二氧杂双环辛烷化合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：二氧杂双环辛烷化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然产物化学领域，具体地说涉及一种二氧杂双环辛烷化合物及其制 备方法和用途。
背景技术：
小蓬草[Conyza canadensis (Linn. ) Cronq.]为菊科白酒草属植物小飞蓬的全草， 为一、二年生草本，广泛分布于中国各地，作为民间药应用，具有止血、利尿的功效。小篷草 常用于清热解毒，祛风止痒，治疗腹泻、痢疾、水肿、口腔炎、中耳炎、结膜炎、风火牙痛、风湿 骨痛。儿茶酚胺(catecholamine，CA)类神经递质，是一类重要的生理物质，包括肾上腺 素(印in印hrine，E)，去甲肾上腺素(nor印in印hrine，NE)和多巴胺(dopamine，DA)。NE、 E是由少数脑干神经核、交感神经元、肾上腺髓质细胞合成分泌；DA是NE生物合成的前体， 仅由脑部的少数神经核产生。由于外周血液中的CA不能进入血脑屏障，因此外周和中枢神 经系统的CA分属两个独立的代谢系统。儿茶酚胺是机体维持正常生命活动的内源性物质， 太过或不及均会造成病理性损伤。研究表明，儿茶酚胺类神经递质与心脑血管疾病、精神 病、肥胖、免疫系统、泌尿系统等疾病有密切的关系，其分泌失调(例如分泌过高或过低，特 别是例如分泌过高)可引起上述疾病。因此通过药物干预儿茶酚胺类神经递质的合成和分 泌对于上述疾病具有重要的意义。因此，寻找一种具有能够干预儿茶酚胺类神经递质的合 成和分泌进而可用于治疗和/或预防疾病的物质，仍是本领域所需要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够干预CA的合成和分泌物质。本发明人令人意外地 发现，从植物小蓬草中提取得到的一类具有二氧杂双环辛烷结构的化合物或其混合物，或 者它们的提取物，它们对CA的合成和分泌的作用具有非常有医学价值的效果。本发明基于 上述发现而得以完成。发明概述为此，本发明第一方面提供了一种式I化合物，
权利要求
1.式I化合物，
2.根据权利要求1的化合物，其中Rl为式II基团
3.
4.
5.一种提取物，其中包含至少一种根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学可接 受的溶剂合物、水合物、异构体、酯或者该酯的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体。
6.根据权利要求5的提取物，其中包含至少一种选自以下的化合物
7.制备权利要求1至4任一项的化合物或其药学可接受的溶剂合物、水合物、异构体、 酯或者该酯的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体的方法，其包括以下步骤(1)将植物小蓬草用溶剂(选自水、乙醇、甲醇或它们的一种或多种的混合物)在适宜 的温度下(例如10 50°C，例如20 40°C，例如在室温下)浸泡1 72小时(例如2 48小时，例如3 M小时，例如约6小时、约8小时、或约12小时)，然后回流提取0. 5 10小时(例如1 8小时，例如2 6小时，例如约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、 或约6小时)，收集提取液，提取液减压浓缩，得浓缩物；(2)将步骤(1)所得浓缩物分散于相当于该浓缩物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 约10倍)的水中，形成分散液，然后依次用水饱和的石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取， 每次萃取至萃取液近无色，再将正丁醇萃取液减压浓缩，得浓缩物；(3)将步骤(2)所得浓缩物溶解于相当于该浓缩物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 8-12倍，例如约10倍)的水中，滤去不溶物，滤液过大孔树脂柱，用水、10-35%乙醇水溶液 或甲醇水溶液、40-60 %乙醇水溶液或甲醇水溶液梯度洗脱，收集40-60 %乙醇水溶液或甲 醇水溶液，减压浓缩得到提取物；(4)取步骤C3)所得提取物，进行色谱层析(例如硅胶柱层析、凝胶柱层析、聚酰胺柱层 析等，或者它们的组合)分离，得到本发明的式I化合物；(5)任选的，将步骤(4)所得的式I化合物通过化学反应或分离方法或其组合进一步处 理，得到式I化合物的其药学可接受的溶剂合物、水合物、异构体、酯或者该酯的药学可接 受的盐、溶剂合物、水合物、异构体。
8.制备权利要求5至6任一项的提取物的方法，其包括以下步骤(1)将植物小蓬草用溶剂(选自水、乙醇、甲醇或它们的一种或多种的混合物)在适宜 的温度下(例如10 50°C，例如20 40°C，例如在室温下)浸泡1 72小时(例如2 48小时，例如3 M小时，例如约6小时、约8小时、或约12小时)，然后回流提取0. 5 10小时(例如1 8小时，例如2 6小时，例如约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、 或约6小时)，收集提取液，提取液减压浓缩，得浓缩物；(2)将步骤(1)所得浓缩物分散于相当于该浓缩物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 约10倍)的水中，形成分散液，然后依次用水饱和的石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取， 每次萃取至萃取液近无色，再将正丁醇萃取液减压浓缩，得浓缩物；(3)将步骤(2)所得浓缩物溶解于相当于该浓缩物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 8-12倍，例如约10倍)的水中，滤去不溶物，滤液过大孔树脂柱，用水、10-35%乙醇水溶液 或甲醇水溶液、40-60 %乙醇水溶液或甲醇水溶液梯度洗脱，收集40-60 %乙醇水溶液或甲 醇水溶液，减压浓缩得到本发明第三方面任一项的提取物。
9.一种组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至4任一项的化合物或 其药学可接受的溶剂合物、水合物、异构体、酯或者该酯的药学可接受的盐、溶剂合物、水合 物、异构体或者权利要求5至6任一项的提取物，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
10.一种制药用途，其特征在于以下一项或多项权利要求1至4任一项的化合物或者权利要求5至6任一项的提取物在制备用于治疗 和/或预防与儿茶酚胺类神经递质分泌升高有关的疾病的产品(例如，药物)中的用途，权利要求1至4任一项的化合物或者权利要求5至6任一项的提取物在制备用于在哺 乳动物(例如人)中抑制儿茶酚胺类神经递质分泌升高的产品(例如，药物)中的用途。权利要求1至4任一项的化合物或者权利要求5至6任一项的提取物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的产品(例如，药物)中的用途。所述的心脑血管疾病例如高血 压、高血脂、冠心病、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化甚至是慢性心衰；特别地，所述的心脑 血管疾病例如高血压。权利要求1至4任一项的化合物或者权利要求5至6任一项的提取物在制备用于治疗 和/或预防精神病、肥胖、免疫系统疾病、或泌尿系统疾病的产品(例如，药物)中的用途。 所述的精神病、肥胖、免疫系统疾病、或泌尿系统疾病例如帕金森综合症、阿尔兹海默综合 症、抑郁症、肥胖症、糖尿病等；特别地，所述的精神病、肥胖、免疫系统疾病、或泌尿系统疾 病例如帕金森综合症和糖尿病。
全文摘要
本发明涉及二氧杂双环辛烷化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式I化合物，其中，R1、R2、和R3各自独立地选自H或式II基团其中，R4选自H或C1-4直链或支链烷基，或其药学可接受的溶剂合物、水合物、异构体、酯或者该酯的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体。本发明还涉及包含所述化合物的提取物，包含所述化合物或提取物的组合物，以及所述化合物或提取物的制备方法。根据本发明的所述化合物或提取物，本发明式I化合物或者包含式I化合物的提取物具有显著抑制儿茶酚胺类神经递质分泌的活性。
文档编号A61P13/00GK102079763SQ20091022885
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者丁月旭, 刘二伟, 毛浩萍, 苏艳芳, 郭浩, 高秀梅 申请人:天津中医药大学
技术领域：
本发明涉及天然产物化学领域，具体地说涉及一种二氧杂双环辛烷化合物及其制 备方法和用途。
背景技术：
小蓬草[Conyza canadensis (Linn. ) Cronq.]为菊科白酒草属植物小飞蓬的全草， 为一、二年生草本，广泛分布于中国各地，作为民间药应用，具有止血、利尿的功效。小篷草 常用于清热解毒，祛风止痒，治疗腹泻、痢疾、水肿、口腔炎、中耳炎、结膜炎、风火牙痛、风湿 骨痛。儿茶酚胺(catecholamine，CA)类神经递质，是一类重要的生理物质，包括肾上腺 素(印in印hrine，E)，去甲肾上腺素(nor印in印hrine，NE)和多巴胺(dopamine，DA)。NE、 E是由少数脑干神经核、交感神经元、肾上腺髓质细胞合成分泌；DA是NE生物合成的前体， 仅由脑部的少数神经核产生。由于外周血液中的CA不能进入血脑屏障，因此外周和中枢神 经系统的CA分属两个独立的代谢系统。儿茶酚胺是机体维持正常生命活动的内源性物质， 太过或不及均会造成病理性损伤。研究表明，儿茶酚胺类神经递质与心脑血管疾病、精神 病、肥胖、免疫系统、泌尿系统等疾病有密切的关系，其分泌失调(例如分泌过高或过低，特 别是例如分泌过高)可引起上述疾病。因此通过药物干预儿茶酚胺类神经递质的合成和分 泌对于上述疾病具有重要的意义。因此，寻找一种具有能够干预儿茶酚胺类神经递质的合 成和分泌进而可用于治疗和/或预防疾病的物质，仍是本领域所需要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够干预CA的合成和分泌物质。本发明人令人意外地 发现，从植物小蓬草中提取得到的一类具有二氧杂双环辛烷结构的化合物或其混合物，或 者它们的提取物，它们对CA的合成和分泌的作用具有非常有医学价值的效果。本发明基于 上述发现而得以完成。发明概述为此，本发明第一方面提供了一种式I化合物，
权利要求
1.式I化合物，
2.根据权利要求1的化合物，其中Rl为式II基团
3.
4.
5.一种提取物，其中包含至少一种根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学可接 受的溶剂合物、水合物、异构体、酯或者该酯的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体。
6.根据权利要求5的提取物，其中包含至少一种选自以下的化合物
7.制备权利要求1至4任一项的化合物或其药学可接受的溶剂合物、水合物、异构体、 酯或者该酯的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体的方法，其包括以下步骤(1)将植物小蓬草用溶剂(选自水、乙醇、甲醇或它们的一种或多种的混合物)在适宜 的温度下(例如10 50°C，例如20 40°C，例如在室温下)浸泡1 72小时(例如2 48小时，例如3 M小时，例如约6小时、约8小时、或约12小时)，然后回流提取0. 5 10小时(例如1 8小时，例如2 6小时，例如约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、 或约6小时)，收集提取液，提取液减压浓缩，得浓缩物；(2)将步骤(1)所得浓缩物分散于相当于该浓缩物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 约10倍)的水中，形成分散液，然后依次用水饱和的石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取， 每次萃取至萃取液近无色，再将正丁醇萃取液减压浓缩，得浓缩物；(3)将步骤(2)所得浓缩物溶解于相当于该浓缩物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 8-12倍，例如约10倍)的水中，滤去不溶物，滤液过大孔树脂柱，用水、10-35%乙醇水溶液 或甲醇水溶液、40-60 %乙醇水溶液或甲醇水溶液梯度洗脱，收集40-60 %乙醇水溶液或甲 醇水溶液，减压浓缩得到提取物；(4)取步骤C3)所得提取物，进行色谱层析(例如硅胶柱层析、凝胶柱层析、聚酰胺柱层 析等，或者它们的组合)分离，得到本发明的式I化合物；(5)任选的，将步骤(4)所得的式I化合物通过化学反应或分离方法或其组合进一步处 理，得到式I化合物的其药学可接受的溶剂合物、水合物、异构体、酯或者该酯的药学可接 受的盐、溶剂合物、水合物、异构体。
8.制备权利要求5至6任一项的提取物的方法，其包括以下步骤(1)将植物小蓬草用溶剂(选自水、乙醇、甲醇或它们的一种或多种的混合物)在适宜 的温度下(例如10 50°C，例如20 40°C，例如在室温下)浸泡1 72小时(例如2 48小时，例如3 M小时，例如约6小时、约8小时、或约12小时)，然后回流提取0. 5 10小时(例如1 8小时，例如2 6小时，例如约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、 或约6小时)，收集提取液，提取液减压浓缩，得浓缩物；(2)将步骤(1)所得浓缩物分散于相当于该浓缩物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 约10倍)的水中，形成分散液，然后依次用水饱和的石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取， 每次萃取至萃取液近无色，再将正丁醇萃取液减压浓缩，得浓缩物；(3)将步骤(2)所得浓缩物溶解于相当于该浓缩物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 8-12倍，例如约10倍)的水中，滤去不溶物，滤液过大孔树脂柱，用水、10-35%乙醇水溶液 或甲醇水溶液、40-60 %乙醇水溶液或甲醇水溶液梯度洗脱，收集40-60 %乙醇水溶液或甲 醇水溶液，减压浓缩得到本发明第三方面任一项的提取物。
9.一种组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至4任一项的化合物或 其药学可接受的溶剂合物、水合物、异构体、酯或者该酯的药学可接受的盐、溶剂合物、水合 物、异构体或者权利要求5至6任一项的提取物，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
10.一种制药用途，其特征在于以下一项或多项权利要求1至4任一项的化合物或者权利要求5至6任一项的提取物在制备用于治疗 和/或预防与儿茶酚胺类神经递质分泌升高有关的疾病的产品(例如，药物)中的用途，权利要求1至4任一项的化合物或者权利要求5至6任一项的提取物在制备用于在哺 乳动物(例如人)中抑制儿茶酚胺类神经递质分泌升高的产品(例如，药物)中的用途。权利要求1至4任一项的化合物或者权利要求5至6任一项的提取物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的产品(例如，药物)中的用途。所述的心脑血管疾病例如高血 压、高血脂、冠心病、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化甚至是慢性心衰；特别地，所述的心脑 血管疾病例如高血压。权利要求1至4任一项的化合物或者权利要求5至6任一项的提取物在制备用于治疗 和/或预防精神病、肥胖、免疫系统疾病、或泌尿系统疾病的产品(例如，药物)中的用途。 所述的精神病、肥胖、免疫系统疾病、或泌尿系统疾病例如帕金森综合症、阿尔兹海默综合 症、抑郁症、肥胖症、糖尿病等；特别地，所述的精神病、肥胖、免疫系统疾病、或泌尿系统疾 病例如帕金森综合症和糖尿病。
全文摘要
本发明涉及二氧杂双环辛烷化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式I化合物，其中，R1、R2、和R3各自独立地选自H或式II基团其中，R4选自H或C1-4直链或支链烷基，或其药学可接受的溶剂合物、水合物、异构体、酯或者该酯的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、异构体。本发明还涉及包含所述化合物的提取物，包含所述化合物或提取物的组合物，以及所述化合物或提取物的制备方法。根据本发明的所述化合物或提取物，本发明式I化合物或者包含式I化合物的提取物具有显著抑制儿茶酚胺类神经递质分泌的活性。
文档编号A61P13/00GK102079763SQ20091022885
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者丁月旭, 刘二伟, 毛浩萍, 苏艳芳, 郭浩, 高秀梅 申请人:天津中医药大学
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