一种丁酸氢化可的松乳膏的制作方法

专利名称：：一种丁酸氢化可的松乳膏的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种留体皮质激素乳膏，尤其是涉及一种丁酸氢化可的松乳膏。
背景技术：
：丁酸氢化可的松(Hydrocortisone-17-butyrate,CAS13609-67-1)是甾体皮质激素的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在氢化可的松分子上引入了17-丁酸酯，使得丁酸氢化可的松的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，同时保留了氢化可的松副作用较轻的优点，是一种可以用于儿童的外用甾体皮质激素。现有外用制剂主要丁酸氢化可的松乳膏(商品名尤卓尔，天津药业集团有限公司生产，1994年在中国上市)，在丁酸氢化可的松乳膏的说明书(http//www.kingyork.biz/2009/0312/446,html)中公开了其使用的辅料为，甘油、丙二醇、凡士林、十八醇、液状石蜡、平平加A-20、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯(防腐剂)、纯化水。经过我们实验发现丁酸氢化可的松乳膏中在储存过程中所产生的杂质主要是21-丁酸氢化可的松，产生该杂质的主要原因是17位酯基在储存过程中发生了水解，并与21位羟基发生类似酯交换反应而成为氢化可的松-21-丁酸酯。美国专利申请US20040152682A1说明书第二页表3中也公开了丁酸氢化可的松制剂稳定性实验中主要的杂质酯交换产生的氢化可的松-21-丁酸酯(HCB-21)，现有的制剂工艺与配方下，酯交换反应发生的速度较快，产生的杂质较多，对产品的稳定性产生加大的干扰，同时由于杂质的产生对产品的疗效也产生了一定的影响。众所周知(马军营，羧酸酯水解的类型及影响因素，《信阳师范学院学报自然科学版》，1998年11卷4期，417-421)叔醇酯丁酸氢化可的松在酸性或碱性条件下都可以进行水解，但是由于不同的PH值会对酯水解速度产生较大的影响。另外，丁酸氢化可的松乳膏在我国各地均有销售，由于我国不同季节、不同地区室温差距较大(10-30°C)，市售的丁酸氢化可的松乳膏在不同室温变化较大时，黏稠度变化较大，在使用时容易造成不便。
发明内容为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种新配方的丁酸氢化可的松乳膏，通过优选所得制剂的PH范围和PH缓冲剂的离子强度，在抑制17-酯的解离同时，也抑制了酯交换反应的进行，更令人意外的是制剂的黏稠度在不同室温变化较大时改变较小，从而提高了制剂的稳定性，减少了患者使用中的不便。本发明提供了的一种丁酸氢化可的松乳膏，由作为油相成分的固体、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、PH缓冲剂、防腐剂和余量的水等可药用的辅料构成，其特征在于所述乳膏剂的的PH值为5.2-5.8。所述乳膏剂中含有的作为活性成分的丁酸氢化可的松0.05-0.2%；优选0.1%。所述乳膏剂中含有的作为油相成分的固体的用量为3%20%，选自高级醇(16-22个碳原子的一元醇)中的一种或几种，所述高级醇选优十六醇和/或十八醇；所述乳膏剂中含有的稠度调节剂，用量为5%20%。选自凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，所述乳膏剂中含有的保湿剂的用量为3%10%，选自多元醇类化合物，优选甘油和/或丙二醇；所述保湿剂还可以作为分散丁酸氢化可的松原料药的溶剂。所述乳膏剂中含有的乳化剂用量为1_10%，可选自聚氧乙烯醚衍生物，优选平平加A-20；所述乳膏剂中含有的防腐剂用量为0.05-0.2%，选自尼泊金类防腐剂，优选尼泊金乙酯，所述的PH调节剂优选柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂；所述乳膏中还可以加入稳定剂，优选但不仅限于乙二胺四醋酸二钠，稳定剂的用量为0.05%0.3%；本发明提供了的丁酸氢化可的松乳膏，其配方优选由以下重量百分比的原料组成丁酸氢化可的松0.1%，白凡士林3-10%，十八醇3-10%，液体石蜡3-10%，平平加A-201%5%，甘油1-5%，丙二醇1-5%、，尼泊金乙酯0.1%，柠檬酸和柠檬酸钠共计1-3%，余量为水，柠檬酸(C6H8O7^H2O)柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2Η20)=11.5-12.0(重量比)。本发明技术方案中使用的柠檬酸是C6H8O7·H2O,柠檬酸钠Na3C6H5O7·2Η20本发明技术方案中的百分比为占乳膏重量的重量百分比。所述的高级醇在基质中也同时起到表面活性剂的作用。本发明提供了一种丁酸氢化可的松乳膏的配制方法如下(1)油相配制取用于油相基质的固体、稠度调节剂、乳化剂加热熔融成为溶液，温度保持在70-90°C；(2)水相配制将调节好PH值的水混合，加热，搅拌均勻温度保持在70-90°C;将丁酸氢化可的松微粉均勻分散于作为溶剂的保湿剂中，然后加入水中搅拌均勻。温度保持在70-900C；(3)合相将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在70-90°C，搅拌10-30min，冷却成膏。按本发明所配的4批乳膏(按照实施例1)，分别在不同温度调节下按照按照《中国药典》2005年版二部方法测定动力黏度，采用NDJ-I型旋转式黏度计，以4号转子，转速为每分钟6转。测试结果如表1:表1两种丁酸氢化可的松乳膏黏度测试结果动力粘度(mPa.S)温度/°C市售乳膏实施例1实施例2实施例3实施例4104300380037003750375020310033503300320032503024002800290028502950甄少立(均勻设计探讨平平0乳膏基质的塑粘度，海峡药学2009年第21卷第1期，29-30)认为，乳膏剂的适合的黏度为3200mPa.S，结果表明，与现有的丁酸氢化可的松乳膏相比，本发明实施方式提供的乳膏在10-30°C下的黏度更接近理想的乳膏剂黏度，并且随黏度随温度变化更小，性质更为稳定。这一合适的黏稠度是乳膏不分层、主药不析出的保证。10-30°C是我国居民室内温度范围，也是药品制剂储藏可能使用的温度范围，与现有的乳膏相比，本发明提供的乳膏剂在该温度范围内，黏度变化较小，更能基本保持原有的涂布性能，更能在较大的温度范围内保持良好的涂布性能，从而更能适应我国居民居室的温度范围。从而更利于储存和使用。本发明提供的全新的丁酸氢化可的松乳膏和市售丁酸氢化可的松乳膏相比，质量稳定性要好。我们按照《中国药典》2005年版二部的软膏制剂的稳定性考察方法，对自制的全新的丁酸氢化可的松乳膏和市售商品进行了长期和加速的稳定性考察，样品来自实施例14，每个实施例制得的乳膏和新生产的市售乳膏(批号是200603154天津药业集团有限公司生产，生产日期2006年9月13日)进行比较，每组样本量为45支，规格为IOg/支，铝塑管包装，主要对液相含量和HCB-21含量进行检测，检测方法按照仲维高(HPLC法测定丁酸氢化可的松软膏中丁酸氢化可的松，(淮海医药，2006年9月第24卷第5期，428-429)公开的方法进行检测，每次取样量为5只。检测仪器日本岛津LC-IOA高效液相色谱仪；SPD-10A紫外检测器色谱条件色谱柱，岛津CIS-ODS柱(150mmX4.6mm,5μm)；流动相，甲醇水乙醚(62382)；流速1.Oml/min；进样量，20μL；柱温，室温；检测波长，UV240nm。理论塔板数按丁酸氢化可的松计算应不低于2000。丁酸氢化可的松的峰与相邻杂质峰的分离度符合要求。对照品溶液的制备，精密称取丁酸氢化可的松对照品((含量测定用，中国生物制品检定所提供)12.Omg，用流动相溶解，并定容至100ml，摇勻。即是浓度为每Iml约含0.120mg的溶液。样品溶液的制备取样品乳膏约3.Og。精密称定，置50ml量瓶中。加甲醇适量，置80°C水溶中，加热使溶解，放冷至室温，加甲醇稀释至刻度，摇勻。置冰浴中冷却2h。取出后迅速滤过，弃去初滤液，取续滤液作为样品溶液。线性关系的确定精密称取丁酸氢化可的松对照品(含量为98.79%)12.Omg,用甲醇溶液并制成每Iml约含0.120mg的溶液。精密量取4、8、10、12、16、20ml分别置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇勻。在上述色谱条件下，分别进样20μL，结果表明丁酸氢化可的松在30-45mg/L浓度范围内浓度与峰面积有良好的线性关系。回归方程Y=4475.3X+422.45。r=0.9993。样品测定取对照品溶液和供试品溶液各20μL进样，读取峰面积值，按外标法计算含量。HCB-21含量测定方法与丁酸氢化可的松方法相同。稳定性考查按照中国药典2005版附录176页中药物制剂稳定性试验指导原则公开方法进行长期稳定性试验(25°C士2°C，相对湿度65%士5%)下的稳定性试验。表2两种丁酸氢化可的松乳膏长期稳定性考察结果(含量)(η=50，X士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表3两种丁酸氢化可的松乳膏中杂质氢化可的松21-丁酸酯含量随时间变化考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>《中国药典》2005年版二部的22页“丁酸氢化可的松乳膏”项目下规定，活性成分含量范围为90%-110%。由表2和3的实施例14制得的丁酸氢化可的松乳膏样品和市售乳膏稳定性数据对比可以发现经过36个月的稳定性实验后所有实验组药物含量降低都在10%以内，但本发明实施例提供的样品在不同取样时间点的有效成分含量均高于市售乳膏，而在36个月实验终了时的有效成分含量显著高于市售乳膏(P<0.05)，而相应的作为主要杂质的HCB-21含量本发明实施例提供的样品则显著低于市售乳膏(P<0.01)这充分说明了按照本发明实施例制得的乳膏比市售乳膏稳定性要好，主要杂质——酯交换反应产生的杂质HCB-21含量要更低。此外，按本发明方案制得的乳膏在长期稳定性考察中，均没有发生分层、变色现象。由于优选了所得乳膏剂的pH值与pH调节剂的浓度，使得丁酸氢化可的松的酯交换反应得到了一定程度的抑制，使得本发明提供的全新的丁酸氢化可的松乳膏和市售的已有该同类产品相比，质量稳定性要好。此外，在优选的PH值范围影响下，本发明提供的乳膏黏度随储存温度变化较小，更适应我国普通家庭的储存条件，因此得到的乳膏在使用时不易因黏度变化过大而造成使用不便。具体实施例方式下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。所有实施例制得的乳膏均用IOg/支的铝塑复合管分包装备用。所用的丁酸氢化可的松为粒径范围5-50μm的微粉，乳膏膏体测定方法如下精密称取膏体样品5g，加入经煮沸放冷的纯化水25ml，加热至40°C，搅拌，使其完全溶解，冷却至室温，用pH值计测定。实施例1丁酸氢化可的松lg，白凡士林100g，十八醇30g，液体石蜡30g，平平加A-2050g,甘油50g,丙二醇20g,尼泊金乙酯lg，柠檬酸(C6H8O7·H2O)IOg,柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H20)18g注射用水加至IOOOg按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下(1)油相配制取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90°C；(2)水相配制将柠檬酸与柠檬酸钠溶于注射用水中，将主药均勻分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均勻温度保持在90°C；(3)合相将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在80°C，搅拌30min，冷却成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.1%，测得膏体pH为5.5。实施例2丁酸氢化可的松lg，白凡士林30g，十八醇100g，液体石蜡100g，平平加A-20IOg,甘油10g，丙二醇50g，尼泊金乙酯lg，柠檬酸(C6H8O7·H2O)4g，柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2Η20)6g注射用水至IOOOg按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在75°C；(2)水相配制将柠檬酸与柠檬酸钠溶于注射用水中，将主药均勻分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均勻温度保持在90°C；(3)合相将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在90°C，搅拌30min，冷却成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.1%，测得膏体pH为5.2。实施例3丁酸氢化可的松lg，白凡士林30g，十八醇100g，液体石蜡30g，平平加A-2030g,甘油50g,丙二醇50g,尼泊金乙酯lg，柠檬酸(C6H8O7·H2O)IOg,柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H20)20g注射用水至IOOOg按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在85°C；(2)水相配制将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均勻分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均勻温度保持在80°C；(3)合相将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在80°C，搅拌30min，冷却成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.1%，测得膏体pH为5.2。实施例4丁酸氢化可的松lg，白凡士林100g，十八醇60g，液体石蜡100g，平平加A-20IOg,甘油10g，丙二醇10g，尼泊金乙酯lg，柠檬酸(C6H8O7·Η20)7β，柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2Η20)13g注射用水至IOOOg按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下(1)油相配制取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在75°C；(2)水相配制将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均勻分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均勻温度保持在90°C；(3)合相将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75°C，搅拌30min，冷却成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.1%，测得膏体pH为5.3。实施例5丁酸氢化可的松2g，白凡士林150g，十八醇30g，液体石蜡80g，平平加A_2080g，甘油80g，尼泊金乙酯lg，柠檬酸(C6H8O7-H2O)12g，柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H20)18g注射用水至IOOOg按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90°C；(2)水相配制将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均勻分散于甘油中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均勻温度保持在80°C；(3)合相将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在90°C，搅拌30min，冷却成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.2%，测得膏体pH为5.2。实施例6丁酸氢化可的松0.5g，白凡士林30g，十六醇150g，液体石蜡30g，平平加A-2010g，丙二醇30g，柠檬酸(C6H8O7·H2O)5g，柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H20)IOg注射用水至IOOOg按以上配比精确称量，，乳膏配制过程如下(1)油相配制，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在75°C；(2)水相配制将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均勻分散于丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均勻温度保持在900C；(3)合相将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在70°C，搅拌15min，冷却成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.05%，测得膏体pH为5.3。权利要求一种丁酸氢化可的松乳膏，由作为油相成分的固体、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂和余量的水等可药用的辅料构成，其特征在于所述的乳膏剂的pH值为5.2-5.8。2.如权利要求1所述的乳膏，其特征是含有作为活性成分的丁酸氢化可的松0.05-0.2%，所述作为油相成分的固体的用量为3%20%，选自高级醇中的一种或几种；所述稠度调节剂，用量为5%20%。选自凡士林、液体石蜡中的一种或几种；所述保湿剂的用量为3%10%，选自多元醇类化合物；所述乳化剂用量为1_10%，选自聚氧乙烯醚衍生物；所述的防腐剂用量为0.05-0.2%，选自尼泊金类防腐剂；所述的pH调节剂优选柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂。3.如权利要求2所述的乳膏，其特征是所述的丁酸氢化可的松含量优选为0.1%。4.如权利要求2所述的乳膏，其特征是所述作为油相成分的固体优选十八醇和/或十六醇。5.如权利要求2所述的乳膏，其特征是所述稠度调节剂选自凡士林、液体石蜡中的一种或几种。6.如权利要求2所述的乳膏，其特征是所述保湿剂优选甘油和/或丙二醇。7.如权利要求2所述的乳膏，其特征是所述乳化剂优选平平加A-20。8.如权利要求2所述的乳膏，其特征是所述的防腐剂优选尼泊金乙酯。9.如权利要求1至8中任一所述的乳膏，其特征所述乳膏配方优选由以下重量百分比的原料组成丁酸氢化可的松0.1%,白凡士林3-10%，十八醇3-10%，液体石蜡3-10%，平平加A-201%5%，甘油1-5%，丙二醇1-5%、，尼泊金乙酯0.1%，柠檬酸和柠檬酸钠共计1-3%，柠檬酸(C6H8O7·Η20)柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2Η20)=11.2-12.0(重量比)，余量为水。10.如权利要求1至9中任一所述的乳膏剂，所述乳膏的配制方法如下(1)油相配制取用于油相基质的固体、稠度调节剂、乳化剂加热熔融成为溶液，温度保持在70-90°C；(2)水相配制将调节好pH值的水混合，加热，搅拌均勻温度保持在70-90°C；将丁酸氢化可的松微粉均勻分散于作为溶剂的保湿剂中，然后加入水中搅拌均勻，温度保持在70-900C；(3)合相将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在70-90°C，搅拌10-30min，冷却成膏。全文摘要一种丁酸氢化可的松乳膏，由作为油相成分的固体、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂和余量的水等可药用的辅料构成，所述乳膏剂的的pH值为5.2-5.8。文档编号A61P17/00GK101810566SQ200910228788公开日2010年8月25日申请日期2009年11月26日优先权日2009年11月26日发明者孙亮,赵琳,陈松申请人:天津金耀集团有限公司