制成的组合物稳定性较差，造成制剂产品有 效期短，难以满足生产和使用的要求。糠酸莫米松(CAS :83919-23-7, Mometasone Furoate)是美国先灵葆雅公司研 制生产的一种新的外用、非氟化类，但含有卤素的“强效”糖皮质类固醇激素制剂，于1987 年首先在美国上市。它在皮质类固醇激素结构的9位和21位上有氯原子，在17(2’ )位 上有一个糠酸酯(也可称为杂环)。它的化学结构式为9 α-21-双氯-11 β，17 α-双羟 基-16 α -甲基-孕烷-1，-二烯-3，20-二酮-17 (2’ )糠酸酯。广泛用于治疗皮肤疾病、 哮喘、变应性鼻炎等气道疾病。
发明内容
我们惊奇的发现，含有微粉化的糠酸莫米松微粉与聚维酮碘的药物组合物，在未 使用环糊精包合的情况下，也能够实现较好的稳定性和疗效。本发明提供了一种含有微粒化糠酸莫米松、聚维酮碘和一种或几种生理学上可接 受的适于局部应用的辅料的局部应用药物组合物。所述药物组合物，聚维酮碘含量为！^ 川^优选！^ 5 %，糠酸莫米松含量为 0. 01% 0. 1%，优选 0. 05% 0. 1%。本发明提供的局部使用药物组合物可以配制成乳膏剂、凝胶剂、混悬剂、喷雾剂等 所有适用于局部使用的制剂。所述的药物组合物的适用于局部使用的辅料包括但不仅限于 PH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调 节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂中的一种或几种，以及余量的水。所述辅料中的ρΗ调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及 其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、氨基丁三醇等。优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾中的一种。
所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、 甘露醇等，优选采用0. 4% -0. 9%的氯化钠。所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等，用量优选 0.1^-2 ^所述粘度调节剂也可以作为助悬剂。所述保湿剂可以举出但不仅限于于丙三醇、丙二醇、山梨醇，优选丙三醇。所述的 保湿剂用量优选4 % 10 %，特别优选5 %。所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊 金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，特别优选对羟基苯甲酸酯 (尼泊金)，所述的抗菌防腐剂用量优选为0.1 %。所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧 乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基 醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、平平加a-20泊洛沙姆、泰洛沙泊，用量优选为 0. 2%。本发明提供的药物组合物的pH选自5-7。当本发明所述局部使用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变 调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为 药物组合物重量的0. 1%，优选0.2%至0.5%。当本发明所述的局部使用药物组合物制成乳膏剂时，所述的辅料还含有保湿剂、 油相成分20% 30%，所述保湿剂包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇，用量为 15%，优选甘油，所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或 几种。所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几 种，所述的高级醇为16 22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述油相成分 用量为 15%。所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优 选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5% 20%。所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类 乳化剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用 量为1 18%，优选皂类乳化剂用量为0. 5% 10%，聚氧乙醚类乳化剂用量为0. 5% 8%。所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为 相对药物组合物的重量百分比。本发明使用的糠酸莫米松优选微粉化成微粉化成D90 < 50 μ m的微粒。所述的药物组合物可以用以下方法配制糠酸莫米松混悬液的配制将糠酸莫米松、水、粘度调节剂置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；取适量的注射用水，加入处方量的其他辅料溶解搅勻，加入处方量的聚维酮碘溶 解，与糠酸莫米松混悬液混合，补加注射用水至处方量，分装即得。
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当所述药物组合物制备成乳膏剂时，可以用以下方法配制(1)油相的配制取处方量的作为油相成分加热至熔化(60°C 90°C)，所述的抗菌防腐剂(必要时 可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制糠酸莫米松混悬液加热到60 90°C，加入处方量的聚维酮碘溶解，将加热到同样 温度的保湿剂加入到包合物水溶液中，混勻，再将加热到60 90°C的油相成分加入到包合 物水溶液中，边加入边搅拌均勻至冷凝即得。当所述药物组合物制备成凝胶剂时，当本发明所述局部使用药物组合物制成凝胶 剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡 波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0. 1%，优选0. 2%至0. 5%。为了避免在制备药物组合物的过程中物料的降解，优选使用惰性气体，例如氦或 氮气清洗所有的溶液，并在惰性气体氛围下进行所有的步骤。本发明提供的药物组合物可以配制称为不同的剂型，可以按照“药剂学(第五 版)”(崔福德，人民卫生出版社，2005年11月)中公开的配方和工艺制备。所述本发明还公开了所述局部药物组合物在制备治疗人或动物皮肤炎症或感染性炎 症药物中的应用。本发明还公开了所述局部药物组合物在制备治疗人或动物鼻部炎症或感染性炎 症药物中的应用。所述乳膏剂、凝胶剂、混悬剂、喷雾剂等所有适用于局部使用的制剂既可 以制成皮肤用制剂，又可以制备成为鼻用制剂。所发明提供的局部使用药物组合物，通过优选了 21位为氯原子取代的糖皮质激 素——糠酸莫米松，克服了现有技术中糖皮质激素与聚维酮碘制剂无法稳定存在的偏见， 在未添加其他稳定剂的情况下将糠酸莫米松微粉和聚维酮碘直接制成了复方制剂，并且所 得制剂的稳定性较高，能够满足中国药典2005版中的要求。而将聚维酮碘与糖皮质激素制 成复方可以在治疗感染引起的局部炎症时，在杀灭引起感染的病原体的同时，通过糖皮质 激素的抗炎作用，及时的治疗对病原产生的变态反应而造成的炎症，在治疗时能够产生协 同效果，避免了单纯应用聚维酮碘治疗时因变态反应造成的炎症反应消除较慢的缺点，也 克服了糖皮质激素不能应用于真菌感染造成的皮肤炎症的禁忌。特别对于我国目前变应性 皮炎经常合并真菌感染的临床实践和真菌感染与非感染的皮肤炎症误诊的现实来说，在提 高了疗效的同时，扩大了适用范围，降低了误诊的发生率。同理，本发明提供的药用组合物 在作为鼻用制剂时，不但适用于变应性鼻炎，还适用于病毒、细菌或真菌感染产生的鼻炎、 鼻窦炎，与单纯鼻用糖皮质激素制剂相比，克服了对于感染性鼻炎的使用禁忌，适应症范围 更广。
具体实施例方式本发明提供的实施例中配制的药用组合物均以IOOOg计。所使用的糠酸莫米松为 微粉化的微粒，采用流能磨粉碎至粒径为D90 < 50 μ m的微粉实施例1糠酸莫米松水混悬液的制备糠酸莫米松0. Ig聚乙烯吡咯烷酮5g聚维酮碘IOg
注射用水至IOOOg水相配制取处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘、聚乙烯吡咯烷酮，溶于500ml水中， 搅拌或超声至均勻，加入至处方量水即得。糠酸莫米松％= 0.01%，聚维酮碘1%，将 得到的混悬液分装至喷雾剂瓶中可以制成鼻喷剂实施例2糠酸莫米松水混悬液的制备
糠酸莫米松0. 5g聚乙烯吡咯烷酮IOg聚维酮碘30g
注射用水至IOOOg
按照实施例1的方法配制，即得。糠酸莫米松％= 0.05%，聚丨准酮碘％= 3%
将得到的混悬液分装至喷雾剂瓶中可以制成鼻喷剂
实施例3糠酸莫米松水混悬液的制备
糠酸莫米松Ig聚乙烯吡咯烷酮IOg聚维酮碘50g
注射用水至IOOOg
按照实施例1的方法配制，即得。糠酸莫米松％= 0. 1%，聚绅■酮碘％= 5%
将得到的混悬液分装至喷雾剂瓶中可以制成鼻喷剂
实施例4糠酸莫米松水混悬液的制备
糠酸莫米松Ig聚乙烯吡咯烷酮IOg聚维酮碘IOOg
注射用水至IOOOg
按照实施例1的方法配制，即得。糠酸莫米松％= 0. 1%，聚绅■酮碘％= 10%
将得到的混悬液分装至喷雾剂瓶中可以制成鼻喷剂
实施例5-1乳膏剂
聚维酮碘10g，丙三醇50g聚乙烯吡咯烷酮IOg
糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg
油相成分
白凡士林60g十八醇30g液状石蜡30g单硬脂酸甘油酯50g平平加a-2010g
(1)油相的配制
取处方量的油相成分加热至70°C，加入溶解在适量有机溶剂中的，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。
(2)混悬液的配制
取处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘、聚乙烯吡咯烷酮，溶于500ml水中，搅拌或超
声至均勻，加入至处方量水即得。(3)乳膏的配制混悬液加热到65°C，将加热到70°C的油相成分加入到包合物溶液中，边加入边搅 拌均勻至冷凝即得。糠酸莫米松％= 0. 1%，聚维酮碘1%实施例5-2凝胶剂的制备聚维酮碘10g，丙三醇50ml，卡波姆934 5g糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加入 到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘分散于适量水中，缓缓加入到凝胶 基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。糠酸莫米松％=0. 1%，聚维酮碘％= 1%实施例6-1乳膏剂的制备聚维酮碘30g，丙三醇120g聚乙烯吡咯烷酮IOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg油相的配方白凡士林30g十八醇120g液状石蜡IOg单硬脂酸甘油酯20g平平加a_2050g配制按照实施例5-1的方法配制成乳膏剂，糠酸莫米松％ = 0. 1 %，聚维酮碘％ = 3 %。实施例6-2凝胶剂的制备聚维酮碘30g，丙三醇50ml，卡波姆934 IOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加 入到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘、分散于适量水中，缓缓加入到 凝胶基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。糠酸莫米 松％= 0. 1%，聚维酮碘％= 3%。实施例7-1乳膏剂的配制聚维酮碘50g，丙三醇IOOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_2030g配制按照实施例5的方法配制成乳膏剂，糠酸莫米松％= 0. 1%，聚维酮碘5%实施例7-2凝胶剂的制备聚维酮碘50g，丙三醇50ml，卡波姆934 7g糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加入 到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘分散于适量水中，缓缓加入到凝胶 基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。糠酸莫米松％ =0. 1%，聚维酮碘％= 5%。实施例8-1、乳膏剂的配制聚维酮碘80g，丙三醇IOOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg油相的配方白凡士林90g十八醇60g液状石蜡60g单硬脂酸甘油酯IOg平平加a_20 30g按照实施例5的方法配制成乳膏剂，糠酸莫米松％= 0. 1%，聚维酮碘％= 8%实施例8-2凝胶剂聚维酮碘80g，丙三醇50ml，卡波姆934 IOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加入到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘分散于适量水中，缓缓加入到凝胶 基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。糠酸莫米松％ =0. 1%，聚维酮碘％= 8%实施例9-1乳膏剂聚维酮碘100g，丙三醇IOOg糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg油相的配方白凡士林90g 十八醇60g 液状石蜡60g 单硬脂酸甘油酯IOg 平平加 a-2030g配制(1)油相的配制取处方量的油相成分加热至70°C，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中，边加入边搅拌至均勻即得。(2)乳膏的配制将包合物溶液加热到65°C，将加热到70°C的油相成分加入到包合物溶液中，边加 入边搅拌均勻至冷凝即得。实施例9-2凝胶剂聚维酮碘100g，丙三醇50ml，卡波姆93410g糠酸莫米松Ig注射用水至IOOOg取处方量的卡波姆934加入甘油，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，缓加入 到凝胶基质中搅勻，再将处方量的糠酸莫米松、聚维酮碘分散于适量水中，缓缓加入到凝胶 基质中搅勻，用适量lmol/L的氢氧化钠调pH值至5. 5，加入余量的水即得。实施例10聚维酮碘稳定性实验实验药物的制备将实施例1-4制得的药物组合物分别分装于IOml溶液剂瓶中。 将实施例9-1和9-2制得的组合物分别分装至IOg铝塑复合管中。实验药物分组如下
权利要求
1.一种含有糠酰莫米松与聚维酮碘的局部应用药物组合物，含有一种或几种生理学上 可接受的适于局部应用的辅料，其特征是，所述的糠酸莫米松是微粉化的微粒。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的聚维酮碘含量为1% 10%，糠酸 莫米松含量为0.01% 0. 1%。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是所述的聚维酮碘含量优选为 5%。
4.如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征是所述的糠酸莫米松含量为0.05% 0.1%。
5.如权利要求1至4中任一所述的药物组合物，所述的药物组合物可以乳膏剂、凝胶 剂、混悬液剂、喷雾剂。
6.如权利要求1至5中任一所述的药物组合物，所述的适用于局部应用的辅料包括但 不仅限于PH调节剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节 剂、稳定剂中的一种或几种，以及余量的水。
7.如权利要求1-15任一所述的药物组合物，其特征是所述组合物是凝胶剂时，还包括 流变调节剂，所述的流变调节剂是卡波姆树脂。
8.如权利要求16所述的药物组合物，其特征是所述的卡波姆树脂为卡波姆934和/或 卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0. 1% 1%。
9.如权利要求1至19中任一所述的药用组合物，在制备人或动物鼻部炎症药物中的应用。
10.如权利要求1至19中任一所述的药用组合物，在制备人或动物皮肤性炎症药物中 的应用。
全文摘要
含有聚维酮碘与糠酸莫米松的局部使用组合物，含有微粒化糠酸莫米松、聚维酮碘和一种或几种生理学上可接受的适于局部应用的辅料的局部应用药物组合物，所述药物组合物，聚维酮碘含量为1％～10％，糠酸莫米松含量为0.01％～0.1％。
文档编号A61P37/08GK102078326SQ20091022878
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司
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